RU2632889C2 - Метаболиты (1r-транс)-n-[[2-(2,3-дигидро-4-бензофуранил)циклопропил]-метил]пропанамида - Google Patents
Метаболиты (1r-транс)-n-[[2-(2,3-дигидро-4-бензофуранил)циклопропил]-метил]пропанамида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2632889C2 RU2632889C2 RU2014151161A RU2014151161A RU2632889C2 RU 2632889 C2 RU2632889 C2 RU 2632889C2 RU 2014151161 A RU2014151161 A RU 2014151161A RU 2014151161 A RU2014151161 A RU 2014151161A RU 2632889 C2 RU2632889 C2 RU 2632889C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- sleep
- disorder
- formula
- metabolites
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к метаболитам (1R-транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-4-бензофуранил)циклопропил]-метил]пропанамида, представленным соединениями формулы II или формулы III. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей агонистической активностью в отношении рецепторов мелатонина, включающей по крайней мере одно, соединение выбранное из группы, состоящей из соединения формулы II, соединения формулы III, и фармацевтически приемлемый носитель. Соединения по изобретению предназначены для лечения нарушения суточного ритма или нарушения с суточной компонентой, а также нарушений, при которых показан агонист мелатонина. Технический результат - метаболиты (1R-транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-4-бензофуранил)циклопропил]-метил]пропанамида, предназначенные для лечения нарушений, при которых показан агонист мелатонина. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Перекрестные заявки
В настоящем изобретении испрашивается приоритет в связи с предварительной, одновременно рассматриваемой заявкой на выдачу US патента, поданной 18 мая 2012 г., которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.
Область техники
Настоящее изобретение относится к метаболитам (1R-транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-4-бензофуранил)циклопропил]метил]пропанамида и их применению.
Предпосылки создания настоящего изобретения
(1R-транс)-N-[[2-(2,3-Дигидро-4-бензофуранил)циклопропил]-метил]пропанамид является специфичным и эффективным агонистом рецепторов мелатонина MT1R и MT2R в супрахиазматическом ядре (SCN) и описан в патенте US №5856529, который в полном объеме включен в настоящее описание в качестве ссылки. Полагают, что занятость рецепторов MT1R и MT2R мелатонином регулирует суточные ритмы, включая цикл сон/бодрствование. (1R-транс)-N-[[2-(2,3-Дигидро-4-бензофуранил)циклопропил]метил]пропанамид характеризуется достаточно высокой переносимостью и проявляет высокую хронобиотическую активность в доклинических моделях острого фазосдвигающего и хронического восстановления суточного ритма.
Краткое описание сущности настоящего изобретения
В настоящем изобретении предлагаются метаболиты (1R-транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-4-бензофуранил)циклопропил]метил]пропанамида, способы их применения и композиции, включающие метаболиты. Метаболиты включают аналог, включающий фенолкарбоновую кислоту (M9), и аналог, включающий гидроксипропил (M11). Каждый из указанных метаболитов образуется в организме человека после перорального введения (1R-транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-4-бензофуранил)циклопропил]метил]пропанамида.
Объекты настоящего изобретения включают выделенные соединения формул II и III, включая их соли, сольваты и гидраты в аморфной или кристаллической форме. Термин «выделенные» означает, что соединения выделены из плазмы крови человека или получены синтетическим способом.
В то время как структуры представлены в R-транс-конфигурации, тем не менее в настоящее изобретение включены их стереоизомеры, то есть R-цис-, S-транс- и S-цис-конфигурации. Кроме того, настоящее изобретение включает пролекарства соединений формул II и III, включая, например, сложные эфиры таких соединений, а также их введение индивидууму в количестве, эффективном для лечения или профилактики нарушения сна у индивидуума.
Другой объект настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию, включающую по крайней мере одно соединение, указанное выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
Еще один объект настоящего изобретения включает способ лечения или профилактики нарушения сна у индивидуума, и указанный способ включает прямое введение индивидууму эффективного количества по крайней мере одного соединения, указанного выше. Термин «прямое» обозначает, что соединение не доставляют косвенно, например, при введении (1R-транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-4-бензофуранил)циклопропил]метил]пропанамида.
Другой объект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики нарушения суточного ритма или нарушения с суточной компонентой у индивидуума, и указанный способ включает прямое введение индивидууму эффективного количества по крайней мере одного соединения, указанного выше.
Иллюстративные объекты настоящего изобретения были созданы для решения описанных в данном контексте проблем и других проблем, которые не обсуждаются в данном контексте и которые представляются очевидными для специалиста в данной области техники.
Эти и другие признаки настоящего изобретения будут понятны в большей степени после прочтения следующего подробного описания различных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Подробное описание настоящего изобретения
Как было указано выше, настоящее изобретение относится к выделенным из организма человека метаболитам (1R-транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-4-бензофуранил)циклопропил]метил]пропанамида и к их применению. Формула I, показанная ниже, представляет структуру (1R-транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-4-бензофуранил)циклопропил]метил]пропанамида, который иногда называют тазимелтеоном.
Полагают, не предполагая ограничиваться таким объяснением, что в организме человека тазимелтеон в ходе метаболизма напрямую превращается в M9 и M11. Предполагается также, что M11 затем превращается в ходе метаболизма в M9.
В результате окислительного дезалкилирования происходит раскрытие фуранового кольца в (1R-транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-4-бензофуранил)циклопропил]метил]пропанамиде с образованием метаболита M11, структура которого показана ниже в виде формулы II.
Дальнейшее окисление приводит к образованию метаболита M9, производному (1R-транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-4-бензофуранил)циклопропил]-метил]пропанамида, включающему фенолкарбоновую кислоту, структура которого показана ниже в виде формулы III. Метаболит M9 может образоваться из метаболита M11.
Настоящее изобретение включает выделенные соединения формул II и III, их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты, энантиомеры, стереоизомеры, их аморфные и кристаллические формы, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений и фармацевтических композиций. Сами по себе ссылки на соединения формул II и III включают соль, сложный эфир, сольват, гидрат, энантиомер, стереоизомер, аморфные и кристаллические формы указанных соединений.
(1R-транс)-N-[[2-(2,3-Дигидро-4-бензофуранил)циклопропил]-метил]пропанамид, включающий метку 14C, вводят здоровым субъектам мужского пола в дозе 100 мКи/100 мг. Затем у субъектов отбирают образцы плазмы крови, мочи и кала через предварительно определенные интервалы времени после введения (плазму через 0,5 ч, 1 ч, 2 ч, 8 ч и 24 ч, мочу через 0-6 ч, 6-12 ч, 12-24 ч и 24-72 ч и кал через 0-24 ч, 24-48 ч и 48-120 ч). Образцы плазмы и кала подвергали экстракции метанолом для удаления белков. Перед хроматографией с радиометрическим детектированием (методом ЖХВР) все образцы центрифугировали для удаления твердых веществ. Радиоактивность в каждой фракции определяли с использованием сцинтилляционного и люминисцентного счетчика микропланшет Packard TopCount® NXT™. Выбранные экстракты мочи, плазмы и кала анализировали методом ЖХ/МС, соединенным с монитором радиоактивности.
В таблице 1 ниже представлено процентное содержание (1R-транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-4-бензофуранил)циклопропил]метил]пропанамида, и метаболитов M9 и M11 в плазме, моче и кале субъектов.
Как можно видеть, метаболит M9 является основным циркулирующим метаболитом и составляет приблизительно 20% от общей радиоактивности в плазме. В образцах плазмы были также детектированы неизмененный тазимелтеон (приблизительно 8%) и метаболит M11 (приблизительно 3,5%). (Остальная радиоактивность в плазме связана с другими метаболитами, которые не показаны.)
Ни неизмененный тазимелтеон, ни метаболит M11 не были обнаружены в образцах мочи через 0-72 ч. Основным метаболитом в моче является метаболит M9, который составляет приблизительно 30% от радиоактивности во введенной дозе. В образцах кала были обнаружены только неизмененный тазимелтеон и метаболит M9, которые представляют собой минорные метаболиты в кале. Все метаболиты в кале составляют менее 1% от радиоактивности во введенной дозе.
Метаболиты M9 и M11 можно также синтезировать. Более подробно, метаболит M11 можно синтезировать из тазимелтеона, а метаболит M9 можно синтезировать из метаболита M11. Реакции синтеза метаболитов M11 и M9 показаны ниже на схемах 1 и 2, соответственно.
Схема 1
Схема 2
Обычно композиции по настоящему изобретению вводят перорально, хотя можно использовать другие способы введения, например, парентерально, внутривенно, внутримышечно, трансбуккальным способом в виде пастилок для рассасывания, чрескожным способом, чресслизистым способом и т.п. Можно также использовать формы с замедленным высвобождением, например, с пролонгированным, пульсирующим или замедленным действием, включая депо-образующие формы.
Примеры таких форм, содержащий тазимелтеон, описаны в заявках WO 2003037337 и WO 20044006886, которые включены в настоящее описание в качестве ссылок. Пероральные стандартные лекарственные формы по изобретению включают обычно от приблизительно 5 мг до приблизительно 100 мг соединений формул II и III.
Термин «эффективное количество», использованный в данном контексте, включает количество, достаточное для проявления профилактического или терапевтического действия, при введении в отдельности или в комбинации с вспомогательным веществом. Такое эффективное количество зависит, например, от тяжести нарушения или симптома, которые требуется лечить, от индивидуума, которому вводят композицию, от самой композиции и от способа введения. В основном доза соединений формул II и III находится в интервале от приблизительно 1 мг/сут до приблизительно 500 мг/сут, например, от приблизительно 10 мг/сут до приблизительно 100 мг/сут. Такие дозировки могут содержаться в одной или более стандартных лекарственных форм.
Следует понимать, что протокол дозировок, включая количество (количества) действительно вводимых соединений формул II и/или III определяет лечащий врач в зависимости от соответствующих обстоятельств, включая, например, состояние, которое требуется лечить, выбранный способ (способы) введения, возраст, пол, массу тела и ответную реакцию индивидуума, которому введено (введены) соединение (соединения), и тяжесть симптома (симптомов) у индивидуума (индивидуумов).
Соединения формул II и/или III обычно вводят в виде фармацевтической композиции, включающей в качестве основного активного ингредиента (или один активный ингредиент) по крайней мере одно такое соединение в смеси с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем и не обязательно с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и эксципиентами, с использованием стандартных и общепринятых методов.
Фармацевтические композиции, применяемые на практике осуществления настоящего изобретения, включают приемлемые лекарственные формы для перорального, парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутрикожное и внутривенное), чрескожного, внутрибронхиального или назального введения. Таким образом, если используется твердый носитель, препарат можно перерабатывать в таблетку, помещать в твердую желатиновую капсулу в виде порошка или пеллет или в форму пастилок или леденцов. Твердый носитель может содержать стандартные эксципиенты, такие как связующие агенты, наполнители, смазывающие вещества для таблетирования, дезинтегрирующие агенты, увлажнители и т.п. На таблетку, при необходимости, можно наносить пленочное покрытие с использованием стандартных методов. Если используется жидкий носитель, препарат может быть представлен в виде сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильного носителя для инъекций, водной или неводной жидкой суспензии, или в виде высушенного продукта для растворения в воде или другом пригодном носителе непосредственно перед введением. Жидкие препараты могут содержать стандартные добавки, такие как суспензирующие агенты, эмульгаторы, увлажнители, неводный носитель (включая пищевые масла), консерванты, а также ароматизаторы и/или красители. Предназначенный для парентерального введения носитель обычно включает стерильную воду, составляющую по крайней большую часть, хотя можно использовать солевые растворы, растворы глюкозы и т.п. Можно также использовать суспензии для инъекции, и в этом случае можно использовать суспензирующие агенты. В парентеральные лекарственные формы можно также добавлять стандартные консерванты, буферные вещества и т.п. Прежде всего пригодным введением соединения формулы I являются пероральные лекарственные составы. Фармацевтические композиции можно получать по стандартным методикам в соответствии с требуемым препаратом, содержащим соответствующее количество соединений формул II и/или III. См., например, справочник Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 17-е изд. (1985).
При получении фармацевтических композиций для применения по настоящему изобретению активный ингредиент (ингредиенты) обычно смешивают с носителем, или разбавляют носителем, или включают в носитель, который может представлять собой капсулу, пакетик, бумагу или другой контейнер. Если носитель служит разбавителем, он может быть в форме твердого, полутвердого или жидкого материала, который действует в качестве носителя, эксципиента или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиция может быть представлена в форме таблеток, пилюль, пастилок, пакетиков, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (как в твердой, так и в жидкой среде), мазей, содержащих, например, вплоть до 10 мас. % активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильно упакованных порошков.
Некоторые примеры пригодных носителей и разбавителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Составы могут дополнительно включать смазывающие агенты, увлажнители, эмульгаторы и суспендирующие агенты, консерванты, подсластители и ароматизаторы. Композиции по настоящему изобретению можно перерабатывать в формы, обеспечивающие быстрое, замедленное или пролонгированное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту.
Композиции по настоящему изобретению можно использовать для лечения или профилактики нарушений суточного ритма и/или нарушений с суточной компонентой, нарушений сна и любого другого нарушения, для лечения которого показан агонист мелатонина. Такие нарушения суточного ритма и/или нарушения с лежащей в основе суточной компонентой включают синдром смены часовых поясов (при перелете на самолете), нарушение сна в связи с посменной работой, генерализованное тревожное расстройство, клиническую депрессию, сезонное аффективное расстройство, синдром дефицита концентрации внимания с гиперактивностью, болезнь Альцгеймера, синдром Энгельмана, биполярное нарушение, шизофрению, аутизм, эпилепсию, мигрень, ночную гипертензию, ожирение и/или диабет типа 2, онкологию и недостаточность тестостерона. Можно также лечить или предотвратить нарушения сна, включая бессонницу, низкую общую продолжительность сна (быстрые движения глаз (REM) плюс стадии сна с медленными движением глазных яблок (NREM) 1, 2, 3 или 4), низкую эффективность сна ((эффективность сна = общее время сна / общее время пребывания в постели)* 100), общее время пробуждений после начала сна (WASO, измеренное в минутах бодрствования после наступления устойчивого сна или часть времени бодрствования после глубокого сна до «включения света») и увеличенная латентность до наступления устойчивого сна (LPS, время от «выключения света» до наступления сна).
Изложенное выше описание различных объектов настоящего изобретения представлено для иллюстрации и описания изобретения. Это описание не является исчерпывающим или не ограничивает изобретение точной формой, и очевидно, что существует множество его различных модификаций и вариантов. Для специалиста в данной области техники представляется очевидным, что такие модификации и варианты включены в объем настоящего изобретения, как определено в прилагаемой формуле настоящего изобретения
Claims (10)
1. Синтезированное соединение формулы II
2. Синтезированное соединение формулы III
3. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении рецепторов мелатонина, включающая по крайней мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединения формулы II, соединения формулы III
и фармацевтически приемлемый носитель.
4. Композиция по п. 3, где по крайней мере одно соединение присутствует в количестве, которое является эффективным для лечения нарушения сна, выбранного из группы, состоящей из бессонницы, низкой общей продолжительности сна, общего времени пробуждения после начала сна (WASO), низкой эффективности сна и увеличенной латентности до наступления устойчивого сна (LPS).
5. Композиция по п.3, где по крайней мере одно соединение присутствует в количестве, которое является эффективным для лечения нарушения суточного ритма или нарушения с суточной компонентой, выбранного из группы, состоящей из синдрома смены часовых поясов, нарушения сна в связи с посменной работой (SWSD), генерализованного тревожного расстройства, клинической депрессии, сезонного аффективного расстройства, синдрома дефицита концентрации внимания с гиперактивностью, болезни Альцгеймера, синдрома Энгельмана, биполярного нарушения, шизофрении, аутизма, эпилепсии, мигрени, ночной гипертензии, ожирения и/или диабета типа 2 и недостаточности тестостерона.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261649220P | 2012-05-18 | 2012-05-18 | |
| US61/649,220 | 2012-05-18 | ||
| PCT/US2013/041573 WO2013173707A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-05-17 | Metabolites of (1r-trans)-n-[[2-(2,3-dihydro-4-benzofuranyl)cyclopropyl]methyl]propanamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014151161A RU2014151161A (ru) | 2016-07-10 |
| RU2632889C2 true RU2632889C2 (ru) | 2017-10-11 |
Family
ID=48483244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014151161A RU2632889C2 (ru) | 2012-05-18 | 2013-05-17 | Метаболиты (1r-транс)-n-[[2-(2,3-дигидро-4-бензофуранил)циклопропил]-метил]пропанамида |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US9212129B2 (ru) |
| EP (1) | EP2855424B1 (ru) |
| JP (1) | JP5959083B2 (ru) |
| KR (3) | KR101891299B1 (ru) |
| CN (2) | CN108997160A (ru) |
| AU (1) | AU2013262631B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014028446A2 (ru) |
| CA (1) | CA2872324C (ru) |
| CL (1) | CL2014003126A1 (ru) |
| CO (1) | CO7151504A2 (ru) |
| ES (1) | ES2648987T3 (ru) |
| IL (1) | IL235485A (ru) |
| IN (1) | IN2014DN10691A (ru) |
| MX (1) | MX2014014010A (ru) |
| NZ (1) | NZ701515A (ru) |
| RU (1) | RU2632889C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013173707A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201408014B (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101891299B1 (ko) | 2012-05-18 | 2018-08-23 | 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. | (1ｒ-트랜스)-ｎ-[[2-(2,3-디하이드로-4-벤조푸라닐)시클로프로필]메틸]프로판아미드의 대사 산물 |
| WO2015117048A1 (en) * | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Treatment of circadian rhythm disorders |
| CN113365618A (zh) * | 2018-09-12 | 2021-09-07 | 万带兰制药公司 | 改善睡眠或睡醒后表现 |
| KR20240058981A (ko) | 2019-02-13 | 2024-05-07 | 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. | 수면 개선 방법 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998025606A1 (en) * | 1996-12-10 | 1998-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzodioxole, benzofuran, dihydrobenzofuran, and benzodioxane melatonergic agents |
| RU2162076C2 (ru) * | 1995-06-07 | 2001-01-20 | Бристоль-Мейерз Сквибб Компани | Производные n-ацил-2-арилциклоалкиламина, стимулирующие синтез мелатонина, фармацевтическая композиция, способ мелатонинстимулирующего связывания |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5067998B2 (ja) | 2001-10-30 | 2012-11-07 | ノバルティス アーゲー | イロペリドンおよび星形ポリマーのデポー製剤 |
| GB0216416D0 (en) | 2002-07-15 | 2002-08-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| RU2008150624A (ru) | 2006-05-22 | 2010-06-27 | Ванда Фармасьютиклз, Инк. (Us) | Лечение депрессивных расстройств |
| KR102593047B1 (ko) * | 2012-01-26 | 2023-10-24 | 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. | 일주기 리듬 장애의 치료 |
| KR101891299B1 (ko) * | 2012-05-18 | 2018-08-23 | 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. | (1ｒ-트랜스)-ｎ-[[2-(2,3-디하이드로-4-벤조푸라닐)시클로프로필]메틸]프로판아미드의 대사 산물 |
-
2013
- 2013-05-17 KR KR1020177015054A patent/KR101891299B1/ko active IP Right Grant
- 2013-05-17 US US14/401,857 patent/US9212129B2/en active Active
- 2013-05-17 NZ NZ701515A patent/NZ701515A/en unknown
- 2013-05-17 CN CN201811055156.4A patent/CN108997160A/zh active Pending
- 2013-05-17 MX MX2014014010A patent/MX2014014010A/es active IP Right Grant
- 2013-05-17 JP JP2015512886A patent/JP5959083B2/ja active Active
- 2013-05-17 CA CA2872324A patent/CA2872324C/en active Active
- 2013-05-17 WO PCT/US2013/041573 patent/WO2013173707A1/en active Application Filing
- 2013-05-17 ES ES13724708.6T patent/ES2648987T3/es active Active
- 2013-05-17 IN IN10691DEN2014 patent/IN2014DN10691A/en unknown
- 2013-05-17 AU AU2013262631A patent/AU2013262631B2/en active Active
- 2013-05-17 CN CN201380025225.6A patent/CN104583178A/zh active Pending
- 2013-05-17 KR KR1020147033530A patent/KR20150005691A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-05-17 KR KR1020187023795A patent/KR20180095737A/ko active Search and Examination
- 2013-05-17 BR BR112014028446A patent/BR112014028446A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-05-17 EP EP13724708.6A patent/EP2855424B1/en active Active
- 2013-05-17 RU RU2014151161A patent/RU2632889C2/ru active
-
2014
- 2014-11-03 ZA ZA2014/08014A patent/ZA201408014B/en unknown
- 2014-11-03 IL IL235485A patent/IL235485A/en active IP Right Grant
- 2014-11-18 CL CL2014003126A patent/CL2014003126A1/es unknown
- 2014-11-25 CO CO14259603A patent/CO7151504A2/es unknown
-
2015
- 2015-11-10 US US14/937,786 patent/US9617203B2/en active Active
-
2017
- 2017-03-02 US US15/447,946 patent/US9850199B2/en active Active
- 2017-12-08 US US15/836,099 patent/US10233142B2/en active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2162076C2 (ru) * | 1995-06-07 | 2001-01-20 | Бристоль-Мейерз Сквибб Компани | Производные n-ацил-2-арилциклоалкиламина, стимулирующие синтез мелатонина, фармацевтическая композиция, способ мелатонинстимулирующего связывания |
| WO1998025606A1 (en) * | 1996-12-10 | 1998-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzodioxole, benzofuran, dihydrobenzofuran, and benzodioxane melatonergic agents |
Non-Patent Citations (5)
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7033642B2 (ja) | 選択的ｓ１ｐ１レセプターアゴニストを含む薬学的合剤 | |
| US10233142B2 (en) | Metabolites of (1R-trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-4-benzofuranyl)cyclopropyl]methyl]propanamide | |
| EP2510949A1 (en) | Therapeutic agent for fibromyalgia | |
| EA033769B1 (ru) | ОТСЕЛЕКТИРОВАННЫЙ АМИД γ-ГИДРОКСИМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЯ АЛКОГОЛЕМ | |
| WO2014117003A1 (en) | Use of phenoxypropylamine compounds to treat depression | |
| US20120010264A1 (en) | Novel medicament for treating cognitive impairment | |
| JP4366533B2 (ja) | 睡眠障害の治療剤 | |
| EP1010425B1 (en) | Remedies for irritable bowel syndrome | |
| EP1242089B1 (en) | Use of adatanserin for the treatment of acute neurodegenerative disorders | |
| WO2007088473A2 (en) | Treatment and prevention of depression with pain, depression secondary to pain, and of neuropathic pain | |
| JP2005035895A (ja) | 高カルシウム血症および骨疾患治療剤 | |
| JPH04128226A (ja) | 医薬品 | |
| WO2010092811A1 (ja) | 高血圧症予防治療薬 | |
| US20030092753A1 (en) | Methods for the treatment and prevention of neurodegenerative conditions | |
| JP2008546725A (ja) | １−（３−クロロフェニル）−３−アルキルピペラジンを含む食欲障害治療用医薬組成物 | |
| MXPA06002189A (en) | Alpha-aminoamide derivatives useful as anti-inflammatory agents |