JP2009526043A - バニロイド受容体１に関連する状態を治療するための新規のスピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２”，５’（ｉｈ）−トリオン - Google Patents

バニロイド受容体１に関連する状態を治療するための新規のスピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２”，５’（ｉｈ）−トリオン Download PDF

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Abstract

本発明は、式Ｉで示される新規化合物またはそれらの塩に関し、ここにおいて、Ｒ1およびＲ2は、独立して、ハロ、または、Ｃ1-3ハロアルキルであり、Ｘは、エテニルまたはエチニルである。
【化１】

Description

本発明は、新規化合物、前記化合物を含む医薬製剤、および、前記化合物の治療における使用に関する。本発明はさらに、前記化合物の製造方法、および、それらの製造における中間体の使用に関する。
哺乳動物における痛覚は、侵害受容器として知られている感覚ニューロンの特殊化した群の末梢端が活性化することによるものである。唐辛子中の活性成分であるカプサイシンは、ヒトにおいて侵害受容器の持続的な活性化をもたらし、さらに用量依存性の痛覚ももたらす。バニロイド受容体１（ＶＲ１またはＴＲＰＶ１）のクローニングによって、ＶＲ１は、カプサイシンおよびその類似体の分子標的であることが実証されている。（Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．，Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ，Ｍ．Ａ．等，Ｎａｔｕｒｅ（１９９７）第３８９巻，８１６〜８２４頁）。ＶＲ１を用いた機能の研究によれば、ＶＲ１はまた、有害な熱、組織の酸性化およびその他の炎症性メディエータによっても活性化されることが示されている（Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｍ．，Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．等．Ｎｅｕｒｏｎ（１９９８）第２１巻，５３１〜５４３頁）。またＶＲ１の発現は、末梢神経に神経因性疼痛をもたらすタイプのダメージを受けた後にも調節される。これらのＶＲ１の特性のために、ＶＲ１は、疼痛、および、炎症を伴う病気における高い関連を有する標的となる。ＶＲ１受容体のアゴニストは、侵害受容器の破壊によって鎮痛薬として作用する可能性があるが、カプサイシンおよびその類似体のようなアゴニストの使用は、それらの刺激性、神経毒性および低体温症の誘発のために限定される。その代わりに、ＶＲ１活性をブロックする物質は、より高い有用性を示すと予想される。アンタゴニストは鎮痛作用を維持すると予想されるが、刺激性および神経毒性の副作用を回避する。
ＶＲ１の阻害活性を有する化合物は、疼痛のような障害の治療および／または予防、特に関節炎、虚血、癌、線維筋痛症、腰痛および術後疼痛のような炎症または外傷由来の障害の治療および／または予防のための見込みのある用途と考えられる（Ｗａｌｋｅｒ等，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．（２００３）Ｊａｎ；３０４（１）：５６〜６２）。それに加えて、例えば慢性骨盤疼痛、膀胱炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、膵臓炎などの内臓痛、加えて、例えば坐骨神経痛、ＨＩＶ神経障害、多発性硬化症などの神経因性疼痛（Ｗａｌｋｅｒ等の同じ個所，Ｒａｓｈｉｄ等，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．（２００３）Ｍａｒ；３０４（３）：９４０〜８）は、ＶＲ１阻害で治療することができる見込みがある疼痛の状態である。またこれらの化合物は、喘息、咳、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）のような炎症性疾患にも有用な可能性があると考えられる（ＨｗａｎｇおよびＯｈ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００２）Ｊｕｎ；２（３）：２３５〜４２）。またＶＲ１ブロッカー活性を有する化合物は、痒み、および、乾癬のような皮膚疾患、加えて、逆流性胃−食道炎（ＧＥＲＤ）、嘔吐、癌、失禁症、および、過活動膀胱にも有用である（Ｙｉａｎｇｏｕ等，ＢＪＵ Ｉｎｔ（２００１）Ｊｕｎ；８７（９）：７７４〜９、Ｓｚａｌｌａｓｉ Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ（２００２）１１８：１１０〜２１）。またＶＲ１阻害剤は、カプサイシン、または、催涙ガス、酸類または熱のようなＶＲ１活性化因子への曝露の作用の治療および／または予防のための見込みのある用途でもある（Ｓｚａｌｌａｓｉの同じ個所）。
さらなる見込みのある用途は、ＶＲ１活性化因子に対する耐性の治療に関する。
またＶＲ１阻害剤は、間質性膀胱炎、および、間質性膀胱炎に関する疼痛の治療においても有用であり得る。
またＶＲ１阻害剤は、肥満症および片頭痛の治療においても有用であり得る；ＷＯ２００６／００７８５１は、肥満症を治療するためのＶＲ１アンタゴニストの使用を開示している。
ＥＰ６６３７８およびＥＰ２８９０６は、アルドースレダクターゼ阻害剤として使用するための生分解性のスピロヒダントイン誘導体を開示している。
ＷＯ９２／０７８３０は、スピロヒダントイン誘導体、および、ガストリン放出ペプチドのアンタゴニストとしてのそれらの使用を説明している。
本発明の目的は、優れた薬物代謝および薬物動態学（ＤＭＰＫ）特性と共に、バニロイド受容体１（ＶＲ１）において阻害活性を示すような上述した種類の化合物を提供することである。
さらなる目的は、インビトロで改善された効力、改善された選択性、および、改善された溶解性を示すような化合物を提供することである。
従って、本発明は、式Ｉで示される化合物またはそれらの塩を提供し、
Figure 2009526043
 式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、ハロ、または、Ｃ1-3ハロアルキルであり、
Ｘは、エテニル、または、エチニルであり、
ただし、該化合物は、ラセミ体中の１’−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオンではない。
本発明の一実施態様は、Ｒ1がハロであり、Ｒ2がＣ1-3ハロアルキルである式Ｉで示される化合物に関する。
その他の本発明の実施態様は、Ｒ1がクロロまたはフルオロであり、Ｒ2がＣ1-3クロロアルキル、または、Ｃ1-3フルオロアルキルである式Ｉで示される化合物に関する。
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ1がクロロである式Ｉで示される化合物に関する。
本発明の一実施態様は、Ｒ1およびＲ2がクロロである式Ｉで示される化合物に関する。
その他の本発明の実施態様は、Ｘが、
Figure 2009526043
 である、式Ｉで示される化合物に関する。
本発明のさらなる実施態様は、Ｘは、エチニルである式Ｉで示される化合物に関する。
本発明の一実施態様は、以下からなる群より選択される式Ｉで示される化合物に関する：
１’−［（２Ｅ）−３−（３−クロロ−４−トリフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、および、
１’−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−イン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン。
その他の本発明の実施態様は、薬剤として使用するための式Ｉで示される化合物に関し、ただし、該化合物は、ラセミ体中の１’−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオンではない。
本発明のさらなる実施態様は、ＶＲ１が介在する障害を治療するための薬剤として使用するための、式Ｉで示される化合物またはそれらの塩に関する。
Figure 2009526043
 式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、ハロ、または、Ｃ1-3ハロアルキルであり、
Ｘは、エテニルまたはエチニルである。
本発明の一実施態様は、薬剤の製造における式Ｉで示される化合物の使用またはそれらの塩に関する。
Figure 2009526043
 式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、ハロ、または、Ｃ1-3ハロアルキルであり、
Ｘは、エテニル、または、エチニルであり、
ただし、該化合物は、ラセミ体中の１’−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオンではない；一実施態様において、この使用は、ＶＲ１が介在する障害を治療するためである。
その他の本発明の実施態様は、ＶＲ１が介在する障害を治療するための薬剤の製造における、式Ｉで示される化合物またはそれらの塩の使用に関する：
Figure 2009526043
 式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、ハロ、または、Ｃ1-3ハロアルキルであり、
Ｘは、エテニルまたはエチニルである。
本発明はまた、式ＩＩで示される、実質的に純粋な単一のエナンチオマーまたはそれらの塩を提供する：
Figure 2009526043
 式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、ハロ、または、Ｃ1-3ハロアルキルであり、
Ｘは、エテニル、または、エチニルである。
本発明の一実施態様は、Ｒ1がハロであり、Ｒ2がＣ1-3ハロアルキルである式ＩＩで示されるエナンチオマーに関する。
その他の本発明の実施態様は、Ｒ1がクロロまたはフルオロであり、Ｒ2がＣ1-3クロロアルキル、または、Ｃ1-3フルオロアルキルである式ＩＩで示されるエナンチオマーに関する。
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ1がクロロである式ＩＩで示されるエナンチオマーに関する。
本発明の一実施態様は、Ｒ1およびＲ2がクロロである式ＩＩで示されるエナンチオマーに関する。
その他の本発明の実施態様は、Ｘが、
Figure 2009526043
 である、式ＩＩで示されるエナンチオマーに関する。
本発明のさらなる実施態様は、Ｘが、エチニルである式ＩＩで示されるエナンチオマーに関する。
本発明の一実施態様は、以下からなる群より選択される式ＩＩで示されるエナンチオマーに関する：
（４Ｒ）−１’−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
（４Ｒ）−１’−［（２Ｅ）−３−（３−クロロ−４−トリフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、および、
（４Ｒ）−１’−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−イン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン。
以下に、本発明を説明するために本明細書および請求項で用いられる様々な用語の定義を列挙する。
誤解を避けるために言えば、当然のことながら、本明細書において、基が、「上記で定義された（ｈｅｒｅｉｎｂｅｆｏｒｅ ｄｅｆｉｎｅｄ）」、「上記で定義された（ｄｅｆｉｎｅｄ ｈｅｒｅｉｎｂｅｆｏｒｅ）」、または、「上記で定義された（ｄｅｆｉｎｅｄ ａｂｏｖｅ）」のように述べられる場合、これらの基は、最初に見出される最も広義の定義を包含するだけでなく、さらにその基に関する他の各定義および全ての定義も包含することとする。
本明細書内で特に他の規定がない限り、本明細書で用いられる学術名は、一般的に、Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，ＦおよびＨ章，ペルガモン・プレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ），オックスフォード，１９７９（本明細書に参照により組み込まれている）で述べられている、化学構造を命名する際のその典型的な化学構造の名称および規則に関する例および規則に従う。
誤解を避けるために言えば、当然のことながら、本明細書において「Ｃ1-3」は、１、２または３個の炭素原子を有する炭素基を意味する。
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「アルキル」は、直鎖および分岐鎖のアルキル基の両方を含み、例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、または、ｉ−ヘキシル、ｔ−ヘキシルが挙げられる。
本明細書において示されるように、
Figure 2009526043
 は、トランス−エテニル基を示し、および、
Figure 2009526043
 は、シス−エテニル基を示す。
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ、ヨード、クロロまたはブロモを意味する可能性がある。
用語「ハロアルキル」は、アルキルが、ハロゲンで１個から全て置換されているアルキル基を意味し、ここにおいて全て置換されたハロアルキルは、式ＣhＬ2h+1（式中Ｌはハ
ロゲンであり、「ｈ」は、炭素原子数を示す）で示すことができ；１個より多くのハロゲンが存在する場合、それらのハロゲンは、同一でもよいし、または異なっていてもよく、さらに、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択してもよく；当然ながら用語「アルキル」および「ハロゲン」は、本明細書において記載された定義と同じ定義を有する。いくつかの実施態様において、ハロアルキルは「Ｃ1-3ハロアルキル」であり、ここにおいて、このような基は１〜３個の炭素を含み、いくつかの実施態様では１〜２個の炭素を含み、いくつかの実施態様では１個の炭素を含む。ハロアルキルが、ハロゲン原子で全て置換されている場合、この基は、本明細書においてパーハロアルキルと称される；一例としては、フッ素原子で全て置換されたアルキルが挙げられ、これは本明細書において「パーフルオロアルキル」と称される。いくつかの実施態様において、ハロアルキルの例としては、これらに限定されないが、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３−フルオロプロピル、２，３，３−トリフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３−トリフルオロプロピル、１，２，３，３−テトラフルオロプロピル、１，２，３−トリフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、１，２，２，３−テトラフルオロプロピル、４，４−ジフルオロブチル、３，３−ジフルオロブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、３，３−ジフルオロブチルなどが挙げられる。いくつかの実施態様において、パーフルオロアルキルの例としては、これらに限定されないが、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルなどが挙げられる。一実施態様において、用語「Ｃ1-3ハロアルキル」としては、これらに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、または、ブロモプロピルが挙げられる。
本発明は、上記で定義された式Ｉで示される化合物および式ＩＩで示されるエナンチオマー、加えてそれらの塩に関する。医薬製剤に使用するための塩は薬学上許容できる塩と予想されるが、式Ｉで示される化合物および／または式ＩＩで示されるエナンチオマーの生産において、その他の塩が有用な可能性がある。
本発明の化合物およびエナンチオマーの適切な薬学上許容できる塩は、例えば酸または塩基付加塩であり、例えば、無機もしくは有機塩基との塩、または、無機もしくは有機酸との塩である。加えて、本発明の化合物およびエナンチオマーの適切な薬学上許容できる塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、または、有機塩基との塩である。
これらの塩を製造するためのその他の薬学上許容できる塩および方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版，マック・パブリッシング社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．））で確認することができる。
本発明はまた、式Ｉで示される化合物、および、式ＩＩで示されるエナンチオマーのありとあらゆる互変異性体形態に関する。
製造方法
本発明は、式ＩおよびＩＩで示される化合物およびエナンチオマー、または、それらの塩の製造方法を提供する。
以下のこのような方法の説明を通して、当然のことながら、有機合成の当業者によって容易に理解されると予想される方法で、必要に応じて適切な保護基が様々な反応物および中間体に付加され、その後それらから除去されると予想される。このような保護基を用いるための従来の手法、加えて適切な保護基の例は、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ワイリー−インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ），ニューヨーク（１９９９）で説明されている。その他の適切な反応の参考文献および説明は、有機化学の教本、例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，３月，第４版，マグローヒル（ＭｃＧｒａｗ ヒル（Ｈｉｌｌ））（１９９２）、または、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｓｍｉｔｈ，マグローヒル（１９９４）で説明されている。複素環式の化学の代表的な例に関しては、例えば、“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ，Ｋ．Ｍｉｌｌｓ，Ｇ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ，第３版，チャップマン・アンド・ホール（Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ）（１９９５），１８９〜２２４頁、および、“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，第２版，ロングマン・サイエンティフィック・アンド・テクニカル（Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ）（１９９２），２４８〜２８２頁を参照。
用語「室温」および「周囲温度」は、特に他の規定がない限り、１６〜２５℃の温度を意味するものとする。
用語「高い温度」は、特に他の規定がない限り、５０〜１５０℃の温度を意味するものとする。
スキーム
Figure 2009526043
Figure 2009526043
Figure 2009526043
本発明の一実施態様は、式Ｉで示される化合物の製造方法に関し、ここにおいてＲ1、Ｒ2およびＸは上記で定義された通りであり、本方法は、以下を含む：
ｉ）場合により保護された式ＩＩＩ：
Figure 2009526043
 で示される化合物と、ＫＣＮおよび（ＮＨ4）2ＣＯ3とを、高い温度で、適切な溶媒中で反応させること、
ならびに、その後任意に：
ｉｉ）式Ｉで示される化合物を、式Ｉで示されるその他の化合物に変換すること；および、／または
ｉｉｉ）全ての保護基を除去すること；および、／または
ｉｖ）薬学上許容できる塩を形成すること。
本発明の一実施態様は、式ＩＩで示されるエナンチオマーの製造方法に関し、ここにおいてＲ1、Ｒ2およびＸは上記で定義された通りであり、本方法は、以下を含む：
ｉ）場合により保護された式ＩＩＩ：
Figure 2009526043
 で示される化合物と、ＫＣＮおよび（ＮＨ4）2ＣＯ3とを、高い温度で、適切な溶媒中で反応させること、
および、その後、得られたラセミ混合物から前記エナンチオマーを超臨界流体クロマトグラフィーによって分離すること。
中間体
本発明のさらなる実施態様は：
１−アリル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
１−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
１−｛（２Ｅ）−３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
１−プロパ−２−イン−１−イル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
１−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−イン−１−イル］−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン、
からなる群より選択される化合物に関し、これらは、ＶＲ１が介在する障害の治療に適した化合物の製造において中間体として使用でき、特に、式Ｉで示される化合物および／または式ＩＩで示されるエナンチオマーを製造するための中間体として使用できる。
本発明の一実施態様は、式ＩＩＩで示される中間体の製造方法に関し、ここにおいてＲ1、Ｒ2およびＸは上記で定義された通りであり、本方法は、以下を含む：
場合により保護された式ＩＶ：
Figure 2009526043
 で示される化合物と、
Figure 2009526043
 ［式中ＨＡＬは、ハロゲン原子である］
とを、適切な溶媒中の適切なパラジウム触媒、例えばＰｄ（Ｐ（ｔ−Ｂｕ）3）2またはＰｄ（ＯＡｃ）2の存在下で反応させること、
ならびに、その後場合により：
ｉｉ）式ＩＩＩで示される中間体を、その他の式ＩＩＩで示される中間体に変換すること；
および／または、
ｉｉｉ）全ての保護基を除去すること。
医薬組成物
本発明の一実施態様によれば、活性成分として、治療有効量の式Ｉで示される化合物および／もしくは式ＩＩで示されるエナンチオマーまたはそれらの塩、１またはそれ以上の薬学上許容できる希釈剤、賦形剤および／または不活性担体と共に含む医薬組成物が提供される。
本組成物は、経口投与に適した形態であってもよく、例えば錠剤、丸剤、シロップ、粉末、顆粒またはカプセルであり、非経口の注射剤（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液など）に適した形態であってもよく、例えば滅菌溶液、懸濁液、または、乳濁液であり、局所投与に適した形態であってもよく、例えば軟膏、パッチ、または、クリームであり、直腸内投与に適した形態であってもよく、例えば坐剤であり、または、吸入法に適した形態であってもよい。
上記の組成物は、一般的に、１種またはそれ以上の従来の賦形剤、薬学上許容できる希釈剤、および／または、不活性担体を用いて従来の方式で製造することができる。哺乳動物（含ヒト）の治療における式Ｉで示される化合物および／または式ＩＩで示されるエナンチオマーの適切な日用量は、経口投与の場合は約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与の場合は約０．００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。
上記活性成分の典型的な日用量は、広範にわたり様々であり、関連する指標、治療される疾患の重症度、投与経路、患者の年齢、体重および性別、ならびに、用いられる具体的な化合物のような様々な要因に依存すると予想され、この用量は、医師によって決定してもよい。
医学的用途
本発明に係る化合物は、治療において有用である。本発明の化合物およびエナンチオマーまたはそれらの塩、加えてそれらの対応する活性代謝産物は、個々のバニロイド受容体１（ＶＲ１）群に対して高度な効力および選択性を示す。従って、本発明の化合物は、バニロイド受容体１（ＶＲ１）の刺激性の活性化に関連する状態の治療において有用であると予想される。
本化合物は、哺乳動物（含ヒト）においてＶＲ１の阻害作用を生じさせるために使用できる。
ＶＲ１は末梢神経系で高度に発現され、さらにその他の組織でも高度に発現される。従って、本発明の化合物およびエナンチオマーは、ＶＲ１が介在する障害の治療に非常によく適していることが予想される。
本発明の化合物およびエナンチオマーは、急性および慢性の疼痛、急性および慢性神経因性疼痛、および、急性および慢性炎症性疼痛の治療に適していることが予想される。
このような障害の例は、腰痛、術後疼痛、慢性骨盤疼痛のような内臓痛等からなる群より選択することができる。
また本発明の化合物は、急性および慢性侵害受容性疼痛の治療にも適すると予想される。
さらなる関連障害は、膀胱炎（間質性膀胱炎、およびそれらに関連する疼痛を含む）、虚血、坐骨神経痛、糖尿病性神経障害、多発性硬化症、関節炎、変形性関節症、リウマチ様関節炎、線維筋痛症、乾癬に関連する疼痛ならびにその他の徴候および症状、癌に関連する疼痛ならびにその他の徴候および症状、嘔吐、失禁症、過活動膀胱、および、ＨＩＶ神経障害からなる群より選択することができる。
追加の関連障害は、逆流性胃−食道炎（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、および、膵臓炎からなる群より選択することができる。
その他の関連障害は呼吸器疾患に関し、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患、厳密に言えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および肺気腫、肺線維症、ならびに、間質性肺疾患からなる群より選択することができる。
さらにその他の関連障害は、肥満症、および、肥満症に関連する病気または障害、ならびに、片頭痛である。
一実施態様において、肥満症または肥満症に関連する病気または障害は、以下から選択される：心臓血管疾患、高血圧、癌、および、繁殖障害。
ＶＲ１阻害剤は、経口または吸入による経路のいずれかによって投与できる。呼吸器疾患は、急性疾患および慢性疾患のどちらでもよく、これらは環境汚染および／または刺激原への感染および／または曝露に関連する可能性がある。
また本発明の化合物およびエナンチオマーは、カプサイシンのようなＶＲ１活性化因子、催涙ガス、酸類または熱への（過剰な）曝露を治療するための抗毒素としも使用できる。熱に関しては、（日光による）やけどによって誘発された疼痛、または、熱傷が原因の炎症性疼痛のためのＶＲ１アンタゴニストとして、使用できる見込みがある。
本化合物はさらに、ＶＲ１活性化因子に対する耐性の治療に使用できる可能性がある。本発明の一実施態様は、薬剤として使用するための、上記で定義された本発明の化合物およびエナンチオマーに関する。
その他の本発明の実施態様は、ＶＲ１が介在する障害を治療する薬剤として使用するための、上記で定義された本発明の化合物およびエナンチオマーに関する。
本発明のさらなる実施態様は、急性および慢性疼痛性障害を治療する薬剤として使用するための、上記で定義された本発明の化合物およびエナンチオマーに関する。
その他の本発明の実施態様は、急性および慢性侵害受容性疼痛を治療する薬剤として使用するための、上記で定義された本発明の化合物およびエナンチオマーに関する。
さらにその他の本発明の実施態様は、急性および慢性神経因性疼痛を治療する薬剤として使用するための、上記で定義された本発明の化合物およびエナンチオマーに関する。
本発明のさらにその他の実施態様は、急性および慢性炎症性疼痛を治療する薬剤として使用するための、上記で定義された本発明の化合物およびエナンチオマーに関する。
本発明の一実施態様は、腰痛、術後疼痛、および、慢性骨盤疼痛のような内臓痛を治療する薬剤として使用するための、上記で定義された本発明の化合物およびエナンチオマーに関する。
その他の本発明の実施態様は、膀胱炎（間質性膀胱炎、およびそれらに関連する疼痛を含む）、虚血、坐骨神経痛、多発性硬化症、関節炎、変形性関節症、リウマチ様関節炎、線維筋痛症、乾癬に関連する疼痛ならびにその他の徴候および症状、癌に関連する疼痛ならびにその他の徴候および症状、嘔吐、失禁症、過活動膀胱、および、ＨＩＶ神経障害を治療する薬剤として使用するための、上記で定義された本発明の化合物およびエナンチオマーに関する。
本発明のさらなる実施態様は、逆流性胃−食道炎（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、および、膵臓炎を治療する薬剤として使用するための、上記で定義された本発明の化合物およびエナンチオマーに関する。
本発明のさらにその他の実施態様は、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性閉塞性肺疾患および肺気腫、肺線維症、ならびに、間質性肺疾患からなる群より選択される呼吸器疾患を治療する薬剤として使用するための、上記で定義された本発明の化合物およびエナンチオマーに関する。
本発明の一実施態様は、ＶＲ１が介在する障害を治療するための薬剤、ならびに、急性および慢性疼痛性障害、急性および慢性神経因性疼痛、および、急性および慢性炎症性疼痛、ならびに呼吸器疾患の治療、および、上述のその他のあらゆる障害を治療するための薬剤の製造における、上記で定義された本発明の化合物およびエナンチオマーの使用に関する。
その他の本発明の実施態様は、ＶＲ１が介在する障害の治療方法、ならびに、急性および慢性疼痛性障害、急性および慢性神経因性疼痛、および、急性および慢性炎症性疼痛、ならびに呼吸器疾患、および、上述のその他のあらゆる障害の治療方法に関し、本方法は、このような治療が必要な哺乳動物（含ヒト）に、上記で定義された治療有効量の本発明の化合物および／またはエナンチオマーを投与することを含む。
本発明のさらなる実施態様は、ＶＲ１が介在する障害の治療、ならびに、急性および慢性疼痛性障害、急性および慢性神経因性疼痛、および、急性および慢性炎症性疼痛、ならびに呼吸器疾患の治療、ならびにその他のあらゆる上述の障害に使用するための、上記で定義された本発明の化合物および／またはエナンチオマーを含む医薬組成物に関する。
本明細書に関して、用語「治療」および「処置」は、それとは別の特定の指示がない限り、防止および予防を含む。用語「治療する」、「治療の」および「治療的に」は、それに従って解釈することとする。
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「阻害剤」および「アンタゴニスト」は、あらゆる手段によって、リガンド応答の発生をもたらす伝達経路を部分的または完全にブロックする化合物を意味する。
用語「障害」は、特に他の指定がない限り、バニロイド受容体活性に関連するあらゆる状態および病気を意味する。
医学以外に関する用途
治療薬剤におけるそれらの使用に加えて、本発明の化合物およびエナンチオマーまたはそれらの塩はまた、新しい治療剤探索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物におけるＶＲ１関連の活性の阻害剤の作用を評価するためのインビトロおよびインビボの試験システムの開発および標準化における薬理学的なツールとしても有用である。
ここで、以下の非限定的な実施例によって本発明を説明する。
一般的な方法
ここで、以下の実施例によって本発明を説明するが、これら実施例において一般的には以下の通りとする：
（ｉ）運転は、周囲温度または室温で行われ、すなわち、特に他の指定がない限り、１７〜２５℃の範囲で、および、アルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で行われた；
（ｉｉ）蒸発は、真空中でロータリーエバポレーションによって行われ、後処理は、ろ過によって残留した固体を除去した後行われた；
（ｉｉｉ）1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ブルカー（Ｂｒｕｃｋｅｒ）で４００ＭＨｚで記録した。マススペクトルは、エレクトロスプレー（ＬＣ−ＭＳ；ＬＣ：ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）２７９０、カラムＸテラ（ＸＴｅｒｒａ）ＭＳ Ｃ8２．５μｍ ２．１×３０ｍｍ、緩衝液の勾配はＨ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ：ＣＨ3ＣＮ＋０．０４％ＴＦＡ、ＭＳ：マイクロマスＺＭＤ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ）／／酢酸アンモニウム緩衝液）イオン化技術を利用して記録した；
（ｉｖ）収率が記載されてある場合、これは、必ずしも到達可能な最大値を示しているとは限らない；
（ｖ）以下の略語を用いた：
ａｌｌｏｃ アリルオキシカルボニル
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＭｓＣｌ 塩化メタンスルホニル
ＭＳ 質量分析
ｒｅｔ．ｔｉｍｅ 保持時間
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＴＭＥＤＡ テトラメチルエチレンジアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＢｕＬｉ ブチルリチウム
ＴＭＥＤＡ テトラメチルエチレンジアミン。
中間体１：１−アリル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
イサチン（１０．１０２ｇ，６８．７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ１００ｍＬに溶解させ、Ｃｓ2ＣＯ3（２４．６０９ｇ，７５．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた紫色〜茶色の懸濁液に臭化アリル（７．２ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を室温で１６時間撹拌した。得られた曇ったオレンジ色〜茶色の混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、水層を、追加のＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物にヘキサン３００ｍＬを添加した。この混合物を水浴を用いて７０℃に加熱し、ＥｔＯＡｃを化合物が溶液になるまで添加した（約８０ｍＬのＥｔＯＡｃ）。少量の不溶性の赤色の物質を除去し、この溶液を自然に冷却した。得られた赤色の結晶をろ過し、ヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、続いて真空中で乾燥させ、表題の化合物（１１．７４０ｇ，９１％）を得た。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 4.36 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 5.26 - 5.34 (m, 2 H), 5.78 - 5.88 (m, 1 H), 6.88 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.56 (td, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=7.4 Hz, 1 H)。 MS (ESI)(M+H)+ = 188。
中間体２：１−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
Ｎ2雰囲気下でオーブンで乾燥させた封管中の、１−アリル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１．００ｇ，５．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐ（ｔ−Ｂｕ）3）2(０．０８１９ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロ−４−ヨードベンゼン（１．４５８ｇ，５．３４ｍｍｏｌ）、乾燥トルエン（１０ｍＬ）、および、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（１．２３ｍＬ，５．８６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。この反応液を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2が充填されたシリカゲルカラムに直接ローディングした。このカラムを、１００％のＣＨ2Ｃｌ2〜９５：５のＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃの濃度勾配でで溶出させた。適切な分画を合わせて、表題の化合物をオレンジ色の固体として得た（１．４８９ｇ，８４％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 4.52 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 6.19 (dt, J=15.9, 5.9 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.09 - 7.20 (m, 2 H), 7.37 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=7.4 Hz, 1 H)。
中間体３：１−｛（２Ｅ）−３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
６個の別々のオーブンで乾燥させた封管に、１−アリル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（０．１００ｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐ（ｔ−Ｂｕ）3）2(０．００８２ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１３９ｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）、乾燥トルエン（１ｍＬ）、および、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（０．１２ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）をＮ2雰囲気下で入れた。これらの管をオイルバス中で８０℃で１６時間加熱し、次にこの反応液を冷却し、真空中で濃縮した。それに続く工程にこの粗生成物を用いた。
中間体４：１−プロパ−２−イン−１−イル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のイサチン（２００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（４８７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温で９０分間撹拌した。次に臭化プロパルギル（２４３μＬ，１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）（１×）で洗浄した。層を分離し、水層を、追加のＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のさらなる精製は必要ではなかった。表題の化合物を、オレンジ色の固体として得た（２５５ｍｇ，定量的な収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.31 (t, J = 2.54 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 2.54 Hz, 2H), 7.12 - 7.15 (m, 1H), 7.19 (dt, J = 7.52, 0.78 Hz, 1H), 7.63 - 7.68 (m, 2H)。
中間体５：１−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−イン−１−イル］−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
脱気したＤＭＦ（２４ｍＬ）中の１−プロパ−２−イン−１−イル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１９０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロ−４−ヨードベンゼン（４２０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、および、トリフェニルホスフィン（４０．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（３０７μＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を５分間撹拌し、続いてＰｄ（ＯＡｃ）2(１３．０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温で２日間撹拌し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）（１×）で洗浄した。層を分離し、水層を、追加のＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの溶媒の濃度勾配で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を、９０％の純度を有するオレンジ色の固体として得た（３７５ｍｇ，定量的な収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 4.82 (s, 2H), 7.18 (dt, J = 7.52, 0.78 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.40, 1.95 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.42, 0.78 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.70 - 7.75 (m, 2H)。
化合物１：１’−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン
４つの同一な反応を構築した。各反応において、１−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（２００ｍｇ，０．６０２ｍｍｏｌ）を、封管中で、５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に溶解させた。炭酸アンモニウム（０．５５５ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水（５ｍＬ）中のＫＣＮ（０．０４７０ｇ，０．７２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この封管を密封し、次にオイルバス中で２時間１００℃に加熱した。反応の経過にそって、この反応液は赤色から深い紫色、黄色に変化した。この反応液を冷却し、真空中で濃縮した。各反応液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解させた。４つ全ての反応液を１つのバリアン（Ｖａｒｉａｎ）のケムエルート（ＣｈｅｍＥｌｕｔ）ＣＥ１０２０カラムに通過させ、このカラムを追加のＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）でリンスした。有機抽出物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（１：２のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物を白色の固体として得た（０．７０７５ｇ，７３％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 4.45 - 4.53 (m, 1 H), 4.57 - 4.66 (m, 1 H), 6.35 (dt, J=16.1, 5.1 Hz, 1 H), 6.59 (dt, J=16.2, 1.5 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.17 (td, J=7.6, 0.9 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=7.4, 1.0 Hz, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 2 H), 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H)。 MS (APPI)(M+H)+ = 402。C19H13Cl2N3O3としての分析計算値: C, 56.74; H, 3.26; N, 10.45。 実測値: C, 56.64; H, 3.26; N, 10.27。
ベルジェ（Ｂｅｒｇｅｒ）のＳＦＣマルチグラム（Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ）ＩＩシステム（メトラー・トレド（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ））（ＳＦＣ条件：５０％エタノール／ＣＯ2溶出液、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ(R)ＯＤ ＳＦＣカラム（キラル・テクノロジーズ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））、２１×２５０ｍｍ、１０ミクロン、流速５０ｍＬ／分、様々な波長のＵＶ検出器２５４または２８０ｎｍ、６分のラン）を用いたキラル固体支持体上での超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により、ラセミ混合物（２１４ｍｇ）を分離することによって、１’−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオンの個々のエナンチオマーを得た。ベルジェのＳＦＣアナリティックス（Ａｎａｌｙｔｉｘ）／ＭＳシステム（メトラー・トレド）（ＳＦＣ条件：５０％エタノール／ＣＯ2溶出液、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ(R)ＯＤ ＳＦＣカラム（キラル・テクノロジーズ）、４．６×２５０ｍｍ、５ミクロン、流速２．２ｍＬ／分、ダイオードアレイＵＶ、ＭＳ検出器、６分のラン）を用いたキラル固体支持体上でのＳＦＣによって、エナンチオマーの純度を決定した。収率：８０．７ｍｇ（３８％）の１番目に溶出したエナンチオマー、８０．０ｍｇ（３７％）の２番目に溶出したエナンチオマー。このエナンチオマーのＩＵＰＡＣ名は、ＡＣＤ／ネーム（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ）というソフトウェア（ＡＣＤ／ラボス（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ）７．００のリリースプロダクトバージョン：７．０７、製造：２００３年７月１６日）を用いて作製した。
エナンチオマー１Ａ：（４Ｓ）−１’−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン
１番目に溶出したエナンチオマー：保持時間＝２．４６分、ｅ．ｅ．＞９９％、[α]D 22＝＋１６．８（ｃ０．９５９ｇ／１００ｍＬ，ＣＤ3ＯＤ）、1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 4.44 - 4.53 (m, 1 H), 4.57 - 4.65 (m, 1 H), 6.35 (dt, J=16.1, 4.9 Hz, 1 H), 6.58 (dt, J=16.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.17 (td, J=7.6, 0.9 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 2 H), 7.52 (d, J=2.0 Hz, 1 H)。 MS (APPI)(M+H)+ = 402。
このエナンチオマーの絶対配置は、Ｘ線結晶学によって決定された。
エナンチオマー１Ｂ：（４Ｒ）−１’−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン
２番目に溶出したエナンチオマー：保持時間＝４．２１分、ｅ．ｅ．＞９９％、[α]D 22＝−１５．０（ｃ０．９０８ｇ／１００ｍＬ，ＣＤ3ＯＤ）、1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 4.44 - 4.53 (m, 1 H), 4.56 - 4.65 (m, 1 H), 6.35 (dt, J=16.0, 5.1 Hz, 1 H), 6.58 (dt, J=16.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.17 (td, J=7.6, 0.9 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 2 H), 7.52 (d, J=2.0 Hz, 1 H)。 MS (APPI)(M+H)+ = 402。
このエナンチオマーの絶対配置は、Ｘ線結晶学によって決定された。
化合物２：１’−｛（２Ｅ）−３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン
未精製の１−｛（２Ｅ）−３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの６個の管を同じように処理した。各管内の物質をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．４ｍＬ）に溶解させた。各管に炭酸アンモニウム（０．４９３ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水（４．４ｍＬ）中のＫＣＮ（０．０４１７ｇ，０．６４０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。これらの管を密封し、オイルバス中で３時間、１００℃に加熱した。この反応液を冷却し、次に真空中で濃縮した。各反応液をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解させ、次に、バリアンのケムエルートＣＥ１００５カラムを通過させた。カラムを追加のＥｔＯＡｃ（２×８ｍＬ）でリンスし、有機抽出物を真空中で濃縮した。残留物を逆相分取スケールのＬＣ／ＭＳで精製し、凍結乾燥した後、表題の化合物をわずかにオレンジ色の固体として得た（２工程後、０．２８３４ｇ，２０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4.48 - 4.59 (m, 2 H), 6.52 (dt, J=16.2, 4.8 Hz, 1 H), 6.58 - 6.65 (m, 1 H), 7.10 - 7.18 (m, 2 H), 7.38 - 7.45 (m, 2 H), 7.64 - 7.68 (m, 1 H), 7.71 - 7.81 (m, 2 H), 8.68 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 11.43 (s, 1 H)。 MS (APPI)(M+H)+ = 436。
１’−｛（２Ｅ）−３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオンの個々のエナンチオマーを、キラル固体支持体上での超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により、ノヴァセップＳＦＣ・スーパーセップ５０システム（Ｎｏｖａｓｅｐ ＳＦＣ ＳｕｐｅｒＳｅｐ ５０ ｓｙｓｔｅｍ）（ノヴァセップ社（Ｎｏｖａｓｅｐ，Ｉｎｃ．））（ＳＦＣ条件：３０％メタノール／ＣＯ2溶出液、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ(R)ＯＤ−Ｈ ＳＦＣカラム（キラル・テクノロジーズ、Ｉｎｃ）、３×２５ｃｍ、５ミクロン、流速１５０ｍＬ／分，様々な波長のＵＶ検出器２３０ｎｍ，５分のラン）を用いて、ラセミ混合物（１９．９６ｇ）を分離することによって得た。エナンチオマーの純度を、ベルジェのＳＦＣシステム（メトラー・トレド）（ＳＦＣ条件：３０％メタノール／ＣＯ2溶出液、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ(R)ＯＤ−Ｈ ＳＦＣカラム（キラル・テクノロジーズ社）、４．６×２５０ｍｍ、５ミクロン，流速２ｍＬ／分，様々な波長のＵＶ検出器２２０ｎｍ，９分のラン）を用いたキラル固体支持体でのＳＦＣによって決定した。収率：４５％の１番目に溶出したエナンチオマー、および、４２％の２番目に溶出したエナンチオマー。このエナンチオマーのＩＵＰＡＣ名は、ＡＣＤ／ネームというソフトウェア（ＡＣＤ／ラボス７．００のリリースプロダクトバージョン：７．０７、製造：２００３年７月１６日）を用いて作製した。
エナンチオマー２Ａ：（４Ｓ）−１’−｛（２Ｅ）−３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン
１番目に溶出したエナンチオマー：保持時間＝４．２９分、ｅ．ｅ．＞９９％、[α]D 22＝＋１６．８（ｃ１．０３ｇ／１００ｍＬ，ＣＤ３ＯＤ）、1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4.53 (d, J=4.5 Hz, 2 H), 6.52 (dt, J=16.2, 4.8 Hz, 1 H), 6.58 - 6.67 (m, 1 H), 7.09 - 7.19 (m, 2 H), 7.37 - 7.46 (m, 2 H), 7.63 - 7.69 (m, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 7.79 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 11.43 (s, 1 H)。 MS (APPI)(M+H)+ = 436。
このエナンチオマーの絶対配置は、Ｘ線結晶学によって決定された。
エナンチオマー２Ｂ：（４Ｒ）−１’−｛（２Ｅ）−３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン
２番目に溶出したエナンチオマー：保持時間＝５．９２分、ｅ．ｅ．＞９８％、[α]D 22＝−１５．６（ｃ１．３３ｇ／１００ｍＬ，ＣＤ3ＯＤ）、1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4.53 (d, J=4.5 Hz, 2 H), 6.52 (dt, J=16.2, 4.8 Hz, 1 H), 6.58 - 6.66 (m, 1 H), 7.09 - 7.19 (m, 2 H), 7.37 - 7.46 (m, 2 H), 7.63 - 7.68 (m, 1 H), 7.70 - 7.76 (m, 1 H), 7.79 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 11.43 (s, 1 H)。 MS (APPI)(M+H)+ = 436。
このエナンチオマーの絶対配置は、Ｘ線結晶学によって決定された。
化合物３：１’−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−イン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン
１：１のＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ（２．５ｍＬ）中の中間体５（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（１２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、および、炭酸アンモニウム（１４０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で６時間加熱した。次にこの反応液を冷却し、真空中で濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ（１×）で洗浄した。層を分離し、水層を、追加のＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣで精製し（０．１％ トリフルオロ酢酸を含むＨ2Ｏ中の５０〜８０％のＣＨ3ＣＮの濃度勾配）、表題の化合物をそのＴＦＡ塩として得た（２ｍｇ，３％収率）。この物質をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥したところ、薄黄色の固体が得られた。純度（ＨＰＬＣ）： ９５％（２１５ｎｍ）、９４％（２５４ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4.82 - 4.93 (m, 2H), 7.17 (dt, J = 7.57, 0.88 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.30, 2.05 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.42, 0.78 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 7.76, 1.27 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 11.42 (s, 1H)。 実測値: C, 57.05; H, 2.75; N, 10.55。 C19H11N3O3Cl2 は、C, 57.02; H, 2.77; N, 10.50 %を有する。
１’−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−イン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオンの個々のエナンチオマーを、ベルジェのＳＦＣマルチグラム（Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ）ＩＩシステム（メトラー・トレド）（ＳＦＣ条件：５０％エタノール／ＣＯ2溶出液、キラルセル（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ）ＯＤ ＳＦＣカラム（キラル・テクノロジーズ）、２１×２５０ｍｍ、１０ミクロン、流速５０ｍＬ／分，様々な波長のＵＶ検出器２５４または２８０ｎｍ，６分のラン）を用いて、キラル固体支持体上で超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によってラセミ混合物（２００ｍｇ）を分離することによって得た。エナンチオマーの純度を、ベルジェのＳＦＣアナリティックス（Ａｎａｌｙｔｉｘ）／ＭＳシステム（メトラー・トレド）（ＳＦＣ条件：５０％エタノール／ＣＯ2溶出液、キラルセルＯＤ ＳＦＣカラム（キラル・テクノロジーズ）、４．６×２５０ｍｍ、５ミクロン、流速２．２ｍＬ／分、ダイオードアレイＵＶ、ＭＳ検出器、６分のラン）を用いたキラル固体支持体上でのＳＦＣによって決定した。収率：８３ｍｇ（４２％）の１番目に溶出したエナンチオマー、８２ｍｇ（４１％）の２番目に溶出したエナンチオマー。このエナンチオマーのＩＵＰＡＣ名は、ＡＣＤ／ネームというソフトウェア（ＡＣＤ／ラボス７．００のリリースプロダクトバージョン：７．０７、製造：２００３年７月１６日）を用いて作製した。
エナンチオマー３Ａ：（４Ｓ）−１’−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−イン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン
１番目に溶出したエナンチオマー：保持時間＝３．１９分、ｅ．ｅ．＞９９％、[α]D 22＝＋７２．８（ｃ１．００ｇ／１００ｍＬ，ＣＤ3ＯＤ）、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.74 - 4.88 (m, 2H), 7.20 (dt, J = 7.57, 0.88 Hz, 1H), 7.26 - 7.31 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 7.52, 0.68 Hz, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 2H), 7.55 (d, J = 1.76 Hz, 1H)。 MS (APPI)(M+H)+ = 400。
このエナンチオマーの絶対配置は、Ｘ線結晶学によって決定された。
エナンチオマー３Ｂ：（４Ｒ）−１’−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−イン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン
２番目に溶出したエナンチオマー：保持時間＝４．４７分、ｅ．ｅ．＞９９％、[α]D 22＝−７５．１（ｃ１．０３ｇ／１００ｍＬ，ＣＤ3ＯＤ）、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.74 - 4.87 (m, 2H), 7.17 - 7.22 (m, 1H), 7.26 - 7.31 (m, 2H), 7.35 - 7.38 (m, 1H), 7.44 - 7.51 (m, 2H), 7.54 (d, J = 1.76 Hz, 1H)。 MS (APPI)(M+H)+ = 400。
このエナンチオマーの絶対配置は、Ｘ線結晶学によって決定された。
薬理学
ｈＶＲ１ ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージプレートリーダー）スクリーニング分析
実験の前に、安定してｈＶＲ１を発現するトランスフェクションされたＣＨＯ細胞（１５,０００細胞／ウェル）を、黒色の透明な底を有する３８４プレート（グライナー（Ｇｒｅｉｎｅｒ））中の５０μＬの培地にシーディングし、加湿したインキュベーター（３７℃、２％ＣＯ2）中で２４〜３０時間増殖させた。
その後、逆さまにして細胞プレートから培地を除去し、マルチドロップ（ラボシステムズ）を用いて２μＭのＦｌｕｏ−４を添加した。４０分後、暗所で３７℃、および、２％ＣＯ2で色素をインキュベートし、ＥＭＢＬＡ（スカトロン（Ｓｃａｔｒｏｎ））を用いて細胞外に存在する色素を洗浄して落し、細胞を分析緩衝液（１×ＨＢＳＳ、１０ｍＭのＤ−グルコース、１ｍＭのＣａＣｌ2、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０×７．５％ＮａＨＣＯ3、および、２．５ｍＭのプロベネシド）４０μＬ中に残した。
ＦＬＩＰＲ分析−ＩＣ 50 測定法
ＩＣ50測定のために、ＦＬＩＰＲフィルター１（ｅｍ５２０〜５４５ｎＭ）を用いて蛍光を読みとった。細胞の基準の記録は３０秒間記録し、それに続いて１０秒で２０μＬを添加し、試験化合物の片対数の濃度で滴定し、３μＭ〜０．１ｎＭの範囲の細胞濃度を得た。さらに５分間、データを２秒毎に回収し、その後、ＶＲ１アゴニスト溶液：５０ｎＭのカプサイシン溶液、または、ＭＥＳ（２−［Ｎ−モルホリノ］エタンスルホン酸）緩衝液（ｐＨ５．２）のいずれかをＦＬＩＰＲピペッターで添加した。さらに４分間ＦＬＩＰＲでデータを回収し続けた。ｈＶＲ１に対するアンタゴニスト特性を有する化合物は、カプサイシン添加に応答する細胞内カルシウムの増加を阻害すると予想される。その結果、蛍光シグナルの減少が起こり、化合物を含まない緩衝液コントロールと比較して蛍光測定値の減少が示される。データを、カプサイシン添加の際の曲線で計算された蛍光の合計としてＦＬＩＰＲプログラムに送った。各化合物に関する最大阻害、ヒル（Ｈｉｌｌ）の傾き、および、ＩＣ50データが得られた。
比較のためのアルドースレダクターゼ活性の測定を、ＭＤＳファーマ・サービス−台湾社（ＭＤＳ Ｐｈａｒｍａ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ −Ｔａｉｗａｎ Ｌｔｄ）によって行った；以下の表１に、その研究結果を示す。
略語の一覧
ＶＲ１ バニロイド受容体１
ＩＢＳ 過敏性腸症候群
ＩＢＤ 炎症性腸疾患
ＧＥＲＤ 逆流性胃−食道炎
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸。
結果
上述の分析で測定されたような典型的なＩＣ50値は、１０(Ｍまたはそれ未満である。本発明の一形態において、ＩＣ50は、３０００ｎＭ未満である。本発明のその他の形態において、ＩＣ50は、１０００ｎＭ未満である。
Figure 2009526043
生物学的試験
２つの典型的なＮＳＡＩＤに感受性を有する炎症性モデルであるカラゲーナンモデル、および、フロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）モデルを用いて、本発明のインビボでの薬理学的特性を決定した。
前者の場合、カラゲーナン−ラムダ（藻類由来のＩＶ型の多糖類（１００μｌ）、シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）製）を、滅菌生理食塩水０．９％に１％の濃度で溶解させ、後者の場合、ＦＣＡ（２５μｌ、シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）製、（ＦＣＡ１ｍｌは、加熱殺菌および乾燥させたヒト型結核菌１ｍｇ、ミネラルオイル０．８５ｍｌ、および、モノオレイン酸マンニド（ｍａｎｎｉｄｅ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）０．１５ｍｌを含む；Ｎａｇａｋｕｒａ等のＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ２００３；３０６（２）：４９０〜４９７を参照））を、ラット左後肢の足裏面（足裏内；ｉ．ｐｌ．）下に皮下注射した。それにより、浮腫、発赤および痛覚過敏を伴う炎症性反応が起こった。熱の（および機械的な）痛覚過敏は、カラゲーナンの場合は３時間で十分な発達を示し、６時間安定が継続したが、ＦＣＡの場合は、２４時間で十分な発達を示し、数週間安定が継続した。熱の足裏試験は、しっかりした矛盾のない再現可能な評価項目（痛覚を評価するハーグリーブズ（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ）の方法に基づいて；Ｐａｉｎ， １９８８；３２（１）：７７〜８８を参照）であることから、痛覚過敏の程度を評価するために熱の足裏試験が選択された。個々のプレキシグラス製のボックスの３０℃に維持したガラス表面上にラットを置き、熱源（加熱速度：〜１．１℃／秒）の焦点を、注射により影響を受けた肢の足裏面に当てた。加熱開始から動物が肢を引っ込めるまでの時間を記録した。処置を受けていない動物と比較して、足を引っ込めるまでの潜伏時間（Ｐａｗ Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ Ｌａｔｅｎｃｙ；ＰＷＬ）が減少したことから、痛覚過敏状態であることが示された。
痛覚過敏が元に戻る程度は、化合物のＰＷＬを正常なレベルに戻す能力によって測定される。確立された炎症相の間に、（４Ｒ）−１’−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン（＝エナンチオマー１Ｂ）を経口投与し、そのＴmaxで試験を行った。各動物のＰＷＬを２回測定し、その２回の平均を応答とみなした。次に所定のグループ内の全ての動物の応答を平均して、標準偏差および平均標準誤差（ＳＥＭ）を各グループごとに計算した。これらのデータは、平均±ＳＥＭとして示した。統計的有意性は、処置されていないグループと処置済みグループとを比較するｔ検定、および、片側ＡＮＯＶＡ、それに続いて、薬物の有効性に関するホルム−シダック（Ｈｏｌｍ−Ｓｉｄａｋ）による複数の比較グループ対コントロール（基材）グループ試験を用いて評価した。統計的有意性のレベルはｐ＜０．０５に設定された。ＥＤ５０、ＥＣ５０、ＥＣ８０およびＥmaxを計算するために、生データの非線形回帰分析に関してグラフパッド・プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ(R)）バージョン４（不定の傾きのＳ字型方程式モデルを使用）を用いた。
いずれかの操作の前に、温度制御された部屋で（２２±１．５℃、３０〜８０％湿度、１２時間の明暗サイクル）、ラット（１５０〜１７５ｇ，チャールス・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ），セントコンスタント，カナダ）を７〜９匹のグループで飼育し、使用の少なくとも１日前に動物施設に順応させた。全ての実験プロトコールは、アストラゼネカ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）の動物管理委員会（Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって承認されたものである。実験は、上記サイクルの明期中に行われ、部屋に強度３００ルクスの照明を当てた。動物には、エサおよび水を適宜与えた。
以下の表２に、侵害受容性疼痛における試験された化合物のインビボでの有効性および効力を要約する。試験された化合物は、カラゲーナンによって誘導された熱過敏と、ＦＣＡによって誘導された熱過敏との両方を元に戻すことにおいて強力かつ有効であった。
Figure 2009526043

Claims (60)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2009526043
     （式中、
    Ｒ1およびＲ2は、独立して、ハロ、または、Ｃ1-3ハロアルキルであり、
    Ｘは、エテニル、または、エチニルである）で示される化合物またはその塩（ただし該化合物は、ラセミ体の１’−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオンではない）。
  2. Ｒ1がハロであり、Ｒ2がＣ1-3ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. Ｒ1がクロロまたはフルオロであり、Ｒ2がＣ1-3クロロアルキル、または、Ｃ1-3フルオロアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  4. Ｒ1がクロロである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒ1およびＲ2がクロロである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  6. Ｘが、
    Figure 2009526043
     である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  7. Ｘがエチニルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  8. 請求項１に記載の化合物の塩。
  9. 薬学上許容できる塩である、請求項８に記載の塩。
  10. 以下：
    １’−［（２Ｅ）−３−（３−クロロ−４−トリフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、および、
    １’−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−イン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  11. 薬剤として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  12. ＶＲ１が介在する障害を治療するための薬剤として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  13. ＶＲ１が介在する障害を治療するための薬剤として使用するための、式Ｉ：
    Figure 2009526043
     （式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、ハロ、または、Ｃ1-3ハロアルキルであり、
    Ｘは、エテニルまたはエチニルである）で示される化合物またはそれらの薬学上許容できる塩。
  14. 式Ｉ：
    Figure 2009526043
     （式中、
    Ｒ1およびＲ2は、独立して、ハロ、または、Ｃ1-3ハロアルキルであり、
    Ｘは、エテニル、または、エチニルである）で示される化合物またはその塩の、薬剤の製造における使用（ただし、該化合物は、ラセミ体の１’−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオンではない）。
  15. ＶＲ１が介在する障害を治療するための薬剤の製造における。式Ｉ：
    Figure 2009526043
     （式中、
    Ｒ1およびＲ2は、独立して、ハロ、または、Ｃ1-3ハロアルキルであり、
    Ｘは、エテニルまたはエチニルである）
    で示される化合物またはその塩の使用。
  16. ＶＲ１が介在する障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１４に記載の使用。
  17. 急性および慢性疼痛性障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１４または１５に記載の使用。
  18. 急性および慢性神経因性疼痛を治療するための薬剤の製造における、請求項１４または１５に記載の使用。
  19. 急性および慢性炎症性疼痛を治療するための薬剤の製造における、請求項１４または１５に記載の使用。
  20. 急性および慢性侵害受容性疼痛を治療するための薬剤の製造における、請求項１４または１５に記載の使用。
  21. 腰痛、術後疼痛、慢性骨盤疼痛のような内臓痛、膀胱炎（間質性膀胱炎、およびそれらに関連する疼痛を含む）、虚血、坐骨神経痛、多発性硬化症、関節炎、線維筋痛症、乾癬に関連する疼痛ならびにその他の徴候および症状、癌に関連する疼痛ならびにその他の徴候および症状、嘔吐、失禁症、過活動膀胱、ＨＩＶ神経障害、逆流性胃−食道炎（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、および／または、膵臓炎、加えて、これらの病気に関連する徴候および／または症状を治療するための薬剤の製造における、請求項１４または１５に記載の使用。
  22. 変形性関節症、リウマチ様関節炎、喘息、咳、慢性閉塞性の肺疾患、特に慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および、肺気腫、肺線維症、および、間質性肺疾患、加えて、これらの病気に関連する徴候および／または症状を治療するための薬剤の製造における、請求項１４または１５に記載の使用。
  23. 呼吸器疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１４または１５に記載の使用。
  24. 肥満症および／または片頭痛を治療するための薬剤の製造における、請求項１４または１５に記載の使用。
  25. 熱傷によって誘発された疼痛、および／または、熱傷が原因の炎症性疼痛を治療するための薬剤の製造における、請求項１４または１５に記載の使用。
  26. ＶＲ１が介在する障害、ならびに、急性および慢性疼痛性障害、急性および慢性神経因性疼痛、および、急性および慢性炎症性疼痛および／または呼吸器疾患の治療方法であって、このような治療が必要な哺乳動物（含ヒト）に、治療上有効な量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を投与することを含む、上記方法。
  27. 活性成分として、治療上有効な量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を、１種またはそれ以上の薬学上許容できる希釈剤、 賦形剤および／または不活性担体と共に含む医薬組成物、。
  28. ＶＲ１が介在する障害の治療に使用するための、ならびに、急性および慢性疼痛性障害、例えば急性または慢性神経因性疼痛、および、急性または慢性炎症性疼痛；および／または呼吸器疾患を治療するための、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. 請求項１に記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
    ｉ）式ＩＩＩ：
    Figure 2009526043
     の場合により保護された化合物と、ＫＣＮおよび（ＮＨ4）2ＣＯ3とを高い温度で、適切な溶媒中で反応させること、
    ならびに、その後場合により：
    ｉｉ）式Ｉで示される化合物を、式Ｉで示される他の化合物に変換すること；
    および／または、
    ｉｉｉ）全ての保護基を除去すること；
    および／または、
    ｉｖ）薬学上許容できる塩を形成すること、
    を含む、上記方法。
  30. 式ＩＩ：
    Figure 2009526043
     （式中、
    Ｒ1およびＲ2は、独立して、ハロ、または、Ｃ1-3ハロアルキルであり、
    Ｘは、エテニルまたはエチニルである）
    で示される実質的に純粋な単一のエナンチオマーまたはその塩。
  31. Ｒ1がハロであり、Ｒ2がＣ1-3ハロアルキルである、請求項３０に記載のエナンチオマーまたはそれらの塩。
  32. Ｒ1がクロロまたはフルオロであり、Ｒ2がＣ1-3クロロアルキル、または、Ｃ1-3フルオロアルキルである、請求項３０に記載のエナンチオマーまたはその塩。
  33. Ｒ1がクロロである、請求項３０に記載のエナンチオマーまたはその塩。
  34. Ｒ1およびＲ2がクロロである、請求項３０に記載のエナンチオマーまたはその塩。
  35. Ｘが、
    Figure 2009526043
     である、請求項３０に記載のエナンチオマーまたはその塩。
  36. Ｘがエチニルである、請求項３０に記載のエナンチオマーまたはその塩。
  37. 請求項３０に記載のエナンチオマーの塩。
  38. 薬学上許容できる塩である、請求項３７に記載の塩。
  39. 以下：
    （４Ｒ）−１’−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
    （４Ｒ）−１’−［（２Ｅ）−３−（３−クロロ−４−トリフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、および、
    （４Ｒ）−１’−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−イン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン
    からなる群より選択される請求項３０に記載のエナンチオマー。
  40. 薬剤として使用するための、請求項３０〜３９のいずれか一項に記載のエナンチオマーまたはその塩。
  41. ＶＲ１が介在する障害を治療するための薬剤として使用するための、請求項３０〜３９のいずれか一項に記載のエナンチオマーまたはその塩。
  42. 薬剤の製造における、請求項３０〜３９のいずれか一項に記載のエナンチオマーまたはその塩の使用。
  43. ＶＲ１が介在する障害を治療するための薬剤の製造における、請求項３０〜３９のいずれか一項に記載のエナンチオマーまたはその塩の使用。
  44. 急性および慢性疼痛性障害を治療するための薬剤の製造における、請求項４２または４３に記載の使用。
  45. 急性および慢性神経因性疼痛を治療するための薬剤の製造における、請求項４２または４３に記載の使用。
  46. 急性および慢性炎症性疼痛を治療するための薬剤の製造における、請求項４２または４３に記載の使用。
  47. 急性および慢性侵害受容性疼痛を治療するための薬剤の製造における、請求項４２または４３に記載の使用。
  48. 腰痛、術後疼痛、慢性骨盤疼痛のような内臓痛、膀胱炎（間質性膀胱炎、およびそれらに関連する疼痛を含む）、虚血、坐骨神経痛、多発性硬化症、関節炎、線維筋痛症、乾癬に関連する疼痛ならびにその他の徴候および症状、癌に関連する疼痛ならびにその他の徴候および症状、嘔吐、失禁症、過活動膀胱、ＨＩＶ神経障害、逆流性胃−食道炎（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、および／または、膵臓炎、加えて、これらの病気に関連する徴候および／または症状を治療するための薬剤の製造における、請求項４２または４３に記載の使用。
  49. 変形性関節症、リウマチ様関節炎、喘息、咳、慢性閉塞性の肺疾患、特に慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および、肺気腫、肺線維症、および、間質性肺疾患、加えて、これらの病気に関連する徴候および／または症状を治療するための薬剤の製造における、請求項４２または４３に記載の使用。
  50. 呼吸器疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項４２または４３に記載の使用。
  51. 肥満症および／または片頭痛を治療するための薬剤の製造における、請求項４２または４３に記載の使用。
  52. 熱傷によって誘発された疼痛、および／または、熱傷が原因の炎症性疼痛を治療するための薬剤の製造における、請求項４２または４３に記載の使用。
  53. ＶＲ１が介在する障害、ならびに、急性および慢性疼痛性障害、急性および慢性神経因性疼痛、および、急性および慢性炎症性疼痛および／または呼吸器疾患の治療方法であって、このような治療が必要な哺乳動物（含ヒト）に、治療上有効な量の請求項３０〜３９のいずれか一項に記載のエナンチオマーまたはその塩を投与することを含む、上記方法。
  54. 活性成分として、治療上有効な量の請求項３０〜３９のいずれか一項に記載のエナンチオマーまたはその塩を、１またはそれ以上の薬学上許容できる希釈剤、賦形剤および／または不活性担体と共に含む医薬組成物。
  55. ＶＲ１が介在する障害の治療に使用するための、ならびに、急性および慢性疼痛性障害、例えば急性または慢性神経因性疼痛、および、急性または慢性炎症性疼痛；および／または呼吸器疾患を治療するための、請求項５４に記載の医薬組成物。
  56. 請求項３０に記載の式ＩＩで示されるエナンチオマーの製造方法であって、
    ｉ）式ＩＩＩ：
    Figure 2009526043
     の場合により保護された化合物と、ＫＣＮおよび（ＮＨ4）2ＣＯ3とを、高い温度で、適切な溶媒中で反応させること、
    および、その後、得られたラセミ混合物から該エナンチオマーを超臨界流体クロマトグラフィーによって分離すること、
    を含む、上記方法。
  57. 以下：
    １−アリル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン、
    １−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン、
    １−｛（２Ｅ）−３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン、
    １−プロパ−２−イン−１−イル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン、および、
    １−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−イン−１−イル］−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
    からなる群より選択される化合物。
  58. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の製造における中間体としての、請求項５７に記載の化合物の使用。
  59. 請求項３０〜３９のいずれか一項に記載のエナンチオマーの製造における中間体としての、請求項５７に記載の化合物の使用。
  60. 式ＩＩＩ：
    Figure 2009526043
     （式中、
    Ｒ1およびＲ2は独立してハロまたはＣ1-3ハロアルキルであり、
    Ｘは、エテニルまたはエチニルである）、
    で示される化合物の製造方法であって、
    式ＩＶ：
    Figure 2009526043
     の場合により保護された化合物と、
    Figure 2009526043
     （式中ＨＡＬは、ハロゲン原子である）
    とを、適切な溶媒中の適切なパラジウム触媒、例えばＰｄ（Ｐ（ｔ−Ｂｕ）3）2またはＰｄ（ＯＡｃ）2の存在下で反応させること、
    ならびに、その後場合により：
    ｉｉ）式ＩＩＩで示される中間体を、式ＩＩＩで示される他の中間体に変換すること；
    および／または、
    ｉｉｉ）全ての保護基を除去すること、
    を含む、上記方法。
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