KR20080094906A - 바닐로이드 수용체 1과 관련된 증상의 치료를 위한 신규스피로[이미다졸리딘-4,3'-인돌]-2,2',5(1'ｈ)-트리온 - Google Patents

바닐로이드 수용체 1과 관련된 증상의 치료를 위한 신규스피로[이미다졸리딘-4,3'-인돌]-2,2',5(1'ｈ)-트리온 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008056459595-PCT00048
상기 식 중, R1 및 R2는 독립적으로 할로 또는 C1 - 3할로알킬이고, X는 에테닐 또는 에티닐이다.
바닐로이드 수용체 1, 통각수용기, 약물 대사, 약동학.

Description

바닐로이드 수용체 1과 관련된 증상의 치료를 위한 신규 스피로[이미다졸리딘-4,3'-인돌]-2,2',5(1'Ｈ)-트리온 {NOVEL SPIRO[IMIDAZOLIDINE-4,3'-INDOLE]-2,2',5(1'H)-TRIONES FOR TREATMENT OF CONDITIONS ASSOCIATED WITH VANILLOID RECEPTOR 1}
본 발명은 신규 화합물, 상기 화합물을 함유하는 제약 제제 및 요법에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법 및 이러한 제조에 있어서의 중간체의 용도에 관한 것이다.
포유동물에서의 통각은 통각수용기(nociceptor)라고 알려진 감각 뉴런 특수 집단의 말초 말단부의 활성화에 기인한다. 고추 중의 활성 성분인 캡사이신은 통각수용기를 지속적으로 활성화시키고, 또한 인간에서 용량 의존적인 통각을 일으킨다. 바닐로이드 수용체 1(vanilloid receptor 1) (VR1 또는 TRPV1)의 클로닝은 VR1이 캡사이신 및 그의 유사체에 대한 분자 표적임을 입증하였다 [Caterina, M.J., Schumacher, M.A., et al. Nature (1997) v.389 p 816-824]. VR1을 사용한 기능 연구는 이것이 유해 열, 조직 산성화 및 다른 염증성 매개자에 의해서도 활성화된다는 것을 나타내었다 [Tominaga, M., Caterina, M.J. et al. Neuron (1998) v.21, p.531-543]. 또한, VR1의 발현은 신경병성 동통을 야기하는 유형의 말초 신 경 손상 후에 조절되기도 한다. VR1의 이러한 성질로 인해, VR1은 동통 및 염증을 수반하는 질환과 매우 관련이 깊은 표적이 된다. VR1 수용체의 효능제는 통각수용기를 차단하여 진통제로 작용할 수 있지만, 캡사이신 및 그의 유사체와 같은 효능제의 사용은 그의 자극성, 신경독성 및 저체온증 유도로 인해 제한적이다. 사실, VR1의 활성을 차단하는 작용제가 보다 유용하다는 것이 입증되어야 한다. 길항제는 진통 성질은 유지하면서 자극성과 신경독성 부작용이 없다.
VR1 억제 활성을 갖는 화합물은 동통, 특히 관절염, 허혈, 암, 근섬유통, 요통 및 수술 후 동통과 같은 염증성 또는 외상성 기원의 동통과 같은 장애의 치료 및/또는 예방에 있어서 잠재적인 용도가 있다고 여겨진다 [Walker et al J Pharmacol Exp Ther. (2003) Jan;304(1):56-62]. 이러한 내장 동통, 예를 들면 만성 골반 동통, 방광염, 과민성 대장 증후군 (IBS), 췌장염 등뿐만 아니라 신경병성 동통, 예를 들면 좌골신경통, HIV 신경병증, 다발성 경화증 등 ([Walker et al. 동일 문헌], [Rashid et al J Pharmacol Exp Ther. (2003) Mar;304(3):940-8])도 역시 VR1 억제로 치료될 수 있는 잠재적인 동통 상태이다. 이들 화합물은 또한 천식, 기침, 염증성 장 질환 (IBD)과 같은 염증성 장애에도 잠재적으로 유용하다고 여겨진다 [Hwang and Oh Curr Opin Pharmacol (2002) Jun;2(3):235-42]. VR1 차단제 활성을 갖는 화합물은 또한 소양증 및 건선과 유사한 피부 질환, 및 위-식도 역류 질환 (GERD), 구토, 암, 요실금 및 과활동성 방광에도 유용하다 ([Yiangou et al BJU Int (2001) Jun;87(9):774-9], [Szallasi Am J Clin Pathol (2002) 118:110-21]). 또한, VR1 억제제는 캡사이신과 유사한 VR1 활성화제 또는 최루 가 스, 산 또는 열에 노출된 결과를 치료 및/또는 예방하는 잠재적인 용도를 갖는다 [Szallasi, 동일 문헌].
추가의 잠재적인 용도는 VR1 활성화제에 대한 내성의 치료와 관련이 있다.
VR1 억제제는 또한 간질성 방광염 및 간질성 방광염과 관련이 있는 동통의 치료에도 유용할 수 있다.
VR1 억제제는 또한 비만 및 편두통의 치료에도 유용할 수 있고, WO 2006/007851은 비만 치료에 있어서의 VR1 길항제의 용도를 개시한다.
EP 66378 및 EP 28906호는 알도스(aldose) 리덕타제의 억제제로서 사용하기 위한 스피로-히단토인 유도체를 개시한다.
WO 92/07830호는 스피로-히단토인 유도체 및 가스트린 방출 펩티드에 대한 길항제로서의 상기 유도체의 용도를 기재한다.
본 발명의 목적은 바닐로이드 수용체 1 (VR1)에서의 억제 활성을 우수한 약물 대사 및 약동학 (DMPK) 특성과 함께 나타내는 상기한 종류의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 향상된 시험관내 효능, 향상된 선택성 및 향상된 용해도를 나타내는 상기 화합물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112008056459595-PCT00001
상기 식 중,
R1 및 R2는 독립적으로 할로 또는 C1 - 3할로알킬이고,
X는 에테닐 또는 에티닐이되,
단, 상기 화학식 I의 화합물은 라세미 형태의 1'-[(2E)-3-(3,4-디클로로페닐)프로프-2-엔-1-일]-2H,5H-스피로[이미다졸리딘-4,3'-인돌]-2,2',5(1'H)-트리온이 아니다.
본 발명의 한 실시양태는 R1이 할로이고 R2가 C1 - 3할로알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시양태는 R1이 클로로 또는 플루오로이고 R2가 C1 - 3클로로알킬 또는 C1 - 3플루오로알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시양태는 R1이 클로로인 화학식 I의 화합물에 관한 것이 다.
본 발명의 한 실시양태는 R1 및 R2가 클로로인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시양태는 X가
Figure 112008056459595-PCT00002
또는
Figure 112008056459595-PCT00003
인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 X가 에티닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는
1'-[(2E)-3-(3-클로로-4-트리플루오로페닐)프로프-2-엔-1-일]-2H,5H-스피로[이미다졸리딘-4,3'-인돌]-2,2',5(1'H)-트리온, 및
1'-[3-(3,4-디클로로페닐)프로프-2-인-1-일]-2H,5H-스피로[이미다졸리딘-4,3'-인돌]-2,2',5(1'H)-트리온
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 약물로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 단 상기 화학식 I의 화합물은 라세미 형태의 1'-[(2E)-3-(3,4-디클로로페닐)프로프-2-엔-1-일]-2H,5H-스피로[이미다졸리딘-4,3'-인돌]-2,2',5(1'H)-트리온이 아니다.
본 발명의 추가의 실시양태는
VR1 매개된 장애의 치료용 약물로서 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008056459595-PCT00004
상기 식 중,
R1 및 R2는 독립적으로 할로 또는 C1 - 3할로알킬이고,
X는 에테닐 또는 에티닐이다.
본 발명의 한 실시양태는 약물의 제조에 있어서 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008056459595-PCT00005
상기 식 중,
R1 및 R2는 독립적으로 할로 또는 C1 - 3할로알킬이고,
X는 에테닐 또는 에티닐이되,
단, 상기 화학식 I의 화합물은 라세미 형태의 1'-[(2E)-3-(3,4-디클로로페닐)프로프-2-엔-1-일]-2H,5H-스피로[이미다졸리딘-4,3'-인돌]-2,2',5(1'H)-트리온이 아니며;
한 실시양태에서, 상기 용도는 VR1 매개된 장애의 치료를 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 VR1 매개된 장애의 치료용 약물의 제조에 있어서 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008056459595-PCT00006
상기 식 중,
R1 및 R2는 독립적으로 할로 또는 C1 - 3할로알킬이고,
X는 에테닐 또는 에티닐이다.
본 발명은 하기 화학식 II를 갖는 실질적으로 순수한 단일 거울상이성질체 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112008056459595-PCT00007
상기 식 중,
R1 및 R2는 독립적으로 할로 또는 C1 - 3할로알킬이고,
X는 에테닐 또는 에티닐이다.
본 발명의 한 실시양태는 R1이 할로이고 R2가 C1 - 3할로알킬인 화학식 II의 거울상이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시양태는 R1이 클로로 또는 플루오로이고 R2가 C1 - 3클로로알킬 또는 C1 - 3플루오로알킬인 화학식 II의 거울상이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 R1이 클로로인 화학식 II의 거울상이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 R1 및 R2가 클로로인 화학식 II의 거울상이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 X가
Figure 112008056459595-PCT00008
또는
Figure 112008056459595-PCT00009
인 화학식 II의 거울상이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 X가 에티닐인 화학식 II의 거울상이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는
(4R)-1'-[(2E)-3-(3,4-디클로로페닐)프로프-2-엔-1-일]-2H,5H-스피로[이미다졸리딘-4,3'-인돌]-2,2',5(1'H)-트리온,
(4R)-1'-[(2E)-3-(3-클로로-4-트리플루오로페닐)프로프-2-엔-1-일]-2H,5H-스피로[이미다졸리딘-4,3'-인돌]-2,2',5(1'H)-트리온, 및
(4R)-1'-[3-(3,4-디클로로페닐)프로프-2-인-1-일]-2H,5H-스피로[이미다졸리딘-4,3'-인돌]-2,2',5(1'H)-트리온
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 II의 거울상이성질체에 관한 것이다.
본 명세서 및 청구의 범위에서 본 발명을 기재하는데 사용한 각종 용어의 정의를 하기한다.
명백하게 하기 위해서, 본 명세서에서 '상기 정의한', '앞서 정의한' 또는 '위에서 정의한'으로 수식되는 기는, 처음 기재된 가장 넓은 정의 뿐만이 아니라 해 당 기에 대한 다른 정의 각각 및 전부를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
본 명세서 내에서 달리 명시하지 않는다면, 본 명세서에서 사용한 명명법은, 문헌 [Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979]에 나타낸 예들과 규칙을 따르며, 상기 문헌은 화학 구조를 명명하는데 있어서 그의 예시적인 화학 구조 명칭 및 규칙을 위해 본원에 참고로 포함된다.
명백하게 하기 위해서, 본 명세서에서 "C1 -3"은 1개, 2개 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 탄소 기를 의미하는 것으로 이해해야 한다.
본 명세서에서, 달리 언급하지 않는다면, 용어 "알킬"은 직쇄 알킬기와 분지쇄 알킬기를 둘다 포함하고, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실 또는 i-헥실, t-헥실 을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 나타낸 바와 같이,
Figure 112008056459595-PCT00010
는 트랜스-에테닐기를 나타내고,
Figure 112008056459595-PCT00011
는 시스-에테닐기를 나타낸다.
본 명세서에서, 달리 언급하지 않는다면, 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 요오도, 클로로 또는 브로모일 수 있다.
용어 "할로알킬"은, 알킬이 1개에서 전체가 할로겐으로 치환된 알킬기를 나타내며, 그 전체가 치환된 할로알킬은 화학식 ChL2h +1 (여기서, L은 할로겐이고, "h" 는 탄소 원자수를 나타냄)로 나타낼 수 있고; 하나 이상의 할로겐이 존재하는 경우에, 할로겐은 동일하거나 상이할 수 있고, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 용어 "알킬" 및 "할로겐"은 본원에서 나타낸 바와 동일한 정의를 갖는 것으로 이해한다. 특정 실시양태에서, 할로알킬은 "C1 -3 할로알킬"이고, 상기 기는 1 내지 3개의 탄소를 함유하고, 특정 실시양태는 1 내지 2개의 탄소를 함유하고, 특정 실시양태는 1개의 탄소를 함유한다. 할로알킬은 할로겐 원자로 그 전체가 치환된 경우에, 이러한 기는 본원에서 퍼할로알킬로 칭하며; 한 예로는 불소 원자로 그 전체가 치환된 알킬이고, 이는 "퍼플루오로알킬"로 칭한다. 특정 실시양태에서, 할로알킬의 예로는 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 1,1,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 2,3,3-트리플루오로프로필, 2,3-디플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 2,2,3-트리플루오로프로필, 1,2,3,3-테트라플루오로프로필, 1,2,3-트리플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 1,2,2,3-테트라플루오로프로필, 4,4-디플루오로부틸, 3,3-디플루오로부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 3,3-디플루오로부틸 등이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 퍼플루오로알킬의 예로는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸 등이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 용어 "C1 - 3할로알킬"은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸 또는 브로모프로필을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 거울상이성질체 뿐만 아니라 그의 염에 관한 것이다. 제약 조성물에 사용하기 위한 염은 제약상 허용가능한 염일 것이지만, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 거울상이성질체의 제조에는 다른 염이 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 거울상이성질체의 적합한 제약상 허용가능한 염은, 예를 들어 산 또는 염기 부가 염, 예를 들어 무기 염기, 유기 염기, 무기산 또는 유기산과의 염이다. 또한, 본 발명의 화합물 및 거울상이성질체의 적합한 제약상 허용가능한 염은, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 또는 유기 염기와의 염이다.
다른 제약상 허용가능한 염 및 이들 염의 제조 방법은, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Edition, Mack Publishing Co.)]에서 발견할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 거울상이성질체의 임의의 및 모든 호변이성질체 형태에 관한 것이다.
제조 방법
본 발명은 화학식 I 및 II의 화합물 및 거울상이성질체의 제조 방법을 제공한다.
이러한 방법에 관한 하기 기재 전반에 걸쳐서, 유기 합성 분야의 숙련가가 쉽게 이해하는 방식에 따라서 적절하다면 적합한 보호기가 각종 반응물 및 중간체에 부가되었다가 이후에 그로부터 제거된다는 것을 이해해야 한다. 이러한 보호기를 사용하는 통상적인 절차 뿐만이 아니라 적합한 보호기의 예는, 예를 들어 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M Wuts, Wiley-Interscience, New York, 1999]에 기재되어 있다. 다른 적합한 반응에 관한 언급 및 설명은 유기 화학 교재, 예를 들어 ["Advanced Organic Chemistry", March, 4th ed. McGraw Hill (1992)] 또는 ["Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994)]에 기재되어 있다. 헤테로시클릭 화학에 관한 대표적인 예에 대하여는, 예를 들어 문헌 ["Heterocyclic Chemistry", J. A. Joule, K. Mills, G. F. Smith, 3rd ed. Chapman and Hall (1995), p. 189-224] 및 ["Heterocyclic Chemistry", T. L. Gilchrist, 2nd ed. Longman Scientific and Technical (1992), p. 248-282]을 참조한다.
달리 명시하지 않는다면, 용어 "실온" 및 "주위 온도"는 16 ℃ 내지 25 ℃의 온도를 의미한다.
달리 명시하지 않는다면, 용어 "승온"은 50 ℃ 내지 150 ℃의 온도를 의미한다.
Figure 112008056459595-PCT00012
Figure 112008056459595-PCT00013
Figure 112008056459595-PCT00014
본 발명의 한 실시양태는,
임의로 보호된 화학식 III의 화합물을 i) 승온하에 적합한 용매 중에서 KCN 및 (NH4)2CO3과 반응시키는 단계, 및
이어서 임의로, ii) 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 전환시키는는 단계, 및/또는
iii) 임의의 보호기를 제거하는 단계, 및/또는
iv) 제약상 허용가능한 염을 형성하는 단계
를 포함하는, R1, R2 및 X가 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112008056459595-PCT00015
본 발명의 한 실시양태는,
임의로 보호된 화학식 III의 화합물을 i) 승온하에 적합한 용매 중에서 KCN 및 (NH4)2CO3과 반응시키는 단계, 및
이어서, 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 거울상이성질체를 라세미 혼합물로부터 분리하는 단계
를 포함하는, R1, R2 및 X가 앞서 정의한 바와 같은 화학식 II의 거울상이성질체의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure 112008056459595-PCT00016
중간체
본 발명의 추가의 실시양태는, VR1 매개된 장애의 치료에 적합한 화합물의 제조에 있어서 중간체로서 사용할 수 있으며, 특히 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 거울상이성질체의 제조를 위해 중간체로서 사용할 수 있는,
1-알릴-1H-인돌-2,3-디온
1-[(2E)-3-(3,4-디클로로페닐)프로프-2-엔-1-일]-1H-인돌-2,3-디온
1-{(2E)-3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-엔-1-일}-1H-인돌-2,3-디온
1-프로프-2-인-1-일-1H-인돌-2,3-디온
1-[3-(3,4-디클로로페닐)프로프-2-인-1-일]-1H-인돌-2,3-디온
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는,
임의로 보호된 화학식 IV의 화합물을 적합한 용매 중에 Pd(P(t-Bu)3)2 또는 Pd(OAc)2와 같은 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에서
Figure 112008056459595-PCT00017
(여기서, HAL은 할로겐 원자임)과 반응시키는 단계, 이후에 임의로:
ii) 화학식 III의 중간체를 또다른 화학식 III의 중간체로 전환하는 단계; 및/또는
iii) 임의의 보호기를 제거하는 단계
를 포함하는, R1, R2 및 X가 앞서 정의한 바와 같은 화학식 III의 중간체의 제조 방 법에 관한 것이다.
Figure 112008056459595-PCT00018
제약 조성물
본 발명의 한 실시양태에 따라, 활성 성분으로서 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 거울상이성질체 또는 그의 염, 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 희석제, 부형제 및/또는 불활성 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
상기 조성물은 경구 투여용으로 적합한 형태, 예를 들어 정제, 환제, 시럽제, 산제, 과립제 또는 캡슐제일 수도 있고, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함)용으로 적합한 형태, 예를 들어 멸균 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼제일 수도 있고, 국소 투여용으로 적합한 형태, 예를 들어 연고제, 패치제 또는 크림제일 수도 있고, 직장 투여용으로 적합한 형태, 예를 들어 좌제일 수도 있으며, 흡입용으로 적합한 형태일 수도 있다.
일반적으로, 상기 조성물은 1종 이상의 통상의 부형제, 제약상 허용가능한 희석제 및/또는 불활성 담체를 사용하는 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.
인간을 포함하는 포유동물의 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 거울상이성질체의 적합한 1일 투여량은 경구 투여시에는 체중 1 kg 당 대략 0.01 mg 내지 250 mg이고, 비경구 투여시에는 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 250 mg이다.
상기 활성 성분의 전형적인 1일 투여량은, 광범위한 범위 내에서 다양할 것이고, 관련 증상, 치료받을 질병의 중증도, 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 성별 및 사용될 특정 화합물과 같은 각종 인자에 따라 달라질 것이며, 의사가 결정할 수 있다.
의약 용도
본 발명에 따른 화합물은 치료법에 유용하다. 본 발명의 화합물 및 거울상이성질체 또는 그의 염뿐만이 아니라 이들의 상응하는 활성 대사물질까지도 개개의 바닐로이드 수용체 1 (VR1)군에 대하여 높은 정도의 효능 및 선택성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 거울상이성질체는 바닐로이드 수용체 1 (VR1)의 흥분성 활성화와 관련이 있는 상태의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
상기 화합물은 인간을 포함하는 포유동물에서 VR1의 억제 효과를 생성하는데 사용될 수 있다.
VR1은 말초 신경계 및 다른 조직에서 고도로 발현된다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 거울상이성질체는 VR1 매개된 장애의 치료에 매우 적합하다고 예상된다.
본 발명의 화합물 및 거울상이성질체는 급성 및 만성 동통, 급성 및 만성 신경병성 동통 및 급성 및 만성 염증성 동통의 치료에 적합하다고 예상된다.
이러한 장애의 예는, 요통, 수술 후 동통, 만성 골반 동통과 유사한 내장 동통 등을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 거울상이성질체는 급성 및 만성 침해성 동통의 치료에 도 적합하다고 예상된다.
추가의 관련 장애는 간질성 방광염 및 그와 관련된 동통을 비롯한 방광염, 허혈, 좌골신경통, 다발성 경화증, 관절염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 근섬유통, 건선과 관련이 있는 동통 및 다른 징후 및 증상, 암과 관련이 있는 동통 및 다른 징후 및 증상, 구토, 요실금, 과활동성 방광 및 HIV 신경병증을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
추가의 관련 장애는 위-식도 역류 질환 (GERD), 과민성 대장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD) 및 췌장염을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
다른 관련 장애는 호흡기 질환과 관련이 있고, 천식, 기침, 만성 폐쇄성 폐 질환 (chronic obstructive lung disease), 특히 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD, Chronic Obstructive Pulmonary Disease) 및 폐기종, 폐 섬유증 및 간질성 폐 질환을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
다른 관련 장애는 비만 및 비만-관련 질환 또는 장애 또는 편두통이다.
한 실시양태에서, 비만 또는 비만-관련 질환 또는 장애는 심혈관 질환, 고혈압, 암 및 생식 장애로부터 선택된다.
VR1 억제제(들)은 경구 또는 흡입 경로로 투여될 수 있다. 호흡기 질환은 급성 및 만성 질병일 수 있고, 감염(들)과 관련이 있을 수 있고/있거나 환경 오염 및/또는 자극원에 대한 노출과 관련이 있을 수 있다.
본 발명의 화합물 및 거울상이성질체는 캡사이신, 최루 가스, 산 또는 열과 같은 VR1 활성화제에 대한 (과다-)노출을 치료하기 위한 항독소로 사용될 수도 있 다. 열과 관련하여, VR1 길항제는 (일광) 화상에서 유도된 동통 또는 화상 손상으로 인한 염증성 동통에 잠재적인 용도가 있다.
추가로, 상기 화합물은 VR1 활성화제에 대한 내성의 치료에도 사용될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태는 의약으로 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물 및 거울상이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 VR1 매개된 장애의 치료용 의약으로 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물 및 거울상이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 급성 및 만성 동통 장애의 치료용 의약으로 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물 및 거울상이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 급성 및 만성 침해성 동통의 치료용 의약으로 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물 및 거울상이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 급성 및 만성 신경병성 동통의 치료용 의약으로 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물 및 거울상이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 급성 및 만성 염증성 동통의 치료용 의약으로 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물 및 거울상이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 요통, 수술 후 동통 및 내장통, 예컨대 만성 골반 동통의 치료용 의약으로 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물 및 거울상이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, 간질성 방광염 및 그와 관련된 동통을 비롯한 방광염, 허혈, 좌골신경통, 다발성 경화증, 관절염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 근섬유통, 건선과 관련이 있는 동통 및 다른 징후 및 증상, 암과 관련이 있는 동통 및 다른 징후 및 증상, 구토, 요실금, 과활동성 방광 및 HIV 신경병증의 치료용 의약으로 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물 및 거울상이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 위-식도 역류 질환 (GERD), 과민성 대장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD) 및 췌장염의 치료용 의약으로 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물 및 거울상이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 천식, 기침, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (chronic obstructive lung disease) 및 폐기종, 폐 섬유증 및 간질성 폐 질환을 포함하는 군에서 선택된 호흡기 질환의 치료용 의약으로 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물 및 거울상이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는, VR1 매개된 장애의 치료 및 급성 및 만성 동통 장애, 급성 및 만성 신경병성 동통 및 급성 및 만성 염증성 동통, 및 호흡기 질환 및 위에서 언급한 임의의 다른 장애의 치료용 의약의 제조에 있어서, 상기 정의한 바 와 같은 본 발명의 화합물 및 거울상이성질체의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, VR1 매개된 장애 및 급성 및 만성 동통 장애, 급성 및 만성 신경병성 동통 및 급성 및 만성 염증성 동통, 및 호흡기 질환, 및 위에서 언급한 임의의 다른 장애의 치료가 필요한 인간을 포함하는 포유동물에게 치료 유효량의 상기 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물 및 거울상이성질체를 투여하는 것을 포함하는, VR1 매개된 장애 및 급성 및 만성 동통 장애, 급성 및 만성 신경병성 동통 및 급성 및 만성 염증성 동통, 및 호흡기 질환, 및 위에서 언급한 임의의 다른 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 VR1 매개된 장애의 치료 및 급성 및 만성 동통 장애, 급성 및 만성 신경병성 동통 및 급성 및 만성 염증성 동통, 및 호흡기 질환, 및 위에서 언급한 임의의 다른 장애의 치료에 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물 및 거울상이성질체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 명세서의 내용에서, 용어 "요법" 및 "치료"는 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 예방 및 예방조치를 포함한다. 용어 "치료하다", "치료성" 및 "치료적으로"는 그에 따라 해석되어야 한다.
본 명세서에서, 달리 언급하지 않는 한, 용어 "억제제" 및 "길항제"는 리간드에 의한 반응의 생성을 야기하는 신호도입 경로를 임의의 수단에 의해서 부분적으로 또는 완벽하게 차단하는 화합물을 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "장애"는 바닐로이드 수용체 활성과 관련이 있는 임의의 상태 및 질환을 의미한다.
비-의약 용도
치료성 의약에 있어서의 용도 이외에도, 본 발명의 화합물 및 거울상이성질체 또는 그의 염은, 신규 치료제 연구의 일부로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험용 동물에서 VR1-관련 활성의 억제제 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템을 개발하고 표준화하는데 있어서의 약리 도구로서도 유용하다.
이하에서는, 본 발명을 하기의 비-제한적 실시예로 예시한다.
일반적인 방법
본 발명은 하기의 비-제한적 실시예로 예시되는데, 일반적으로
(i) 공정은, 달리 언급하지 않는 한, 주변 또는 실온, 예를 들어 17 내지 25℃에서 아르곤과 같은 불활성 기체의 분위기 하에 수행되고;
(ii) 증발은 진공하에 회전 증발기에 의해 수행되며, 후처리 절차는 여과에 의해 잔류 고체를 제거한 후에 수행되고;
(iii) 1H NMR 스펙트럼은 400 MHz의 브루커(Brucker)에서 기록하였고, 질량 스펙트럼은 전기분무(LC-MS, LC: 워터스(Waters) 2790, 컬럼 엑스테라(XTerra) MS C8 2.5 ㎛ 2.1×30 mm, 완충액 구배 H2O + 0.1％ TFA:CH3CN + 0.04％ TFA, MS: 마이크로매스(micromass) ZMD//아세트산암모늄 완충액) 이온화 기술을 이용하여 기록하였고,
(iv) 수율이 존재할 경우, 필수적으로 도달할 수 있는 최대치는 아니며,
(v) 하기 약어를 사용하였다.
alloc 알릴옥시카르보닐
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DMAP 디메틸아미노피리딘
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC 액체 크로마토그래피
MsCl 메탄술포닐 클로라이드
MS 질량 분광법
ret. time 체류 시간
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
DMF 디메틸포름아미드
TMEDA 테트라메틸에틸렌디아민
EtOAc 에틸 아세테이트
BuLi 부틸 리튬
TMEDA 테트라메틸에틸렌디아민
중간체 1: 1-알릴-1H-인돌-2,3- 디온
이사틴(10.102 g, 68.7 mmol)을 무수 DMF 100 mL 중에 용해시키고, Cs2CO3(24.609 g, 75.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 자갈색 현탁액에 알릴 브로마이드(7.2 mL, 83 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 뿌연 오렌지-갈색 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(160 mL)와 물(80 mL)에 분배하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 추가 EtOAc(2×80 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물에 헥산 300 mL를 첨가하였다. 상기 혼합물을 수조에서 70℃로 가열하고, 상기 화합물이 용액 내에 잠길때까지(대략 EtOAc 80 mL) EtOAc를 첨가하였다. 소량의 불용성 적색 물질을 제거한 다음, 상기 용액을 냉각시켰다. 생성된 적색 결정을 여과하고, 3×30 mL 헥산으로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(11.740 g, 91％)을 수득하였다.
Figure 112008056459595-PCT00019
중간체 2: 1-[(2E)-3-(3,4- 디클로로페닐 ) 프로프 -2-엔-1-일]-1H-인돌-2,3- 디온
오븐 건조된 밀봉 튜브 내의 1-알릴-1H-인돌-2,3-디온(1.00 g, 5.34 mmol), Pd(P(t-Bu)3)2(0.0819 g, 0.16 mmol), 1,2-디클로로-4-요오도벤젠(1.458 g, 5.34 mmol), 무수 톨루엔(10 mL) 및 N-시클로헥실-N-메틸시클로헥산아민(1.23 mL, 5.86 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, CH2Cl2로 희석하고, CH2Cl2로 패킹된 실리카 겔 컬럼 상에 직접 로딩하였다. 상기 컬럼을 CH2Cl2 100％에서 CH2Cl2:Et0Ac 95:5의 구배로 용리하였다. 적절한 분획을 합하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물(1.489 g, 84％)을 수득하였다.
Figure 112008056459595-PCT00020
중간체 3: 1-{(2E)-3-[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 프로프 -2-엔-1-일}-1H-인돌-2,3- 디온
6개의 분리된 오븐 건조된 밀봉 튜브를 N2 분위기 하에 1-알릴-1H-인돌-2,3-디온(0.100 g, 0.534 mmol), Pd(P(t-Bu)3)2(0.0082 g, 0.016 mmol), 4-브로모-1-클로로-2-(트리플루오로-메틸)벤젠(0.139 g, 0.536 mmol), 무수 톨루엔(1 mL) 및 N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(0.12 mL, 0.57 mmol)으로 충전하였다. 상기 튜브를 80℃에서 16시간 동안 오일조 내에서 가열한 다음, 반응물을 냉각시키고, 진 공하에 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에서 사용하였다.
중간체 4: 1- 프로프 -2-인-1-일-1H-인돌-2,3- 디온
DMF(5 mL) 중 이사틴(200 mg, 1.36 mmol)의 용액에 탄산세슘(487 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 프로파르길 브로마이드(243 ㎕, 1.63 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에 농축시키고, EtOAc 중에 용해시키고, 포화된 NaHCO3(aq)(1×)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성층을 추가 EtOAc(2×)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물의 추가 정제는 필요하지 않았다. 상기 표제 화합물을 오렌지색 고체(255 mg, 정량 수율)로서 수득하였다.
Figure 112008056459595-PCT00021
중간체 5: 1-[3-(3,4- 디클로로페닐 ) 프로프 -2-인-1-일]-1H-인돌-2,3- 디온
탈기된 DMF(24 mL) 중 1-프로프-2-인-1-일-1H-인돌-2,3-디온(190 mg, 1.03 mmol), 1,2-디클로로-4-요오도벤젠(420 mg, 1.54 mmol), 요오드화구리(I)(11.0 mg, 0.06 mmol) 및 트리페닐포스핀(40.0 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민(307 ㎕, 2.15 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 5분 동안 교반한 다음, Pd(OAc)2(13.0 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 진공하에 농축시키고, EtOAc 중에 용해시키고, 포화된 NaHCO3(aq)(1×)로 세척 하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 추가 EtOAc(2×)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을, 35％ EtOAc/헥산에서 75％ EtOAc/헥산의 용매 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 90％ 순도로 오렌지색 고체(375 mg, 정량 수율)로서 수득하였다.
Figure 112008056459595-PCT00022
화합물 1: 1'-[(2E)-3-(3,4- 디클로로페닐 ) 프로프 -2-엔-1-일]-2H,5H-스피로[이 미다졸리딘 -4,3'-인돌]-2,2',5(1'H)-트리온
4개의 동일한 반응물을 준비하였다. 각 반응물에 대해, 1-[(2E)-3-(3,4-디클로로-페닐)프로프-2-엔-1-일]-1H-인돌-2,3-디온(200 mg, 0.602 mmol)을 밀봉 튜브 내 5 mL N,N-디메틸아세트아미드(5 mL) 중에 용해시켰다. 탄산암모늄(0.555 g, 5.78 mmol), 이어서 KCN(0.0470 g, 0.722 mmol) 수용액(5 mL)을 첨가하였다. 상기 튜브를 밀봉한 다음, 100℃에서 2시간 동안 오일조 내에서 가열하였다. 상기 반응물은 반응 과정 동안 적색에서 암자색, 황색으로 변하였다. 상기 반응물을 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 각 반응물을 EtOAc(5 mL) 및 물(5 mL) 중에 용해시켰다. 모든 4개의 반응물을 베리언 켐일루트(Varian ChemElut) CE 1020 컬럼에 통과시키고, 상기 컬럼을 추가 EtOAc(2×20 mL)로 세정하였다. 유기 추출물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(1:2 헥산:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.7075 g, 73％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008056459595-PCT00023
1'-[(2E)-3-(3,4-디클로로페닐)프로프-2-엔-1-일]-2H,5H-스피로[이미다졸리딘-4,3'-인돌]-2,2',5(1'H)-트리온의 각각의 거울상이성질체를, 버거(Berger) SFC 멀티그램(Multigram) II 시스템(메틀러 톨레도(Mettler Toledo))을 사용하여 키랄 고체 지지체 상에서 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)에 의해 라세미 혼합물(214 mg)을 분리하여 수득하였다(SFC 상태: 50％ 에탄올/CO2 용리액, 키랄셀(CHIRALCEL)(등록상표) OD SFC 컬럼(키랄 테크널러지스사(Chiral Technologies)), 21×250 mm, 10 마이크론, 유속 50 mL/분. 각종 파장 UV 검출기 254 또는 280 nm, 6 분 작동). 거울상이성질체의 순도는 버거 SFC 어넬러틱스(Analytix)/MS 시스템(메틀러 톨레도)을 사용하여 키랄 고체 지지체 상에서 SFC로 측정하였다(SFC 상태: 50％ 에탄올/CO2 용리액, 키랄셀(등록상표) OD SFC 컬럼(키랄 테크널러지스사), 4.6×250 mm, 5 마이크론, 유속 2.2 mL/분. 다이오드 어레이 UV, MS 검출기, 6 분 작동). 수율: 제1 용리 거울상이성질체 80.7 mg(38％), 제2 용리 거울상이성질체 80.0 mg(37％). 상기 거울상이성질체의 IUPAC 명칭은 소프트웨어 ACD/네임(Name)(ACD/랩스(Labs) 7.00 공개 제품 버젼: 7.07, 제조: 2003년 7월 16일)을 이용하여 얻었다.
거울상이성질체 1A: (4S)-1'-[(2E)-3-(3,4- 디클로로페닐 ) 프로프 -2-엔-1-일]-2H,5H-스피로[ 이미다졸리딘 -4,3'-인돌]-2,2',5(1'H)-트리온
제1 용리 거울상이성질체: 체류 시간 = 2.46 분,
Figure 112008056459595-PCT00024
상기 거울상이성질체의 절대 배위는 X-선 결정학으로 결정한다.
거울상이성질체 1B: (4R)-1'-[(2E)-3-(3,4- 디클로로페닐 ) 프로프 -2-엔-1-일]-2H,5H-스피로[ 이미다졸리딘 -4,3'-인돌]-2,2',5(1'H)-트리온
제2 용리 거울상이성질체: 체류 시간 = 4.21 분
Figure 112008056459595-PCT00025
상기 거울상이성질체의 절대 배위는 X-선 결정학으로 결정한다.
화합물 2: 1'-{(2E)-3-[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 프로프 -2-엔-1-일}-2H,5H-스피로[ 이미다졸리딘 -4,3'-인돌]-2,2',5(1'H)-트리온
조 1-{(2E)-3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-엔-1-일}-1H-인돌-2,3-디온의 튜브 6개를 동일하게 처리하였다. 각 튜브 내의 물질을 N,N-디메틸아세트아미드(4.4 mL) 중에 용해시켰다. 탄산암모늄(0.493 g, 5.13 mmol)에 이어 KCN(0.0417 g, 0.640 mmol)의 수용액(4.4 mL)을 각 튜브에 첨가하였다. 상기 튜브 를 밀봉한 다음, 100℃에서 3시간 동안 오일조 내에서 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 각 반응물을 EtOAc(8 mL) 및 물(5 mL) 중에 용해시킨 다음, 베리안 켐일루트(Varian ChemElut) CE 1005 컬럼에 통과시켰다. 상기 컬럼을 추가 EtOAc(2×8 mL)로 세정하고, 유기 추출물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 스케일 LC/MS로 정제하고 동결건조하여 표제 화합물(0.2834 g, 2단계에 걸쳐 20％)을 연오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008056459595-PCT00026
1'-{(2E)-3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-엔-1-일}-2H,5H-스피로[이미다졸리딘-4,3'-인돌]-2,2',5(1'H)-트리온의 각각의 거울상이성질체를, 노바세프(Novasep) SFC 슈퍼세프(SuperSep) 50 시스템(노바세프사)을 사용하여 키랄 고체 지지체 상에서 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)에 의해 라세미 혼합물(19.96 g)을 분리하여 수득하였다(SFC 상태: 30％ 메탄올/CO2 용리액, 키랄셀(등록상표) OD-H SFC 컬럼(키랄 테크널러지스사), 3×25 cm, 5 마이크론, 유속 150 mL/분. 각종 파장 UV 검출기 230 nm, 5 분 작동). 거울상이성질체의 순도는 버거 SFC 시스템(메틀러 톨레도)을 사용하여 키랄 고체 지지체 상에서 SFC로 측정하였다 (SFC 상태: 30％ 메탄올/CO2 용리액, 키랄셀(등록상표) OD-H SFC 컬럼 (키랄 테크널러지스사), 4.6×250 mm, 5 마이크론, 유속 2 mL/분. 각종 파장 UV 검출기 220 nm, 9 분 작동). 수율: 제1 용리 거울상이성질체 45％ 및 제2 용리 거울상이성질체 42 ％. 상기 거울상이성질체의 IUPAC 명칭은 소프트웨어 ACD/네임 (ACD/랩스 7.00 공개 제품 버젼: 7.07, 제조: 2003년 7월 16일)을 이용하여 얻었다.
거울상이성질체 2A: (4S)-1'-{(2E)-3-[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]프로프-2-엔-1-일}-2H,5H- 스피로 [ 이미다졸리딘 -4,3'-인돌]-2,2',5(1'H)-트리온
제1 용리 거울상이성질체: 체류 시간 = 4.29 분,
Figure 112008056459595-PCT00027
상기 거울상이성질체의 절대 배위는 X-선 결정학으로 결정한다.
거울상이성질체 2B: (4R)-1'-{(2E)-3-[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]프로프-2-엔-1-일}-2H,5H- 스피로 [ 이미다졸리딘 -4,3'-인돌]-2,2',5(1'H)-트리온
제2 용리 거울상이성질체: 체류 시간 = 5.92 분
Figure 112008056459595-PCT00028
상기 거울상이성질체의 절대 배위는 X-선 결정학으로 결정한다.
화합물 3: 1'-[3-(3,4- 디클로로페닐 ) 프로프 -2-인-1-일]-2H,5H-스피로[ 이미다졸리딘 -4,3'-인돌]-2,2',5(1'H)-트리온
1:1 MeOH:H2O(2.5 mL) 중 중간체 5(50 mg, 0.15 mmol), 시안화칼륨(12 mg, 0.18 mmol) 및 탄산암모늄(140 mg, 1.45 mmol)의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시켜 MeOH를 제거하고, EtOAc로 희석하고, H2O(1×)로 세척하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 추가 EtOAc(3×)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (구배: 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중 50-80％ CH3CN)로 정제하여 표제 화합물(2 mg, 3％ 수율)을 이의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH3CN/H2O로 동결건조시켜 연황색 고체를 수득하였다.
Figure 112008056459595-PCT00029
1'-[3-(3,4-디클로로페닐)프로프-2-인-1-일]-2H,5H-스피로[이미다졸리딘-4,3'-인돌]-2,2',5(1'H)-트리온의 각각의 거울상이성질체를, 버거 SFC 멀티그램 II 시스템 (메틀러 톨레도)을 사용하여 키랄 고체 지지체 상에서 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)에 의해 라세미 혼합물 (200 mg)을 분리하여 수득하였다(SFC 상태: 50％ 에탄올/CO2 용리액, 키랄셀 OD SFC 컬럼 (키랄 테크널러지스), 21×250 mm, 10 마이크론, 유속 50 mL/분. 각종 파장 UV 검출기 254 또는 280 nm, 6 분 작동). 거울상이성질체 순도는 버거 SFC 어넬러틱스/MS 시스템 (메틀러 톨레도)을 사용하여 키랄 고체 지지체 상에서 SFC로 측정하였다 (SFC 상태: 50％ 에탄올/CO2 용리액, 키랄셀 OD SFC 컬럼 (키랄 테크널러지스), 4.6×250 mm, 5 마이크론, 유속 2.2 mL/분. 다이오드 어레이 UV, MS 검출기, 6 분 작동). 수율: 제1 용리 거울상이성질체 83 mg (42％), 제2 용리 거울상이성질체 82 mg (41％). 상기 거울상이성질체의 IUPAC 명칭은 소프트웨어 ACD/네임 (ACD/랩스 7.00 공개 제품 버젼: 7.07, 제조: 2003년 7월 16일)을 이용하여 구한다.
거울상이성질체 3A: (4S)-1'-[3-(3,4- 디클로로페닐 ) 프로프 -2-인-1-일]-2H,5H-스피로[ 이미다졸리딘 -4,3'-인돌]-2,2',5(1'H)-트리온
제1 용리 거울상이성질체: 체류 시간 = 3.19 분,
Figure 112008056459595-PCT00030
상기 거울상이성질체의 절대 배위는 X-선 결정학으로 결정한다.
거울상이성질체 3B: (4R)-1'-[3-(3,4- 디클로로페닐 ) 프로프 -2-인-1-일]-2H,5H-스피로[ 이미다졸리딘 -4,3'-인돌]-2,2',5(1'H)-트리온
제2 용리 거울상이성질체: 체류 시간 = 4.47 분,
Figure 112008056459595-PCT00031
상기 거울상이성질체의 절대 배위는 X-선 결정학으로 결정한다.
약리
hVR1 FLIPR (형광측정 화상 플레이트 판독기) 스크리닝 검정
hVR1을 안정적으로 발현하는 형질감염된 CHO 세포 (15,000개 세포/웰)를 블랙(black) 투명 바닥 384 플레이트 (그라이너(Greiner)) 중의 배지 50 ㎕ 중에 시딩하고, 가습 인큐베이터 (37℃, 2％ CO2)에서 24시간 내지 30시간 동안 성장시킨 후에 실험하였다.
이어서, 세포 플레이트를 뒤집어서 배지를 제거하고, 2 μM Fluo-4를 멀티드랍(multidrop) (랩시스템즈(Labsystems))을 사용하여 첨가하였다. 37℃ 및 2％ CO2하의 암실에서 40분 동안 염료 인큐베이션한 후에, 세포 밖에 존재하는 염료를 EMBLA (스카트론(Scatron))를 사용하여 세척해 내고, 세포를 검정 완충액 (1× HBSS, 10 mM D-글루코스, 1 mM CaCl2, 10 mM HEPES, 10×7.5％ NaHCO3 및 2.5 mM 프로베네시드(Probenecid)) 40 ㎕ 중에 두었다.
FLIPR 검정 - IC50 결정 프로토콜
IC50 결정을 위해서, FLIPR 필터 1 (em 520 nm 내지 545 nM)을 사용하여 형광을 판독하였다. 30초 동안 세포 기준선 기록을 행한 후에, 10가지 적정된 절반-로그 농도의 시험 화합물을 20 ㎕ 첨가하여, 세포에서의 농도가 3 μM 내지 0.1 nM 범위가 되도록 하였다. 데이터를 추가 5분 동안 매 2초마다 수집한 후에, VR1 효 능제 용액인 카프사이신 50 nM 용액 또는 MES(2-[N-모르폴리노]에탄술폰산) 완충액(pH 5.2)을 FLIPR 피펫으로 첨가하였다. FLIPR을 계속하여 추가 4분 동안 데이터를 수집하였다. hVR1에 대한 길항 특성을 갖는 화합물은 카프사이신 첨가에 대하여 세포내 칼슘 증가를 억제할 것이다. 결과적으로, 이는 화합물이 없는 완충액 대조군과 비교하여 형광 신호를 감소시켜 감소된 형광 판독치를 제공한다. 데이터를 FLIPR 프로그램으로 카프사이신 첨가시의 곡선하 형광 계산치의 합으로서 익스포트(export)하였다. 최대 억제, 힐 경사(Hill slope) 및 각 화합물에 대한 IC50 데이터를 생성하였다.
비교 알도스 리덕타제 활성 측정을 MDS 파마 서비스사(Pharma Services)(타이완 리미티드(Taiwan Ltd))로 수행하고, 상기 연구의 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
약어 목록
VR1 바닐로이드 수용체 1
IBS 과민성 장 증후군
IBD 염증성 장 질환
GERD 위-식도 역류 질환
HEPES 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-에탄술폰산
결과
상기 검정법으로 측정했을 때, 전형적인 IC50 값은 10 μM 이하였다. 본 발 명의 한 국면에서, IC50은 3000 nM 미만이다. 본 발명의 다른 국면에서, IC50은 1000 nM 미만이다.
Figure 112008056459595-PCT00032
생물학적 시험
본 발명의 생체내 약리 특성은 통상적인 2가지 NSAID-민감성 염증성 모델인 카라게난 모델 및 프로인트 완전 아쥬반트(Freund's Complete Adjuvant, FCA) 모델을 사용하여 결정하였다.
전자에서는, 0.9％ 멸균 염수 중에 1％ 농도로 용해된 카라게난-람다 (조류(algae) 유래의 다당류, 제IV형, 100 ㎕, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich))를 사용하고, 후자에서는 FCA (25 ㎕, 시그마-알드리치, (FCA 1 mL는 열 사멸되고 건조된 결핵균 1 mg, 광유 0.85 mL 및 만니드 모노올레에이트 0.15 mL를 함유함, 문헌 [Nagakura et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003; 306(2):490-497] 참조))를, 래트 왼쪽 뒷발의 발바닥 표면 (발바닥내; i.pl.) 아래의 피하 공간에 주사하였다. 이로써, 부종, 발적 및 통각과민을 동반하는 염증성 반응이 야기되었다. 열 (및 기계적) 통각과민은 카라게난에 대해서는 3시간 후에 완전히 나타나서 6시간 동안 안정적으로 유지된 반면, FCA는 24시간 후에 완전히 나타나서 1주 동안 안정적으로 유지되었다. 통각과민의 정도를 평가하기 위해 열 발바닥 시험을 택하였는데, 이것이 강력하고 일정하며 재현가능한 종점이기 때문이다(통각을 평가하는 하르그리브스(Hargreaves) 방법을 기초로 함. 문헌 [Pain, 1988; 32(1):77-88] 참조). 래트를 30℃로 유지시킨 각각의 플렉시글라스 박스의 유리 표면에 놓고, 열 공급원(열 증가 속도: 약 1.1℃/s)을 상기 주사된 발의 발바닥 표면에 맞추었다. 열 공급을 개시한 후부터 상기 동물이 발을 움츠릴 때까지의 시간을 기록하였다. 미처치 동물과 비교하여 발 움츠림 잠복기(Paw Withdrawal Latency, PWL)가 감소한 것은 통각과민 상태를 나타낸다.
통각과민의 반전 정도는, 화합물이 PWL을 정상 수준으로 되돌리는 능력으로 측정하였다. (4R)-1'-[(2E)-3-(3,4-디클로로페닐)프로프-2-엔-1-일]-2H,5H-스피로[이미다졸리딘-4,3'-인돌]-2,2',5(1'H)-트리온(=거울상이성질체 1B)을, 염증이 수립된 기간 동안 경구 투여하고, 이들의 Tmax에서 시험하였다. 각 동물의 PWL를 2회 측정하고, 2회의 평균치를 반응값으로 하였다. 이어서, 제공된 군 내 모든 동물의 반응값의 평균치를 구하고, 각 군에 대하여 표준 편차 및 평균 표준 오차(SEM)를 계산하였다. 데이터는 평균 ± SEM으로 나타냈다. 통계적 유의성은 미처치군과 처치군 사이의 비교를 위해 T-검정으로 평가하였고, 약물 효과에 대한 대조군(비히클)군에 대하여 일원 ANOVA(One Way ANOVA)에 이어 홀름-시닥(Holm-Sidak) 멀티플 비교를 실시하였다. 통계적 유의성의 수준은 p < 0.05로 정하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)(등록상표) 버젼 4를 사용하여 원시 데이터의 비-선형 회귀 분석 (가변 경사의 S자형 방정식 모델을 사용함)을 행하여, ED50, EC50, EC80 및 Emax를 계산하였다.
임의의 조작 전에, 래트 (150 g 내지 175 g, 캐나다 세인트 콘스탄트 소재의 찰스 리버(Charles River))를 온도제어실 (22±1.5℃, 습도 30％ 내지 80％, 12시간씩의 명/암 주기)에 7마리 내지 9마리의 군으로 수용하고, 사용하기 전에 1일 이상 동안 동물 실험실에서 적응시켰다. 모든 실험 프로토콜은 아스트라제네카(AstraZeneca) 동물 관리 위원회의 승인을 받았다. 실험은 상기 주기 중 명기 동안 수행하였고, 방에 300 lux 강도의 조명을 켰다. 동물은 음식과 물을 자유롭게 섭취하였다.
침해성 동통에 있어서 시험 화합물의 생체내 효능 및 효력을 하기 표 2에 정리하였다. 시험 화합물은 카라게난- 및 FCA-유도 열 통각과민 둘 다를 반전시키는데 있어서 강력하고 효과적이었다.
Figure 112008056459595-PCT00033

Claims (60)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008056459595-PCT00034
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 독립적으로 할로 또는 C1 - 3할로알킬이고,
    X는 에테닐 또는 에티닐이되,
    단, 상기 화학식 I의 화합물은 라세미 형태의 1'-[(2E)-3-(3,4-디클로로페닐)프로프-2-엔-1-일]-2H,5H-스피로[이미다졸리딘-4,3'-인돌]-2,2',5(1'H)-트리온이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 할로이고 R2가 C1 - 3할로알킬인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 클로로 또는 플루오로이고 R2가 C1 - 3클로로알킬 또는 C1-3플루오로알킬인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, R1이 클로로인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 클로로인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서, X가
    Figure 112008056459595-PCT00035
    또는
    Figure 112008056459595-PCT00036
    인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서, X가 에티닐인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항에 따른 화합물의 염.
  9. 제8항에 있어서, 제약상 허용가능한 염인 염.
  10. 제1항에 있어서,
    1'-[(2E)-3-(3-클로로-4-트리플루오로페닐)프로프-2-엔-1-일]-2H,5H-스피로 [이미다졸리딘-4,3'-인돌]-2,2',5(1'H)-트리온, 및
    1'-[3-(3,4-디클로로페닐)프로프-2-인-1-일]-2H,5H-스피로[이미다졸리딘-4,3'-인돌]-2,2',5(1'H)-트리온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약물로서 사용하기 위한 것인 화합물 또는 그의 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, VR1 매개된 장애의 치료용 약물로서 사용하기 위한 것인 화합물 또는 그의 염.
  13. VR1 매개된 장애의 치료용 약물로서 사용하기 위한 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008056459595-PCT00037
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 독립적으로 할로 또는 C1 - 3할로알킬이고,
    X는 에테닐 또는 에티닐이다.
  14. 약물의 제조에 있어서의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 용도.
    <화학식 I>
    Figure 112008056459595-PCT00038
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 독립적으로 할로 또는 C1 - 3할로알킬이고,
    X는 에테닐 또는 에티닐이되,
    단, 상기 화학식 I의 화합물은 라세미 형태의 1'-[(2E)-3-(3,4-디클로로페닐)프로프-2-엔-1-일]-2H,5H-스피로[이미다졸리딘-4,3'-인돌]-2,2',5(1'H)-트리온이 아니다.
  15. VR1 매개된 장애의 치료용 약물의 제조에 있어서의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 용도.
    <화학식 I>
    Figure 112008056459595-PCT00039
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 독립적으로 할로 또는 C1 - 3할로알킬이고,
    X는 에테닐 또는 에티닐이다.
  16. 제14항에 있어서, VR1 매개된 장애의 치료용 약물의 제조를 위한 것인 용도.
  17. 제14항 또는 제15항에 있어서, 급성 및 만성 동통 장애의 치료용 약물의 제조를 위한 것인 용도.
  18. 제14항 또는 제15항에 있어서, 급성 및 만성 신경병성 동통의 치료용 약물의 제조를 위한 것인 용도.
  19. 제14항 또는 제15항에 있어서, 급성 및 만성 염증성 동통의 치료용 약물의 제조를 위한 것인 용도.
  20. 제14항 또는 제15항에 있어서, 급성 및 만성 침해성(nociceptive) 동통의 치료용 약물의 제조를 위한 것인 용도.
  21. 제14항 또는 제15항에 있어서, 요통, 수술 후 동통, 만성 골반 동통과 유사한 내장 동통, 간질성(interstitial) 방광염을 비롯한 방광염 및 이와 관련된 동통, 허혈, 좌골신경통, 다발성 경화증, 관절염, 근섬유통, 건선과 관련된 동통 및 다른 징후 및 증상, 암과 관련된 동통 및 다른 징후 및 증상, 구토, 요실금, 과활동성 방광, HIV 신경병증, 위-식도 역류 질환 (GERD), 과민성 대장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD) 및/또는 췌장염, 및 상기 질환들과 관련된 징후 및/또는 증상의 치료용 약물의 제조를 위한 것인 용도.
  22. 제14항 또는 제15항에 있어서, 골관절염, 류마티스성 관절염, 천식, 기침, 만성 폐쇄성 폐 질환 (chronic obstructive lung disease), 특히 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 폐기종, 폐 섬유증, 및 간질성 폐 질환, 및 상기 질환들과 관련된 징후 및/또는 증상의 치료용 약물의 제조를 위한 것인 용도.
  23. 제14항 또는 제15항에 있어서, 호흡기 질환의 치료용 약물의 제조를 위한 것 인 용도.
  24. 제14항 또는 제15항에 있어서, 비만 및/또는 편두통의 치료용 약물의 제조를 위한 것인 용도.
  25. 제14항 또는 제15항에 있어서, 화상에서 유도된 동통 및/또는 화상 손상으로 인해 발생한 염증성 동통의 치료용 약물의 제조를 위한 것인 용도.
  26. VR1 매개된 장애의 치료 및 급성 및 만성 동통 장애, 급성 및 만성 신경병성 동통 및 급성 및 만성 염증성 동통, 및/또는 호흡기 질환의 치료를 요하는 인간을 비롯한 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, VR1 매개된 장애의 치료 및 급성 및 만성 동통 장애, 급성 및 만성 신경병성 동통 및 급성 및 만성 염증성 동통, 및/또는 호흡기 질환을 치료하는 방법.
  27. 활성 성분으로서 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염을 1종 이상의 제약상 허용가능한 희석제, 부형제 및/또는 불활성 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  28. 제27항에 있어서, VR1 매개된 장애의 치료 및 급성 또는 만성 신경병성 동통 및 급성 또는 만성 염증성 동통과 같은 급성 및 만성 동통 장애 및/또는 호흡기 질환의 치료에 사용하기 위한 것인 제약 조성물.
  29. 임의로 보호된 하기 화학식 III의 화합물을 i) 승온하에 적합한 용매 중에서 KCN 및 (NH4)2CO3과 반응시키는 단계, 및
    이어서 임의로, ii) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계, 및/또는
    iii) 임의의 보호기를 제거하는 단계, 및/또는
    iv) 제약상 허용가능한 염을 형성하는 단계
    를 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112008056459595-PCT00040
  30. 하기 화학식 II를 갖는 실질적으로 순수한 단일 거울상이성질체 또는 그의 염.
    <화학식 II>
    Figure 112008056459595-PCT00041
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 독립적으로 할로 또는 C1 - 3할로알킬이고,
    X는 에테닐 또는 에티닐이다.
  31. 제30항에 있어서, R1이 할로이고 R2가 C1 - 3할로알킬인 거울상이성질체 또는 그의 염.
  32. 제30항에 있어서, R1이 클로로 또는 플루오로이고 R2가 C1 - 3클로로알킬 또는 C1-3플루오로알킬인 거울상이성질체 또는 그의 염.
  33. 제30항에 있어서, R1이 클로로인 거울상이성질체 또는 그의 염.
  34. 제30항에 있어서, R1 및 R2가 클로로인 거울상이성질체 또는 그의 염.
  35. 제30항에 있어서, X가
    Figure 112008056459595-PCT00042
    또는
    Figure 112008056459595-PCT00043
    인 거울상이성질체 또는 그의 염.
  36. 제30항에 있어서, X가 에티닐인 거울상이성질체 또는 그의 염.
  37. 제30항에 따른 거울상이성질체의 염.
  38. 제37항에 있어서, 제약상 허용가능한 염인 염.
  39. 제30항에 있어서,
    (4R)-1'-[(2E)-3-(3,4-디클로로페닐)프로프-2-엔-1-일]-2H,5H-스피로[이미다졸리딘-4,3'-인돌]-2,2',5(1'H)-트리온,
    (4R)-1'-[(2E)-3-(3-클로로-4-트리플루오로페닐)프로프-2-엔-1-일]-2H,5H-스피로[이미다졸리딘-4,3'-인돌]-2,2',5(1'H)-트리온, 및
    (4R)-1'-[3-(3,4-디클로로페닐)프로프-2-인-1-일]-2H,5H-스피로[이미다졸리딘-4,3'-인돌]-2,2',5(1'H)-트리온
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 거울상이성질체.
  40. 제30항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 약물로서 사용하기 위한 것인 거울상이성질체 또는 그의 염.
  41. 제30항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, VR1 매개된 장애의 치료용 약물로서 사용하기 위한 것인 거울상이성질체 또는 그의 염.
  42. 약물의 제조에 있어서의 제30항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 거울상이성질체 또는 그의 염의 용도.
  43. VR1 매개된 장애의 치료용 약물의 제조에 있어서의 제30항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 거울상이성질체 또는 그의 염의 용도.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 급성 및 만성 동통 장애의 치료용 약물의 제조를 위한 것인 용도.
  45. 제42항 또는 제43항에 있어서, 급성 및 만성 신경병성 동통의 치료용 약물의 제조를 위한 것인 용도.
  46. 제42항 또는 제43항에 있어서, 급성 및 만성 염증성 동통의 치료용 약물의 제조를 위한 것인 용도.
  47. 제42항 또는 제43항에 있어서, 급성 및 만성 침해성 동통의 치료용 약물의 제조를 위한 것인 용도.
  48. 제42항 또는 제43항에 있어서, 요통, 수술 후 동통, 만성 골반 동통과 유사한 내장 동통, 간질성 방광염을 비롯한 방광염 및 이와 관련된 동통, 허혈, 좌골신경통, 다발성 경화증, 관절염, 근섬유통, 건선과 관련된 동통 및 다른 징후 및 증상, 암과 관련된 동통 및 다른 징후 및 증상, 구토, 요실금, 과활동성 방광, HIV 신경병증, 위-식도 역류 질환 (GERD), 과민성 대장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD) 및/또는 췌장염, 및 상기 질환들과 관련된 징후 및/또는 증상의 치료용 약물의 제조를 위한 것인 용도.
  49. 제42항 또는 제43항에 있어서, 골관절염, 류마티스성 관절염, 천식, 기침, 만성 폐쇄성 폐 질환 (chronic obstructive lung disease), 특히 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 폐기종, 폐 섬유증, 및 간질성 폐 질환, 및 상기 질환들과 관련된 징후 및/또는 증상의 치료용 약물의 제조를 위한 것인 용도.
  50. 제42항 또는 제43항에 있어서, 호흡기 질환의 치료용 약물의 제조를 위한 것 인 용도.
  51. 제42항 또는 제43항에 있어서, 비만 및/또는 편두통의 치료용 약물의 제조를 위한 것인 용도.
  52. 제42항 또는 제43항에 있어서, 화상에서 유도된 동통 및/또는 화상 손상으로 인해 발생한 염증성 동통의 치료용 약물의 제조를 위한 것인 용도.
  53. VR1 매개된 장애의 치료 및 급성 및 만성 동통 장애, 급성 및 만성 신경병성 동통 및 급성 및 만성 염증성 동통, 및/또는 호흡기 질환의 치료를 요하는 인간을 비롯한 포유동물에게 치료 유효량의 제30항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 거울상이성질체 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, VR1 매개된 장애의 치료 및 급성 및 만성 동통 장애, 급성 및 만성 신경병성 동통 및 급성 및 만성 염증성 동통, 및/또는 호흡기 질환을 치료하는 방법.
  54. 활성 성분으로서 치료 유효량의 제30항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 거울상이성질체 또는 그의 염을 1종 이상의 제약상 허용가능한 희석제, 부형제 및/또는 불활성 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  55. 제54항에 있어서, VR1 매개된 장애의 치료 및 급성 또는 만성 신경병성 동통 및 급성 또는 만성 염증성 동통과 같은 급성 및 만성 동통 장애 및/또는 호흡기 질환의 치료에 사용하기 위한 것인 제약 조성물.
  56. 임의로 보호된 하기 화학식 III의 화합물을 i) 승온하에 적합한 용매 중에서 KCN 및 (NH4)2CO3과 반응시키는 단계, 및
    이어서, 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 상기 거울상이성질체를 라세미 혼합물로부터 분리하는 단계
    를 포함하는, 제30항에 따른 화학식 II의 거울상이성질체를 제조하는 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112008056459595-PCT00044
  57. 1-알릴-1H-인돌-2,3-디온,
    1-[(2E)-3-(3,4-디클로로페닐)프로프-2-엔-1-일]-1H-인돌-2,3-디온,
    1-{(2E)-3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-엔-1-일}-1H-인돌-2,3-디온,
    1-프로프-2-인-1-일-1H-인돌-2,3-디온, 및
    1-[3-(3,4-디클로로페닐)프로프-2-인-1-일]-1H-인돌-2,3-디온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  58. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조에 있어서의 중간체로서 제57항에 따른 화합물의 용도.
  59. 제30항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 거울상이성질체의 제조에 있어서의 중간체로서 제57항에 따른 화합물의 용도.
  60. 임의로 보호된 하기 화학식 IV의 화합물을 적합한 용매 중에서 Pd(P(t-Bu)3)2 또는 Pd(OAc)2와 같은 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에
    Figure 112008056459595-PCT00045
    (여기서, HAL은 할로겐 원자임)과 반응시키는 단계, 및
    이어서 임의로, ii) 화학식 III의 중간체를 화학식 III의 다른 중간체로 전환시키는 단계, 및/또는
    iii) 임의의 보호기를 제거하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112008056459595-PCT00046
    <화학식 IV>
    Figure 112008056459595-PCT00047
    상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 할로 또는 C1 - 3할로알킬이고,
    X는 에테닐 또는 에티닐이다.
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