KR20100019470A - 디아실글리세롤 ｏ-아실트랜스퍼라제 타입 １ 효소의 억제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. DGAT-1 관련 질환 또는 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 방법이 또한 기재되어 있다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

R¹, R² 및 R³은 본원에서 정의된 바와 같다.

DGAT-1, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 타입 1

Description

디아실글리세롤 Ｏ-아실트랜스퍼라제 타입 １ 효소의 억제제{Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme}

디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 타입 1(DGAT-1) 효소의 억제제인 화합물이 기재되어 있다. 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 타입 1의 활성을 억제하기 위해 당해 화합물을 사용하는 방법 및 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 포함된다.

트리아실글리세리드는 진핵 생물에서 에너지 저장의 주요 형태이며, 트리아실글리세리드 대사에서 장애 또는 불균형은 비만, 인슐린 내성, 2형 당뇨병, 비알코올성 지방간 질환 및 관상동맥 심장 질환의 병인 및 증가된 위험과 관련이 있다[참조: Lewis, et al., Endocrine Reviews 23:201, 2002]. 제지방 조직, 예를 들면, 간, 근육 및 다른 말초 조직에서 과도한 트리아실글리세리드의 저장은 이들 조직에서 지질-유도된 기능장애를 야기하고, 따라서 지질독성의 치료에 도움이 될 것으로 보이는 비지방 면(nonadipose site)에서 지방질 축적의 감소를 야기한다[참조: Unger, R. H. Endocrinology, 144: 5159-5165, 2003]. 백색 지방 조직(WAT)에 서 과도한 트리아실글리세리드의 축적은 비만, 수명 감소와 관련된 조건, 2형 당뇨병, 관상동맥 심장 질환, 고혈압, 뇌졸중 및 일부 암의 발생을 야기한다[참조: Grundy, S. M. Endocrine 13(2): 155-165, 2000]. 비만은 현대 사회에서 매우 널리 퍼져있는 만성 질환이고, 최근 약리학적 치료 선택권이 제한되어 있으며, 안전하고 효과적인 비만 치료용 약제학적 제제의 개발에 대한 요구가 발생하고 있다.

디아실글리세롤 O-아실트랜스페라제(DGAT)는 트리아실글리세리드 생합성의 마지막 단계를 촉매하는 막-결합 효소이다. DGAT 활성을 나타내는 두 효소가 특성화되었다: DGAT-1(디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 타입 1)[참조: 미국 특허 제6,100,077호; Cases, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998] 및 DGAT-2(디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 타입 2)[참조: Cases, et al., J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001]. DGAT-1 및 DGAT-2는 12%의 서열 동일성만을 공유한다. 의미 심장하게도, DGAT-1이 없는 마우스는 식단-유도된 비만에 내성이 있고, 인슐린 및 렙틴에 증가된 선택성을 갖는다[참조: Smith, et al., Nature Genetics 25:87-90, 2000; Chen and Farese, Trends Cardiovasc Med. 10:188, 2000; Chen et al., J. Clin. Invest. 109:10049, 2002]. DGAT-1 결핍 마우스는 간 지방증으로부터 보호되며, 증가된 에너지 소비 및 조직 트리아실글리세리드의 감소된 수치를 입증한다. 개선된 트리아실글리세리드 대사 이외에, DGAT-1 결핍 마우스는 또한 야생형 마우스와 비교하여, 포도당 부하 후 낮은 포도당 및 인슐린 수치의 개선된 포도당 대사를 갖는다. 이형 DGAT-1+/- 동물에서 부분적인 DGAT-1 결핍은 야생형 및 동형 한배 새끼와 비교하여 체중, 지방과다 및 인슐린 및 포도당 대사에 대한 중간 표현형을 전달하기에 충분하고[참조: Chen and Farese, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25:482-486, 2005], 소분자 DGAT-1 억제제는 식단 유도된 비만(DIO) 마우스에서 체중 감소를 유도하는 것으로 보고되었다(미국 특허 제2004/0224997호). DGAT-1 결핍 마우스의 표현형 및 DGAT-1 억제제로 보고된 약리학적 활성은, DGAT-1 효소를 억제함으로써 디아실글리세롤의 트리아실글리세리드로의 전환을 효과적으로 차단하는 소분자의 발견이 비만 및 트리아실글리세리드 불균형과 관련된 기타 질환의 치료시 유용할 것이라고 제안한다.

발명의 요약

본 발명의 하나의 측면은 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물에 관한 것이다.

위의 화학식 I에서,

R¹은 수소 또는 알킬이고;

R²는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이고;

R³은 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -(CR^aR^b)_m-R⁴, -C(O)OR⁵, -C(R⁵)=N-O(R^y), -C(O)-R⁵ 또는 -C(O)-N(R⁵)(R⁶)이고;

m은 1, 2, 3 또는 4이고;

R^a는, 각각의 경우, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 할로알킬, -OR^7a, -N(R⁸)(R⁹), -C(O)OR^7b, -C(O)-R^7b, -C(O)-N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-OR^7a, -(CR^cR^d)_p-N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-C(O)OR^7b, -(CR^cR^d)_p-C(O)-R^7b, -(CR^cR^d)_p-C(O)-N(R⁸)(R⁹), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이고;

R^b는, 각각의 경우, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 할로알킬, -C(O)OR^7b, -C(O)-R^7b, -C(O)-N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-OR^7a, -(CR^cR^d)_p-N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-C(O)OR^7b, -(CR^cR^d)_p-C(O)-R^7b, -(CR^cR^d)_p-C(O)-N(R⁸)(R⁹), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이고;

임의로 R^a 및 R^b는 함께 =CH₂이고;

R^c 및 R^d는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;

R^y는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;

R⁴는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 단 R⁴가 수소, 알킬 또는 할로알킬인 경우, 하나 이상의 R^a는 -OR^7a, -N(R⁸)(R⁹), -C(O)OR^7b, -C(O)-R^7b, -C(O)-N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-0R^7a, -(CR^cR^d)_p-N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-C(0)0R^7b, -(CR^cR^d)_p-C(O)-R^7b 또는 -(CR^cR^d)_p-C(O)-N(R⁸)(R⁹)이거나, R^a 및 R^b는 함께 =CH₂이고;

R⁵는, 각각의 경우, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;

여기서, R², R³, R^a, R^b, R⁴, R⁵ 및 R^y로 나타낸 각각의 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬알킬의 사이클로알킬 잔기, 아릴알킬의 아릴 잔기, 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴 잔기 및 헤테로사이클알킬의 헤테로사이클 잔기는 독립적으로 치환되지 않거나, 이로써 제한되지는 않지만, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 옥소, -OR¹⁰, -S(R¹⁴), -S(O)₂R¹⁵, -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²), -C(O)OR¹⁰, -C(O)O(트리알킬실릴알킬), -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-C(O)OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-C(O)N(R¹¹)(R¹²), G¹ 및 =N-O(R¹⁰)로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 추가로 치환되고;

R⁶, R⁹ 및 R¹²는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;

R^7a는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, -N=C(H)R^13a, -(CR^gR^h)_r-C(0)0R¹³ 또는 G¹이고;

R^7b 및 R¹⁰은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, -(CR^gR^h)_r-C(0)0R¹³ 또는 G¹이고;

R⁸ 및 R¹¹은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, -S(O)₂-R^13a, -S(O)₂-N(R¹³)(R¹⁴), -C(O)OR¹³, -C(O)N(R¹³)(R¹⁴) 또는 G¹이고;

p, q 및 r은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;

R^e, R^f, R^g 및 R^h는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;

R¹⁴는, 각각의 경우, 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;

R¹⁵는, 각각의 경우, 독립적으로 알킬, 할로알킬 또는 G¹이고;

R¹³은, 각각의 경우, 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 G¹이고;

R^13a는, 각각의 경우, 독립적으로 알킬, 할로알킬 또는 G¹이고;

G¹은, 각각의 경우, 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클알킬이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬의 아릴 잔기, 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴 잔기, 사이클로알킬알킬의 사이클로알킬 잔기 및 헤테로사이클알킬의 헤테로사이클 잔기는 각각 독립적으로 치환되지 않거나 이로써 제한되지는 않지만, 알킬, 할로겐, -CN, -NO₂, -OH, -O(알킬), -NH₂, -N(H)(알킬), -N(알킬)₂, -C(O)OH, -C(O)O(알킬), -C(O)NH₂, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(알킬)₂, 할로알킬, 및 이로써 제한되지는 않지만, -CN, -NO₂, -OH, -O(알킬), -NH₂, -N(H)(알킬), -N(알킬)₂, -C(O)OH, -C(O)O(알킬), -C(O)NH₂, -C(O)N(H)(알킬) 및 -C(O)N(알킬)₂로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 추가로 치환된다.

본 발명의 또 다른 측면은 다양한 질환 또는 상태의 치료가 필요한 대상에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 본원에 기재된 본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 투여 함을 포함하는, 대상, 바람직하게는 사람에서 다양한 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 대상에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 본원에 기재된 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 이러한 상승된 수치로 괴로워하는 대상, 특히 사람에서 상승된 지질 수치, 예를 들면, 혈장 지질 수치, 특히 상승된 트리아실글리세리드 수치와 관련된 질환 또는 상태를 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 대상에서 지질 수치, 특히 트리아실글리세리드 수치를 감소시키는 치료학적 능력을 갖는 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 단독으로 또는 DPPIV 억제제, 인크레틴 유사체, 메트포르민, 페노피브레이트, 리모나반트, 시부트라민, 오를리스타트, 니코틴산 및 스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적 제제와 함께 본원에 기재된 질환 및 장애의 치료 또는 예방용, 특히, 2형 당뇨병, 비만, 상승된 혈장 트리글리세리드, 대사 증후군, 비알코올성 지방간염 및 비알코올성 지방 간 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 유용하다. 또한 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 조성물은 단독으로 또는 본원에 기재된 하나 이상의 약제학적 제제와 함께 대상(예를 들면, 사람을 포함한 포유동물)에서 지질 수치, 특히 트리글리세리드 수치 감소용 약제의 제조에 유용하다. 본 발명의 추가의 측면은 본원에 공지된 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

임의의 치환체 또는 본 발명의 화합물 또는 본원에서 임의의 기타 화학식에서 하나 이상 발생하는 변수에 있어서, 각각의 발생에 대한 이의 정의는 모든 다른 발생에 대한 이의 정의로부터 독립적이다. 치환체의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 야기하는 경우에만 허용된다. 안정한 화합물은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 분리될 수 있는 화합물이다.

반대로 명기하지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 하기 용어는 지시된 의미를 갖는다.

본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소를 함유하고 2개의 수소를 제거함으로써 형성된 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-데세닐을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄, 포화 탄화수소를 의미한다. 용어 "저급 알킬" 또는 "C_{1 -6} 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 용어 "C_{1 -3} 알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함한다.

용어 "알킬렌"은 1 내지 10개의 탄소 원자의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹이다. 알킬렌의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂- 및 -CH₂CH(CH₃)CH₂-를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 알키닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 페닐 또는 비사이클릭 아릴을 의미한다. 비사이클릭 아릴은 나프틸, 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 페닐, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 페닐이다. 본 발명의 페닐 및 비사이클릭 아릴 그룹은 치환되지 않거나 치환된다. 비사이클릭 아릴은 비사이클릭 아릴에 함유된 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된다. 아릴 그룹의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 비사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일, 디하이드로인데닐, 인데닐, 나프틸, 디하이드로나프탈레닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈레닐을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "아릴알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 아릴알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 벤질, 2-페닐에틸 및 3-페닐프로필을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬" 또는 "사이클로알칸"은 모노사이클릭, 비사이클릭 사이클로알킬 또는 트리사이클릭 사이클로알킬을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자, 0개의 헤테로원자 및 0개의 이중 결합을 함유하는 탄화수소 환 시스템이다. 모노사이클릭 환 시스템의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 비사이클릭 사이클로알킬은 모노사이클릭 사이클로알킬 환에 융합된 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 모노사이클릭 환의 2개의 인접하지 않은 탄소 원자가 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌 브릿지에 의해 연결된 브릿지된 모노사이클릭 사이클로알킬이다. 비사이클릭 환 시스템의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 비사이클로[3.1.1]헵탄, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.2.2]노난, 비사이클로[3.3.1]노난 및 비사이클로[4.2.1]노난을 포함한다. 트리사이클릭 사이클로알킬은 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 비사이클릭 사이클로알킬, 또는 비사이클릭 환 시스템의 2개의 인접하지 않은 탄소 원자가 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬렌 브릿지에 의해 연결된 브릿지된 비사이클릭 사이클로알킬로서 예시화된다. 트리사이클릭-환 시스템의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 트리사이클로[3.3.1.0^3,7]노난 및 트리사이클로[3.3.1.1^3,7]데칸(아다만탄)을 포함한다. 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 사이클로알킬은 비사이클릭 및 트리사이클릭 사이클로알킬 내에 함유된 임의의 치환가능한 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합될 수 있고, 각각은 치환되지 않거나 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 사이클로알킬알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 사이클로프로필메틸, 2-사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "사이클로알케닐" 또는 "사이클로알켄"은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알케닐은 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 함유한다. 4원의 환 시스템은 하나의 이중 결합을 갖고, 5 또는 6원의 환 시스템은 1 또는 2개의 이중 결합을 갖고, 7 또는 8원의 환 시스템은, 1, 2 또는 3개의 이중 결합을 갖는다. 모노사이클릭 사이클로알케닐은 모노사이클릭 사이클로알케닐 내에 함유된 임의의 치환가능한 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합될 수 있다. 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함한다. 비사이클릭 사이클로알케닐은 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹에 융합된 모노사이클릭 사이클로알케닐, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹에 융합된 모노사이클릭 사이클로알케닐이다. 모노사이클릭 또는 비사이클릭 사이클로알케닐 환은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 포함하고 각각 환의 인접하지 않은 2개의 탄소원자를 연결하는 1 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 함유할 수 있다. 비사이클릭 사이클로알케닐은 비사이클릭 사이클로알케닐 내에 함유된 임의의 치환가능한 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합될 수 있다. 비사이클릭 사이클로알케닐 그룹의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 4,5,6,7-테트라하이드로-3aH-인덴, 옥타하이드로나프탈레닐 및 1,6-디하이드로-펜탈렌을 포함한다. 본 발명의 모노사이클릭 및 비사이클릭 사이클로알케닐 그룹은 치환되지 않거나 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "사이클로알케닐알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알케닐 그룹을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 Cl, Br, I 또는 F를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 수소 원자가 할로겐으로 대체된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 할로알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2-클로로-3-플루오로펜틸을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 모노사이클릭 헤테로사이클, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로사이클은, 이로써 제한되지는 않지만, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3, 4, 5, 6 또는 7원의 환이다. 3 또는 4원의 환은 0 또는 1개의 이중 결합 및, 이로써 제한되지는 않지만, O, N 및 S로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유한다. 5원의 환은 0 또는 1개의 이중 결합 및, 이로써 제한되지는 않지만, O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 6원의 환은 0, 1 또는 2개의 이중 결합 및, 이로써 제한되지는 않지만, O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 7원의 환은 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합 및, 이로써 제한되지는 않지만, O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 모노사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐(티오모르폴린 설폰), 티오피라닐 및 트리티아닐을 포함한다. 비사이클릭 헤테로사이클은 페닐 그룹에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 환의 2개의 인접하지 않은 원자가 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬렌 브릿지에 의해 연결된 브릿지된 모노사이클릭 헤테로사이클 환 시스템이다. 비사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조티에닐 및 2,3-디하이드로-1H-인돌릴을 포함한다. 트리사이클릭 헤테로사이클은 페닐 그룹에 융합된 비사이클릭 헤테로사이클, 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 비사이클릭 헤테로사이클, 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 비사이클릭 헤테로사이클, 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 비사이클릭 헤테로사이클, 또는 비사이클릭 환의 2개의 인접하지 않은 원자가 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 포함하는 알킬렌 브릿지에 의해 연결된 브릿지된 비사이클릭 헤테로사이클로 예시화된다. 트리사이클릭 헤테로사이클의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 옥사아다만탄 및 아자-아다만탄을 포함한다. 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 헤테로사이클은 환 내에 함유된 임의의 탄소원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 연결된다. 본 발명의 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 헤테로사이클은 치환되지 않거나 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 5 또는 6원의 환이다. 5원의 환은 2개의 이중 결합을 함유한다. 5원의 환은 O 및 S로부터 선택된 하나의 헤테로원자; 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자 및 임의로 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자; 또는 4개의 질소 원자를 함유할 수 있다. 6원의 환은 3개의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 함유한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3-옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 1,3-티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 트리아지닐을 포함한다. 비사이클릭 헤테로아릴은 페닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴을 포함한다. 비사이클릭 헤테로아릴 그룹의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사디아졸릴, 6,7-디하이드로-1,3-벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-α]피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 피리도이미다졸릴, 퀴놀리닐, 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일, 티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-일을 포함한다. 본 발명의 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로아릴 그룹은 환 내에 함유된 임의의 탄소원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 연결되고, 치환되거나 치환되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황 원자를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 =0 그룹을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "트리알킬실릴"은 규소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 (알킬)₃-Si 그룹을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "트리알킬실릴알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 트리알킬실릴 그룹을 의미한다.

용어 "포유동물"은 사람 및 가축 동물, 예를 들면, 고양이, 개, 돼지, 소, 말 등을 포함한다.

본 발명의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 화학식 I을 갖는다.

화학식 I의 화합물에서 변수 그룹의 특정 값은 아래와 같다. 이러한 값은 상기 또는 하기에 정의된 임의의 다른 값, 정의, 청구항 또는 양태로 적절하게 사용될 수 있다.

화학식 I의 화합물에서, R¹은 수소 또는 알킬이다. R¹의 알킬 그룹의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메틸 및 에틸을 포함한다.

R²는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이고, 여기서 R²로 나타낸 각각의 환은 독립적으로 치환되지 않거나 요약에 기재된 바와 같이 추가로 치환된다. 특정한 양태에서, R²는 수소, 할로겐, 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸 등) 또는 할로알킬이다. 다른 양태에서, R²는 수소이다.

R³은 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -(CR^aR^b)_m-R⁴, -C(O)OR⁵, -C(R⁵)=N-0(R^y), -C(O)-R⁵ 또는 -C(O)-N(R⁵)(R⁶)이고; 여기서 각각의 환은 독립적으로 치환되지 않거나 임의의 치환체로 추가로 치환되고, R^a, R^b, m, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R^y는 요약에 정의된 바와 같다.

특정한 양태에서, R³은 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[2.2.1]헵틸 또는 사이클로헵틸) 또는 헤테로사이클(예를 들면, 모르폴리닐 또는 테트라하이드로-2H-피라닐)이고, 각각은 독립적으로 치환되지 않거나 요약 부분에 기재된 바와 같이 추가로 치환된다. R³으로 나타낸 환에 대한 임의의 치환체의 특정한 예는, 이로써 제한되지는 않지만, C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), 할로겐, 옥소, -OR¹⁰, -S(R¹⁴), -S(O)₂R¹⁵, -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²), -C(O)OR¹⁰, -C(O)O(트리알킬실릴알킬), -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-C(O)OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-C(O)N(R¹¹)(R¹²) 및 =N-O(R¹⁰)을 포함하고, 여기서 R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵, R^e, R^f 및 q는 요약 부분에 정의된 바와 같다. 예를 들면, R¹², R^e 및 R^f는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸)이다. R¹⁰은, 각각의 경우, 예를 들면, 독립적으로 수소, C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), -(CR^gR^h)_r-C(0)0R¹³ 또는 페닐(치환되지 않거나 요약에서 G¹에 대해 기재된 바와 같이 치환된다)이고, 여기서 R^g, R^h 및 R¹³은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸 등)이고, r은 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는, r은 1 또는 2이다. R¹¹은, 각각의 경우, 예를 들면, 독립적으로 수소, C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), -S(O)₂-R^13a, -S(O)₂-N(R¹³)(R¹⁴), -C(O)OR¹³ 또는 -C(O)N(R¹³)(R¹⁴)이고, 여기서 R^13a, R¹³ 및 R¹⁴는 요약에 기재된 바와 같고, q는, 각각의 경우, 예를 들면, 1 또는 2이다.

R³이 치환된 사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클인 경우, 치환체 중 하나는 화학식 I의 알키닐에 연결된 동일한 탄소에 결합될 수 있다. 따라서, 특정한 양태에서, R³은 화학식 a이다.

위의 화학식 a에서,

R^1k 및 R^2k는 이들에 결합된 탄소원자와 함께 사이클로알킬 환(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[2.2.1]헵틸 또는 사이클로헵틸) 또는 헤테로사이클 환(예를 들면, 테트라하이드로-2H-피라닐)을 형성하고, 각각은 독립적으로 치환되지 않거나 요약 및 상기 단락에 기재된 바와 같이 추가로 치환되고,

R^3k는 -OR¹⁰, -N(R¹¹)(R¹²), -C(O)OR¹⁰ 또는 -C(O)O(트리알킬실릴알킬)이고,

여기서 R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²은 요약에 정의된 바와 같다.

R¹²는, 예를 들면, 수소 또는 C_{1 -6} 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸)이다. R¹⁰의 특정한 예는, 각각의 경우, 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알 킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), -(CR^gR^h)_r-C(0)0R¹³ 또는 페닐(치환되지 않거나 요약에서 G¹에 대해 기재된 바와 같이 치환된다)이고, 여기서 R^g, R^h 및 R¹³은, 예를 들면, 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸)이고, r은 1, 2, 3 또는 4이고, 바람직하게는, r은 1 또는 2이다. R¹¹은, 예를 들면, 수소, C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), -S(O)₂-R^13a, -S(O)₂-N(R¹³)(R¹⁴), -C(O)OR¹³ 또는 -C(O)N(R¹³)(R¹⁴)이고, 여기서 R^13a, R¹³ 및 R¹⁴는 요약에 기재된 바와 같다. 특정한 양태에서, R^3k는 -OH 또는 -OCH₂COOH이다. 매우 다른 양태에서, R^3k는 -NH₂ 또는 -N(H)S(O)₂R^13a이고, 여기서 R^13a은 임의로 치환된 페닐이다.

매우 다른 양태에서, R³은 아릴(예를 들면, 페닐)로서, 치환되지 않거나 요약에 기재된 바와 같이 치환된다. R³으로 나타낸 아릴에 대한 임의의 치환체의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 알킬, 예를 들면, C_{1 -6} 알킬(예를 들면, 메틸, 에 틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), 할로겐, -OR¹⁰, -S(R¹⁴), -S(O)₂R¹⁵, -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²), -C(O)OR¹⁰, -C(O)O(트리알킬실릴알킬), -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-C(O)OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-C(O)N(R¹¹)(R¹²) 및 G¹을 포함하고, 여기서 G¹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵, R^e, R^f 및 q는 요약 부분에 정의된 바와 같다. 예를 들면, G¹은 아릴(예를 들면, 페닐) 또는 헤테로아릴로서, 각각은 요약에 기재된 바와 같이 임의로 추가로 치환된다. R¹², R^e 및 R^f는, 각각의 경우, 예를 들면, 각각 독립적으로 수소 또는 C_{1 -6} 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸)이다. R¹⁰은, 각각의 경우, 예를 들면, 독립적으로 수소, C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), -(CR^gR^h)_r-C(O)OR¹³ 또는 페닐(치환되지 않거나 요약에서 G¹에 대해 기재된 바와 같이 치환된다)이고, 여기서 R^g, R^h 및 R¹³은, 예를 들면, 각각 독립적으로 수소 또는 C_{1 -6} 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸)이고, r은 1, 2, 3 또는 4이고, 바람직하게는, r은 1 또는 2이다. R¹¹은, 각각의 경우, 예를 들면, 독립적으로 수소, C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), -S(O)₂-R^13a, -S(O)₂-N(R¹³)(R¹⁴), -C(O)OR¹³ 또는 -C(O)N(R¹³)(R¹⁴)이고, 여기서 R^13a, R¹³ 및 R¹⁴는 요약에 기재된 바와 같다 q는, 각각의 경우, 예를 들면, 독립적으로 1 또는 2이다. 특정한 양태에서, R³은 페닐로서, 치환되지 않거나 요약 및 본원의 양태에 기재된 바와 같이 추가로 치환된다.

매우 다른 양태에서, R³은 -(CR^aR^b)_m-R⁴이고, 여기서 R^a, R^b, R⁴ 및 m은 요약에 정의된 바와 같다. 매우 다른 양태에서, R³은 -(CR^aR^b)_m-R⁴이고, 여기서 R^a 및 R^b는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, 알킬(예를 들면, C_1-6 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 알케닐, 할로겐 또는 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸)이고, m은 1, 2, 3 또는 4이고, R⁴는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 각각은 요약에 기재된 바와 같이 임의로 추가로 치환된다. 특정한 양태에서, m은 1 또는 2이다. 본원에 기재된 화합물의 하위그룹의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, R³이 화학식 b인 화합물을 포함한다.

위의 화학식 b에서,

R^a 및 R^b는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 예를 들면, C_{1 -6} 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 알케닐 또는 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸)이고,

R^1k 및 R^2k는 이들에 결합된 탄소원자와 함께 사이클로알킬 환(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[2.2.1]헵틸 또는 사이클로헵틸) 또는 헤테로사이클 환(예를 들면, 테트라하이드로-2H-피라닐)을 형성하고, 각각은 독립적으로 치환되지 않거나 요약에서 R³에 기재된 바와 같이 추가로 치환되고,

R^3k는 -OR¹⁰, -N(R¹¹)(R¹²), -C(O)OR¹⁰ 또는 -C(O)O(트리알킬실릴알킬)이고, 여기서 R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 요약에 정의된 바와 같다.

R^1k, R^2k 및 탄소원자에 의해 형성된 환에 대한 임의의 치환체의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, C_{1 -6} 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), 할로겐, 옥소, -OR¹⁰, -N(R¹¹)(R¹²), -C(O)OR¹⁰, -C(O)O(트리알킬실릴알킬), -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-C(O)OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-C(O)N(R¹¹)(R¹²) 및 =N-O(R¹⁰)을 포함하고, 여기서 R¹⁰, R¹¹, R¹², R^e, R^f 및 q는 요약 부분에 정의된 바와 같다. 예를 들면, R¹², R^e 및 R^f는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸)이다. 예를 들면, R¹⁰은, 각각의 경우, 독립적으로 수소, C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), -(CR^gR^h)_r-C(0)0R¹³ 또는 페닐(치환되지 않거나 요약에서 G¹에 기재된 바와 같이 치환된다)이고, 여기서 R^g, R^h 및 R¹³은, 예를 들면, 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸)이고, r은 1, 2, 3 또는 4이고, 바람직하게는, r은 1 또는 2이다. R¹¹은, 각각의 경우, 예를 들면, 독립적으로 수소, C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), -S(O)₂-R^13a, -S(O)₂-N(R¹³)(R¹⁴), -C(O)OR¹³ 또는 -C(O)N(R¹³)(R¹⁴)이고, 여기서 R¹³, R^13a 및 R¹⁴는 요약에 기재된 바와 같고, q는, 각각의 경우, 예를 들면, 1 또는 2이다.

다른 양태에서, R³은 화학식 c이다.

위의 화학식 c에서,

R^b는 수소, 할로겐, 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 알케닐, -C(0)0R^7b, 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), 아릴(예를 들면, 페닐), 헤테로아릴, 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸) 또는 헤테로사이클(예를 들면, 모르폴리닐)이고, 여기서 각각의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 독립적으로 치환되지 않거나 요약 부분에 기재된 바와 같이 치환된다.

환으로서 R^b의 임의의 치환체의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, C_{1 -6} 알킬, 할로겐 및 할로알킬을 포함한다. R^a는 OR^7a, N(R⁸)(R⁹) 또는 -C(0)0R^7b이거나, R^a 및 R^b는 함께 =CH₂이고; R⁴는 수소, 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬, 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이 클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 비사이클로[2.2.1]헵틸), 아릴(예를 들면, 페닐), 헤테로아릴 또는 헤테로사이클(예를 들면, 모르폴리닐, 테트라하이드로-2H-피라닐)이고, 여기서 R⁴로 나타낸 각각의 환은 독립적으로 요약에 기재된 바와 같이 임의로 추가로 치환되고, R^7a, R^7b, R⁸ 및 R⁹는 요약에 기재된 바와 같다. 예를 들면, R^7a는 수소, C_{1 -6} 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), -(CR^gR^h)_r-C(O)OR¹³(여기서 R^g, R^h, R¹³ 및 r은 요약에 기재된 바와 같다) 또는 페닐(치환되지 않거나 요약에 기재된 바와 같이 치환된다)이다. R^7b, R^g, R^h, R¹³ 및 R⁹는, 각각의 경우, 예를 들면, 각각 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸) 또는 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸)이다. r은, 예를 들면, 1 또는 2이다. R⁸은, 예를 들면, 수소, C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), -S(O)₂-R^13a, -S(O)₂-N(R¹³)(R¹⁴), -C(O)OR¹³ 또는 -C(O)N(R¹³)(R¹⁴)이고, 여기서 R¹³, R^13a 및 R¹⁴는 요약에 기재된 바와 같다.

또 다른 양태에서, R³은 화학식 d이다.

위의 화학식 d에서,

R^1b는 수소, 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 알케닐, 할로겐, -C(O)OR^7b, 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실) 또는 헤테로사이클(예를 들면, 모르폴리닐)이고,

R^1a은 OR^7a, N(R⁸)(R⁹) 또는 -C(O)OR^7b이고,

R^2a 및 R^2b는, 각각의 경우, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 알케닐 또는 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸)이거나;

R^2b는 수소, 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 알케닐, 할로겐, -C(O)OR^7b, 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), 아릴(예를 들면, 페닐), 헤테로아릴, 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실) 또는 헤테로사이클(예를 들면, 모르폴리닐)이고,

R^2a는 OR^7a, N(R⁸)(R⁹) 또는 -C(O)OR^7b이고,

R^1a 및 R^1b는, 각각의 경우, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 알케닐 또는 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸)이고; 여기서 R^1b 및 R^2b로 나타낸 각각의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 독립적으로 치환되지 않거나 요약 부분에 기재된 R^b에 기재된 바와 같이 치환된다.

환으로서 R^1b 또는 R^2b의 임의의 치환체의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, C_1-6 알킬, 할로겐, 및 할로알킬을 포함한다. R⁴는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 비사이클로[2.2.1]헵틸), 아릴(예를 들면, 페닐), 헤테로아릴 또는 헤테로사이클(예를 들면, 테트라하이드로-2H-피라닐)이고, 여기서 R⁴로서 나타낸 각각의 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 독립적으로 요약에 기재된 바와 같이 임의로 추가로 치환되고, R^7a, R^7b, R⁸ 및 R⁹는 요약에 기재된 바와 같다. 예를 들면, R^7a는, 각각의 경우, 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또 는 디플루오로메틸), -(CR^gR^h)_r-C(O)OR¹³(여기서, R^g, R^h, R¹³ 및 r은 요약에 기재된 바와 같다) 또는 페닐(치환되지 않거나 요약에 기재된 바와 같이 치환된다)이다. R^7b, R^g, R^h, R⁹, R¹³ 및 R⁹는, 각각의 경우, 예를 들면, 각각 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸) 또는 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸)이다. r은, 예를 들면, 1 또는 2이다. R⁸은, 각각의 경우, 예를 들면, 독립적으로 수소, C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), -S(O)₂-R^13a, -S(O)₂-N(R¹³)(R¹⁴), -C(O)OR¹³ 또는 -C(O)N(R¹³)(R¹⁴)이고, 여기서 R¹³, R^13a 및 R¹⁴는 요약에 기재된 바와 같다.

또 다른 양태에서, R³은 -C(O)-R⁵이고, 여기서 R⁵는 요약에 기재된 바와 같다. 예를 들면, R⁵는 아릴, 예를 들면, 페닐로서, 치환되지 않거나 요약에 기재된 바와 같이 추가로 치환된다.

본 발명은 상기 양태와의 조합으로 화학식 I의 화합물이 특정한 양태, 보다 특정한 양태 및 바람직한 양태를 포함하는 것으로 간주함이 명백하다.

따라서, 본 발명의 하나의 측면은 R²가 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이 고, R³이 치환되지 않거나 요약에 기재된 바와 같이 치환된 아릴(예를 들면, 페닐)인, 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물에 관한 것이다. R³으로 나타낸 아릴에 대한 임의의 치환체의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 알킬, 예를 들면, C_{1 -6} 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), 할로겐, -OR¹⁰, -S(R¹⁴), -S(O)₂R¹⁵, -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²), -C(O)OR¹⁰, -C(O)O(트리알킬실릴알킬), -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-C(O)OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-C(O)N(R¹¹)(R¹²) 및 G¹을 포함하고, 여기서 G¹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵, R^e, R^f 및 q는 요약 부분에 정의된 바와 같다. 예를 들면, G¹은 아릴(예를 들면, 페닐) 또는 헤테로아릴이고, 각각은 요약에 기재된 바와 같이 임의로 추가로 치환된다. R¹², R^e 및 R^f는, 각각의 경우, 예를 들면, 각각 독립적으로 수소 또는 C_{1 -6} 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸)이다. R¹⁰은, 각각의 경우, 예를 들면, 독립적으로 수소, C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또 는 디플루오로메틸), -(CR^gR^h)_r-C(O)OR¹³ 또는 페닐(치환되지 않거나 요약에서 G¹에 기재된 바와 같이 치환된다)이고, 여기서 R^g, R^h 및 R¹³은, 예를 들면, 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸)이고, r은 1, 2, 3 또는 4이고, 바람직하게는, r은 1 또는 2이다. R¹¹은, 각각의 경우, 예를 들면, 독립적으로 수소, C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), -S(O)₂-R^13a, -S(O)₂-N(R¹³)(R¹⁴), -C(O)OR¹³ 또는 -C(O)N(R¹³)(R¹⁴)이고, 여기서 R^13a, R¹³ 및 R¹⁴는 요약에 기재된 바와 같다. q는, 각각의 경우, 예를 들면, 독립적으로 1 또는 2이다. 특정한 양태에서, R³은 치환되지 않거나 요약 및 본원의 양태에 기재된 바와 같이 추가로 치환된 페닐이다. 특정한 양태에서, R²는 수소이다.

본 발명의 또 다른 측면은 R³이 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[2.2.1]헵틸 또는 사이클로헵틸) 또는 헤테로사이클(예를 들면, 모르폴리닐 또는 테트라하이드로-2H-피라닐)이고, 각각은 독립적으로 치환되지 않거나 요약 부분에 기재된 바와 같이 추가로 치환되고, R²가 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬인, 화학식 I의 화합물, 또는 약 제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물에 관한 것이다. R³으로 나타낸 환에 대한 임의의 치환체의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), 할로겐, 옥소, -OR¹⁰, -S(R¹⁴), -S(O)₂R¹⁵, -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²), -C(O)OR¹⁰, -C(O)O(트리알킬실릴알킬), -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-C(O)OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-C(O)N(R¹¹)(R¹²) 및 =N-O(R¹⁰)을 포함하고, 여기서 R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵, R^e, R^f 및 q는 요약 부분에 정의된 바와 같다. 예를 들면, R¹², R^e 및 R^f는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸)이다. R¹⁰은, 각각의 경우, 예를 들면, 독립적으로 수소, C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), -(CR^gR^h)_r-C(0)0R¹³ 또는 페닐(치환되지 않거나 요약에서 G¹에 기재된 바와 같이 치환된다)이고, 여기서 R^g, R^h 및 R¹³은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸 등)이 고, r은 1, 2, 3 또는 4이고, 바람직하게는, r은 1 또는 2이다. R¹¹은, 각각 발생에서, 예를 들면, 수소, C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), -S(O)₂-R^13a, -S(O)₂-N(R¹³)(R¹⁴), -C(O)OR¹³ 또는 -C(O)N(R¹³)(R¹⁴)이고, 여기서 R¹³, R^13a 및 R¹⁴는 요약에 기재된 바와 같고, q는, 예를 들면, 1 또는 2이다. 특정한 양태에서, R²는 수소이다.

화합물의 당해 그룹 중에서, 하위그룹의 예는 R³이 화학식 a인 화합물을 포함한다.

화학식 a

위의 화학식 a에서,

R^1k 및 R^2k는 이들에 결합된 탄소원자와 함께 사이클로알킬 환(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[2.2.1]헵틸 또는 사이클로헵틸) 또는 헤테로사이클 환(예를 들면, 테트라하이드로-2H-피라닐)을 형성하고, 각각은 독립적으로 치환되지 않거나 상기 단락에 기재된 바와 같이 추가로 치환되고,

R^3k는 -OR¹⁰, -N(R¹¹)(R¹²), -C(O)OR¹⁰ 또는 -C(O)O(트리알킬실릴알킬)이고, 여기서 R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 요약에 정의된 바와 같고,

R²는 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이다.

R¹²는, 예를 들면, 수소 또는 C_{1 -6} 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸)이다. 예를 들면, R¹⁰은, 각각의 경우, 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), -(CR^gR^h)_r-C(0)0R¹³ 또는 페닐(치환되지 않거나 요약에서 G¹에 기재된 바와 같이 치환된다)이고, 여기서 R^g, R^h 및 R¹³은, 예를 들면, 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸)이고, r은 1, 2, 3 또는 4이고, 바람직하게는, r은 1 또는 2이다. R¹¹은, 예를 들면, 수소, C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), -S(O)₂-R^13a, -S(O)₂-N(R¹³)(R¹⁴), -C(O)OR¹³ 또는 -C(O)N(R¹³)(R¹⁴)이고, 여기서 R¹³, R^13a 및 R¹⁴는 요약에 기재된 바와 같다. 특정한 양태에서, R²는 수소이다. 특정한 양태에서, R^3k는 -OH 또는 -OCH₂COOH이다. 매우 다른 양태에서, R^3k는 -NH₂ 또는 -N(H)S(O)₂R^13a이고, 여기서 R^13a은 임의로 치환된 페닐이다.

본 발명의 또 다른 측면은 R³이 치환되지 않거나 요약에 기재된 바와 같이 이 치환된 아릴(예를 들면, 페닐)이고, R²가 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬인, 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물에 관한 것이다. R³으로 나타낸 아릴에 대한 임의의 치환체의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 알킬, 예를 들면, C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), 할로겐, -OR¹⁰, -S(R¹⁴), -S(O)₂R¹⁵, -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²), -C(O)OR¹⁰, -C(O)O(트리알킬실릴알킬), -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-C(O)OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-C(O)N(R¹¹)(R¹²) 및 G¹을 포함하고, 여기서 G¹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵, R^e, R^f 및 q는 요약 부분에 정의된 바와 같다. 예를 들면, G¹은 아릴(예를 들면, 페닐) 또는 헤테로아릴이고, 각각은 요약에 기재된 바와 같이 임의로 추가로 치환된다. R¹², R^e 및 R^f는, 각각의 경우, 예를 들면, 각각 독 립적으로 수소 또는 C_{1 -6} 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸)이다. R¹⁰은, 각각의 경우, 예를 들면, 독립적으로 수소, C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), -(CR^gR^h)_r-C(0)0R¹³ 또는 페닐(치환되지 않거나 요약에서 G¹에 기재된 바와 같이 치환된다)이고, 여기서 R^g, R^h 및 R¹³은, 예를 들면, 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸)이고, r은 1, 2, 3 또는 4이고, 바람직하게는, r은 1 또는 2이다. R¹¹은, 각각의 경우, 예를 들면, 독립적으로 수소, C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), -S(O)₂-R^13a, -S(O)₂-N(R¹³)(R¹⁴), -C(O)OR¹³ 또는 -C(O)N(R¹³)(R¹⁴)이고, 여기서 R¹³, R^13a 및 R¹⁴는 요약에 기재된 바와 같다. q는, 각각의 경우, 예를 들면, 독립적으로 1 또는 2이다. 특정한 양태에서, R²는 수소이다. 특정한 양태에서, R³은 요약 및 본원의 양태에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 페닐이다.

본 발명의 매우 또 다른 측면은 R³이 -(CR^aR^b)_m-R⁴이고, 여기서 R^a는, 각각의 경우, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 할로알킬, -OR^7a, -N(R⁸)(R⁹), -C(0)0R^7b, -C(0)-R^7b, -C(O)-N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-0R^7a, -(CR^cR^d)_p-N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-C(0)0R^7b, -(CR^cR^d)_p-C(0)-R^7b, -(CR^cR^d)_p-C(O)-N(R⁸)(R⁹), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이고; R^b가, 각각의 경우, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 할로알킬, -C(0)0R^7b, -C(0)-R^7b, -C(O)-N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-OR^7a, -(CR^cR^d)_p-N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-C(0)0R^7b, -(CR^cR^d)_p-C(0)-R^7b, -(CR^cR^d)_p-C(O)-N(R⁸)(R⁹), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이거나, R^a 및 R^b가 함께 =CH₂이고; 여기서 R^a 및 R^b로 나타낸 각각의 환은 독립적으로 치환되지 않거나 요약에 기재된 바와 같이 추가로 치환되고, R⁴가 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 독립적으로 요약에 기재된 바와 같이 임의로 치환되고, 단, R⁴가 수소, 알킬 또는 할로알킬인 경우, 하나 이상의 R^a가 -OR^7a, -N(R⁸)(R⁹), -C(O)OR^7b, -C(O)-R^7b, -C(O)-N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-OR^7a, -(CR^cR^d)_p- N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-C(O)OR^7b, -(CR^cR^d)_p-C(O)-R^7b 또는 -(CR^cR^d)_p-C(O)-N(R⁸)(R⁹)이거나, R^a 및 R^b가 함께 =CH₂이고; R²가 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고, m, p, R^c, R^d, R^7a, R^7b, R⁸ 및 R⁹가 요약에 기재된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물에 관한 것이다. 하나의 양태에서, R²는 수소이다.

화합물의 당해 그룹 중에서, 예는 R³이 -(CR^aR^b)_m-R⁴이고, 여기서 R^a 및 R^b는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, 알킬(예를 들면, C_{1 -6} 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 알케닐, 할로겐 또는 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸)이고, m은 1, 2, 3 또는 4이고, R⁴는 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[2.2.1]헵틸 또는 사이클로헵틸), 아릴(예를 들면, 페닐), 헤테로아릴 또는 헤테로사이클(예를 들면, 테트라하이드로-2H-피라닐)이고, 각각은 요약에 기재된 바와 같이 임의로 추가로 치환된 화합물을 포함한다. 특정한 양태에서, m은 1 또는 2이다.

화합물의 당해 그룹 중에서, 기타 예는 R³이 화학식 b인 화합물을 포함한다.

화학식 b

위의 화학식 b에서,

R^a 및 R^b는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬(예를 들면, C_{1 -6} 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 알케닐 또는 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸)이고,

R^1k 및 R^2k는 이들에 결합된 탄소원자와 함께 사이클로알킬 환(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[2.2.1]헵틸 또는 사이클로헵틸) 또는 헤테로사이클 환(예를 들면, 테트라하이드로-2H-피라닐)을 형성하고, 각각은 독립적으로 치환되지 않거나 요약 부분에서 R³에 대해 기재된 바와 같이 추가로 치환되고,

R^3k는 -OR¹⁰, -N(R¹¹)(R¹²), -C(O)OR¹⁰ 또는 -C(O)O(트리알킬실릴알킬)이고,

R²는 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고,

R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 요약에 정의된 바와 같다.

R^1k, R^2k 및 탄소원자에 의해 형성된 환에 대한 임의의 치환체의 예는, 이로 써 제한되지는 않지만, C_{1 -6} 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), 할로겐, 옥소, -OR¹⁰, -N(R¹¹)(R¹²), -C(O)OR¹⁰, -C(O)O(트리알킬실릴알킬), -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-C(O)OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-C(O)N(R¹¹)(R¹²) 및 =N-O(R¹⁰)을 포함하고, 여기서 R¹⁰, R¹¹, R¹², R^e, R^f 및 q는 요약 부분에 정의된 바와 같다. R¹²는, 각각의 경우, 예를 들면, 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸)이다. 예를 들면, R¹⁰은, 각각의 경우, 독립적으로 수소, C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), -(CR^gR^h)_r-C(0)0R¹³ 또는 페닐(치환되지 않거나 요약에서 G¹에 기재된 바와 같이 치환된다)이고, 여기서 R^g, R^h 및 R¹³은, 예를 들면, 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸)이고, r은 1, 2, 3 또는 4이고, 바람직하게는, r은 1 또는 2이다. R¹¹은, 각각의 경우, 예를 들면, 독립적으로 수소, C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들 면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), -S(O)₂-R^13a, -S(O)₂-N(R¹³)(R¹⁴), -C(O)OR¹³ 또는 -C(O)N(R¹³)(R¹⁴)이고, 여기서 R¹³, R^13a 및 R¹⁴는 요약에 기재된 바와 같고, q는, 각각의 경우, 예를 들면, 독립적으로 1 또는 2이다. 특정한 양태에서, R²는 수소이다.

화합물의 당해 그룹의 다른 예는 R³이 화학식 c인 화합물을 포함한다.

화학식 c

위의 화학식 c에서,

R^b는 수소, 할로겐, 알킬(예를 들면, C_{1 -6} 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 알케닐, -C(0)0R^7b, 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), 아릴(예를 들면, 페닐), 헤테로아릴, 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸) 또는 헤테로사이클(예를 들면, 모르폴리닐)이고, 여기서 각각의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 독립적으로 치환되지 않거나 요약 부분에 기재된 바와 같이 치환되고,

R^a는 OR^7a, N(R⁸)(R⁹) 또는 -C(0)0R^7b이거나, R^a 및 R^b는 함께 =CH₂이고;

R⁴는 수소, 알킬(예를 들면, C_{1 -6} 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬, 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 비사이클로[2.2.1]헵틸), 아릴(예를 들면, 페닐), 헤테로아릴 또는 헤테로사이클(예를 들면, 테트라하이드로-2H-피라닐)이고, 여기서 R⁴로 나타낸 각각의 환은 독립적으로 요약 및 상기 양태에 기재된 바와 같이 임의로 추가로 치환되고,

R^7a, R^7b, R⁸ 및 R⁹는 요약에 기재된 바와 같다.

환으로서 R^b의 임의의 치환체의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, C_{1 -6} 알킬, 할로겐 및 할로알킬을 포함한다. R^7a는, 예를 들면, 수소, C_{1 -6} 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), -(CR^gR^h)_r-C(O)OR¹³(여기서 R^g, R^h, R¹³ 및 r은 요약에 기재된 바와 같다) 또는 페닐(치환되지 않거나 요약에 기재된 바와 같이 치환된다)이다. R^7b, R^g, R^h, R¹³ 및 R⁹는, 각각의 경우, 예를 들면, 각각 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸) 또는 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸)이다. r은, 예를 들면, 1 또는 2이다. R⁸ 은, 예를 들면, 수소, C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), -S(O)₂-R^13a, -S(O)₂-N(R¹³)(R¹⁴), -C(O)OR¹³ 또는 -C(O)N(R¹³)(R¹⁴)이고, 여기서 R¹³, R^13a 및 R¹⁴은 요약에 기재된 바와 같다.

화합물의 당해 그룹의 또 다른 예는 R³이 화학식 d인 화합물을 포함한다.

화학식 d

위의 화학식 d에서,

R^1b는 수소, 알킬(예를 들면, C_{1 -6} 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 알케닐, 할로겐, -C(O)OR^7b, 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실) 또는 헤테로사이클(예를 들면, 모르폴리닐)이고,

R^1a는 OR^7a, N(R⁸)(R⁹) 또는 -C(O)OR^7b이고,

R^2a 및 R^2b는, 각각의 경우, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬(예를 들면, 메 틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 알케닐 또는 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸)이거나;

R^2b는 수소, 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 알케닐, 할로겐, -C(O)OR^7b, 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), 아릴(예를 들면, 페닐), 헤테로아릴, 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실) 또는 헤테로사이클(예를 들면, 모르폴리닐)이고,

R^2a는 OR^7a, N(R⁸)(R⁹) 또는 -C(O)OR^7b이고,

R^1a 및 R^1b는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬(예를 들면, C_{1 -6} 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 알케닐 또는 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸)이고; 여기서 R^1b 및 R^2b로 나타낸 각각의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 독립적으로 치환되지 않거나 요약 부분에서 R^b로 나타낸 환에 대해 열거된 것들과 같이 추가로 치환된다.

환으로서 R^1b 또는 R^2b의 임의의 치환체의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, C_1-6 알킬, 할로겐 및 할로알킬을 포함한다. R⁴는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로 알킬(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 비사이클로[2.2.1]헵틸), 아릴(예를 들면, 페닐), 헤테로아릴 또는 헤테로사이클(예를 들면, 테트라하이드로-2H-피라닐)이고, 여기서 R⁴로 나타낸 각각의 환은 독립적으로 요약에 기재된 바와 같이 임의로 추가로 치환되고, R^7a, R^7b, R⁸ 및 R⁹는 요약에 기재된 바와 같다. 예를 들면, R^7a은, 각각의 경우, 독립적으로 수소, C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), -(CR^gR^h)_r-C(O)OR¹³(여기서 R^g, R^h, R¹³ 및 r은 요약에 기재된 바와 같다) 또는 페닐(치환되지 않거나 요약에 기재된 바와 같이 치환된다)이다. R^7b, R^g, R^h, R¹³ 및 R⁹는, 각각의 경우, 예를 들면, 각각 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸) 또는 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸)이다. r은, 예를 들면, 1 또는 2이다. R⁸은, 각각의 경우, 예를 들면, 독립적으로 수소, C_1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸), -S(O)₂-R^13a, -S(O)₂-N(R¹³)(R¹⁴), -C(O)OR¹³ 또는 -C(O)N(R¹³)(R¹⁴)이고, 여기서 R¹³, R^13a 및 R¹⁴는 요약에 기재된 바와 같다.

본 발명의 매우 또 다른 측면은 R³이 -C(O)-R⁵이고, R²가 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고, R⁵가 요약에 기재된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물에 관한 것이다. 예를 들면, R⁵는 아릴, 예를 들면, 페닐로서, 요약에 기재된 바와 같이 임의로 추가로 치환된다. 특정한 양태에서, R²는 수소이다.

본 발명의 예시 화합물은, 이로써 제한되지는 않지만

6-[(4-아미노페닐)에티닐]-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민;

6-(사이클로헥실에티닐)-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민;

5-메틸-6-(4-페닐부트-1-이닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민;

1-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]사이클로펜탄올;

1-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]사이클로헥산올;

4-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]테트라하이드로-2H-피란-4-올;

4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-사이클로펜틸부트-3-인-2-올;

4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-페닐부트-3- 인-2-올;

4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1,1,1-트리플루오로-2-페닐부트-3-인-2-올;

3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1,1-디페닐프로프-2-인-1-올;

3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-페닐프로프-2-인-1-올;

6-(3-사이클로헥실프로프-1-이닐)-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민;

3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-사이클로프로필-1-페닐프로프-2-인-1-올;

6-[(4-메톡시페닐)에티닐]-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민;

3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1,1-비스(4-클로로페닐)프로프-2-인-1-올;

5-메틸-6-(3-모르폴린-4-일-3-페닐프로프-1-이닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민;

3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-(1-메틸사이클로헥실)-1-페닐프로프-2-인-1-올;

3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-(3,4'-디클로로-1,1'-비페닐-4-일)프로프-2-인-1-올;

1-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(1,1'-비페닐-4-일)-4,4-디메틸펜트-1-인-3-올;

메틸 4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-하이드록시-2-페닐부트-3-이노에이트;

N-{1-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]사이클로헥실}-3-클로로벤젠설폰아미드;

N-{4-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]페닐}-N'-(3-클로로페닐)우레아;

(1R,4R)-2-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올;

(1Z)-2-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐]-4-3급-부틸사이클로헥사논 옥심;

4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(4-이소프로필-2-메틸사이클로펜틸)부트-3-인-2-올;

메틸 {[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-페닐프로프-2-이닐]옥시}아세테이트;

{[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-페닐프로프-2-이닐]옥시}아세트산;

{2-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]페닐}메탄올;

{3-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-하이드록시-1-메틸프로프-2-이닐]-2,2-디메틸사이클로부틸}아세트산;

4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-사이클로부틸부트-3-인-2-올;

4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(3-메틸사이클로부틸)부트-3-인-2-올;

5-메틸-6-(3-페닐프로프-1-이닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민;

6-(3-사이클로펜틸프로프-1-이닐)-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민;

6-[(1-아미노사이클로헥실)에티닐]-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민;

3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-사이클로펜틸프로프-2-인-1-올;

3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-(2,4-디클로로페닐)프로프-2-인-1-올;

4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-사이클로펜틸-2-메틸부트-3-인-2-올;

{4-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-4-하이드록시사이클로헥실}아세트산;

메틸 {4-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]- 4-하이드록시사이클로헥실}아세테이트;

(1R,4S)-2-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올;

(1R,2S,4R)-2-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올;

(1R,2R,4S)-2-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-1,3,3-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올;

3급-부틸 {4-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-4-하이드록시사이클로헥실}아세테이트;

(1S,2S,4R)-2-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-1,3,3-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올;

(1S,2R,4S)-2-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올;

1-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐]사이클로펜탄올;

1-[(7-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]사이클로펜탄올;

1-[3-(7-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐]사이클로펜탄올;

(1R,2S,4R)-2-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일) 프로프-2-이닐]-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올;

메틸 1-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐]사이클로헥산카복실레이트;

6-[3-(4-메톡시펜옥시)부트-1-이닐]-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민;

(1R)-3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-페닐프로프-2-인-1-올;

(1S)-3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-페닐프로프-2-인-1-올;

4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-페닐부트-3-인-1-올;

(트랜스)-에틸 2-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-하이드록시프로프-2-이닐]사이클로프로판카복실레이트;

1-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐]사이클로헥산카복실산;

1-[(7-아미노-5-에틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]사이클로펜탄올;

3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-페닐프로프-2-인-1-온;

2-{3-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-하이드 록시-1-메틸프로프-2-이닐]-2,2-디메틸사이클로부틸}아세트아미드;

(1R,2S,4R)-2-[(7-아미노-5-에틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올;

1-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]사이클로헵탄올;

{[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-사이클로펜틸프로프-2-이닐]옥시}아세트산;

({1-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]사이클로펜틸}옥시)아세트산;

3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-사이클로헥실프로프-2-인-1-올;

메틸 4-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-하이드록시프로프-2-이닐]사이클로헥산카복실레이트;

4-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-하이드록시프로프-2-이닐]사이클로헥산카복실산;

{3-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-메틸렌프로프-2-이닐]-2,2-디메틸사이클로부틸}아세트산;

메틸 1-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐]사이클로펜탄카복실레이트;

2-(트리메틸실릴)에틸 1-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리 미딘-6-일)프로프-2-이닐]사이클로헥산카복실레이트;

6-[(4-브로모페닐)에티닐]-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민;

6-[(4-클로로페닐)에티닐]-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민;

메틸 2-{4-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]페닐}-2-메틸프로파노에이트 및

에틸 1-[4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)부트-3-이닐]-2-옥소사이클로펜탄카복실레이트, 및

이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 전구약물의 염을 포함한다.

본원에 기재된 화합물은 비대칭적으로 치환된 탄소 또는 황 원자를 함유할 수 있고, 따라서 단일 입체이성체(예를 들면, 단일 에난티오머 또는 단일 디아스테레오머), 입체이성체의 혼합물(예를 들면, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 임의의 혼합물) 또는 이의 라세미체 혼합물로서 존재할 수 있고 이로서 분리될 수 있다. 화합물의 개별적인 광학 활성 형태는, 예를 들면, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 효소적 분해, 생체 전환 또는 크로마토그래피 분리에 의해 제조될 수 있다. 본 발명은 임의의 라세미체, 광학 활성, 입체이성체 형태, 또는 이의 다양한 비율의 혼합물을 포함하고, 이는 DGAT-1 활성의 억제에 유용한 프로세스 성질을 형성하는 것으로 이해된다. 본원에 도시된 화학 구조에 존재하는 키랄 중심의 입체 화학이 특정되지 않은 경우, 화학 구조는 화합물 및 이의 혼합물에 존재하는 각각의 키랄 중심의 입체이성체를 함유하는 화합물을 포함함을 의도한다.

기하학적 이성체가 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명은 탄소-탄 소 이중 결합, 사이클로알킬 그룹 또는 헤테로사이클로알킬 그룹 주변의 치환체의 제거로부터 야기된 다양한 기하학적 이성체 및 이의 혼합물을 의도한다. 탄소-탄소 이중 결합 주변의 치환체는 Z 또는 E 배열로서 디자인되며, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 주변의 치환체는 시스 또는 트랜스 배열로서 디자인된다.

본 발명의 내에서 본원에 공지된 화합물은 토오토머성 현상을 나타낼 수 있고, 본 명세서 내에 도시된 화학식은 가능한 토오토머 형태 중 하나만을 나타낼 수 있음이 이해된다. 본 발명은 임의의 토오토머 형태를 포함하여, 화합물 명칭 또는 도시된 화학식 내에 사용된 임의의 하나의 토오토머 형태만으로 제한되지 않음이 이해된다.

합성 방법

본 발명은 합성 공정 또는 대사 공정에 의해 제조된 본 발명의 화합물을 포함함이 의도된다. 대사 공정에 의한 본 발명의 화합물의 제조는 사람 또는 동물 신체(생체 내)에서 발생하는 공정 또는 시험관 내에서 발생하는 공정을 포함한다.

화학식 I의 화합물(여기서, 그룹 R¹ 및 R²는 달리 기재되지 않는 한, 요약에 기재된 의미를 갖는다)의 합성을 반응식 1 내지 8에 예시한다.

반응식 및 실시예의 설명에서 사용된 특정한 약어는 하기 의미를 갖는 것으로 의도된다: DMSO는 디메틸설폭사이드를 의미하고, RP-HPLC는 제조용 역상 고압 액체 크로마토그래피를 의미하고, Boc는 3급-부톡시카보닐이고, OTs는 p-톨릴설포네이트이다.

본 발명의 화합물은 ACD/ChemSketch 버젼 5.06(제조사: Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada)에 의해 명명되었거나 ACD 명명법과 모순이 없도록 명명되었다.

화학식 I의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같은 일반적인 과정을 사용하여 제조할 수 있다.

화학식 1의 방향족 할라이드(여기서, X¹은 할로겐이다)를 화학식 2의 알킨(여기서, R¹⁰¹은 R³ 또는 트리알킬실릴, 예를 들면, 트리메틸실릴이다)과 소노가시라(Sonogashira) 커플링 조건을 사용하여 커플링할 수 있다. 예를 들면, 반응은 일반적으로 염기, 팔라듐 촉매 및 구리(I) 염의 존재하에 수행된다. 커플링 반응을 매개하는데 사용될 수 있는 구리(I) 염의 예는 요오드화구리(I)이다. 팔라듐 촉매의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 포함한다. 염기의 예는, 유기 염기, 예를 들면, 트리알킬아민(예를 들면, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민) 또는 무기 염기, 예를 들면, C_1-6 알콕사이드의 나트륨 또는 칼륨 염(예를 들면, 나트륨 메톡사이드), 플루오르화세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘 등 을 포함한다. 반응은 일반적으로 약 실온 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 150℃, 보다 바람직하게는 약 90℃ 내지 약 120℃의 온도 범위에서 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 방향족 탄화수소, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌 또는 벤젠, 물, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산 또는 이의 혼합물 중에서 수행된다.

화학식 3의 화합물(여기서, R¹⁰¹은 트리알킬실릴이다)을 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 및 메탄올의 혼합물 중에서, 예를 들면, 염기, 예를 들면, 탄산칼륨으로 처리하여 화학식 3의 화합물(여기서, R¹⁰¹은 수소이다)로 전환할 수 있다.

화학식 3의 화합물(여기서, R¹⁰¹은 수소이다)을 상기 기재된 소노가시라 커플링 조건을 사용하여 화학식 R³-X²의 할라이드(여기서, X²는 할라이드이고, R³은 아릴 또는 헤테로아릴이다)와 커플링시킬 수 있다.

화학식 2의 중간체는 구입할 수 있거나 문헌에 공지된 바와 동일한 반응 조건을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 6, 6a 또는 8의 알킨(여기서, R¹⁰² 및 R¹⁰³은 각각 독립적으로 아릴, 알킬, 할로알킬, 수소, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클알킬이거나, R¹⁰² 및 R¹⁰³은 이들에 결합된 탄소와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 환을 형성한다)은 반응식 2에 기재된 바와 같은 일반적인 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

화학식 5 또는 7의 그리냐드 시약(여기서, X³은 할로겐이다)을 용매, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 테트라하이드로푸란 및 디에틸에테르 중에서 화학식 4의 케톤 또는 알데히드로 처리하여 화학식 6의 알코올을 제공할 수 있다. 화학식 7의 그리냐드 시약은, 예를 들면, 수은(II) 할라이드의 존재하에 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르 중에서 화학식 (H)CCCH₂X³의 프로파길 할라이드와 마그네슘의 반응으로부터 제조할 수 있다. 화학식 6a의 화합물(여기서, R¹⁰²는 수소, 아릴, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클알킬이다)을 화합물(6)(여기서, R¹⁰³은 수소이다)을 산화제, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 데스 마틴(Dess Martin) 시약으로 산화시켜 제조할 수 있다.

염기, 예를 들면, n-부틸리튬의 존재하에, 화학식 3a의 화합물을 탈보호화시 키고, 수득된 음이온을 용매, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 테트라하이드로푸란 및 디에틸에테르 중에서 화학식 4의 케톤 또는 알데히드로 처리하는 경우, 화학식 3b의 화합물(여기서, R¹⁰² 및 R¹⁰³은 반응식 1에 정의된 바와 같다)을 수득한다.

화학식 10의 알킨(여기서, R¹⁰² 및 R¹⁰³은 상기 정의된 바와 같다)을 화학식 9의 화합물(여기서, R¹⁰⁴는 산 보호 그룹, 이로써 제한되지는 않지만, C_1-6 알킬, 트리알킬실릴알킬, 벤질(치환되거나 치환되지 않음) 등이다)로부터 제조할 수 있다. 이러한 보호 산은 당해 분야에 알려진 바와 동일한 과정을 사용하여 상응하는 산으로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 산과 2-(트리메틸실릴)에탄올을 커플링제, 예를 들면, 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드의 존재하에 반응시켜 2-(트리메틸실릴)에틸을 상응하는 산으로 도입할 수 있다. 강 염기, 예를 들면, 수소화나트륨 또는 리튬 디이소프로필아미드의 존재하에, 용매, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 약 -78℃ 내지 약 실온의 온도에서 보호된 산을 탈보호화시키고, 수득 된 음이온을 동일반응계에서 약 실온에서 화학식 (H)CCCH₂X³의 프로파길 할라이드(여기서, X³은 할로겐이다)로 처리하여 화학식 10의 화합물을 수득할 수 있다.

(a) 유기 염기, 예를 들면, 피리딘 또는 무기 염기, 예를 들면, 탄산나트륨의 존재하에 할라이드, 예를 들면, 트리플루오로메탄 설포닐 할라이드, 벤젠설포닐 할라이드 또는 톨루엔설포닐 할라이드로 처리하여 화학식 12의 화합물(여기서, R¹⁰⁵는 트리플루오로메탄 설포닐, 벤젠설포닐 또는 톨루엔설포닐이다)을 수득하고, (b) 화학식 12의 화합물과 화합물(9)로부터 동일 반응계에서 형성된 음이온을 반응식 3에 기재된 바와 같이 반응시켜, 화학식 13의 보호된 산을 화학식 11의 상응하는 알코올로부터 제조할 수 있다.

화학식 17의 보호된 산을 반응식 5에 나타낸 바와 같이 화학식 14의 β-케토 에스테르로부터 제조할 수 있다.

화합물(14)을 오염화인으로 처리하여 화학식 15의 클로라이드를 수득한다. 에스테르를 상응하는 산으로 가수분해한 후, 디메틸설폭사이드 중의 NaNH₂로 처리하여 화학식 16의 산을 수득하고, 이를 당해 분야에 공지된 바와 동일한 방법으로 보호하여 화합물(17)을 수득할 수 있다.

화학식 19의 알킨(여기서, R¹⁰⁶은 알킬, 할로알킬 또는 할로겐이다)을 문헌[참조: J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1990, 2, p.118-119 and Tetrahedron Lett., 1986, 27, p.5024-5028]에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 화학식 18의 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 22의 알킨을 화학식 20의 상응하는 알코올로부터 반응식 5에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.

화학식 20의 알코올의 화학식 21의 클로라이드로의 전환은 문헌[참조: JACS, 1957, 79, p.2142-2144]에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 달성할 수 있다. 클로라이드를 NaNH₂ 또는 화학식 HNR¹¹R¹²의 아민(여기서, R¹¹ 및 R¹²는 둘 다 수소가 아니다)로 교체하여 화학식 22의 아민을 수득한다.

약 실온 내지 사용된 용매의 약 비점의 온도 범위에서 화학식 24의 적절한 β 케토 에스테르와 화학식 23의 아미노트리아졸의 축합으로 화학식 25의 하이드록시피리미딘 유도체를 수득한다. 당해 반응에서 사용된 불활성 용매의 예는 아세트산, 저급 알코올 용매, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알코올 등; 방향족 탄화수소 용매, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠, 클로로벤젠, 크실렌 등; 및 에테르성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등을 포함한다.

화학식 26의 할로피리미딘 유도체는 무수 또는 용매의 존재하에, 적절한 산 스캐빈저의 존재하에 화합물(25)과 적절한 할로겐화제, 바람직하게는 브롬화제(예를 들면, 옥시브롬화인) 또는 염소화제(예를 들면, 옥시염화인)의 반응으로부터 수득할 수 있다. 산 스캐빈저의 예는 유기 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, 디메틸아미노피리딘, 피리딘 등; 및 무기 염기, 예를 들면, 수산 화나트륨, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨 등이다. 반응은 적합하게는 약 25℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행된다. 용매의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 방향족 탄화수소 용매, 예를 들면, 벤젠, 크실렌, 클로로벤젠, 톨루엔 등을 포함한다.

화학식 26의 화합물의 화학식 28의 화합물로의 전환은 전자와 용매, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만 메탄올 중의 암모니아 용액의 반응에 의해 달성될 수 있다. 반응은 전형적으로 약 60℃ 내지 약 100℃에서 수행된다.

대안적으로, 화학식 23의 아미노트리아졸을 실온 내지 사용된 용매의 비점의 온도 조건 범위하에 화학식 27의 니트릴로 처리하여 화학식 28의 화합물을 수득할 수 있다. 당해 반응에서 사용된 불활성 용매의 예는 아세트산, 저급 알코올 용매, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알코올 등; 방향족 탄화수소 용매, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠, 클로로벤젠, 크실렌 등; 및 에테르성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등을 포함한다.

화학식 1의 화합물(여기서, X¹은 요오드이다)을 제공하는 화학식 28의 화합물의 요오드화는 화합물(28)과 요오드화제의 반응에 의해 달성될 수 있다. 요오드화제의 예는, 예를 들면, ICl(구입하거나 아세트산의 존재하에 요오드화나트륨 및 클로라민-T 수화물의 반응으로부터 동일반응계에서 제조한다), N-요오도석신이미드, 요오드, 벤질트리메틸암모늄 디클로로요오다이드 등이다.

화학식 23의 아미노트리아졸은 구입할 수 있거나 당해 분야에 공지된 바와 동일한 반응 조건으로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 화합물(23)은 화학식 R²COOH의 카복실산 또는 이의 에스테르 또는 이의 산 클로라이드와 아미노구아니딘 하이드로클로라이드 또는 아미노구아니딘 비카보네이트의 반응으로부터 수득할 수 있다.

합성 실시예 부분에 기재된 합성 반응식 및 특정 실시예는 예시적이고, 첨부된 청구항에 정의된 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않음이 명백할 것이다. 합성 방법 및 특정 실시예의 모든 대안, 변형 및 등가물은 청구항의 범위 내에 포함된다.

각각의 개별적인 단계에 대한 최적 반응 조건 및 반응 시간은 사용된 특정한 반응물 및 사용된 반응물에 존재하는 치환체에 따라 다양할 수 있다. 달리 기재되지 않는 한, 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 특정한 과정은 합성 실시예 부분에 제공된다. 반응은 통상적인 방식으로 후처리될 수 있고, 예를 들면, 잔류물로부터 용매를 제거하고 당해 분야에 일반적으로 공지된 방법론, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 결정화, 증류, 추출, 분쇄 및 크로마토그래피에 따라 추가로 정제될 수 있다. 달리 기재되지 않는 한, 출발 물질 및 시약은 구입할 수 있거나 화학 문헌에 기재된 방법을 사용하여 구입가능한 물질로부터 당해 분야의 숙련가에 의해 제조될 수 있다.

반응 조건, 시약 및 합성 경로의 순서의 적절한 조작을 포함한 일상적인 실험, 반응 조건과 혼화될 수 없는 임의의 화학 관능기의 보호, 및 방법의 반응 순서에서 적합한 지점에서의 탈보호화가 본 발명의 범위에 포함된다. 적합한 보호 그룹 및 이러한 적합한 보호 그룹을 사용한 상이한 치환체의 보호 및 탈보호 방법은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있고, 이의 예는 전문이 본원에 참조로서 인용되는 문헌[참조: T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3^rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)]에서 찾을 수 있다. 본 발명의 화합물을 상기에 기재된 합성 반응식 및 특정한 실시예에 기재된 방법과 동일한 방법으로 달성할 수 있다.

출발 물질은, 구입할 수 없는 경우, 표준 유기 화학 기술로부터 선택된 방법, 공지된 구조적으로 유사한 화합물의 합성과 동일한 기술, 또는 상기 기재된 반응식 또는 합성 실시예 부분에 기재된 방법과 동일한 기술로 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물의 광학 활성 형태가 필요한 경우, 광학 활성 출발 물질(예를 들면, 적합한 반응 단계의 비대칭적 도입에 의해 제조됨)을 사용하여 본원에 기재된 방법 중 하나를 수행하거나, 표준 방법(예를 들면, 크로마토그래피 분리, 재결정화 또는 효소적 분해)을 사용하여 화합물 또는 중간체의 입체 이성체의 혼합물을 분해함으로써 수득할 수 있다.

유사하게, 본 발명의 화합물의 순수한 기하학적 이성체가 필요한 경우, 출발 물질로서 순수한 기하학적 이성체를 사용하여 상기 방법 중 하나를 수행하거나, 표준 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 분리를 사용하여 화합물 또는 중간체의 기하학적 이성체의 혼합물을 분해함으로써 수득할 수 있다.

생물학적 데이타

DGAT-1의 억제

DGAT-1 억제제로서 본 발명의 화합물의 확인을 고속 스크리닝 플래시플레이트 검정(high throughput screening FlashPlate assay)을 사용하여 달성하였다. 당해 검정에서, N-말단 His₆-에피토프 태그를 함유하는 재조합 사람 DGAT-1을 배큘로바이러스 발현 시스템에서 제조하였다. 곤충 세포(예를 들면, Sf9 또는 High Five)를 24 내지 72시간 동안 감염시키고, 원심분리로 수집하였다. 세포 펠렛을 균질한 버퍼[250mM 슈크로스, 10mM 트리스-HCl(pH 7.4), 1mM EDTA]에 재현탁시키고, 균질화 기구, 예를 들면, 미아크로 플루다이저(Microfluidizer)(단일 통과, 4℃)를 사용하여 용해하였다. 세포 잔해를 30분 동안 10,000 x g로 원심분리하여 제거하고, 마이크로솜 막을 30분 동안 100,000 x g에서 초원심분리하여 수집하였다.

DGAT-1 활성을 다음에 따라 측정하였다: 효소 기질(디데카노일 글리세롤) 50μM 및 방사성표지된 아실-CoA 기질 7.5μM을 함유하는 검정용 버퍼[20mM HEPES(pH 7.5), 2mM MgCl₂, 0.04% BSA]. [1-¹⁴C]데카노일-CoA를 인지질 플래시플레이트(PerkinElmer Life Sciences)의 각각의 웰에 가하였다. 막의 소량 분취량(1μg/웰)을 반응 개시시에 가하고, 이는 60분 동안 진행되었다. 동일 용적(100㎕)의 이소프로판올을 첨가하여 반응을 완료시켰다. 플레이트를 밀봉하고, 밤새 배양하고, 다음 날 아침에 탑카운트 신틸레이션 플레이트 리더(TopCount Scintillation Plate Reader)(PerkinElmer Life Science)로 계수하였다. DGAT-1은 디데카노일 글리세롤의 sn-3 위치 상에 방사성표지된 데카노일 그룹의 이동을 촉매하였다. 수득된 방 사성표지된 트리데카노일 글리세롤(트리카프린)을 우선적으로 인지질 플래시플레이트 상의 소수성 코팅에 결합시킨다. 플래시플레이트의 바닥으로 도입된 고체 섬광에 대한 방사성표지된 생성물의 근접성은 섬광으로부터 플루오르 방출을 유도하고, 이를 탑카운트 플레이트 리더(TopCount Plate Reader)로 측정하였다. 다양한 농도(예를 들면, 0.0001μM, 0.001μM, 0.01μM, 0.1μM, 1.0μM, 10.0μM)의 본 발명의 대표적인 화합물을 막 첨가 전에 개별적인 웰에 가하였다. 효소 활성이 50% 억제되는 S자형 용량 반응 곡선으로부터 억제제 농도로서 정의된 IC₅₀ 값을 계산함으로써 본 발명의 화합물의 DGAT-1 억제능을 측정하였다. 본 발명의 화합물은 DGAT-1 활성을 억제하는데 효과적이었고, 따라서 DGAT-1 활성과 관련된 상태 및 질환을 치료하기 위한 치료학적 제제로서 유용하다.

DIO 또는 CD1 마우스에서 킬로미크론 운동의 감소에 대한 화합물 효능 평가

당해 프로토콜의 목적은 마른 마우스(CD1 마우스, Jackson Laboratories) 또는 고지방 식단의 자발적인 임의식 소비에 의해 비만이 된 마우스에서 옥수수유 볼루스에 의해 유도된 킬로미크론 운동에 대한 화합물의 급성 투여의 효과를 측정하는 것이었다[참조: Buhman, K.K. et al., J Biol Chem. 2002, 277, 25474-25479]. 설치류의 식단-유도된 비만(DIO)은 사람 비만 및 대사 증후군의 주요 양상과 유사하다. 당해 연구에서 사용된 DIO 마우스는 인슐린과다 및 인슐린 내성, 렙틴과다 및 렙틴 내성을 나타내고, 현저한 내장 비만을 가졌다(DIO 마우스에 대한 리뷰는 문헌[참조: Collins et al., Physiol. Behav. 81: 243-248, 2004]을 참조한다).

본 발명의 대표적인 화합물을 전형적으로 옥수수유 볼루스 투여 1시간 전에 물 중의 1% 트윈 80 중의 제형으로서 0.03mg/kg, 0.3mg/kg, 3mg/kg 또는 10mg/kg 경구로 투여하였다. 볼루스 투여 1시간 후, 혈장 샘플을 취하고, 트리글리세리드에 대해 분석하였다. 약물 처리로, 비히클-처리된 대조군 동물에 비해 약물 처리된 동물에서 혈장 트리클리세리드가 30% 초과하여 감소하는 경우(옥수수유 볼루스 투여 1시간 후에 측정한다), 화합물을 활성으로 간주하였다. 당해 모델에서, 대표적인 화합물은 비히클-처리된 대조군 동물에 비해 혈장 트리글리세리드가 뚜렷하게 감소하였다.

본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염은 치료학적 제제로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 양태는 대상에게 표적 상태를 치료하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 전구약물의 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 치료가 필요한 대상(포유동물 포함)에서 다양한 상태의 치료 방법을 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 전구약물의 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, DGAT-1에 의해 매개된 환자(예를 들면, 포유동물, 바람직하게는 사람)에서 다양한 상태를 치료하거나, 지연하거나, 예방하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면은 개체에게 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 전구약물의 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 개체에서 비만을 예방하거나, 지연하거나, 치료하는 방법 및 체중 감소를 유도하는 방법을 제공한다. 본 발명의 추가의 또 다른 측면은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물을 체중 증가를 예방하는데 충분한 양으로 투여함으로써 개체에서 체중 증가를 예방하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 관련된 이상지혈증을 포함한 비만 관련 질환 및 기타 비만- 및 과체중-관련 합병증, 예를 들면, 콜레스테롤 담석, 담낭 질환, 통풍, 암(예를 들면, 결장, 직장, 전립선, 유방, 난소, 자궁 내막, 자궁 경부, 담낭 및 담관), 월경 이상, 불임, 다낭성 난소, 골관절염 및 수면성 무호흡증의 치료 뿐만 아니라 이와 관련된 다수의 기타 약제학적 용도, 예를 들면, 식욕 및 음식 섭취의 조절, 이상지혈증, 고중성지방혈증, 대사 증후군 또는 X 증후군, 2형 당뇨병(비인슐린 의존성 당뇨병), 아테롬성동맥경화증, 예를 들면, 심부전, 고지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수치, 고혈압, 심혈관 질환(아테롬성동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 관상동맥 질환 및 고혈압을 포함함), 뇌혈관 질환, 예를 들면, 뇌졸중 및 말초 혈관 질환의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 예를 들면, 인슐린 감응성의 조절, 염증성 반응, 간지방증, 상승된 간 트리아실글리세리드, 비알코올성 지방 간 질환, 비알코올성 지방간염, 혈장 트리아실글리세리드, HDL, LDL 및 콜레스테롤 수치 등과 관련된 생리학적 장애의 치료에 유용할 수 있다. 대사 증후군은 한 사람에서 대사 위험 인자의 그룹에 의해 특성화된다. 이러한 인자는, 이로써 제한되지는 않지만, 복부 비만, 아테롬성 이상지혈증(혈액 지방 장애, 예를 들면, 높은 트리글리세리드, 낮은 HDL 콜레스테롤 및 높은 LDL 콜레스테롤), 상승된 혈압, 인슐린 내성(또는 포도당 내성), 프로트롬빈 상태(예를 들면, 혈중 높은 피브리노겐 또는 플라스미노겐 활성화제 억제제-1) 및 전염증 상태(예를 들면, 혈중 상승된 C-반응성 단백질)를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 상기 열거된 장애의 치료 방법을 제공하고, 여기서 당해 방법은 상기 장애의 치료가 필요한 대상에게 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 혈장 트리글리세리드 수치를 낮추는데 유용하다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 혈장 트리글리세리드를 낮추는 것이 필요한 대상에서 혈장 트리글리세리드를 낮추는 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 혈장 트리글리세리드를 낮추는 것이 필요한 대상에게 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

용어 "치료" 또는 "치료함"은 사람을 포함한 대상에게 대상의 상태를 직간접적으로 개선시키거나 대상에서 상태 또는 장애의 진행을 늦추려는 목적으로 의학적 지원을 제공하는 임의의 과정, 작용, 적용, 치료법 등을 포함한다.

본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 약제학적 제제와 병용하여(즉, 병용투여로) 투여될 수 있다. 병용 치료법은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 및 하나 이상의 추가의 약제학적 제제를 함유하는 단일 약제학적 투여 제형의 투여 뿐만 아니라 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 및 각각의 추가의 약제학적 제제의 이들 각각의 개별적인 약제학적 투여 제형의 투여를 포함한다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 및 하나 이상의 추가의 약제학적 제제는 각각의 활성 성분의 고정된 비율을 갖는 단일 경구 투여 조성물, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제로서 환자에게 함께 투여되거나, 각각의 제제는 개별적인 경구 투여 제형으로 투여될 수 있다.

개별적인 투여 제형을 사용하는 경우, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 염, 전구약물 또는 전구약물의 염) 및 하나 이상의 추가의 약제학적 제제는 필수적으로 같은 시간에(예를 들면, 동시에) 또는 개별적으로 엇갈린 시간에(예를 들면, 순차적으로) 투여될 수 있다.

예를 들면, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 염, 전구약물, 또는 전구약물의 염)은 이로써 제한되지는 않지만, β-3 효능제, 예를 들면, CL-316,243을 포함하는 항비만 약물; CB-1 길항제 및/또는 역 효능제(예를 들면, 리모나반트); 뉴로펩티드 Y5 억제제; 식욕 억제제, 예를 들면, 시부트라민(Meridia); MCHr1 길항제 및 리파제 억제제, 예를 들면, 오를리스타트(Xenical) 및 소화 및/또는 대사를 조절하는 약물 화합물, 예를 들면, 열발생, 지방분해, 장 운동성, 지방 흡수 및 포만감을 조절하는 약물을 포함하는 하나 이상의 약제학적 제제와 병용하여 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물(또는 약제학적 염, 전구약물, 또는 전구약물의 염)은 PPAR 리간드(효능제, 길항제), 인슐린 분비촉진제(예를 들면, 설포닐우레아 약물 및 비-설포닐우레아 분비촉진제), α-글루코시다제 억제제, 인슐린 감작제, 간 포도당 생성 저하 화합물 및 인슐린 및 인슐린 유도체를 포함하는 하나 이상의 약제학적 제제와 병용하여 투여될 수 있다. 이러한 제제는 본 발명의 화합물의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후 투여될 수 있다. 인슐린 및 인슐린 유도체는 인슐린의 장기간 및 단기간 작용하는 형태 및 제형 둘 다를 포함한다. PPAR 리간드는 임의의 PPAR 수용체 효능제 및/또는 길항제 또는 이들의 배합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, PPAR 리간드는 PPAR-α, PPAR-γ, PPAR-δ 또는 PPAR 수용체 중 2 또는 3개의 임의의 배합물의 리간드를 포함할 수 있다. PPAR 리간드는, 예를 들면, 로시글리타존, 트로글리타존 및 피오글리타존을 포함한다. 설포닐우레아 약물은, 예를 들면, 글리부리드, 글리메피리드, 클로르프로파미드, 톨부타미드 및 글리피지드를 포함한다. α-글루코시다제 억제제는 아카르보스, 미글리톨 및 보글리보스를 포함한다. 인슐린 감작제는 PPAR-γ 효능제, 예를 들면, 글리타존(예를 들면, 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, MCC-555, 로시글리타존 등) 및 기타 티아졸리딘디온 및 비-티아졸리딘디온 화합물; 비구아니드, 예를 들면, 메트포르민 및 펜포르민; 단백질 티로신 포스파타제-1B(PP-1B) 억제제; 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP-IV) 억제제(예를 들면, 시타글립틴) 및 11베타-HSD 억제제를 포함한다. 간 포도당 생성 저하 화합물은 글루카곤 길항제 및 메트포르민, 예를 들면, 글루코파지(Glucophage) 및 글루코파지 XR을 포함한다. 인슐린 분비촉진제는 설포닐우레아 및 비-설포닐우레아 약물; GLP-1, GIP, PACAP, 세크레틴 및 이의 유도체; 나테글리니드, 메글리티니드, 레파글리니드, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 클로르프로파미드 및 글리피지드를 포함한다. GLP-1은 천연 GLP-1 보다 긴 반감기를 가진 GLP-1의 유도체, 예를 들면, 지방산 유도체화된 GLP-1 및 엑센딘을 포함한다.

본 발명의 화합물(또는 약제학적 염, 전구약물, 또는 전구약물의 염)은 또한 이로써 제한되지는 않지만, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 니코틴산(예를 들면, 니아스판(Niaspan)), 지방산 저하 화합물(예를 들면, 아시피목스); 지질 저하 약물(예를 들면, 스타놀 에스테르, 스테롤 글리코시드, 예를 들면, 티퀘시드 및 아제티디논, 예를 들면, 에제티미브), ACAT 억제제(예를 들면, 아바시미브), 담즙산 격리제, 담즙산 재흡수 억제제, 미소체 트리아실글리세리드 이동 억제제 및 피브르산 유도체를 포함하는 하나 이상의 약제학적 제제와 병용하여 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. HMG-CoA 리덕타제 억제제는, 예를 들면, 스타틴, 예를 들면, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴, 리바스타틴, 이타바스타틴, 세리바스타틴 및 ZD-4522를 포함한다. 피브르산 유도체는, 예를 들면, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 벤자피브레이트, 시프로피브레이트, 베클로피브레이트, 에토피브레이트 및 젬피브로질을 포함한다. 격리제는, 예를 들면, 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 가교결합된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체를 포함한다.

본 발명의 화합물(또는 약제학적 염, 전구약물, 또는 전구약물의 염)은 또한 항고혈압 약물, 예를 들면, β-차단제 및 ACE 억제제와 병용하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 병용하여 사용되는 추가의 항고혈압제의 예는 칼슘 채널 차단제(L-타입 및 T-타입; 예를 들면, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀 및 마이베프라딜), 이뇨제(예를 들면, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 하이드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드, 스피로놀락톤), 레닌 억제제, ACE 억제제(예를 들면, 캅토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴), AT-1 수용체 길항제(예를 들면, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄), ET 수용체 길항제(예를 들면, 시탁센탄, 아트르센탄, 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제, 바소펩시다제 억제제(이중 NEP-ACE 억제제)(예를 들면, 오마파트릴라트 및 제모파트릴라트) 및 니트레이트를 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 인크레틴 유사체, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 엑세나티드와 병용투여될 수 있다.

본 발명의 화합물(또는 약제학적 염, 전구약물, 또는 전구약물의 염)은 필요한 대상에게 적절하게 제형화된 약제학적 조성물을 투여함으로써 목적하는 약리학적 효과를 달성하기 위해 사용될 수 있다. 대상은, 예를 들면, 특정한 상태 또는 질환의 치료가 필요한 사람을 포함하는 포유동물일 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 기재된 방법에 의해 확인된 치료학적 유효량의 화합물(또는 약제학적 염, 전구약물 또는 전구약물의 염)이 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함된 약제학적 조성물을 포함한다. 본원에 기재된 방법에 의해 확인된 화합물은 임의의 효과적인 통상적인 투여 단위 형태, 예를 들면, 즉효성 및 지효성 제제를 경구, 비경구, 국소적 등으로 사용하여 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 투여될 수 있다.

약제학적 조성물은 고체 또는 액체 형태의 경구 투여용, 비경구 주사용 또는 직장 투여용으로 제형화될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 비독성, 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질, 또는 임의 종류의 제형 보조제를 의미한다. 치료학적으로 적합한 부형제의 예는 당; 셀룰로스 및 이의 유도체; 오일 글리콜; 용액; 완충제, 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 향미제 및 향료 등을 포함한다. 이들 치료학적 조성물은 비경구적으로, 수조내로(intracisternally), 경구적으로, 직장으로, 정맥내로 또는 복막내로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물의 경구 투여용 액체 투여형은 유제, 마이크로유제, 용제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서제와 같은 제형을 포함한다. 화합물 이외에, 액체 투여형은 희석제 및/또는 가용화제 또는 유화제를 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 습윤제, 유화제, 감미제, 향미제 및 향료를 포함할 수 있다.

본 발명의 주사가능한 제제는 살균의 주사가능한 수성 및 유성 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함하고, 이들 중 몇몇은 비경구적으로 적합한 희석제, 분산제, 습윤제 또는 현탁제와 임의로 제형화될 수 있다. 이들 주사가능한 제제는 세균-보유 필터를 통해 여과되어 살균될 수 있거나, 주사가능한 매질에 용해되거나 분산된 살균제와 제형화될 수 있다.

본 발명의 화합물에 의한 DGAT-1의 억제는 결정질 또는 난용성 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 지연할 수 있다. 화합물의 흡수율은 이의 용해율에 따라 좌우되고, 이는 다시 이의 결정성에 따라 좌우된다. 비경구 투여된 화합물의 지연된 흡수는 오일 중 화합물의 용해 또는 현탁에 의해 달성될 수 있다. 화합물의 주사가능한 데포 형태는 또한 생분해성 중합체에서 이를 마이크로캡슐화함으로써 제조될 수 있다. 화합물 대 중합체의 비율 및 사용된 중합체의 성질에 따라, 방출율을 조절할 수 있다. 데포 주사가능한 제형은 또한 신체 조직과 혼화성인 리포솜 또는 미세유제 중에 화합물을 가둠으로써 제조한다.

본 발명의 화합물의 경구 투여용 고체 투여형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 형태에서, 화합물은 하나 이상의 불활성의 치료학적으로 적합한 부형제, 예를 들면, 담체, 충전제, 증량제, 붕해제, 용해지연제, 습윤제, 흡수제 또는 윤활제와 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 부형제는 또한 완충제를 함유할 수 있다. 직장 투여용 좌제는 상기 화합물을 정상 온도에서는 고체이지만 직장 내에서는 유체인 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 상기 논의된 하나 이상의 부형제와 마이크로-캡슐화될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여형은, 장 및 방출 조절과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이들 형태에서, 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합될 수 있고, 임의로 정제 윤활제 및 보조제를 포함할 수 있다. 캡슐제는 또한 임의로 위장관의 목적하는 부분에서 화합물의 방출을 지연하는 불투명화제를 함유할 수 있다.

경피 패치는 본 발명의 화합물의 신체로의 전달을 조절함을 제공하는 추가의 장점을 갖는다. 이러한 투여형은 적합한 매질에서 화합물을 용해하거나 분산하여 제조한다. 흡수 개선제는 피부를 가로지르는 화합물의 유동을 증가시키는데 사용할 수 있으며, 흡수율은 속도 조절 막을 제공하거나 상기 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 조절할 수 있다.

본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 무기 또는 유기 산으로부터 유도된 아미드의 형태로 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 아미드"는 본원에 기재된 화합물의 염, 양쪽성 이온, 에스테르 및 아미드를 포함하고, 이는 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직에 접촉하는데 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율이 적당하고 이의 의도된 용도에 효과적이다.

약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 제조될 수 있거나, 개별적으로 화합물의 아미노 그룹과 적합한 산을 반응시켜 제조될 수 있다. 대표적인 염은 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 이세티오네이트, 푸마레이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 옥살레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세틱, 트리플루오로아세틱, 글루타메이트, 파라-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 하이드로클로릭, 하이드로브로믹, 설푸릭, 포스포릭 등을 포함한다. 화합물의 아미노 그룹은 또한 알킬 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 라우릴, 미리스틸, 스테아릴 등과 4급화될 수 있다.

염기성 부가 염은 카보실 그룹과 적합한 염기, 예를 들면, 금속 양이온, 예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 알루미늄의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민의 반응에 의해 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 제조할 수 있다. 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등으로부터 유도된 4급 아민 염은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주한다.

본원에서 사용하는 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 생체 내에서 가수분해되고 사람 신체에서 용이하게 파괴되어 모 화합물 또는 이의 염을 이탈시키는 것들을 포함하는 본 발명의 화합물의 에스테르를 나타낸다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는, 비독성 에스테르의 예는 C_{1 -6} 알킬 에스테르 및 C_{5 -7} 사이클로알킬 에스테르를 포함하고, C_{1 -4} 알킬 에스테르가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 에스테르는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 에스테르는 하이드록시 그룹을 함유하는 화합물을 산 및 알킬카복실산, 예를 들면, 아세트산, 또는 산 및 아릴카복실산, 예를 들면, 벤조산과 반응시킴으로써 하이드록시 그룹에 부착될 수 있다. 카복실산 그룹을 함유하는 화합물의 경우에서, 약제학적으로 허용되는 에스테르는 상기 화합물을 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 및 알킬 할라이드, 알킬 트리플레이트, 예를 들면, 메틸 요오드다이드, 벤질 요오다이드, 사이클로펜틸 요오다이드와 반응시킴으로써 카복실산 그룹을 함유하는 화합물으로부터 제조된다. 이들은 또한 상기 화합물을 산, 예를 들면, 염산 및 알킬카복실산, 예를 들면, 아세트산, 또는 산 및 아릴카복실산, 예를 들면, 벤조산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 아미드"는 암모니아, 1급 C_1-6 알킬 아민 및 2그 C_{1 -6} 디알킬 아민으로부터 유도된 본 발명의 비독성 아미드를 나타낸다. 2급 아민의 경우, 아민은 또한 1개의 질소 원자를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로사이클의 형태일 수 있다. 암모니아로부터 유도된 아미드, C_{1 -3} 알킬 1급 아미드 및 C_{1 -2} 디알킬 2급 아미드가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 아미드는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 아미드는 아미노 그룹을 함유하는 화합물을 알킬 무수물, 아릴 무수물, 아실 할라이드 또는 아로일 할라이드와 반응시킴으로써 1급 또는 2급 아민 그룹을 함유하는 화합물로부터 제조될 수 있다. 카복실산 그룹을 함유하는 화합물의 경우, 약제학적으로 허용되는 에스테르는 상기 화합물을 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 탈수제, 예를 들면, 디사이클로헥실 카보디이미드 또는 카보닐 디이미다졸 및 알킬 아민, 디알킬아민, 예를 들면, 메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘과 반응시킴으로써 카복실산 그룹을 함유하는 화합물로부터 제조된다. 이들은 또한 상기 화합물을 분자체가 가해진 탈수 조건하에 산, 예를 들면, 황산 및 알킬카복실산, 예를 들면, 아세트산, 또는 산 및 아릴카복실산, 예를 들면, 벤조산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 조성물은 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 전구약물 형태로 함유할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 전구약물" 또는 "전구약물"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직에 접촉하는데 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율이 적당하고 이의 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 전구약물을 나타낸다. 본 발명의 전구약물은 생체 내에서 용이하게, 예를 들면, 혈액 중에 가수분해되어 본 발명의 모 화합물로 변형될 수 있다. 전체적인 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series; and Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)]에 제공된다.

장애는 환자에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물(또는 약제학적 염, 전구약물, 또는 전구약물의 염)을 목적하는 결과를 달성하는데 필요한 양과 시간으로 투여하여 환자에서 치료되거나 예방될 수 있다. 용어 "치료학적 유효량"은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비율로 DGAT-1을 억제함으로써 효과적으로 장애를 완화시키는 본 발명의 화합물의 충분한 양을 의미한다. 임의의 특정한 환자를 위한 특정한 치료학적 유효량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식단; 투여 시간, 투여 경로, 배출율; 치료 기간; 및 병용하여 사용되는 약물 또는 동시적 치료법을 포함한 다양한 인자에 따라 좌우될 수 있다.

단일 또는 분리된 용량으로 DGAT-1의 작용을 억제하는데 필요한 본 발명의 화합물의 총 일일 용량은, 예를 들면, 약 0.01 내지 50mg/체중kg의 양일 수 있다. 보다 바람직한 범위에서, 본 발명의 화합물은 단일 또는 분리된 용량으로 약 0.05 내지 25mg/체중kg으로 DGAT-1의 작용을 억제한다. 단일 용량 조성물은 일일 용량을 만들기 위해 이러한 용량 또는 이의 약수 용량의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 일반적으로, 치료 계획은 이러한 치료가 필요한 환자에게 1일당 약 1mg 내지 약 1000mg의 화합물을 단일 또는 다중 용량으로 투여함을 포함한다.

본원에 기재된 방법으로 확인된 화합물은 단일 약제학적 제제로서, 또는 허용되지 않는 부작용을 유발하지 않는 병용물물로서 하나 이상의 기타 약제학적 제제와 병용하여 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 항비만제 또는 공지된 항당뇨병제 또는 기타 적응증 제제(indication agent) 등과 병용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본원에 기재된 방법으로 확인된 치료학적 유효량의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 담체 및 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 약제학적 제제로 만들어진 약제학적 조성물을 포함한다.

실시예 1

6-[(4-아미노페닐)에티닐]-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 구입가능한 4-에티닐아닐린으로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 2

6-(사이클로헥실에티닐)-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 구입가능한 에티닐사이클로헥산으로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 3

5-메틸-6-(4-페닐부트-1-이닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 구입가능한 부트-3-이닐벤젠으로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 4

1-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]사이클로펜탄올

실시예 4A

6-요오도-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민

실온에서 아세트산 50㎖ 중의 5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(문헌[참조: Kano, Makisumi, Chem. Pharm. Bull., 6, 1958, 583, 585]에 기재된 바와 같이 제조한다) 3.05g(20.4mmol)의 교반된 혼합물에 NaI(3.2g, 21.5mmol)를 가하였다. 그 다음, 클로라민-T 삼수화물(6.0g, 21.5mmol)을 나누어 가하였다. 그 다음, 수득된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 대부분의 유기 용매 를 회전증발기에서 제거하였다. 혼합물을 CH₃CN 40㎖에 용해시키고, 여과하였다. 수집한 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(4.93g, 88% 수율).

실시예 4B

1-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]사이클로펜탄올

실시예 4A(350mg, 1.27mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(38mg, 0.64mmol) 및 CuI(21mg, 0.13mmol)를 압력 튜브에서 칭량하였다. CH₃CN(10㎖)을 가하고, 이에 질소를 버블링하였다. 그 다음, 1-에티닐사이클로펜탄올(180mg, 1.91mmol) 및 트리에틸아민(382㎕, 3.18mmol)을 순차적으로 가하였다. 그 다음, 압력 튜브를 캡핑하고, 110℃에서 20분 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트(15㎖) 및 염수(10㎖)로 분할하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(15㎖)로 1회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(C-18 컬럼, 10mM 암모늄 아세테이트(aq) 중의 5-100% CH₃CN 구배로 용리된다)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(140mg, 43% 수율).

실시예 5

1-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]사이클로헥사놀

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 구입가능한 1-에티닐-1-사이클로헥사놀로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 6

4-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]테트라하이드로-2H-피란-4-올

실시예 6A

4-에티닐-테트라하이드로-피란-4-올

테트라하이드로푸란(0.5M, 12㎖, 6.0mmol) 중의 에티닐마그네슘 클로라이드 용액을 빙수 욕에서 냉각하면서 디에틸 에테르(300㎖) 중의 테트라하이드로-4H-피란-4-온(0.496g, 5.0mmol) 용액에 15분 동안 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 수성 포화 염화암모늄 용액(10.0㎖)을 가하고, 혼합물을 에테르(2x20㎖)로 추출하였다. 에테르 층을 포화 수성 염화나트륨 용액(20 ㎖)으로 세척한 다음, 합하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 4-에티닐-테트라하이드로-피란-4-올을 정치시키면 고화되는 무색 오일로서 수득하였다(0.60g, 96.2% 수율).

실시예 6B

4-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]테트라하이드로-2H-피란-4-올

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 6A로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 7

4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-사이클로펜틸부트-3-인-2-올

실시예 7A

2-사이클로펜틸부트-3-인-2-올

실시예 6A에 사용된 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 1-사이클로펜틸에탄온으로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 6A에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 7B

4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-사이클로펜틸부트-3-인-2-올

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 7A로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 8

4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-페닐부트-3-인-2-올

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 구입가능한 2-페닐-3-부틴-2-올로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 9

4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1,1,1-트리플루 오로-2-페닐부트-3-인-2-올

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 구입가능한 1,1,1-트리플루오로-2-페닐-3-부틴-2-올로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 10

3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1,1-디페닐프로프-2-인-1-올

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 구입가능한 1,1-디페닐-2-프로핀-1-올로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 11

3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-페닐프로프-2-인-1-올

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 구입가능한 1-페닐-2-프로 핀-1-올로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 12

6-(3-사이클로헥실프로프-1-이닐)-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 구입가능한 3-사이클로헥실-1-프로핀으로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 13

3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-사이클로프로필-1-페닐프로프-2-인-1-올

실시예 13A

1-사이클로프로필-1-페닐프로프-2-인-1-올

실시예 6A에서 사용된 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 사이클로프로필(페닐) 메탄온으로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 6A에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 13B

3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-사이클로프로필-1-페닐프로프-2-인-1-올

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 13A로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 14

6-[(4-메톡시페닐)에티닐]-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 1-에티닐-4-메톡시벤젠으로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 15

3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1,1-비스(4-클 로로페닐)프로프-2-인-1-올

실시예 15A

1,1-비스(4-클로로페닐)프로프-2-인-1-올

실시예 6A에서 사용된 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 비스(4-클로로페닐)메탄온으로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 6A에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 15B

3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1,1-비스(4-클로로페닐)프로프-2-인-1-올

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 15A로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 16

5-메틸-6-(3-모르폴린-4-일-3-페닐프로프-1-이닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 4-(1-페닐-프로프-2-이닐)-모르폴린(문헌[참조: Ahn, Jin Hee; Joung, Meyoung Ju; Yoon, Nung Min; J. Org. Chem.; EN; 64; 2; 1999; 488-492]에 기재된 바와 같이 제조한다)으로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법으로 제조하였다.

실시예 17

3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-(1-메틸사이클로헥실)-1-페닐프로프-2-인-1-올

실시예 17A

1-(1-메틸사이클로헥실)-1-페닐프로프-2-인-1-올

실시예 6A에서 사용된 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 (1-메틸-사이클로헥실)-페닐 케톤(문헌[참조: Rouzaud, J. et al; BSCFAS; Bull. Soc. Chim. Fr.; FR; 1965; 2030-2037]에 기재된 바와 같이 제조한다)으로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 6A에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 17B

3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-(1-메틸사이클로헥실)-1-페닐프로프-2-인-1-올

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 17A로 대체하여, 표제 화합물을 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 18

3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-(3,4'-디클로로-1,1'-비페닐-4-일)프로프-2-인-1-올

실시예 18A

1-(3,4'-디클로로비페닐-4-일)프로프-2-인-1-올

실시예 6A에서 사용된 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 3,4'-디클로로비페닐-4-카복스알데히드(제WO 2001039773 A1호에 따라 제조한다)로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 6A에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 18B

3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-(3,4'-디클로로-1,1'-비페닐-4-일)프로프-2-인-1-올

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 18A로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 19

1-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(1,1'-비페닐-4-일)-4,4-디메틸펜트-1-인-3-올

실시예 19A

3-(비페닐-4-일)-4,4-디메틸펜트-1-인-3-올

실시예 6A에서 사용된 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 4-비페닐-3급-부틸 케톤(문헌[참조: Tsuji, Yutaka; Fujio, Mizue; Tsuno, Yuho; Bull. Chem. Soc. Jpn.; 63; 3; 1990; 856-866]에 기재된 바에 따라 제조한다)으로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 6A에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 19B

1-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(1,1'-비페닐-4-일)-4,4-디메틸펜트-1-인-3-올

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 19A로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 20

메틸 4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-하이드록시-2-페닐부트-3-이노에이트

실시예 20A

메틸 2-하이드록시-2-페닐부트-3-이노에이트

실시예 6A에서 사용된 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 메틸 벤조일포르메이트로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 6A에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 20B

메틸 4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-하이드록시-2-페닐부트-3-이노에이트

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 20A로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 21

N-{1-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]사이클로헥실}-3-클로로벤젠설폰아미드

실시예 21A

3-클로로-N-(1-에티닐사이클로헥실)벤젠설폰아미드

CH₂Cl₂ 중의 1-에티닐사이클로헥산아민(40mg, 0.32mmol) 용액에 트리에틸아민(68㎖, 0.48mmol)를 가한 다음, 3-클로로벤젠설포닐 클로라이드(68.2mg, 0.32mmol)를 가하였다. 30분 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 3N 수성 HCl로 분할하였다. 유기 층을 포화 NaHCO₃, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(90mg, 93% 수율).

실시예 21B

N-{1-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]사이클로헥실}-3-클로로벤젠설폰아미드

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 21A로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 22

N-{4-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]페닐}-N'-(3-클로로페닐)우레아

CH₃CN 1.0㎖ 중의 실시예 1(10mg, 0.038mmol)의 교반된 용액에 3-클로로-페닐 이소시아네이트(6.4mg, 0.046mmol) 및 트리에틸아민(8㎕, 0.057mmol)을 가하였 다. 수득된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 역상 HPLC(C-18 컬럼, 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 5-100% CH₃CN 구배로 용리된다)으로 정제하여 표제 화합물을 이의 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다(3.5mg, 17.3% 수율). MS(ESI) m/z 416, 418(M+H)⁺.

실시예 23

(1R,4R)-2-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올

실시예 23A

(1R,4R)-2-에티닐-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올

실시예 6A에서 사용된 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 (±)-캄포르로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 6A에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 23B

(1R,4R)-2-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 23A로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 24

(1Z)-2-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐]-4-3급-부틸사이클로헥사논 옥심

실시예 24A

(Z)-4-3급-부틸-2-(프로프-2-이닐)사이클로헥사논 옥심

에탄올 1.0㎖ 중의 4-3급-부틸-2-프로프-2-이닐-사이클로헥사논(50mg, 0.26mmol)(문헌[참조: Dufey, P.; Bull. Soc. Chim. Fr.; 1968, 4653-4662]에 기재된 방법에 따라 제조한다)의 혼합물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(25mg, 0.36mmol) 및 피리딘(0.25㎖, 과량)과 3시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 3N 수성 HCl로 분할하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(50mg, 93% 수율).

실시예 24B

(1Z)-2-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐]-4-3급-부틸사이클로헥사논 옥심

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 24A로 교체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 25

4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(4-이소프로필-2-메틸사이클로펜틸)부트-3-인-2-올

실시예 25A

2-(4-이소프로필-2-메틸사이클로펜틸)부트-3-인-2-올

실시예 6A에서 사용된 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 1-(4-이소프로필-2-메틸사이클로펜틸)에탄온(문헌[참조: Roger, A. et al. Bull. Soc. Chim. Fr. 1967, 3030-3037]에 기재된 방법에 따라 제조한다)으로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 6A에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 25B

4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(4-이소프로필-2-메틸사이클로펜틸)부트-3-인-2-올

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 25A로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 26

메틸 {[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-페닐프로프-2-이닐]옥시}아세테이트

실시예 26A

메틸 2-(1-페닐프로프-2-이닐옥시)아세테이트

무수 N,N-디메틸포름아미드 5㎖ 중의 NaH(60%, 76mg, 1.89mmol)의 교반된 현탁액에 1-페닐프로프-2-인-1-올(250mg, 1.89mmol)을 가하였다. 실온에서 15분 후, 메틸 브로모아세테이트(179㎕, 1.89mmol)룰 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 다음, 이를 포화 염화암모늄으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(2x15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산(1:9)으로 용리되는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(160mg, 41% 수율).

실시예 26B

메틸 {[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-페닐프로프-2-이닐]옥시}아세테이트

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 26A로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 27

{[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-페닐프로프-2-이닐]옥시}아세트산

실시예 26B(60mg, 0.17mmol)를 메탄올/테트라하이드로푸란(1㎖, 1:1, v/v) 중에서 교반하고, 3N 수성 NaOH(171㎕, 0.51mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 휘발성 유기 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 1N NaOH로 처리하여 pH 5로 조절하였다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고 진공 오븐하에 건조시켜 표제 화합물(25mg, 45% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 28

{2-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]페닐}메탄올

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 (2-에티닐페닐)메탄올로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다. MS(ESI) m/z 280(M+H)⁺.

실시예 29

{3-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-하이드록시-1-메틸프로프-2-이닐]-2,2-디메틸사이클로부틸}아세트산

실시예 29A

2-(3-(2-하이드록시부트-3-인-2-일)-2,2-디메틸사이클로부틸)아세트산

실시예 6A에서 사용된 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 2-(3-아세틸-2,2-디메틸사이클로부틸)아세트산(문헌[참조: Burgess, K. et al. Tetrahedron Lett. 38, 1997, 1681-1684]에 기재된 바와 같이 제조한다)으로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 6A에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 29B

{3-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-하이드록시-1-메틸프로프-2-이닐]-2,2-디메틸사이클로부틸}아세트산

아세토니트릴(500㎕) 중의 실시예 4A(28mg, 0.1mmol), 실시예 29A(21mg, 0.1mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(3.5mg, 0.005mmol), CuI(1mg, 0.005mmol) 및 트리에틸아민(28㎕, 0.2mmol)의 혼합물을 100℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 질소 대기하에 가열하였다. 수득된 혼합물을 역상 HPLC(C-18 컬럼, 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 5-100% CH₃CN 구배로 용리된다)로 정제하고, 실리카 겔(에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올로 용리된다) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(6mg, 17% 수율).

실시예 30

4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-사이클로부틸부트-3-인-2-올

실시예 29A를 2-사이클로부틸부트-3-인-2-올(미국 특허 제2779799호에 기재된 바와 같이 제조한다)로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 29B에 기재된 방법에 따라 제조하여 백색 고체를 수득하였다(11mg, 41%).

실시예 31

4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(3-메틸사이클로부틸)부트-3-인-2-올

실시예 29A를 2-(3-메틸사이클로부틸)부트-3-인-2-올(미국 특허 제2779799호에 기재된 바와 같이 제조한다)로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 29B에 기재된 방법에 따라 제조하여 백색 고체를 수득하였다(4mg, 14%).

실시예 32

5-메틸-6-(3-페닐프로프-1-이닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 구입가능한 프로프-2-이닐벤젠으로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 33

6-(3-사이클로펜틸프로프-1-이닐)-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 구입가능한 프로프-2-이닐사이클로펜탄으로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 34

6-[(1-아미노사이클로헥실)에티닐]-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 구입가능한 1-에티닐사이클로헥산아민으로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 35

3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-사이클로펜틸프로프-2-인-1-올

실시예 35A

1-사이클로펜틸프로프-2-인-1-올

실시예 6A에서 사용된 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 사이클로펜탄 카복스알데히드로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 6A에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 35B

3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-사이클로펜틸프로프-2-인-1-올

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 35A로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 36

3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-(2,4-디클로로페닐)프로프-2-인-1-올

실시예 36A

1-(2,4-디클로로페닐)프로프-2-인-1-올

실시예 6A에서 사용된 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 2,4-디클로로벤즈알데히드로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 6A에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 36B

3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-(2,4-디클로로페닐)프로프-2-인-1-올

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 36A로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 37

4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-사이클로펜틸-2-메틸부트-3-인-2-올

실시예 37A

1-사이클로펜틸-2-메틸부트-3-인-2-올

실시예 6A에서 사용된 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 사이클로펜틸아세톤으로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 6A에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 37B

4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-사이클로펜틸-2-메틸부트-3-인-2-올

아세토니트릴(500㎕) 중의 실시예 4A(28mg, 0.1mmol), 실시예 37A(18mg, 0.12mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(3.5mg, 0.005mmol), CuI(1mg, 0.005mmol) 및 트리에틸아민(28㎕, 0.2mmol)의 혼합물을 100℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 질소 대기하에 가열하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(에틸 아세테이트로 용리된다) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(9mg, 30% 수율).

실시예 38

{4-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-4-하이드록시사이클로헥실}아세트산

CH₂Cl₂/트리플루오로아세트산(0.5㎖, 1:1, v/v) 중의 실시예 43B(5.0mg)를 실온에서 2시간 동안 두었다. 그 다음, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 이의 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다(6.0mg, 100%).

실시예 39

메틸 {4-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-4-하이드록시사이클로헥실}아세테이트

실시예 39A

메틸 2-(4-에티닐-4-하이드록시사이클로헥실)아세테이트

실시예 6A에서 사용된 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 (4-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르(문헌[참조: Suemune, Hiroshi; Oda, Kozo; Sakai, Kiyoshi; Tetrahedron Lett.; 28; 29; 1987; 3373-3376]에 기재된 바와 같이 제조한다)로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 6A에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 39B

메틸 {4-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-4-하이드록시사이클로헥실}아세테이트

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 39A로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 40

(1R,4S)-2-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올

실시예 40A

(1R,4S)-2-에티닐비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올

실시예 6A에서 사용된 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 노르캄포르로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 6A에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 40B

(1R,4S)-2-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 40A로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 41

(1R,2S,4R)-2-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올

실시예 41A

(1R,2S,4R)-2-에티닐-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올

실시예 6A에서 사용된 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 R-(+)-캄포르로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 6A에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 41B

(1R,2S,4R)-2-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 41A로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 42

(1R,2R,4S)-2-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-1,3,3-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올

실시예 42A

(1R,2S,4S)-2-에티닐-1,3,3-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올

실시예 6A에서 사용된 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 (1R)-(-)-펜콘으로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 6A에 기재된 방법으로 제조하였다.

실시예 42B

(1R,2R,4S)-2-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-1,3,3-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 42A로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 43

3급-부틸 {4-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-4-하이드록시사이클로헥실}아세테이트

실시예 43A

3급-부틸 2-(4-에티닐-4-하이드록시사이클로헥실)아세테이트

실시예 6A에서 사용된 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 (4-옥소-사이클로헥실)-아세트산 3급-부틸 에스테르(문헌[참조: Suemune, Hiroshi; Oda, Kozo; Sakai, Kiyoshi; Tetrahedron Lett.; 28; 29; 1987; 3373-3376]에 기재된 바와 같이 제조한다)로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 6A에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 43B

3급-부틸 {4-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-4-하이드록시사이클로헥실}아세테이트

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 43A로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 44

(1S,2S,4R)-2-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-1,3,3-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올

실시예 44A

(1S,2R,4R)-2-에티닐-1,3,3-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올

실시예 6A에서 사용된 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 (1S)-(+)-펜콘으로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 6A에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 44B

(1S,2S,4R)-2-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-1,3,3-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 44A로 대체하여, 표 제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 45

(1S,2R,4S)-2-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올

실시예 45A

(1S,2R,4S)-2-에티닐-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올

실시예 6A에서 사용된 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 S-(-)-캄포르로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 6A에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 45B

(1S,2R,4S)-2-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 45A로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 46

1-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐]사이클로펜탄올

실시예 46A

1-(프로프-2-이닐)사이클로펜탄올

마그네슘 조각(turning)(350mg, 14.4mmol) 및 HgCl₂(16mg, 0.059mmol)를 무수 디에틸 에테르 20㎖와 100mL들이 환저 플라스크에서 교반하였다. 프로파길 브로마이드(크실렌 중의 80%, 2.5㎖, 13.2mmol)를 가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 다음, 사이클로펜탄온(1.0g, 11.9mmol)을 테트라하이드로푸란 10㎖ 중에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄(15㎖)으로 켄칭시켰다. 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(에틸 아세테이트 중의 10% 헥산으로 용리된다) 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(800mg, 54%)을 무색 오일로서 수득하였다.

실시예 46B

1-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)프로프-2-이 닐]사이클로펜탄올

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 46A로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 47

1-[(7-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]사이클로펜탄올

실시예 4B에 사용된 실시예 4A를 구입가능한 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민으로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 48

1-[3-(7-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐]사이클로펜탄올

실시예 4A를 구입가능한 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민으로 대체하고, 실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 46A로 대 체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 49

(1R,2S,4R)-2-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐]-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올

실시예 49A

(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸-2-(프로프-2-이닐)비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올

실시예 46A에 사용된 사이클로펜탄온을 R-(+)-캄포르로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 46A에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 49B

(1R,2S,4R)-2-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐]-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 49A로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 50

메틸 1-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐]사이클로헥산카복실레이트

실시예 50A

메틸 1-(프로프-2-이닐)사이클로헥산카복실레이트

무수 테트라하이드로푸란(12㎖) 중의 디이소프로필아민(879㎕, 6.22mmol) 용액에 -40℃에서 질소 하에 헥산(3.9㎖, 6.22mmol) 중의 1.6M n-부틸 리튬을 가한 다음, 헥사메틸포스포르아미드(4㎖)를 가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 첨가 동안 온도를 -7O℃ 미만으로 유지하면서 테트라하이드로푸란(4㎖) 중의 메틸 사이클로헥산카복실레이트 용액(807㎕, 5.65mmol)을 가하였다. 15분 후, 프로파길 브로마이드(크실렌 중의 80% w/w, 2.5㎖, 22.6mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 30분 후, 이를 포화 염화암모늄으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고(x 4), MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 중간체 900mg을 담갈색 오일로서 수득하였다.

실시예 50B

메틸 1-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐]사이클로헥산카복실레이트

아세토니트릴(500㎕) 중의 실시예 4A(28mg, 0.1mmol), 실시예 50A(36mg, 0.2mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(3.5mg, 0.005mmol), CuI(1mg, 0.005mmol) 및 트리에틸아민(28㎕, 0.2mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 질소 하에 90℃의 오일 욕에서 3시간 동안 가열하였다. 수득된 혼합물을 역상 HPLC(C-18 컬럼, 10mM 수성 암모늄 아세테이트 중의 5-100% CH₃CN 구배로 용리된다)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 핑크색 고체로서 수득하였다(8mg, 24% 수율).

실시예 51

6-[3-(4-메톡시펜옥시)부트-1-이닐]-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민

실시예 50A를 1-(부트-3-인-2-일옥시)-4-메톡시벤젠(문헌[참조: Harfenist; J. Org. Chem.; 37; 1972; 841]에 기재된 바와 같이 제조한다)으로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 50B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 52

(1R)-3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-페닐프로프-2-인-1-올

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 구입가능한 (S)-1-페닐-2-프로핀-1-올로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 53

(1S)-3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-페닐프로프-2-인-1-올

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 구입가능한 (R)-1-페닐-2-프로핀-1-올로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 54

4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-페닐부트-3-인-1-올

실시예 50A를 1-페닐-3-부틴-1-올로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 50B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 55

(트랜스)-에틸 2-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-하이드록시프로프-2-이닐]사이클로프로판카복실레이트

실시예 55A

(트랜스)-에틸 2-(-1-하이드록시프로프-2-이닐)사이클로프로판카복실레이트

테트라하이드로푸란(5㎖) 중의 에틸 2-포르밀-1-사이클로프로판카복실레이트(거의 트랜스, 331㎕, 2.5mmol) 용액을 -70℃로 냉각시켰다. 에티닐마그네슘 브로마이드(테트라하이드로푸란 중의 0.5M, 5㎖, 2.5mmol)를 질소 대기하에 상기 용액에 적가하고, -7O℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(수율 100%, 미정제) 419mg을 담황색 오일로서 수득하였다.

실시예 55B

(트랜스)-에틸 2-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-하이드록시프로프-2-이닐]사이클로프로판카복실레이트

아세토니트릴(500㎕) 중의 실시예 4A(28mg, 0.1mmol), 실시예 55A(20mg, 0.12mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(3.5mg, 0.005mmol), CuI(1mg, 0.005mmol) 및 트리에틸아민(28㎕, 0.2mmol) 혼합물을 밀봉된 튜브에서 질소 대기하에 90℃의 오일 욕조에서 1.5시간 동안 가열하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(에틸 아세테이트로 용리된다) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(2mg, 6% 수율).

실시예 56

1-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐]사이클로헥산카복실산

테트라하이드로푸란(2㎖) 중의 실시예 69(83mg, 0.2mmol) 용액에 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중의 1M, 500㎕, 0.5mmol)를 실온에서 가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응물을 2N HCl(3㎖)로 켄칭시켰다. 5분 후, 이를 포화 NaHCO₃로 약 pH 4 내지 5로 조절하고, 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(63mg, 100%).

실시예 57

1-[(7-아미노-5-에틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]사이클로펜탄올

실시예 57A

5-에틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민

아세트산 10㎖ 중의 3-옥소펜탄니트릴(1.0g, 10.3mmol) 및 3-아미노-1,2,4-트리아졸(0.91g, 10.8mmol)의 혼합물을 압력 튜브에서 150℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 고체를 여과로 제거하였다. 여액을 실온에서 정치시켜 부분적으로 고화시키고, 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물을 수득하였다(200mg, 12% 수율).

실시예 57B

5-에틸-6-요오도-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민

실시예 4A에 사용된 5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민을 실시예 57A로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4A에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 57C

1-[(7-아미노-5-에틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]사이클로펜탄올

실시예 4B에서 사용된 실시예 4A를 실시예 57B로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 58

3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-페닐프로프-2-인-1-온

실시예 11(35mg, 0.153mmol)을 CH₂Cl₂ 1.0㎖ 중에 현탁시켰다. 그 다음, 데스-마틴 시약(100mg, 0.235mmol)을 가하였다. 수득된 유백색 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 DMSO/메탄올(1.5㎖, 1:1, v/v) 중에 혼입시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 역상 HPLC(C-18 컬럼, 10mM 암모늄 아세테이트_{( aq .)} 중의 5-100% CH₃CN 구배로 용리된다)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(5mg, 14%).

실시예 59

2-{3-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-하이드록시-1-메틸프로프-2-이닐]-2,2-디메틸사이클로부틸}아세트아미드

실시예 59A

2-(3-(2-하이드록시부트-3-인-2-일)-2,2-디메틸사이클로부틸)아세트아미드

N,N-디메틸포름아미드 중의 실시예 29A(84mg, 0.4mmol), 염화암모늄(32mg, 0.6mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(154mg, 0.48mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(348㎕, 2.0mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO₃으로 분할하였다. 유기 상을 염수로 2회 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 중간체를 백색 고체로서 수득하였다(50mg, 60% 수율).

실시예 59B

2-{3-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-하이드록시-1-메틸프로프-2-이닐]-2,2-디메틸사이클로부틸}아세트아미드

실시예 29A를 실시예 59A로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 29B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 60

(1R,2S,4R)-2-[(7-아미노-5-에틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올

실시예 4A를 실시예 57B로 치환하고, 실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 41A의 생성물로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 61

1-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]사이클로헵탄올

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 구입가능한 1-에티닐사이클로헵탄올로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 62

{[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-사이클로펜틸프로프-2-이닐]옥시}아세트산

무수 N,N-디메틸포름아미드 0.5㎖ 중의 실시예 35B(20mg, 0.074mmol)의 교반된 용액에 NaH(60%, 4.0mg, 0.096mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 3급-부틸 브로모아세테이트(11㎕, 0.074mmol)를 가하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10㎖) 및 염수(10㎖)로 분할하고, 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 건조되도록 증발시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 중의 4N HCl 1.0㎖로 3시간 동안 처리하였다. 그 다음, 유기 용매를 회전증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC(C-18 컬럼, 10mM 암모늄 아세테이트_{( aq .)} 중의 5-100% CH₃CN 구배로 용리된다)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(5mg, 21% 수율).

실시예 63

({1-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]사이클로펜틸}옥시)아세트산

실시예 35B를 실시예 4B로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 62에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 64

3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-사이클로헥실프로프-2-인-1-올

실시예 64A

1-사이클로헥실프로프-2-인-1-올

실시예 6A에서 사용된 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 사이클로헥산 카복스알데히드로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 6A에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 64B

3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-사이클로헥실프로프-2-인-1-올

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 64A로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 65

메틸 4-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-하이드록시프로프-2-이닐]사이클로헥산카복실레이트

실시예 65A

메틸 4-포르밀사이클로헥산카복실레이트

4-하이드록시메틸-1-사이클로헥산카복실산(1.58g, 10mmol)을 HCl 포화 메탄올(20㎖) 중에 용해시켰다. 이를 오일 욕(70 내지 80℃)에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 에틸 아세테이트와 공증발시켜 오일 1.8g을 수득하였다(>100%). 테트라하이드로푸란(15㎖) 중의 당해 배치의 절반(약 5mmol)을 데스-마틴 페리오디난(2.8g, 6.6mmol)으로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 수득된 혼합물을 농축하고, 실리카 겔(헥산 중의 20-40% 에틸 아세테이트로 용리된다) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(540mg, 64% 수율).

실시예 65B

메틸 4-(1-하이드록시프로프-2-이닐)사이클로헥산카복실레이트

실시예 6A에서 사용된 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 실시예 65A로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 6A에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 65C

메틸 4-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-하이 드록시프로프-2-이닐]사이클로헥산카복실레이트

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 65B로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 66

4-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-하이드록시프로프-2-이닐]사이클로헥산카복실산

테트라하이드로푸란(0.5㎖)/메탄올(0.5㎖) 중의 실시예 65C(26.5mg, 0.077mmol) 용액에 2N NaOH(77㎕, 0.154mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 2N HCl(0.154mmol)로 중화시켰다. 이를 10mM 암모늄 아세테이트_(aq.) 중의 5-100% CH₃CN 구배로 용리되는 역상 HPLC C-18 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(10mg, 40% 수율).

실시예 67

{3-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-메틸렌프 로프-2-이닐]-2,2-디메틸사이클로부틸}아세트산

실시예 67A

2-(3-(부트-1-엔-3-인-2-일)-2,2-디메틸사이클로부틸)아세트산

CH₂Cl₂ 5㎖ 중의 실시예 29A(253mg, 1.2mmol)의 교반된 용액에 트리에틸실란(250㎕, 1.6mmol)을 가한 다음, 트리플루오로아세트산(116㎕, 1.6mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 유기물을 진공하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔(2x10㎖)과 증발시켰다. 수득된 표제 화합물을 추가의 정제없이 사용하였다.

실시예 67B

{3-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-메틸렌프로프-2-이닐]-2,2-디메틸사이클로부틸}아세트산

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 67A로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 68

메틸 1-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)프로프- 2-이닐]사이클로펜탄카복실레이트

실시예 68A

메틸 1-(프로프-2-이닐)사이클로펜탄카복실레이트

메틸 사이클로헥산카복실레이트를 메틸 사이클로펜탄카복실레이트로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 50A에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 68B

메틸 1-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐]사이클로펜탄카복실레이트

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 68A로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 69

2-(트리메틸실릴)에틸 1-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐]사이클로헥산카복실레이트

실시예 69A

2-(트리메틸실릴)에틸 사이클로헥산카복실레이트

디클로로메탄 중의 사이클로헥산카복실산(1.28g, 10mmol), 2-(트리메틸실릴) 에탄올(1.3g, 11mmol), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드(2.11g, 11mmol)의 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘(123mg, 1.0mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 2N HCl로 분할하였다. 유기 상을 염수, 포화 NaHCO₃, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(헥산 중의 0-20% 에틸 아세테이트로 용리된다) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(1.7g, 75% 수율).

실시예 69B

2-(트리메틸실릴)에틸 1-(프로프-2-이닐)사이클로헥산카복실레이트

실시예 50A에서 사용된 메틸 사이클로헥산카복실레이트를 실시예 69A로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 50A에 기재된 방법에 따라 제조하였다(수율 39%).

실시예 69C

2-(트리메틸실릴)에틸 1-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐]사이클로헥산카복실레이트

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 실시예 69B로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다(수율 39%).

실시예 70

6-[(4-브로모페닐)에티닐]-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 구입가능한 1-브로모-4-에티닐벤젠으로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 71

6-[(4-클로로페닐)에티닐]-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 구입가능한 1-클로로-4-에티닐벤젠으로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 72

메틸 2-{4-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]페닐}-2-메틸프로파노에이트

실시예 72A

5-메틸-6-((트리메틸실릴)에티닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민

아세토니트릴(4㎖) 중의 실시예 4A(275mg, 1.0mmol), 에티닐트리메틸실란(283㎕, 2.0mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(35mg, 0.05mmol), CuI(10mg, 0.05mmol) 및 트리에틸아민(279㎕, 2mmol)의 혼합물을 90℃에서 질소 대기하에 1시간 동안 가열하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(에틸 아세테이트로 용리된다) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(123mg, 50% 수율).

실시예 72B

6-에티닐-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민

메탄올/테트라하이드로푸란/H₂O(3㎖/3㎖/0.5㎖)의 혼합된 용매 중의 실시예 72A(122mg, 0.5mmol), 탄산칼륨(138mg, 1.0mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(35mg, 40% 수 율).

실시예 72C

메틸 2-{4-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]페닐}-2-메틸프로파노에이트

아세토니트릴(500㎕) 중의 실시예 72B(17mg, 0.1mmol), 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트(38mg, 0.15mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(3.5mg, 0.005mmol), CuI(1mg, 0.005mmol) 및 트리에틸아민(28㎕, 0.2mmol)의 혼합물을 95℃에서 질소하에 1시간 동안 가열하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(에틸 아세테이트로 용리된다) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(16mg, 45% 수율).

실시예 73

에틸 1-[4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)부트-3-이닐]-2-옥소사이클로펜탄카복실레이트

실시예 4B에서 사용된 1-에티닐사이클로펜탄올을 1-부트-3-이닐-2-옥소-사이 클로펜탄카복실산 에틸 에스테르(문헌[참조: Belotti, D.; Cossy, J.; Pete, J. P.; Portella, C; J. Org. Chem.; 51; 22; 1986; 4196-4200]에 기재된 바와 같이 제조한다)로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 4B에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

상기 상세한 설명 및 수반된 실시예는 오직 실례가 될 뿐이고, 본 발명의 범위를 제한하지 않음이 이해된다. 이로써 제한되지는 않지만, 화학 구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성, 제형 및/또는 본 발명의 사용 방법에 관한 것들을 포함하는 다양한 변화 및 변형은 본 발명의 취지 및 이의 범위를 벗어나지 않고 만들어질 수 있다.

Claims (18)

1. 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물.

   화학식 I

   

   위의 화학식 I에서,

   R¹은 수소 또는 알킬이고;

   R²는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이고;

   R³은 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -(CR^aR^b)_m-R⁴, -C(O)OR⁵, -C(R⁵)=N-O(R^y), -C(O)-R⁵ 또는 -C(O)-N(R⁵)(R⁶)이고;

   m은 1, 2, 3 또는 4이고;

   R^a는, 각각의 경우, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 할로알킬, -OR^7a, -N(R⁸)(R⁹), -C(O)OR^7b, -C(O)-R^7b, -C(O)-N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-OR^7a, -(CR^cR^d)_p- N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-C(O)OR^7b, -(CR^cR^d)_p-C(O)-R^7b, -(CR^cR^d)_p-C(O)-N(R⁸)(R⁹), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이고;

   R^b는, 각각의 경우, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 할로알킬, -C(O)OR^7b, -C(O)-R^7b, -C(O)-N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-OR^7a, -(CR^cR^d)_p-N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-C(O)OR^7b, -(CR^cR^d)_p-C(O)-R^7b, -(CR^cR^d)_p-C(O)-N(R⁸)(R⁹), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이고;

   임의로 R^a 및 R^b는 함께 =CH₂이고;

   R^c 및 R^d는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;

   R^y는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;

   R⁴는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 단 R⁴가 수소, 알킬 또는 할로알킬인 경우, 하나 이상의 R^a는 -OR^7a, -N(R⁸)(R⁹), -C(O)OR^7b, -C(O)-R^7b, -C(O)-N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-0R^7a, -(CR^cR^d)_p- N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-C(0)0R^7b, -(CR^cR^d)_p-C(O)-R^7b 또는 -(CR^cR^d)_p-C(O)-N(R⁸)(R⁹)이거나, R^a 및 R^b는 함께 =CH₂이고;

   R⁵는, 각각의 경우, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;

   여기서, R², R³, R^a, R^b, R⁴, R⁵ 및 R^y로 나타낸 각각의 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬알킬의 사이클로알킬 잔기, 아릴알킬의 아릴 잔기, 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴 잔기 및 헤테로사이클알킬의 헤테로사이클 잔기는 독립적으로 치환되지 않거나, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 옥소, -OR¹⁰, -S(R¹⁴), -S(O)₂R¹⁵, -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²), -C(O)OR¹⁰, -C(O)O(트리알킬실릴알킬), -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-C(O)OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-C(O)N(R¹¹)(R¹²), G¹ 및 =N-O(R¹⁰)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 추가로 치환되고;

   R⁶, R⁹ 및 R¹²는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;

   R^7a는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, -N=C(H)R^13a, -(CR^gR^h)_r-C(0)0R¹³ 또는 G¹이고;

   R^7b 및 R¹⁰은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, -(CR^gR^h)_r-C(0)0R¹³ 또는 G¹이고;

   R⁸ 및 R¹¹은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, -S(O)₂-R^13a, -S(O)₂-N(R¹³)(R¹⁴), -C(O)OR¹³, -C(O)N(R¹³)(R¹⁴) 또는 G¹이고;

   p, q 및 r은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;

   R^e, R^f, R^g 및 R^h는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;

   R¹⁴는, 각각의 경우, 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;

   R¹⁵는, 각각의 경우, 독립적으로 알킬, 할로알킬 또는 G¹이고;

   R¹³은, 각각의 경우, 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 G¹이고;

   R^13a는, 각각의 경우, 독립적으로 알킬, 할로알킬 또는 G¹이고;

   G¹은, 각각의 경우, 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사 이클, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클알킬이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬의 아릴 잔기, 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴 잔기, 사이클로알킬알킬의 사이클로알킬 잔기 및 헤테로사이클알킬의 헤테로사이클 잔기는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 알킬, 할로겐, -CN, -NO₂, -OH, -O(알킬), -NH₂, -N(H)(알킬), -N(알킬)₂, -C(O)OH, -C(O)O(알킬), -C(O)NH₂, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(알킬)₂, 할로알킬, 및 -CN, -NO₂, -OH, -O(알킬), -NH₂, -N(H)(알킬), -N(알킬)₂, -C(O)OH, -C(O)O(알킬), -C(O)NH₂, -C(O)N(H)(알킬) 및 -C(O)N(알킬)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 추가로 치환된다.
2. 제1항에 있어서, R³이 사이클로알킬 또는 헤테로사이클인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물.
3. 제1항에 있어서, R³이 화학식 a인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물.

   화학식 a

   

   위의 화학식 a에서,

   R^1k 및 R^2k는 이들에 결합된 탄소원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 환을 형성하고, 이들 각각은 알킬, 할로겐, 할로알킬, 옥소, -OR¹⁰, -S(R¹⁴), -S(O)₂R¹⁵, -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²), -C(O)OR¹⁰, -C(O)O(트리알킬실릴알킬), -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-C(O)OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-C(O)N(R¹¹)(R¹²) 및 =N-O(R¹⁰)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 추가로 치환되고;

   R^3k는 -OR¹⁰, -N(R¹¹)(R¹²), -C(O)OR¹⁰ 또는 -C(O)O(트리알킬실릴알킬)이고;

   R^e, R^f, q, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴ 및 R¹⁵는 제1항에서 정의된 바와 같다.
4. 제1항에 있어서, R³이 치환되지 않거나, 알킬, 할로알킬, 할로겐, -OR¹⁰, -S(R¹⁴), -S(O)₂R¹⁵, -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²), -C(O)OR¹⁰, -C(O)O(트리알킬실릴 알킬), -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-C(O)OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-C(O)N(R¹¹)(R¹²) 및 G¹로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된 아릴이고, R^e, R^f, q, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵ 및 G¹이 제1항에서 정의된 바와 같은, 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물,
5. 제1항에 있어서,

   R³이 -(CR^aR^b)_m-R⁴이고,

   R^a가, 각각의 경우, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 할로알킬, -0R^7a, -N(R⁸)(R⁹), -C(0)0R^7b, -C(0)-R^7b, -C(O)-N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-0R^7a, -(CR^cR^d)_p-N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-C(0)0R^7b, -(CR^cR^d)_p-C(0)-R^7b, -(CR^cR^d)_p-C(O)-N(R⁸)(R⁹), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이고;

   R^b가, 각각의 경우, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 할로알킬, -C(O)OR^7b, -C(O)-R^7b, -C(O)-N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-OR^7a, -(CR^cR^d)_p-N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-C(O)OR^7b, -(CR^cR^d)_p-C(O)-R^7b, -(CR^cR^d)_p-C(O)-N(R⁸)(R⁹), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이거나,

   R^a 및 R^b가 함께 =CH₂이고;

   R⁴가 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 독립적으로 요약에 기재된 바와 같이 임의로 치환되고, 단 R⁴가 수소, 알킬 또는 할로알킬인 경우, 하나 이상의 R^a는 -OR^7a, -N(R⁸)(R⁹), -C(O)OR^7b, -C(O)-R^7b, -C(O)-N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-OR^7a, -(CR^cR^d)_p-N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-C(O)OR^7b, -(CR^cR^d)_p-C(O)-R^7b 또는 -(CR^cR^d)_p-C(O)-N(R⁸)(R⁹)이거나, R^a 및 R^b는 함께 =CH₂이고;

   m, p, R^c, R^d, R^7a, R^7b, R⁸ 및 R⁹가 제1항에서 정의된 바와 같은, 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물.
6. 제5항에 있어서, R^a 및 R^b가, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로겐 또는 할로알킬이고, R⁴가 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또 는 이들의 배합물.
7. 제1항에 있어서, R³이 화학식 b인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물.

   화학식 b

   

   위의 화학식 b에서,

   R^a 및 R^b는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐 또는 할로알킬이고;

   R^1k 및 R^2k는 이들에 결합된 탄소원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 환을 형성하고, 여기서 각각의 환은 독립적으로 치환되지 않거나, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 옥소, -OR¹⁰, -S(R¹⁴), -S(O)₂R¹⁵, -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²), -C(O)OR¹⁰, -C(O)O(트리알킬실릴알킬), -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-OR¹⁰, (CR^eR^f)_qN(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-C(O)OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-C(O)N(R¹¹)(R¹²) 및 =N-O(R¹⁰)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고;

   R^3k는 -OR¹⁰, -N(R¹¹)(R¹²) 또는 -C(O)OR¹⁰이고;

   R^e, R^f, q, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴ 및 R¹⁵는 제1항에서 정의된 바와 같다.
8. 제1항에 있어서, R³이 화학식 c인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물.

   화학식 c

   

   위의 화학식 c에서,

   R^b는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, -C(O)OR^7b, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이고;

   R^a는 OR^7a, N(R⁸)(R⁹) 또는 -C(O)OR^7b이거나;

   R^a 및 R^b는 함께 =CH₂이고;

   R⁴는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고;

   R^7a, R^7b, R⁸ 및 R⁹는 제1항에서 정의된 바와 같다.
9. 제8항에 있어서,

   R^7a가 수소, C_{1 -6} 알킬, 할로알킬, -(CR^gR^h)_r-C(O)OR¹³, 또는 치환되지 않거나 치환된 페닐이고;

   R¹³, R^g, R^h, R^7b 및 R⁹가 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬 또는 할로알킬인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
10. 제1항에 있어서, R³이 화학식 d인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물.

    화학식 d

    

    위의 화학식 d에서,

    R^1b는 수소, 알킬, 알케닐, 할로겐, -C(O)OR^7b, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이고;

    R^1a는 OR^7a, N(R⁸)(R⁹) 또는 -C(O)OR^7b이고;

    R^2a 및 R^2b는, 각각의 경우, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐 또는 할로알킬이거나;

    R^2b는 수소, 알킬, 알케닐, 할로겐, -C(O)OR^7b, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이고;

    R^2a는 OR^7a, N(R⁸)(R⁹) 또는 -C(O)OR^7b이고;

    R^1a 및 R^1b는, 각각의 경우, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐 또는 할로알킬이고,

    R^1b 및 R^2b로 나타낸 각각의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 독립적으로 치환되지 않거나, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 옥소, -OR¹⁰, -S(R¹⁴), -S(O)₂R¹⁵, -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²), -C(O)OR¹⁰, -C(O)O(트리알킬실릴알킬), -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-C(O)OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-C(O)N(R¹¹)(R¹²), G¹ 및 =N-O(R¹⁰)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 추가로 치환되고;

    R⁴는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고;

    R^7a, R^7b, R⁸, R^e, R^f, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵ 및 q는 제1항에서 정의된 바와 같다.
11. 제1항에 있어서, R³이 -C(O)-R⁵인, 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물.
12. 제1항에 있어서,

    6-[(4-아미노페닐)에티닐]-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민;

    6-(사이클로헥실에티닐)-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민;

    5-메틸-6-(4-페닐부트-1-이닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민;

    1-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]사이클로펜탄올;

    1-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]사이클로헥산올;

    4-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]테트라하이드로-2H-피란-4-올;

    4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-사이클로펜틸부트-3-인-2-올;

    4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-페닐부트-3-인-2-올;

    4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1,1,1-트리플루오로-2-페닐부트-3-인-2-올;

    3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1,1-디페닐프로프-2-인-1-올;

    3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-페닐프로프-2-인-1-올;

    6-(3-사이클로헥실프로프-1-이닐)-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민;

    3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-사이클로프로필-1-페닐프로프-2-인-1-올;

    6-[(4-메톡시페닐)에티닐]-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민;

    3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1,1-비스(4-클로로페닐)프로프-2-인-1-올;

    5-메틸-6-(3-모르폴린-4-일-3-페닐프로프-1-이닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민;

    3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-(1-메틸사이클로헥실)-1-페닐프로프-2-인-1-올;

    3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-(3,4'-디클로로-1,1'-비페닐-4-일)프로프-2-인-1-올;

    1-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(1,1'-비페닐-4-일)-4,4-디메틸펜트-1-인-3-올;

    메틸 4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-하이드 록시-2-페닐부트-3-이노에이트;

    N-{1-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]사이클로헥실}-3-클로로벤젠설폰아미드;

    N-{4-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]페닐}-N'-(3-클로로페닐)우레아;

    (1R,4R)-2-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올;

    (1Z)-2-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐]-4-3급-부틸사이클로헥사논 옥심;

    4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(4-이소프로필-2-메틸사이클로펜틸)부트-3-인-2-올;

    메틸 {[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-페닐프로프-2-이닐]옥시}아세테이트;

    {[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-페닐프로프-2-이닐]옥시}아세트산;

    {2-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]페닐}메탄올;

    {3-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-하이드록시-1-메틸프로프-2-이닐]-2,2-디메틸사이클로부틸}아세트산;

    4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-사이클로부틸 부트-3-인-2-올;

    4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(3-메틸사이클로부틸)부트-3-인-2-올;

    5-메틸-6-(3-페닐프로프-1-이닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민;

    6-(3-사이클로펜틸프로프-1-이닐)-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민;

    6-[(1-아미노사이클로헥실)에티닐]-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민;

    3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-사이클로펜틸프로프-2-인-1-올;

    3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-(2,4-디클로로페닐)프로프-2-인-1-올;

    4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-사이클로펜틸-2-메틸부트-3-인-2-올;

    {4-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-4-하이드록시사이클로헥실}아세트산;

    메틸 {4-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-4-하이드록시사이클로헥실}아세테이트;

    (1R,4S)-2-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올;

    (1R,2S,4R)-2-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올;

    (1R,2R,4S)-2-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-1,3,3-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올;

    3급-부틸 {4-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-4-하이드록시사이클로헥실}아세테이트;

    (1S,2S,4R)-2-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-1,3,3-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올;

    (1S,2R,4S)-2-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올;

    1-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐]사이클로펜탄올;

    1-[(7-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]사이클로펜탄올;

    1-[3-(7-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐]사이클로펜탄올;

    (1R,2S,4R)-2-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐]-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올;

    메틸 1-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐]사이클로헥산카복실레이트;

    6-[3-(4-메톡시펜옥시)부트-1-이닐]-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민;

    (1R)-3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-페닐프로프-2-인-1-올;

    (1S)-3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-페닐프로프-2-인-1-올;

    4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-페닐부트-3-인-1-올;

    (트랜스)-에틸 2-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-하이드록시프로프-2-이닐]사이클로프로판카복실레이트;

    1-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐]사이클로헥산카복실산;

    1-[(7-아미노-5-에틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]사이클로펜탄올;

    3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-페닐프로프-2-인-1-온;

    2-{3-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-하이드록시-1-메틸프로프-2-이닐]-2,2-디메틸사이클로부틸}아세트아미드;

    (1R,2S,4R)-2-[(7-아미노-5-에틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올;

    1-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]사이클로헵탄올;

    {[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-사이클로펜틸프로프-2-이닐]옥시}아세트산;

    ({1-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]사이클로펜틸}옥시)아세트산;

    3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-사이클로헥실프로프-2-인-1-올;

    메틸 4-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-하이드록시프로프-2-이닐]사이클로헥산카복실레이트;

    4-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-하이드록시프로프-2-이닐]사이클로헥산카복실산;

    {3-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-메틸렌프로프-2-이닐]-2,2-디메틸사이클로부틸}아세트산;

    메틸 1-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐]사이클로펜탄카복실레이트;

    2-(트리메틸실릴)에틸 1-[3-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐]사이클로헥산카복실레이트;

    6-[(4-브로모페닐)에티닐]-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민;

    6-[(4-클로로페닐)에티닐]-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민;

    메틸 2-{4-[(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐]페닐}-2-메틸프로파노에이트 및

    에틸 1-[4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)부트-3-이닐]-2-옥소사이클로펜탄카복실레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물.
13. 2형 당뇨병, 비만, 상승된 혈장 트리글리세리드, 대사 증후군, 비알코올성 지방간염 및 비알코올성 지방 간 질환의 치료가 필요한 대상에게 제1항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물을 투여하는 단계를 포함하는, 2형 당뇨병, 비만, 상승된 혈장 트리글리세리드, 대사 증후군, 비알코올성 지방간염 및 비알코올성 지방 간 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장애의 치료 방법.
14. 제13항에 있어서, DPPIV 억제제, 인크레틴 유사체, 메트포르민, 페노피브레이트, 리모나반트, 시부트라민, 오를리스타트, 니코틴산 및 스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적 제제를 병용투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
15. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함 하는 약제학적 조성물.
16. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물, 및 DPPIV 억제제, 인크레틴 유사체, 메트포르민, 페노피브레이트, 리모나반트, 시부트라민, 오를리스타트, 스타틴 및 니코틴산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적 제제를 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
17. 2형 당뇨병, 비만, 상승된 혈장 트리글리세리드, 대사 증후군, 비알코올성 지방간염 및 비알코올성 지방 간 질환의 치료가 필요한 대상에게 제15항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 2형 당뇨병, 비만, 상승된 혈장 트리글리세리드, 대사 증후군, 비알코올성 지방간염 및 비알코올성 지방 간 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장애의 치료 방법.
18. 2형 당뇨병, 비만, 상승된 혈장 트리글리세리드, 대사 증후군, 비알코올성 지방간염 및 비알코올성 지방 간 질환의 치료가 필요한 대상에게 제16항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 2형 당뇨병, 비만, 상승된 혈장 트리글리세리드, 대사 증후군, 비알코올성 지방간염 및 비알코올성 지방 간 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장애의 치료 방법.