JP5383661B2 - ジアシルグリセロールo−アシル転移酵素1型酵素の阻害剤 - Google Patents
ジアシルグリセロールo−アシル転移酵素1型酵素の阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5383661B2 JP5383661B2 JP2010506584A JP2010506584A JP5383661B2 JP 5383661 B2 JP5383661 B2 JP 5383661B2 JP 2010506584 A JP2010506584 A JP 2010506584A JP 2010506584 A JP2010506584 A JP 2010506584A JP 5383661 B2 JP5383661 B2 JP 5383661B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- triazolo
- pyrimidin
- amino
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 Cc1n[n]2c(O)cc(*)nc2n1 Chemical compound Cc1n[n]2c(O)cc(*)nc2n1 0.000 description 3
- ZFAGOADKDXXTSV-UHFFFAOYSA-N CCC(C)C(C)N Chemical compound CCC(C)C(C)N ZFAGOADKDXXTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJRZOOICEHBAED-UHFFFAOYSA-N Cc1n[nH]c(N)n1 Chemical compound Cc1n[nH]c(N)n1 FJRZOOICEHBAED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環であり;
R3は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−(CRaRb)m−R4、−C(O)OR5、−C(R5)=N−O(Ry)、−C(O)−R5又は−C(O)−N(R5)(R6)であり;
mは、1、2、3又は4であり;
Raは、各出現において、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−OR7a、−N(R8)(R9)、−C(O)OR7b、−C(O)−R7b、−C(O)−N(R8)(R9)、−(CRcRd)p−OR7a、−(CRcRd)p−N(R8)(R9)、−(CRcRd)p−C(O)OR7b、−(CRcRd)p−C(O)−R7b、−(CRcRd)p−C(O)−N(R8)(R9)、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環であり;
Rbは、各出現において、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−C(O)OR7b、−C(O)−R7b、−C(O)−N(R8)(R9)、−(CRcRd)p−OR7a、−(CRcRd)p−N(R8)(R9)、−(CRcRd)p−C(O)OR7b、−(CRcRd)p−C(O)−R7b、−(CRcRd)p−C(O)−N(R8)(R9)、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環であり;
場合によって、Ra及びRbは、両者で、=CH2であり;
Rc及びRdは、各出現において、各々独立に、水素、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり;
Ryは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又は複素環アルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環であり(但し、R4が水素、アルキル又はハロアルキルである場合には、少なくとも1つのRaは−OR7a、−N(R8)(R9)、−C(O)OR7b、−C(O)−R7b、−C(O)−N(R8)(R9)、−(CRcRd)p−OR7a、−(CRcRd)p−N(R8)(R9)、−(CRcRd)p−C(O)OR7b、−(CRcRd)p−C(O)−R7b若しくは−(CRcRd)p−C(O)−N(R8)(R9)である。);又はRa及びRbは、両者で、=CH2であり;
R5は、各出現において、独立に、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又は複素環アルキルであり;
R2、R3、Ra、Rb、R4、R5及びRyによって表されるシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキルのシクロアルキル部分、アリールアルキルのアリール部分、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分及び複素環アルキルの複素環部分の各々は、独立に、置換されておらず、又はアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、−OR10、−S(R14)、−S(O)2R15、−S(O)2N(R11)(R12)、−N(R11)(R12)、−C(O)OR10、−C(O)O(トリアルキルシリルアルキル)、−C(O)N(R11)(R12)、−(CReRf)q−OR10、−(CReRf)q−N(R11)(R12)、−(CReRf)q−C(O)OR10、−(CReRf)q−C(O)N(R11)(R12)、G1及び=N−O(R10)から選択される(但し、これらに限定されない。)1、2、3、4又は5個の置換基でさらに置換されており;
R6、R9及びR12は、各出現において、各々独立に、水素、アルキル又はハロアルキルであり;
R7aは、各出現において、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、−N=C(H)R13a、−(CRgRh)r−C(O)OR13又はG1であり、
R7b及びR10は、各出現において、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、−(CRgRh)r−C(O)OR13又はG1であり、
R8及びR11は、各出現において、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、−S(O)2−R13a、−S(O)2−N(R13)(R14)、−C(O)OR13、−C(O)N(R13)(R14)又はG1であり;
p、q及びrは、各出現において、各々独立に、1、2、3又は4であり;
Re、Rf、Rg及びRhは、各出現において、各々独立に、水素、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり;
R14は、各出現において、独立に、水素、アルキル又はハロアルキルであり;
R15は、各出現において、独立に、アルキル、ハロアルキル又はG1であり;
R13は、各出現において、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル又はG1であり;
R13aは、各出現において、独立に、アルキル、ハロアルキル又はG1であり;並びに
G1は、各出現において、独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又は複素環アルキルであり;前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキルのアリール部分、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分、シクロアルキルアルキルのシクロアルキル部分及び複素環アルキルの複素環部分は、各々独立に、置換されておらず、又はアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−CN、−NO2、−OH、−O(アルキル)、−NH2、−N(H)(アルキル)、−N(アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)N(H)(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、ハロアルキル並びに−CN、−NO2、−OH、−O(アルキル)、−NH2、−N(H)(アルキル)、−N(アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)N(H)(アルキル)及び−C(O)N(アルキル)2から選択される(但し、これらに限定されない。)1つの置換基で置換されたアルキルから選択される(但し、これらに限定されない。)1、2、3、4又は5個の置換基でさらに置換されている。)
本発明の別の態様は、対象、好ましくはヒト中の様々な疾病又は症状を治療する方法を提供し、該方法は、単独で、又は医薬として許容される担体と組み合わせて、本明細書中に開示されている本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療的又は予防的有効量を、治療を必要としている対象に投与することを含む。別の態様において、本発明は、本明細書中に開示されている化合物、医薬として許容されるその塩又はこれらを含む医薬組成物の治療的又は予防的有効量を対象に投与することを含む、上昇した脂質レベル(血漿脂質レベル、特に上昇したトリアシルグリセリドレベルなど)を患った対象(特に、ヒト)中のこのような上昇したレベルに関連する疾病又は症状を予防又は治療する方法を提供する。本発明は、対象中の脂質レベル、特にトリアシルグリセリドレベルを低下させる治療的能力を有する化合物にも関する。従って、本発明の化合物及び組成物は、単独で、又はDPPIV阻害剤、インクレチン模倣物、メトホルミン、フェノフィブラート、リモナバント、シブトラミン、オルリスタット、ニコチン酸及びスタチンからなる群から選択される1つ若しくはそれ以上の薬剤と一緒に、本明細書中に記載されている疾病及び疾患を治療又は予防するための、特に、2型糖尿病、肥満、上昇した血漿トリグリセリド、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝炎及び非アルコール性脂肪肝疾患を治療又は予防するための医薬の調製に関して有用である。本発明の化合物若しくは医薬として許容されるその塩又はこれらの組成物は、単独で、又は本明細書中に記載されている1つ又はそれ以上の薬剤と一緒に、対象(例えば、ヒトを含む哺乳動物)中の脂質レベル、特にトリグリセリドレベルを低下させるための医薬の調製のためにも有用である。別の態様において、本発明は、本明細書中に開示されている本発明の1つ若しくはそれ以上の化合物又は医薬として許容されるその塩と及び医薬として許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
6−(シクロヘキシルエチニル)−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
5−メチル−6−(4−フェニルブト−1−イニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
1−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]シクロペンタノール;
1−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]シクロヘキサノール;
4−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール;
4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−シクロペンチルブト−3−イン−2−オール;
4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−フェニルブト−3−イン−2−オール;
4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1,1,1−トリフルオロ−2−フェニルブト−3−イン−2−オール;
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1,1−ジフェニルプロプ−2−イン−1−オール;
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−フェニルプロプ−2−イン−1−オール;
6−(3−シクロヘキシルプロプ−1−イニル)−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−シクロプロピル−1−フェニルプロプ−2−イン−1−オール;
6−[(4−メトキシフェニル)エチニル]−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1,1−ビス(4−クロロフェニル)プロプ−2−イン−1−オール;
5−メチル−6−(3−モルホリン−4−イル−3−フェニルプロプ−1−イニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−(1−メチルシクロヘキシル)−1−フェニルプロプ−2−イン−1−オール;
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−(3,4’−ジクロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロプ−2−イン−1−オール;
1−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−4,4−ジメチルペント−1−イン−3−オール;
メチル4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−ヒドロキシ−2−フェニルブト−3−イノアート;
N−{1−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]シクロヘキシル}−3−クロロベンゼンスルホンアミド;
N−{4−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]フェニル}−N’−(3−クロロフェニル)尿素;
(1R,4R)−2−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール;
(1Z)−2−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニル]−4−tert−ブチルシクロヘキサノンオキシム;
4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(4−イソプロピル−2−メチルシクロペンチル)ブト−3−イン−2−オール;
メチル{[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−フェニルプロプ−2−イニル]オキシ}アセタート;
{[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−フェニルプロプ−2−イニル]オキシ}酢酸;
{2−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]フェニル}メタノール;
{3−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−ヒドロキシ−1−メチルプロプ−2−イニル]−2,2−ジメチルシクロブチル}酢酸;
4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−シクロブチルブト−3−イン−2−オール;
4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(3−メチルシクロブチル)ブト−3−イン−2−オール;
5−メチル−6−(3−フェニルプロプ−1−イニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
6−(3−シクロペンチルプロプ−1−イニル)−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
6−[(1−アミノシクロヘキシル)エチニル]−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−シクロペンチルプロプ−2−イン−1−オール;
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)プロプ−2−イン−1−オール;
4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−シクロペンチル−2−メチルブト−3−イン−2−オール;
{4−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−4−ヒドロキシシクロヘキシル}酢酸;
メチル{4−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−4−ヒドロキシシクロヘキシル}アセタート;
(1R,4S)−2−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール;
(1R,2S,4R)−2−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール;
(1R,2R,4S)−2−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール;
tert−ブチル{4−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−4−ヒドロキシシクロヘキシル}アセタート;
(1S,2S,4R)−2−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール;
(1S,2R,4S)−2−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール;
1−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニル]シクロペンタノール;
1−[(7−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]シクロペンタノール;
1−[3−(7−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニル]シクロペンタノール;
(1R,2S,4R)−2−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニル]−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール;
メチル1−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニルjシクロヘキサンカルボキシラート;
6−[3−(4−メトキシフェノキシ)ブト−1−イニル]−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
(1R)−3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−フェニルプロプ−2−イン−1−オール;
(1S)−3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−フェニルプロプ−2−イン−1−オール;
4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−フェニルブト−3−イン−1−オール;
(トランス)−エチル2−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−ヒドロキシプロプ−2−イニル]シクロプロパンカルボキシラート;
1−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニル]シクロヘキサンカルボン酸;
1−[(7−アミノ−5−エチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]シクロペンタノール;
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−フェニルプロプ−2−イン−1−オン;
2−{3−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−ヒドロキシ−1−メチルプロプ−2−イニル]−2,2−ジメチルシクロブチル}アセトアミド;
(1R,2S,4R)−2−[(7−アミノ−5−エチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−17,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール;
1−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]シクロヘプタノール;
{[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−シクロペンチルプロプ−2−イニル]オキシ}酢酸;
({1−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]シクロペンチル}オキシ)酢酸;
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−シクロヘキシルプロプ−2−イン−1−オール;
メチル4−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−ヒドロキシプロプ−2−イニル]シクロヘキサンカルボキシラート;
4−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−ヒドロキシプロプ−2−イニル]シクロヘキサンカルボン酸;
{3−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−メチレンプロプ−2−イニル]−2,2−ジメチルシクロブチル}酢酸;
メチル1−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニル]シクロペンタンカルボキシラート;
2−(トリメチルシリル)エチル1−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニル]シクロヘキサンカルボキシラート;
6−[(4−ブロモフェニル)エチニル]−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
6−[(4−クロロフェニル)エチニル]−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
メチル2−{4−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]フェニル}−2−メチルプロパノアート;及び
エチル1−[4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ブト−3−イニル]−2−オキソシクロペンタンカルボキシラート;及び
医薬として許容されるこれらの塩、プロドラッグ、又はプロドラッグの塩。
本発明は、合成プロセス又は代謝プロセスによって調製された場合の本発明の化合物を包含するものとする。代謝プロセスによる本発明の化合物の調製には、ヒト若しくは動物の体内で起こるもの(インビボ)又はインビトロで起こるプロセスが含まれる。
DGAT−1の阻害
DGAT−1阻害剤としての本発明の化合物の同定は、高情報量スクリーニングFlashPlateアッセイを用いて容易に達成された。このアッセイでは、バキュロウイルス発現系において、N末端His6エピトープタグを含有する組換えヒトDGAT−1を作製した。24から72時間、昆虫細胞(例えば、Sf9又はHighFive)を感染させ、遠心によって集めた。均質化緩衝液[250mMショ糖、10mMTris−HCl(pH7.4)、1mMEDTA]中に細胞沈降物を再懸濁し、微小流体装置(単一パス、4℃)などの均質化装置を用いて溶解した。10,000×gで30分間の遠心によって細胞破砕物を除去し、100,000×gで30分間の超遠心によってミクロソームの膜を集めた。
このプロトコールの目的は、低脂肪マウス(CD1マウス、Jackson Laboratories)又は高脂肪食の自発的な不断消費によって肥満にされたマウス(Buhman,K.K.et al, J Biol Chem.2002, 277, 25474−25479)中で、コーンオイル大量瞬時投与によって誘導されたキロミクロン逸脱に対する化合物の急性投与の効果を測定することであった。げっ歯類中での食餌誘導性肥満(DIO)は、ヒト肥満及びメタボリックシンドロームの中心的な態様を模倣する。本研究において使用されるDIOマウスは、高インシュリン血症及びインシュリン抵抗性、高レプチン血症及びレプチン抵抗性であり、顕著な内臓肥満を有することが示された(DIOマウスに関する概説については、Collins et al., Physiol.Behav.81:243−248, 2004を参照されたい。)。
6−[(4−アミノフェニル)エチニル]−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを市販の4−エチニルアニリンに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.56(s,1H),8.44(brs,2H),7.40(d,J=8.8Hz,2H),6.67(d,J=8.8Hz,2H),4.51(brs,2H),2.59(s,3H)。MS(ESI)m/z265(M+H)+。
6−(シクロヘキシルエチニル)−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを市販のエチニルシクロヘキサンに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.47(s,1H),8.26(brs,2H),2.79−2.69(m,1H),2.52(s,3H),1.93−1.81(m,2H),1.63−1.77(m,2H),1.64−1.28(m,6H).MS(ESI)m/z256(M+H)+。
5−メチル−6−(4−フェニルブト−1−イニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを市販のブト−3−イニルベンゼンに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.40(s,1H),8.12(brs,2H),7.35−7.29(m,5H),2.97−2.88(m,2H),2.86−2.78(m,2H),2.39(s,3H).MS(ESI)m/z278(M+H)+。
1−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]シクロペンタノール
(実施例4A)
6−ヨード−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン
室温で、酢酸50mL中の5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン3.05g(20.4mmol)(Kano; Makisumi; Chem.Pharm.Bull.; 6; 1958; 583,585に記載されているとおりに調製された。)の撹拌されている混合物に、NaI(3.2g、21.5mmol)を添加した。次いで、クロラミン−T三水和物(6.0g、21.5mmol)を滴加した。次いで、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。有機溶媒の殆どをrotavap上で除去した。CH3CN40mL中に混合物を採取し、ろ過した。集めた固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、淡黄色の固体(4.93g、収率88%)として表題化合物を得た。
1−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]シクロペンタノール
実施例4A(350mg、1.27mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(38mg、0.64mmol)及びCuI(21mg、0.13mmol)を圧力管中に秤量した。CH3CN(10mLを添加し、窒素を通気した。次いで、1−エチニルシクロペンタノール(180mg、1.91mmol)及びトリエチルアミン(382μL、3.18mmol)を順次添加した。次いで、圧力管に蓋をし、110℃で20分間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(15mL)と塩水(10mL)の間に分配した。水性層を酢酸エチル(15mL)で一回抽出した。MgSO4上で合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。逆相HPLC(C−18カラム、10mM酢酸アンモニウム(aq.)中の5から100%CH3CN勾配で溶出)によって残留物を精製して、白色固体(140mg、収率43%)として表題化合物を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.42(s,1H),8.14(brs,2H),5.36(s,1H),2.51(s,3H),2.05−1.84(m,4H),1.83−1.62(m,4H)。MS(ESI)m/z258(M+H)+。
1−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]シクロヘキサノール
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを市販の1−エチニル−1−シクロヘキサノールに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.43(s,1H),8.19(brs,2H),5.53(s,1H),3.29(s,3H),1.96−1.83(m,2H),1.75−1.43(m,6H),1.29−1.10(m,2H).MS(ESI)m/z272(M+H)+。
4−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール
(実施例6A)
4−エチニル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール
テトラヒドロフラン中のエチニルマグネシウムクロリド(0.5M、12mL、6.0mmol)の溶液を、氷水槽中で冷却しながら、15分にわたって、ジエチルエーテル(300mL)中のテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(0.496g、5.0mmol)の溶液を滴加した。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、水性飽和塩化アンモニウム溶液(10.0mL)を添加し、エーテル(2×20mL)で混合物を抽出した。飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)でエーテル層を洗浄した後、合わせて、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色の油として4−エチニル−テトラヒドロ−ピラン−4−オールを得、これは静置すると固化した。(0.60g、収率96.2%)。
4−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例6Aに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.52(s,1H),8.31(brs,2H),3.89−3.75(m,2H),3.63−3.51(m,2H),2.54(s,3H),2.10−1.89(m,2H),1.79−1.63(m,2H)。MS(ESI)m/z274(M+H)+。
4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−シクロペンチルブト−3−イン−2−オール
(実施例7A)
2−シクロペンチルブト−3−イン−2−オール
実施例6A中で使用されているテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンを1−シクロペンチルエタノンに置き換えて、実施例6Aに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。
4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−シクロペンチルブト−3−イン−2−オール
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例7Aに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.47(s,1H),8.21(brs,2H),2.50(s,3H),2.17−2.03(m,1H),1.81−1.43(m,8H),1.46(s,3H)。MS(ESI)m/z286(M+H)+。
4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−フェニルブト−3−イン−2−オール
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを市販の2−フェニル−3−ブチン−2−オールに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.45(s,1H),8.26(brs,2H),7.67(d,J=7.5Hz,2H),7.39(t,J=7.5Hz,2H),7.28(m,1H),6.16(s,1H),2.54(s,3H),1.75(s,3H)。MS(ESI)m/z294(M+H)+。
4−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1,1,1−トリフルオロ−2−フェニルブト−3−イン−2−オール
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを市販の1,1,1−トリフルオロ−2−フェニル−3−ブチン−2−オールに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.49(s,1H),7.88(s,1H),7.79−7.72(m,2H),7.54−7.42(m,3H),2.60(s,3H)。MS(ESI)m/z348(M+H)+。
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1,1−ジフェニルプロプ−2−イン−1−オール
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを市販の1,1−ジフェニル−2−プロピン−1−オールに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.48(s,1H),8.28(brs,2H),7.68−7.62(m,2H),7.47−7.21(m,6H)、7.04−7.00(m,1H)、2.59(s,3H)。MS(ESI)m/z356(M+H)+。
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−フェニルプロプ−2−イン−1−オール
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを市販の1−フェニル−2−プロピン−1−オールに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.43(s,1H),8.28(brs,2H),7.60−7.55(m,2H),7.44−7.36(m,3H),7.34−7.27(m,1H),6.08(d,J=6.1Hz,1H),5.68(d,J=6.1Hz,1H),2.50(s,3H)。MS(ESI)m/z280(M+H)+。
6−(3−シクロヘキシルプロプ−1−イニル)−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを市販の3−シクロヘキシル−1−プロピンに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.47(s,1H),8.27(brs,2H),2.43(d,J=6.8Hz,2H),1.89−1.50(m,5H),1.34−0.99(m,6H).MS(ESI)m/z270(M+H)+。
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−シクロプロピル−1−フェニルプロプ−2−イン−1−オール
(実施例13A)
1−シクロプロピル−1−フェニルプロプ−2−イン−1−オール
実施例6A中で使用されているテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンをシクロプロピル(フェニル)メタノンに置き換えて、実施例6Aに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−シクロプロピル−1−フェニルプロプ−2−イン−1−オール
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例13Aに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.47(s,1H),8.30(brs,2H),7.74−7.68(m,2H),7.44−7.37(m,3H),7.35−7.27(m,1H),6.69(t,J=7.5Hz,1H),2.61(s,3H),3.63(t,J=6.4Hz,2H),2.71(m,2H).MS(ESI)m/z320(M+H)+。
6−[(4−メトキシフェニル)エチニル]−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを1−エチニル−4−メトキシベンゼンに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.52(brs,2H),8.50(s,1H),7.63(d,J=9.2Hz,2H),6.99(d,J=9.2Hz,2H),3.80(s,3H),2.61(s,3H)。MS(ESI)m/z280(M+H)+。
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1,1−ビス(4−クロロフェニル)プロプ−2−イン−1−オール
(実施例15A)
1,1−ビス(4−クロロフェニル)プロプ−2−イン−1−オール
実施例6A中で使用されているテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンをビス(4−クロロフェニル)メタノンに置き換えて、実施例6Aに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1,1−ビス(4−クロロフェニル)プロプ−2−イン−1−オール
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例15Aに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.47(s,1H),8.31(brs,2H),7.64(d,J=8.8Hz,4H),7.42(d,J=8.8Hz,4H),7.12(brs,1H),2.56(s,3H)。MS(ESI)m/z424(M+H)+。
5−メチル−6−(3−モルホリン−4−イル−3−フェニルプロプ−1−イニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを4−(1−フェニル−プロプ−2−イニル)−モルホリン(Ahn, Jin Hee; Joung, Meyoung Ju; Yoon, Nung Min; J.Org.Chem.; EN; 64; 2; 1999; 488−492中に記載されているとおりに調製された。)に置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.49(s,1H),7.99−7.94(m,1H),7.74−7.65(m,1H),7.63−7.42(m,4H),3.81−3.66(m,4H),3.1,5−2.90(m,4H),2.60(s,3H)。MS(ESI)m/z349(M+H)+。
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−(1−メチルシクロヘキシル)−1−フェニルプロプ−2−イン−1−オール
(実施例17A)
1−(1−メチルシクロヘキシル)−1−フェニルプロプ−2−イン−1−オール
実施例6A中で使用されているテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンを(1−メチル−シクロヘキシル)−フェニルケトン(Rouzaud, J. et al; BSCFAS;Bull.Soc.Chim.Fr.; FR; 1965; 2030−2037中に記載されているとおりに調製された。)に置き換えて、実施例6Aに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−(1−メチルシクロヘキシル)−1−フェニルプロプ−2−イン−1−オール
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例17Aに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.47(s,1H),8.20(brs,2H),7.63−7.56(m,2H),7.42−7.23(m,3H),2.65(s,3H),1.74−1.46(m,4H),1.46−0.90(m,6H),0.93(s,3H)。MS(ESI)m/z376(M+H)+。
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−(3,4’−ジクロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロプ−2−イン−1−オール
(実施例18A)
1−(3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)プロプ−2−イン−1−オール
実施例6A中で使用されているテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンを3,4’−ジクロロビフェニル−4−カルボキサルデヒド(WO2001039773A1中に記載されているとおりに調製された。)に置き換えて、実施例6Aに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−(3,4’−ジクロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロプ−2−イン−1−オール
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例18Aに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.47(s,1H),8.30(brs,2H),7.68−7.60(m,4H),7.46−7.39(m,4H),7.13(m,1H),2.56(s,3H)。MS(ESI)m/z424、426、428(M+H)+。
1−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−4,4−ジメチルペント−1−イン−3−オール
(実施例19A)
3−(ビフェニル−4−イル)−4,4−ジメチルペント−1−イン−3−オール
実施例6A中で使用されているテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンを4−ビフェニル−tert−ブチルケトン(Tsuji, Yutaka; Fujio, Mizue; Tsuno, Yuho; Bull.Chem.Soc.Jpn.; 63; 3; 1990; 856−866中に記載されているとおりに調製された。)に置き換えて、実施例6Aに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。
1−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−4,4−ジメチルペント−1−イン−3−オール
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例19Aに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.45(s,1H),8.20(brs,2H),7.74−7.63(m,6H),7.51−7.31(m,3H),6.19(s,1H),2.67(s,3H),1.05(s,9H)。MS(ESI)m/z412(M+H)+。
メチル4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−ヒドロキシ−2−フェニルブト−3−イノアート
(実施例20A)
メチル2−ヒドロキシ−2−フェニルブト−3−イノアート
実施例6A中で使用されているテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンをベンゾイルギ酸メチルに置き換えて、実施例6Aに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。
メチル4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−ヒドロキシ−2−フェニルブト−3−イノアート
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例20Aに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.45(s,1H),8.20(brs,2H),7.75−7.22(m,5H),3.68(s,3H),2.58(s,3H)。MS(ESI)m/z338(M+H)+。
N−{1−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]シクロヘキシル}−3−クロロベンゼンスルホンアミド
(実施例21A)
3−クロロ−N−(1−エチニルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド
CH2Cl2中の1−エチニルシクロヘキサンアミン(40mg、0.32mmol)の溶液にトリエチルアミン(68mL、0.48mmol)を添加した後、3−クロロベンゼンスルホニルクロリド(68.2mg、0.32mmol)を添加した。30分後、酢酸エチルと3NHCl水溶液の間に混合物を分配した。飽和NaHCO3、塩水で有機層を洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、白色固体(90mg、収率93%)として表題化合物を得た。
N−{1−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]シクロヘキシル}−3−クロロベンゼンスルホンアミド
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例21Aに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.47(s,1H),8.17(s,1H),7.80−7.28(m,4H),2.26(s,3H),2.11−1.99(m,2H),1.79−1.38(m,6H),1.32−1.10(m,2H)。MS(ESI)m/z445(M+H)+。
N−{4−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]フェニル}−N’−(3−クロロフェニル)尿素
CH3CN1.0mL中の実施例1(10mg、0.038mmol)の撹拌された溶液に、3−クロロ−フェニルイソシアナート(6.4mg、0.046mmol)及びトリエチルアミン(8μL、0.057mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。逆相HPLC(C−18カラム、0.1%トリフルオロ酢酸中の5から100%CH3CN勾配で溶出)によって得られた混合物を精製して、そのトリフルオロ酢酸塩(3.5mg、収率17.3%)として表題化合物を得た。MS(ESI)m/z416、418(M+H)+。
(1R,4R)−2−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール
(実施例23A)
(1R,4R)−2−エチニル−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール
実施例6A中で使用されているテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンを(±)−カンファーに置き換えて、実施例6Aに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。
(1R,4R)−2−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例23Aに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.43(s,1H),8.23(brs,2H),5.55(s,1H),2.50(s,3H),2.50(s,3H),2.24−2.14(m,2H),1.96−1.83(m,3H),1.78−1.63(m,3H),1.54−1.41(m,2H),1.20−1.09(m,2H),1.08(s,3H),0.93(s,3H),0.86(s,3H).MS(ESI)m/z326(M+H)+。
(1Z)−2−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニル]−4−tert−ブチルシクロヘキサノンオキシム
(実施例24A)
(Z)−4−tert−ブチル−2−(プロプ−2−イニル)シクロヘキサノンオキシム
エタノール1.0mL中の4−tert−ブチル−2−プロプ−2−イニル−シクロヘキサノン(50mg、0.26mmol)(Dufey, P.;Bull.Soc.Chim.Fr.; 1968, 4653−4662中に記載されているとおりに調製された。)の混合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩(25mg、0.36mmol)及びピリジン(0.25mL、過剰)とともに3時間還流した。次いで、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと3NHCl水溶液の間に分配した。飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、淡黄色の固体(50mg、収率93%)として表題化合物を得た。
(1Z)−2−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニル]−4−tert−ブチルシクロヘキサノンオキシム
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例24Aに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.42(s,1H),8.15(brs,2H),3.02−2.90(m,1H),2.80−2.69(m,1H),2.50(s,3H),2.60−2.22(m,2H),1.93−1.79(m,1H),1.66−0.95(m,3H),0.87(s,9H)。MS(ESI)m/z355(M+H)+。
4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(4−イソプロピル−2−メチルシクロペンチル)ブト−3−イン−2−オール
(実施例25A)
2−(4−イソプロピル−2−メチルシクロペンチル)ブト−3−イン−2−オール
実施例6A中で使用されているテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンを1−(4−イソプロピル−2−メチルシクロペンチル)エタノン(Roger, A. et al., Bull.Soc.Chim.Fr.1967, 3030−3037中に記載されているとおりに調製された。)に置き換えて、実施例6Aに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。
4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(4−イソプロピル−2−メチルシクロペンチル)ブト−3−イン−2−オール
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例25Aに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.46(s,1H),8.22(brs,2H),5.40(brs,1H),2.50(s,3H),2.14−1.97(m,1H),1.85−1.54(m,3H),1.43(s,3H),1.49−1.13(m,3H),1.10&1.08(s,3H合計),0.88(s,3H),0.85(s,3H)。MS(ESI)m/z342(M+H)+。
メチル{[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−フェニルプロプ−2−イニル]オキシ}アセタート
(実施例26A)
メチル2−(1−フェニルプロプ−2−イニルオキシ)アセタート
無水N,N−ジメチルホルムアミド5mL中のNaHの撹拌された懸濁液(60%、76mg、1.89mmol)に、1−フェニルプロプ−2−イン−1−オール(250mg、1.89mmol)を添加した。室温で15分後、ブロモ酢酸メチル(179μL、1.89mmol)を添加した。得られた混合物を室温で90分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。酢酸エチル:ヘキサン(1:9)で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、無色の油(160mg、収率41%)として表題化合物を得た。
メチル{[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−フェニルプロプ−2−イニル]オキシ}アセタート
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例26Aに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.44(s,1H),8.44(brs,2H),7.64(d,J=6.4Hz,2H),7.49−7.35(m,3H),5.72(s,1H),4.41(q,J=16.5Hz,2H),3.69(s,3H),2.50(s,3H)。MS(ESI)m/z352(M+H)+。
{[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−フェニルプロプ−2−イニル]オキシ}酢酸
メタノール/テトラヒドロフラン(1mL、1:1v/v)中で実施例26B(60mg、0.17mmol)を撹拌し、3NNaOH水溶液(171μL、0.51mmol)を添加した。混合物を室温で5時間撹拌した。真空中で揮発性の有機溶媒を蒸発させ、5になるようにpHを調整するために、1NNaOHで残留物を処理した。ろ過を通じて、形成された沈殿を集め、真空オーブン中で乾燥させて、茶色の固体として表題化合物(25mg、収率45%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.75(s,1H),8.44(s,1H),8.44(brs,2H),7.64(d,J=6.8Hz,2H),7.48−7.33(m,3H),5.72(s,1H),4.32(d,J=16.6Hz,1H),4.23(d,J=16.6Hz,1H),2.52(s,3H)。MS(ESI)m/z338(M+H)+。
{2−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]フェニル]メタノール
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを(2−エチニルフェニル)メタノールに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。MS(ESI)m/z280(M+H)+。
{3−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−ヒドロキシ−1−メチルプロプ−2−イニル]−2,2−ジメチルシクロブチル}酢酸
(実施例29A)
2−(3−(2−ヒドロキシブト−3−イン−2−イル)−2,2−ジメチルシクロブチル)酢酸
実施例6A中で使用されているテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンを2−(3−アセチル−2,2−ジメチルシクロブチル)酢酸(Burgess, K. et al.,Tetrahedron Lett.38, 1997, 1681−1684中に記載されているとおりに調製された。)に置き換えて、実施例6Aに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。
{3−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−メチルプロプ−2−イニル]−2,2−ジメチルシクロブチル}酢酸
アセトニトリル(500μL)中の、実施例4A(28mg、0.1mmol)、実施例29A(21mg、0.1mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(3.5mg、0.005mmol)、CuI(1mg、0.005mmol)及びトリエチルアミン(28μL、0.2mmol)の混合物を、窒素雰囲気下でマイクロ波反応装置中において、100℃で5分間加熱した。逆相HPLC(C−18カラム、0.1%トリフルオロ酢酸中の5から100%CH3CN勾配で溶出)によって、得られた混合物を精製し、(酢酸エチル中の10%メタノールで溶出する)シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、白色の固体(6mg、収率17%)として表題化合物を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.93(s,1H),8.42(s,1H),8.12(s,2H),5.32(s,1H),2.52(s,3H),1.82−2.32(m,6H),1.42(s,3H),1.12(s,6H)。MS(ESI)m/z358(M+H)+。
4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−シクロブチルブト−3−イン−2−オール
実施例29Aを2−シクロブチルブト−3−イン−2−オール(US2779799中に記載されているとおりに調製された。)に置き換えて、実施例29Bに記載されている手順に従って、白色固体(11mg、41%)を得た。1NNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.43(s,1H),8.16(s,2H),5.39(s,1H),2.52(s,3H),1.58−2.21(m,7H),1.37(s,3H)。MS(ESI)m/z272(M+H)+。
4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(3−メチルシクロブチル)ブト−3−イン−2−オール
実施例29Aを2−(3−メチルシクロブチル)ブト−3−イン−2−オール(US2779799中に記載されているとおりに調製された。)に置き換えて、29Bに記載されている手順に従って、白色固体(4mg、14%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.43(s,1H),8.12(s,2H),5.37(s,1H),2.52(s,3H),1.45−2.38(m,6H),1.34(d,J=7.12Hz,3H),0.93−1.17(m,3H)。MS(ESI)m/z286(M+H)+。
5−メチル−6−(3−フェニルプロプ−1−イニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを市販のプロプ−2−イニルベンゼンに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.41(s,1H),8.27(s,2H),7.21−7.51(m,5H),3.98(s,2H),2.54(s,3H)。MS(ESI)m/z264(M+H)+。
6−(3−シクロペンチルプロプ−1−イニル)−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを市販のプロプ−2−イニルシクロペンタンに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.40(s,1H),8.12(s,2H),2.51(s,3H),2.08−2.22(m,1H),1.73−1.87(m,2H),1.45−1.70(m,4H),1.27−1.42(m,2H)。MS(ESI)m/z256(M+H)+。
6−[(1−アミノシクロヘキシル)エチニル]−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを市販の1−エチニルシクロヘキサンアミンに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.69(s,1H),8.49(brs,2H),2.55(s,3H),2.18−2.09(m,1H),2.07−1.96(m,1H),1.84−1.50(m,6H),1.50−1.33(m,1H),1.26−1.05(m,1H)。MS(ESI)m/z271(M+H)+。
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−シクロペンチルプロプ−2−イン−1−オール
(実施例35A)
1−シクロペンチルプロプ−2−イン−1−オール
実施例6A中で使用されているテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンをシクロペンタンカルボキサルデヒドに置き換えて、実施例6Aに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−シクロペンチルプロプ−2−イン−1−オール
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例35Aに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.42(s,1H),8.17(brs,2H),5.37(d,J=5.1Hz,1H),4.41−4.34(m,1H),2.50(brs,3H),2.30−2.11(m,1H),1.81−1.40(m,8H)。MS(ESI)m/z272(M+H)+。
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)プロプ−2−イン−1−オール
(実施例36A)
1−(2,4−ジクロロフェニル)プロプ−2−イン−1−オール
実施例6A中で使用されているテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンを2,4−ジクロロベンゾアルデヒドに置き換えて、実施例6Aに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)プロプ−2−イン−1−オール
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例36Aに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.43(s,1H),8.28(brs,2H),7.82(d,J=8.5Hz,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.53(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.40(d,J=5.8Hz,1H),5.88(d,J=5.8Hz,1H),2.50(s,3H)。MS(ESI)m/z348、350、352(M+H)+。
4−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−シクロペンチル−2−メチルブト−3−イン−2−オール
(実施例37A)
1−シクロペンチル−1−メチルブト−3−イン−2−オール
実施例6A中で使用されているテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンをシクロペンチルアセトンに置き換えて、実施例6Aに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。
4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−シクロペンチル−2−メチルブト−3−イン−2−オール
アセトニトリル(500μL)中の、実施例4A(28mg、0.1mmol)、実施例37A(18mg、0.12mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(3.5mg、0.005mmol)、CuI(1mg、0.005mmol)及びトリエチルアミン(28μL、0.2mmol)の混合物を、窒素雰囲気下でマイクロ波反応装置中において、100℃で5分間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。(酢酸エチルで溶出する)シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、淡黄色の固体(9mg、収率30%)として表題化合物を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.42(s,1H),8.13(s,2H),5.38(s,1H),2.49(s,3H),1.99−2.20(m,1H),1.80−1.94(m,2H),1.76(dd,J=6.27,2.88Hz,2H),1.49(s,3H),1.37−1.65(m,4H),1.08−1.28(m,2H)。MS(ESI)m/z300(M+H)+。
{4−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−4−ヒドロキシシクロヘキシル}酢酸
CH2Cl2/トリフルオロ酢酸(0.5mL、1:1、v/v)中の実施例43B(5.0mg)を室温で2時間放置した。次いで、真空中で溶媒を除去して、そのトリフルオロ酢酸塩(6.0mg、100%)として表題化合物を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.43(s,1H),5.65(brs,1H),2.53(s,3H),2.29−2.08(m,2H),2.05−1.90(m,2H),1.81−1.59(m,3H),1.59−1.44(m,2H),1.41−1.21(m,2H)。MS(ESI)m/z330(M+H)+。
メチル{4−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−4−ヒドロキシシクロヘキシル}アセタート
(実施例39A)
メチル2−(4−エチニル−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセタート
実施例6A中で使用されているテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンを(4−オキソ−シクロヘキシル)酢酸メチルエステル(Suemune, Hiroshi; Oda, Kozo; Sakai, Kiyoshi; Tetrahedron Lett.; 28; 29; 1987; 3373−3376中に記載されているとおりに調製された。)に置き換えて、実施例6Aに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。
メチル{4−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−4−ヒドロキシシクロヘキシル}アセタート
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例39Aに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.45(s,1H),8.18(brs,2H),3.58(s,3H),2.53(s,3H),2.27−22.0(m,2H),2.02−1.94(m,2H),1.77−1.65(m,3H),1.58−1.45(m,2H),1.40−1.24(m,2H)。MS(ESI)m/z344(M+H)+。
(1R,4S)−2−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール
(実施例40A)
(1R,4S)−2−エチニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール
実施例6A中で使用されているテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンをノルカンファーに置き換えて、実施例6Aに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。
(1R,4S)−2−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例40Aに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.43(s,1H),8.16(brs,2H),5.45(brs,1H),2.51(s,3H),2.42−2.37(m,1H),2.25−2.10(m,2H),2.04−1.92(m,1H),1.80−1.73(m,1H),1.59−1.45(m,1H),1.39−1.18(m,3H)。MS(ESI)m/z284(M+H)+。
(1R,2S,4R)−2−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール
(実施例41A)
(1R,2S,4R)−2−エチニル−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール
実施例6A中で使用されているテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンをR−(+)−カンファーに置き換えて、実施例6Aに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。
(1R,2S,4R)−2−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例41Aに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.43(s,1H),8.23(brs,2H),5.55(s,1H),2.50(s,3H),2.50(s,3H),2.24−2.14(m,2H),1.96−1.83(m,3H),1.78−1.63(m,3H),1.54−1.41(m,2H),1.20−1.09(m,2H),1.08(s,3H),0.93(s,3H),0.86(s,3H).MS(ESI)m/z326(M+H)+。
(1R,2R,4S)−2−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール
(実施例42A)
(1R,2S,4S)−2−エチニル−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール
実施例6A中で使用されているテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンを(1R)−(−)−フェンコンに置き換えて、実施例6Aに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。
(1R,2R,4S)−2−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例42Aに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.43(s,1H),8.15(brs,2H),5.30(s,1H),2.52(s,3H),2.02−1.90(m,1H),1.78−.159(m,4H),1.46−1.31(m,1H),1.19(s,3H),1.14(s,3H),1.12−1.04(m,1H),0.94(s,3H).MS(ESI)m/z326(M+H)+。
tert−ブチル{4−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−4−ヒドロキシシクロヘキシル}アセタート
(実施例43A)
tert−ブチル2−(4−エチニル−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセタート
実施例6A中で使用されているテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンを(4−オキソ−シクロヘキシル)酢酸tert−ブチルエステル(Suemune, Hiroshi; Oda, Kozo; Sakai, Kiyoshi; Tetrahedron Lett.; 28; 29; 1987; 3373−3376中に記載されているとおりに調製された。)に置き換えて、実施例6Aに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。
tert−ブチル{4−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−4−ヒドロキシシクロヘキシル}アセタート
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例43Aに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.43(s,1H),8.18(brs,2H),5.65(s,1H),2.50(s,3H),2.14−2.08(m,2H),2.03−1.94(m,2H),1.77−1.65(m,3H),1.58−1.45(m,2H),1.40−1.28(m,2H),1.39(s,9H)。MS(ESI)m/z386(M+H)+。
(1S,2S,4R)−2−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール
(実施例44A)
(1S,2R,4R)−2−エチニル−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール
実施例6A中で使用されているテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンを(1S)−(+)−フェンコンに置き換えて、実施例6Aに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。
(1S,2S,4R)−2−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例44Aに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.43(s,1H),8.15(brs,2H),5.30(s,1H),2.52(s,3H),2.02−1.90(m,1H),1.78−.159(m,4H),1.46−1.31(m,1H),1.19(s,3H),1.14(s,3H),1.12−1.04(m,1H),0.94(s,3H)。MS(ESI)m/z326(M+H)+。
(1S,2R,4S)−2−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール
(実施例45A)
(1S,2R,4S)−2−エチニル−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール
実施例6A中で使用されているテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンをS−(−)−カンファーに置き換えて、実施例6Aに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。
(1S,2R,4S)−2−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例45Aに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.43(s,1H),8.23(brs,2H),5.55(s,1H),2.50(s,3H),2.50(s,3H),2.24−2.14(m,2H),1.96−1.83(m,3H),1.78−1.63(m,3H),1.54−1.41(m,2H),1.20−1.09(m,2H),1.08(s,3H),0.93(s,3H),0.86(s,3H).MS(ESI)m/z326(M+H)+。
1−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニル]シクロペンタノール
(実施例46A)
1−(プロプ−2−イニル)シクロペンタノール
マグネシウムターニング@(350mg、14.4mmol)及びHgCl2(16mg,0.059mmol)を、100mLの丸底フラスコ中で無水ジエチルエーテル20mLとともに撹拌した。臭化プロパルギル(キシレン中80%、2.5mL、13.2mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した後、シクロペンタノン(1.0g、11.9mmol)をテトラヒドロフラン10mL中に添加した。得られた混合物を2時間還流した後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(15mL)で反応を停止させた。二相混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。(酢酸エチル中の10%ヘキサンで溶出する)シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、無色の油(800mg、54%)として表題化合物を得た。
1−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニル]シクロペンタノール
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例46Aに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.41(s,1H),8.15(brs,2H),4.68(s,1H),2.75(s,2H),2.50(s,3H),1.80−1.52(m,8H)。MS(ESI)m/z272(M+H)+。
1−[(7−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]シクロペンタノール
実施例4B中で使用されている実施例4Aを市販の6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミンに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.50(s,1H),8.40(brs,2H),8.32(s,1H),5.34(s,1H),2.50(s,3H),2.07−1.63(m,8H)。MS(ESI)m/z244(M+H)+。
1−[3−(7−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニル]シクロペンタノール
実施例4Aを市販の6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミンに置き換えて、実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例46Aに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.49(s,1H),8.35(brs,2H),8.34(s,1H),4.68(s,1H),2.71(s,2H),2.50(s,3H),1.80−1.53(m,8H).MS(ESI)m/z258(M+H)+。
(1R,2S,4R)−2−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニル]−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール
(実施例49A)
(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチル−2−(プロプ−2−イニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール
実施例46A中で使用されているシクロペンタノンをR−(+)−カンファーに置き換えて、実施例46Aに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。
(1R,2S,4R)−2−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニル]−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例49Aに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.41(s,1H),8.14(brs,2H),4.56(s,1H),2.73(s,2H),2.53(s,3H),2.01−1.90(m,1H),1.73−1.59(m,2H),1.52−1.32(m,3H),1.09(s,3H),1.16−1.02(m,1H),0.91(s,3H),0.82(s,3H)。MS(ESI)m/z340(M+H)+。
メチル1−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニル]シクロヘキサンカルボキシラート
(実施例50A)
メチル1−(プロプ−2−イニル)シクロヘキサンカルボキシラート
窒素下、−40℃で、無水テトラヒドロフラン(12mL)中のジイソプロピルアミン(879μL、6.22mmol))の溶液に、ヘキサン(3.9mL、6.22mmol)中の1.6Mn−ブチルリチウムを添加した後、ヘキサメチルホスホルアミド(4mL)を添加した。混合物を−78℃まで冷却し、添加を通じて、温度を−70℃未満に維持しながら、テトラヒドロフラン(4mL)中のシクロヘキサンカルボン酸メチル(807μL、5.65mmol)の溶液を添加した。15分後、臭化プロパルギル(キシレン中80%w/w、2.5mL、22.6mmol)を添加し、反応混合物を室温まで加温した。30分後、飽和塩化アンモニウムで反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。水(×4)で有機相を洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、薄茶色の油として、表題中間体900mgを得た。
メチル1−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニル]シクロヘキサンカルボキシラート
アセトニトリル(500μL)中の、実施例4A(28mg、0.1mmol)、実施例50A(36mg、0.2mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(3.5mg、0.005mmol)、CuI(1mg、0.005mmol)及びトリエチルアミン(28μL、0.2mmol)の混合物を、90℃の油槽で、窒素下において、密封された管中で3時間加熱した。逆相HPLC(C−18カラム、10mM酢酸アンモニウム中の5から100%CH3CN勾配で溶出)によって、得られた混合物を精製して、薄桃色の固体(8mg、収率24%)として表題化合物を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.41(s,1H),8.10(s,2H),3.67(s,3H),2.48(s,3H),2.73(s,2H),2.00−2.15(m,2H),1.17−1.68(m,8H)。MS(ESI)m/z328(M+H)+。
6−[3−(4−メトキシフェノキシ)ブト−1−イニル)−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン
実施例50Aを1−(ブト−3−イン−2−イルオキシ)−4−メトキシベンゼン(Harfenist; J.Org.Chem.; 37; 1972; 841に記載されているように調製された。)に置き換えて、実施例50Bに記載されている手順に従って、表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.42(s,1H),8.28(s,2H),7.05−7.08(m,2H),6.81−6.92(m,2H),5.27(q,J=6.44Hz,3H),3.70(s,3H),2.38(s,3H),1.69(d,J=6.44Hz,3H)。MS(ESI)m/z324(M+H)+。
(1R)−3−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−フェニルプロプ−2−イン−1−オール
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを市販の(S)−1−フェニル−2−プロピン−1−オールに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.43(s,1H),8.28(brs,2H),7.60−7.55(m,2H),7.44−7.36(m,3H),7.34−7.27(m,1H),6.08(d,J=6.1Hz,1H),5.68(d,J=6.1Hz,1H),2.50(s,3H)。MS(ESI)m/z280(M+H)+。
(1S)−3−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−フェニルプロプ−2−イン−1−オール
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを市販の(R)−1−フェニル−2−プロピン−1−オールに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.43(s,1H),8.28(brs,2H),7.60−7.55(m,2H),7.44−7.36(m,3H),7.34−7.27(m,1H),6.08(d,J=6.1Hz,1H),5.68(d,J=6.1Hz,1H),2.50(s,3H)。MS(ESI)m/z280(M+H)+。
4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−フェニルブト−3−イン−1−オール
実施例50Aを1−フェニル−3−ブチン−1−オールに置き換えて、実施例50Bに記載されているとおりに、表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.40(s,1H),8.09(s,2H),7.20−7.49(m,5H),5.67(d,J=4.07Hz,1H),4.75−4.97(m,1H),2.89(dd,J=6.27,1.53Hz,2H),2.35(s,3H)。MS(ESI)m/z294(M+H)+。
(トランス)−エチル2−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−ヒドロキシプロプ−2−イニル]シクロプロパンカルボキシラート
(実施例55A)
(トランス)−エチル2−(1−ヒドロキシプロプ−2−イニル)シクロプロパンカルボキシラート
テトラヒドロフラン(5mL)中のエチル2−ホルミル−1−シクロプロパンカルボキシラート(主にトランス、331μL、2.5mmL)の溶液を−70℃まで冷却した。窒素雰囲気下で、エチニルマグネシウムブロミド(テトラヒドロフラン中0.5M、5mL、2.5mmol)を上記溶液に滴加し、−70℃で1時間撹拌した。水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、淡黄色の油として、表題化合物419mg(収率100%、未精製)を得た。
(トランス)−エチル2−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−ヒドロキシプロプ−2−イニル]シクロプロパンカルボキシラート
アセトニトリル(500μL)中の、実施例4A(28mg、0.1mmol)、実施例55A(20mg、0.12mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(3.5mg、0.005mmol)、CuI(1mg、0.005mmol)及びトリエチルアミン(28μL、0.2mmol)の混合物を、90℃の油槽で、窒素雰囲気下において、密封された管中で1.5時間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。(酢酸エチルで溶出する)シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、白色の固体(2mg、収率6%)として表題化合物を得た。1HNMR(500mhz,DMSO−d6)δ8.43(s,1H),8.26(s,2H),5.67(dd,J=13.73,6.10Hz,1H),4.39−4.65(m,1H),4.07(q,J=7.02Hz,2H),2.47(s,3H),1.69−1.86(m,2H),1.19(t,J=7.02Hz,2H),1.03−1.14(m,2H)。MS(ESI)m/z316(M+H)+。
1−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニル]シクロヘキサンカルボン酸
テトラヒドロフラン(2mL)中の実施例69(83mg、0.2mmol)の溶液に、室温で、テトラブチルアンモニウムフルオリド(テトラヒドロフラン中1M、500μL、0.5mmol)を添加し、室温で24時間撹拌した。2NHCl(3mL)で反応を停止させた。5分後、飽和NaHCO3でpH約4から5になるように調整し、酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮して、灰白色の固体(63mg、100%)として表題化合物を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−D6)δ12.53(s,1H),8.40(s,1H),8.09(s,2H),2.70(s,2H),2.49(s,3H),2.01−2.14(m,2H),1.20−1.65(m,8H)。MS(ESI)m/z314(M+H)+。
1−[(7−アミノ−5−エチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]シクロペンタノール
(実施例57A)
5−エチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン
酢酸10mL中の、3−オキソペンタンニトリル(1.0g、10.3mmol)及び3−アミノ−1,2,4−トリアゾール(0.91g、10.8mmol)の混合物を、150℃で24時間、圧力管中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で溶媒を除去した。ろ過によって、固体を除去した。室温で静置すると、ろ液が一部固化し、ろ過を介して固体を集めて、表題化合物(200mg、収率12%)を得た。
5−エチル−6−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン
実施例4A中で使用された5−メチル[1.2.4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミンを実施例57Aに置き換えて、実施例4Aに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。
1−[(7−アミノ−5−エチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]シクロペンタノール
実施例4B中で使用されている実施例4Aを実施例57Bに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.44(s,1H),8.12(brs,2H),5.37(s,1H),2.84(q,J=7.5Hz,2H),2.05−1.62(m,8H),1.24(t,J=7.5Hz,3H)。MS(ESI)m/z272(M+H)+。
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−フェニルプロプ−2−イン−1−オン
CH2Cl21.0mL中に実施例11(35mg、0.153mmol)を懸濁した。次いで、Dess−Martin試薬(100mg、0.235mmol)を添加した。得られたミルク状混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、DMSO/メタノール(1.5mL、1:1、v/v)中に残留物を採取し、celiteを通してろ過した。逆相HPLC(C−18カラム、10mM酢酸アンモニウム(aq.)中の5から100%CH3CN勾配で溶出)を用いてろ液を精製して、表題化合物(5mg、収率14%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.84(brs,2H),8.50(s,1H),8.25−8.18(m,2H),7.79−7.58(m,3H),2.67(s,3H)。MS(ESI)m/z278(M+H)+。
2−{3−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−ヒドロキシ−1−メチルプロプ−2−イニル]−2,2−ジメチルシクロブチル}アセトアミド
(実施例59A)
2−(3−(2−ヒドロキシブト−3−イン−2−イル)−2,2−ジメチルシクロブチル)アセトアミド
N,N−ジメチルホルムアミド中の、実施例29A(84mg、0.4mmol)、塩化アンモニウム(32mg、0.6mmol)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(154mg、0.48mmol)の混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(348μL、2.0mmol)を添加した。室温で一晩、反応混合物を撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO3の間に分配した。有機相を塩水で2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮して、白色の固体(50mg、収率60%)として表題の中間体を得た。
2−{3−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−ヒドロキシ−メチルプロプ−2−イニル]−2,2−ジメチルシクロブチル}アセトアミド
実施例29Aを実施例59Aに置き換えて、実施例29Bに記載されているように、表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.43(s,1H),7.94(s,2H),7.18(s,1H),6.61(s,1H),5.30(s,1H),2.52(s,3H),1.79−2.15(m,5H),1.58−1.75(m,1H),1.42(s,3H),1.13(s,3H),1.10(s,3H).MS(ESI)m/z357(M+H)+。
(1R,2S,4R)−2−[(7−アミノ−5−エチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール
実施例4Aを実施例57Bに置き換え、及び実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例41Aの生成物に置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.44(s,1H),8.18(brs,2H),5.57(s,1H),2.83(q,J=7.5Hz,2H),2.29−2.14(m,1H),1.96−1.82(m,2H),1.78−1.64(m,2H),1.55−1.41(m,1H),1.24(t,J=7.5Hz,3H),1.18−1.09(m,1H),1.08(s,3H),0.93(s,3H),0.86(s,3H).MS(ESI)m/z340(M+H)+。
1−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]シクロヘプタノール
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを市販の1−エチニルシクロヘペンタノール(1−ethynylcyclohepentanol)に置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.42(s,1H),8.15(brs,2H),5.41(s,1H),2.50(s,3H),2.08−1.97(m,2H),1.87−1.76(m,2H),1.71−1.46(m,8H)。MS(ESI)m/z286(M+H)+。
{[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−シクロペンチルプロプ−2−イニル]オキシ}酢酸
無水N,N−ジメチルホルムアミド0.5mL中の実施例35B(20mg、0.074mmol)の撹拌溶液に、NaH(60%、4.0mg、0.096mmol)を添加した。得られた混合物を20分間撹拌した後、tert−ブチルブロモアセタート(11μL、0.074mmol)を添加し、撹拌を2時間継続した。次いで、酢酸エチル(10mL)と塩水(10mL)の間に反応混合物を分配し、有機層をMgSO4上に乾燥させ、ろ過し、乾燥状態になるまで真空中で蒸発させた。1,4−ジオキサン中の4NHCl1.0mLで、残留物を3時間処理した。次いで、有機溶媒をrotavap上で除去し、逆相HPLC(C−18カラム、10mM酢酸アンモニウム(aq.)中の5から100%CH3CN勾配で溶出)を用いて残留物を精製して、表題化合物(5mg、収率21%)として表題化合物を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.45(s,1H),8.15(brs,2H),4.79−4.60(m,2H),4.34(d,J=7.1Hz,1H),2.54(s,3H),2.25−2.15(m,1H),1.81−1.38(m,8H)。MS(ESI)m/z330(M+H)+。
({1−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]シクロペンチル}オキシ)酢酸
実施例35Bを実施例4Bに置き換えて、実施例62に記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.46(s,1H),8.36(brs,2H),6.27−6.23(m,1H),3.91(s,1H),2.52(s,3H),2.60−2.39(m,4H),1.97−1.86(m,4H)。MS(ESI)m/z298(M−H2O)+。
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−シクロヘキシルプロプ−2−イン−1−オール
(実施例64A)
1−シクロヘキシルプロプ−2−イン−1−オール
実施例6A中で使用されているテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンをシクロヘキサンカルボキサルデヒドに置き換えて、実施例6Aに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−シクロヘキシルプロプ−2−イン−1−オール
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例64Aに置き換えて、実施例4Bに記載されているように表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.43(s,1H),8.19(s,2H),5.30(d,J=5.09Hz,1H),4.39−4.24(m,1H),2.52(s,3H),2.01−0.96(m,11H)。MS(ESI)m/z286(M+H)+。
メチル4−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−ヒドロキシプロプ−2−イニル]シクロヘキサンカルボキシラート
(実施例65A)
メチル4−ホルミルシクロヘキサンカルボキシラート
4−ヒドロキシメチル−1−シクロヘキサンカルボン酸(1.58g、10mmol)をHCl飽和メタノール(20mL)中に溶解した。これを油槽中で3時間加熱した(70から80℃)。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルとともに蒸発させて、油1.8g(>100%)を得た。テトラヒドロフラン(15mL)中のこのバッチの半分(約5mmol)を、室温で1時間、Dess−Martinペルヨージナン(2.8g、6.6mmol)で処理した。得られた混合物を濃縮し、(ヘキサン中の20から40%酢酸エチルで溶出する)シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油(540mg、収率64%)として表題化合物を得た。
メチル4−(1−ヒドロキシプロプ−2−イニル)シクロヘキサンカルボキシラート
実施例6A中で使用されているテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンを実施例65Aに置き換えて、実施例6Aに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。
メチル4−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−ヒドロキシプロプ−2−イニル]シクロヘキサンカルボキシラート
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例65Bに置き換えて、実施例4Bに記載されているように表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.43(s,1H),8.00(s,2H),5.33(d,J=4.41Hz,1H),4.30−4.44(m,1H),3.60(s,3H),2.60−2.72(m,1H),2.49(s,3H),1.21−2.15(m,9H)。MS(ESI)m/z344(M+H)+。
4−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−ヒドロキシプロプ−2−イニル]シクロヘキサンカルボン酸
テトラヒドロフラン(0.5mL)/メタノール(0.5mL)中の実施例65C(26.5mg、0.077mmol)の溶液に、2NNaOH(77μL、0.154mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、2NHCl(0.154mmol)で中和した。逆相HPLC(C−18カラム、10mM酢酸アンモニウム(aq.)中の5から100%CH3CN勾配で溶出)によってこれを精製して、白色固体(10mg、収率40%)として表題化合物を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.42(s,1H),8.31(s,2H),5.31(s,1H),4.37(d,J=5.43Hz,1H),2.49(s,3H),2.48−2.50(m,1H),1.26−2.13(m,9H)。MS(ESI)m/z330(M+H)+。
{3−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−メチレンプロプ−2−イニル]−2,2−ジメチルシクロブチル}酢酸
(実施例67A)
2−(3−ブト−1−エン−3−イン−2−イル)−2,2−ジメチルシクロブチル)酢酸
CH2Cl25mL中の実施例29A(253mg、1.2mmol)の撹拌された溶液に、トリエチルシラン(250μL、1.6mmol)を添加した後、トリフルオロ酢酸(116μL、1.6mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性有機物を真空中で除去し、残留物をトルエン(2×10mL)とともに蒸発させた。得られた表題化合物は、さらに精製せずに使用した。
{3−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−メチレンプロプ−2−イニル]−2,2−ジメチルシクロブチル}酢酸
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例67Aに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.42(s,1H),7.86(brs,2H),6.07−5.96(m,2H),2.67−2.11(m,5H),2.52(s,3H),1.94−1.87(m,1H),1.41(s,3H),1.26(s,3H)。MS(ESI)m/z340(M+H)+。
メチル1−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニル]シクロペンタンカルボキシラート
(実施例68A)
メチル1−(プロプ−2−イニル)シクロペンタンカルボキシラート
シクロヘキサンカルボン酸メチルをシクロペンタンカルボン酸メチルに置き換えて、実施例50Aに記載されている手順に従って、表題化合物を調製した。
メチル1−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニル]シクロペンタンカルボキシラート
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例68Aに置き換えて、実施例4Bに記載されているように表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.40(s,1H),8.13(s,2H),3.66(s,3H),2.82(s,2H),2.46(s,3H),1.96−2.17(m,2H),1.54−1.83(m,6H)。MS(ESI)m/z314(M+H)+。
2−(トリメチルシリル)エチル1−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニル]シクロヘキサンカルボキシラート
(実施例69A)
2−(トリメチルシリル)エチルシクロヘキサンカルボキシラート
ジクロロメタン中の、シクロヘキサンカルボン酸(1.28g、10mmol)、2−(トリメチルシリル)エタノール(1.3g、11mmol)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(2.11g、11mmol)の混合物に、4−ジメチルアミノピリジン(123mg、1.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと2NHClの間に分配した。有機相を塩水、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。(ヘキサン中の0から20%酢酸エチルで溶出する)シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、無色の油(1.7g、収率75%)として表題化合物を得た。
2−(トリメチルシリル)エチル1−(プロプ−2−イニル)シクロヘキサンカルボキシラート
実施例50A中で使用されているメチルシクロヘキサンカルボキシラートを実施例69Aに置き換えて、実施例50Aに記載されているように表題化合物を調製した(収率39%)。
2−(トリメチルシリル)エチル1−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニル]シクロヘキサンカルボキシラート
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを実施例69Bに置き換えて、実施例4Bに記載されているように表題化合物を調製した(収率39%)。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.39(s,1H),8.10(s,2H),4.07−4.20(m,2H),2.70(s,2H),2.47(s,3H),2.00−2.18(m,2H),1.19−1.67(m,8H),0.86−0.99(m,2H),−0.01(s,9H)。MS(ESI)m/z414(M+H)+。
6−[(4−ブロモフェニル)エチニル]−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを市販の1−ブロモ−4−エチニルベンゼンに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.52(s,2H),8.45(s,1H),7.65(s,4H),2.61(s,3H)。MS(ESI)m/z328(M+H)+。
6−[(4−クロロフェニル)エチニル]−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを市販の1−クロロ−4−エチニルベンゼンに置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.51(s,2H),8.45(s,1H),7.68−7.76(m,2H),7.45−7.54(m,2H),2.61(s,3H)。MS(ESI)m/z283(M+H)+。
メチル2−{4−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]フェニル}−2−メチルプロパノアート
(実施例72A)
5−メチル−6−((トリメチルシリル)エチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン
アセトニトリル(4mL)中の、実施例4A(275mg、1.0mmol)、エチニルトリメチルシラン(283μL、2.0mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(35mg、0.05mmol)、CuI(10mg、0.05mmol)及びトリエチルアミン(279μL、2mmol)の混合物を、窒素雰囲気下において、90℃で1時間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。(酢酸エチルで溶出する)シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、淡黄色の固体(123mg、収率50%)として表題化合物を得た。
6−エチニル−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン
メタノール/テトラヒドロフラン/H2O(3mL/3mL/0.5mL)の混合された溶媒中の、実施例72A(122mg、0.5mmol)、炭酸カリウム(138mg、1.0mmol)の混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を1NHClで酸性化した。固体をろ過し、水及び酢酸エチルで洗浄して、灰白色の固体(35mg、収率40%)として表題化合物を得た。
メチル2−{4−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]フェニル}−2−メチルプロパノアート
アセトニトリル(500μL)中の、実施例72B(17mg、0.1mmol)、メチル2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパノアート(38mg、0.15mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(3.5mg、0.005mmol)、CuI(1mg、0.005mmol)及びトリエチルアミン(28μL、0.2mmol)の混合物を、窒素下において、95℃で1時間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。(酢酸エチルで溶出する)シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、白色の固体(16mg、収率45%)として表題化合物を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.44(s,3H),7.64(d,J=8.48Hz,2H),7.36(d,J=8.48Hz,2H),3.61(s,3H),2.60(s,3H),1.52(s,6H)。MS(ESI)m/z350(M+H)+。
エチル1−[4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ブト−3−イニル]−2−オキソシクロペンタンカルボキシラート
実施例4B中で使用されている1−エチニルシクロペンタノールを1−ブト−3−イニル−2−オキソ−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル(Belotti, D.; Cossy, J.; Pete, J. P.; Portella, C; J. Org.Chem.; 51; 22; 1986; 4196−4200に記載されているとおりに調製された。)に置き換えて、実施例4Bに記載されている手順に従って表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.41(s,1H),8.18(brs,2H),4.03(q,J=7.1Hz,2H),2.87(t,J=6.8Hz,2H),2.76−2.68(m,2H),2.58−2.23(m,6H),2.50(s,3H),1.15(t,J=7.1Hz,3H)。MS(ESI)m/z356(M+H)+。
Claims (16)
- 式(I)を有する化合物若しくはその医薬として許容される塩。
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環であり;
R3は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−(CRaRb)m−R4、−C(O)OR5、−C(R5)=N−O(Ry)、−C(O)−R5又は−C(O)−N(R5)(R6)であり;
mは、1、2、3又は4であり;
Raは、各出現において、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−OR7a、−N(R8)(R9)、−C(O)OR7b、−C(O)−R7b、−C(O)−N(R8)(R9)、−(CRcRd)p−OR7a、−(CRcRd)p−N(R8)(R9)、−(CRcRd)p−C(O)OR7b、−(CRcRd)p−C(O)−R7b、−(CRcRd)p−C(O)−N(R8)(R9)、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環であり;
Rbは、各出現において、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−C(O)OR7b、−C(O)−R7b、−C(O)−N(R8)(R9)、−(CRcRd)p−OR7a、−(CRcRd)p−N(R8)(R9)、−(CRcRd)p−C(O)OR7b、−(CRcRd)p−C(O)−R7b、−(CRcRd)p−C(O)−N(R8)(R9)、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環であり;
場合によって、Ra及びRbは、両者で、=CH2であり;
Rc及びRdは、各出現において、各々独立に、水素、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり; Rc及びRdは、各出現において、各々独立に、水素、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり;
Ryは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又は複素環アルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環であり(但し、R4が水素、アルキル又はハロアルキルである場合には、少なくとも1つのRaは−OR7a、−N(R8)(R9)、−C(O)OR7b、−C(O)−R7b、−C(O)−N(R8)(R9)、−(CRcRd)p−OR7a、−(CRcRd)p−N(R8)(R9)、−(CRcRd)p−C(O)OR7b、−(CRcRd)p−C(O)−R7b若しくは−(CRcRd)p−C(O)−N(R8)(R9)である。);又はRa及びRbは、両者で、=CH2であり;
R5は、各出現において、独立に、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又は複素環アルキルであり;
R2、R3、Ra、Rb、R4、R5及びRyによって表されるシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキルのシクロアルキル部分、アリールアルキルのアリール部分、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分及び複素環アルキルの複素環部分の各々は、独立に、置換されておらず、又はアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、−OR10、−S(R14)、−S(O)2R15、−S(O)2N(R11)(R12)、−N(R11)(R12)、−C(O)OR10、−C(O)O(トリアルキルシリルアルキル)、−C(O)N(R11)(R12)、−(CReRf)q−OR10、−(CReRf)q−N(R11)(R12)、−(CReRf)q−C(O)OR10、−(CReRf)q−C(O)N(R11)(R12)、G1及び=N−O(R10)からなる群から選択される1、2、3、4若しくは5個の置換基でさらに置換されており;
R6、R9及びR12は、各出現において、各々独立に、水素、アルキル又はハロアルキルであり;
R7aは、各出現において、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、−N=C(H)R13a、−(CRgRh)r−C(O)OR13又はG1であり、
R7b及びR10は、各出現において、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、−(CRgRh)r−C(O)OR13又はG1であり、
R8及びR11は、各出現において、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、−S(O)2−R13a、−S(O)2−N(R13)(R14)、−C(O)OR13、−C(O)N(R13)(R14)又はG1であり;
p、q及びrは、各出現において、各々独立に、1、2、3又は4であり;
Re、Rf、Rg及びRhは、各出現において、各々独立に、水素、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり;
R14は、各出現において、独立に、水素、アルキル又はハロアルキルであり;
R15は、各出現において、独立に、アルキル、ハロアルキル又はG1であり;
R13は、各出現において、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル又はG1であり;
R13aは、各出現において、独立に、アルキル、ハロアルキル又はG1であり;並びに
G1は、各出現において、独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又は複素環アルキルであり;前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキルのアリール部分、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分、シクロアルキルアルキルのシクロアルキル部分及び複素環アルキルの複素環部分は、各々独立に、置換されておらず、又はアルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−O(アルキル)、−NH2、−N(H)(アルキル)、−N(アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、ハロアルキル並びに−CN、−NO2、−OH、−O(アルキル)、−NH2、−N(H)(アルキル)、−N(アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)N(H)(アルキル)及び−C(O)N(アルキル)2からなる群から選択される1つの置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される1、2、3、4若しくは5個の置換基でさらに置換されている。) - R3がシクロアルキル又は複素環である、請求項1に記載の化合物若しくはその医薬として許容される塩。
- R3が式(a)である、
R3kは、−OR10、−N(R11)(R12)、−C(O)OR10又は−C(O)O(トリアルキルシリルアルキル)であり、並びに
Re、Rf、q、R10、R11、R12、R14及びR15は、請求項1に定義されているとおりである。)
請求項1に記載の化合物若しくはその医薬として許容される塩。 - R3が、置換されていないアリール又はアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−OR10、−S(R14)、−S(O)2R15、−S(O)2N(R11)(R12)、−N(R11)(R12)、−C(O)OR10、−C(O)O(トリアルキルシリルアルキル)、−C(O)N(R11)(R12)、−(CReRf)q−OR10、−(CReRf)q−N(R11)(R12)、−(CReRf)q−C(O)OR10、−(CReRf)q−C(O)N(R11)(R12)及びG1からなる群から選択される1、2、3、4若しくは5個の置換基で置換されたアリールであり、並びにRe、Rf、q、R10、R11、R12、R14、R15及びG1が、請求項1に定義されているとおりである、
請求項1に記載の化合物若しくはその医薬として許容される塩。 - R3が、−(CRaRb)m−R4である、
(Raは、各出現において、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−OR7a、−N(R8)(R9)、−C(O)OR7b、−C(O)−R7b、−C(O)−N(R8)(R9)、−(CRcRd)p−OR7a、−(CRcRd)p−N(R8)(R9)、−(CRcRd)p−C(O)OR7b、−(CRcRd)p−C(O)−R7b、−(CRcRd)p−C(O)−N(R8)(R9)、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくは複素環であり;
Rbは、各出現において、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−C(O)OR7b、−C(O)−R7b、−C(O)−N(R8)(R9)、−(CRcRd)p−OR7a、−(CRcRd)p−N(R8)(R9)、−(CRcRd)p−C(O)OR7b、−(CRcRd)p−C(O)−R7b、−(CRcRd)p−C(O)−N(R8)(R9)、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくは複素環であり;
又はRa及びRbは、両者で=CH2であり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環であり(シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環の各々は、独立に、概要中に記載されているように場合によって置換されている(但し、R4が水素、アルキル又はハロアルキルである場合には、少なくとも1つのRaは−OR7a、−N(R8)(R9)、−C(O)OR7b、−C(O)−R7b、−C(O)−N(R8)(R9)、−(CRcRd)p−OR7a、−(CRcRd)p−N(R8)(R9)、−(CRcRd)p−C(O)OR7b、−(CRcRd)p−C(O)−R7b若しくは−(CRcRd)p−C(O)−N(R8)(R9)であり、又は、Ra及びRbは、両者で、=CH2である。)。);並びに;
m、p、Rc、Rd、R7a、R7b、R8及びR9は、請求項1に定義されているとおりである。)
請求項1に記載の化合物若しくはその医薬として許容される塩。 - Ra及びRbが、各出現において、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン又はハロアルキルであり、及びR4がシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環である、請求項5に記載の化合物若しくはその医薬として許容される塩。
- R3が式(b)である、
R1k及びR2kは、これらが結合している炭素原子と一緒に、シクロアルキル又は複素環(該環の各々は、独立に、置換されておらず、又はアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、−OR10、−S(R14)、−S(O)2R15、−S(O)2N(R11)(R12)、−N(R11)(R12)、−C(O)OR10、−C(O)O(トリアルキルシリルアルキル)、−C(O)N(R11)(R12)、−(CReRf)q−OR10、−(CReRf)q−N(R11)(R12)、−(CReRf)q−C(O)OR10、−(CReRf)q−C(O)N(R11)(R12)及び=N−O(R10)からなる群から選択される1、2、3、4若しくは5個の置換基で場合によってさらに置換されている。)を形成し、
R3kは、−OR10、−N(R11)(R12)又は−C(O)OR10であり、並びに
Re、Rf、q、R10、R11、R12、R14及びR15は、請求項1に定義されているとおりである。)
請求項1に記載の化合物若しくはその医薬として許容される塩。 - R7aが水素、C1−6アルキル、ハロアルキル、−(CRgRh)r−C(O)OR13、置換されていない又は置換されたフェニルであり、及び
R13、Rg、Rh、R7b及びR9が、各々独立に、水素、C1−6アルキル又はハロアルキルである、
請求項8に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。 - R3が式(d)である、
R2bは、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、−C(O)OR7b、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環であり、R2aは、OR7a、N(R8)(R9)又は−C(O)OR7bであり、並びにR1a及びR1bは、各出現において、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル若しくはハロアルキルであり;
R1b及びR2bによって表されるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環の各々は、独立に、置換されておらず、又はアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、−OR10、−S(R14)、−S(O)2R15、−S(O)2N(R11)(R12)、−N(R11)(R12)、−C(O)OR10、−C(O)O(トリアルキルシリルアルキル)、−C(O)N(R11)(R12)、−(CReRf)q−OR10、−(CReRf)q−N(R11)(R12)、−(CReRf)q−C(O)OR10、−(CReRf)q−C(O)N(R11)(R12)、G1及び=N−O(R10)からなる群から選択される1、2、3、4若しくは5個の置換基からなる群から選択される1、2、3、4若しくは5個の置換基でさらに置換されており、
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環であり;並びに
R7a、R7b、R8、Re、Rf、R9、R10、R11、R12、R14、R15及びqは、請求項1に定義されているとおりである。)
請求項1に記載の化合物若しくはその医薬として許容される塩。 - R3が−C(O)−R5である、請求項1に記載の化合物若しくはその医薬として許容される塩。
- 6−[(4−アミノフェニル)エチニル]−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
6−(シクロヘキシルエチニル)−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
5−メチル−6−(4−フェニルブト−1−イニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
1−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]シクロペンタノール;
1−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]シクロヘキサノール;
4−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール;
4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−シクロペンチルブト−3−イン−2−オール;
4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−フェニルブト−3−イン−2−オール;
4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1,1,1−トリフルオロ−2−フェニルブト−3−イン−2−オール;
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1,1−ジフェニルプロプ−2−イン−1−オール;
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−フェニルプロプ−2−イン−1−オール;
6−(3−シクロヘキシルプロプ−1−イニル)−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−シクロプロピル−1−フェニルプロプ−2−イン−1−オール;
6−[(4−メトキシフェニル)エチニル]−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1,1−ビス(4−クロロフェニル)プロプ−2−イン−1−オール;
5−メチル−6−(3−モルホリン−4−イル−3−フェニルプロプ−1−イニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−(1−メチルシクロヘキシル)−1−フェニルプロプ−2−イン−1−オール;
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−(3,4’−ジクロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロプ−2−イン−1−オール;
1−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−4,4−ジメチルペント−1−イン−3−オール;
メチル4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−ヒドロキシ−2−フェニルブト−3−イノアート;
N−{1−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]シクロヘキシル}−3−クロロベンゼンスルホンアミド;
N−{4−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]フェニル}−N’−(3−クロロフェニル)尿素;
(1R,4R)−2−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール;
(1Z)−2−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニル]−4−tert−ブチルシクロヘキサノンオキシム;
4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(4−イソプロピル−2−メチルシクロペンチル)ブト−3−イン−2−オール;
メチル{[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−フェニルプロプ−2−イニル]オキシ}アセタート;
{[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−フェニルプロプ−2−イニル]オキシ}酢酸;
{2−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]フェニル}メタノール;
{3−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−ヒドロキシ−1−メチルプロプ−2−イニル]−2,2−ジメチルシクロブチル}酢酸;
4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−シクロブチルブト−3−イン−2−オール;
4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(3−メチルシクロブチル)ブト−3−イン−2−オール;
5−メチル−6−(3−フェニルプロプ−1−イニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
6−(3−シクロペンチルプロプ−1−イニル)−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
6−[(1−アミノシクロヘキシル)エチニル]−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−シクロペンチルプロプ−2−イン−1−オール;
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)プロプ−2−イン−1−オール;
4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−シクロペンチル−2−メチルブト−3−イン−2−オール;
{4−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−4−ヒドロキシシクロヘキシル}酢酸;
メチル{4−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−4−ヒドロキシシクロヘキシル}アセタート;
(1R,4S)−2−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール;
(1R,2S,4R)−2−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール;
(1R,2R,4S)−2−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール;
tert−ブチル{4−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−4−ヒドロキシシクロヘキシル}アセタート;
(1S,2S,4R)−2−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール;
(1S,2R,4S)−2−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール;
1−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニル]シクロペンタノール;
1−[(7−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]シクロペンタノール;
1−[3−(7−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニル]シクロペンタノール;
(1R,2S,4R)−2−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニル]−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール;
メチル1−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニルjシクロヘキサンカルボキシラート;
6−[3−(4−メトキシフェノキシ)ブト−1−イニル]−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
(1R)−3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−フェニルプロプ−2−イン−1−オール;
(1S)−3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−フェニルプロプ−2−イン−1−オール;
4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−フェニルブト−3−イン−1−オール;
(トランス)−エチル2−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−ヒドロキシプロプ−2−イニル]シクロプロパンカルボキシラート;
1−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニル]シクロヘキサンカルボン酸;
1−[(7−アミノ−5−エチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]シクロペンタノール;
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−フェニルプロプ−2−イン−1−オン;
2−{3−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−ヒドロキシ−1−メチルプロプ−2−イニル]−2,2−ジメチルシクロブチル}アセトアミド;
(1R,2S,4R)−2−[(7−アミノ−5−エチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]−17,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール;
1−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]シクロヘプタノール;
{[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−シクロペンチルプロプ−2−イニル]オキシ}酢酸;
({1−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]シクロペンチル}オキシ)酢酸;
3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−シクロヘキシルプロプ−2−イン−1−オール;
メチル4−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−ヒドロキシプロプ−2−イニル]シクロヘキサンカルボキシラート;
4−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−ヒドロキシプロプ−2−イニル]シクロヘキサンカルボン酸;
{3−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−1−メチレンプロプ−2−イニル]−2,2−ジメチルシクロブチル}酢酸;
メチル1−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニル]シクロペンタンカルボキシラート;
2−(トリメチルシリル)エチル1−[3−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)プロプ−2−イニル]シクロヘキサンカルボキシラート;
6−[(4−ブロモフェニル)エチニル]−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
6−[(4−クロロフェニル)エチニル]−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン;
メチル2−{4−[(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル]フェニル}−2−メチルプロパノアート;及び
エチル1−[4−(7−アミノ−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ブト−3−イニル]−2−オキソシクロペンタンカルボキシラート
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物若しくはその医薬として許容される塩。 - 医薬として許容される担体と組み合わせて、請求項1に記載の化合物若しくはその医薬として許容される塩の治療的有効量を含む医薬組成物。
- DPPIV阻害剤、インクレチン模倣物、メトホルミン、フェノフィブラート、リモナバント、シブトラミン、オルリスタット、スタチン及びニコチン酸からなる群から選択される1つ若しくはそれ以上の薬剤をさらに含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- 2型糖尿病、肥満、上昇した血漿トリグリセリド、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝炎及び非アルコール性脂肪肝疾患からなる群から選択される疾患を治療するための、請求項13又は14に記載の医薬組成物。
- ジアシルグリセロールO−アシル転移酵素1型(DGAT−1)酵素を阻害するための、請求項13又は14に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US91499907P | 2007-04-30 | 2007-04-30 | |
US60/914,999 | 2007-04-30 | ||
PCT/US2008/061948 WO2008134690A1 (en) | 2007-04-30 | 2008-04-30 | Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010526083A JP2010526083A (ja) | 2010-07-29 |
JP5383661B2 true JP5383661B2 (ja) | 2014-01-08 |
Family
ID=39619098
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010506584A Expired - Fee Related JP5383661B2 (ja) | 2007-04-30 | 2008-04-30 | ジアシルグリセロールo−アシル転移酵素1型酵素の阻害剤 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8076344B2 (ja) |
EP (2) | EP2142552B1 (ja) |
JP (1) | JP5383661B2 (ja) |
KR (1) | KR20100019470A (ja) |
CN (1) | CN101720327A (ja) |
AU (1) | AU2008245458B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0810204A2 (ja) |
CA (1) | CA2685524A1 (ja) |
ES (1) | ES2392117T3 (ja) |
HK (1) | HK1133644A1 (ja) |
IL (1) | IL201752A0 (ja) |
MX (1) | MX2009011753A (ja) |
NZ (2) | NZ596724A (ja) |
RU (1) | RU2012122056A (ja) |
SG (1) | SG171586A1 (ja) |
WO (1) | WO2008134690A1 (ja) |
ZA (2) | ZA200907614B (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ555683A (en) | 2004-12-14 | 2010-09-30 | Astrazeneca Ab | Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors |
JP2009520786A (ja) | 2005-12-22 | 2009-05-28 | アストラゼネカ アクチボラグ | Dgat阻害剤として使用するためのピリミド−[4,5−b]−オキサジン |
DK2004607T3 (da) | 2006-03-31 | 2012-01-30 | Novartis Ag | (4-(4-[6-(trifluormethyl-pyridin-3-ylamino)-N-holdige-heteroaryl]-phenyl)-cyclohexyl)-eddikesyrederivater og farmaceutiske anvendelser deraf |
CN101472905B (zh) | 2006-05-30 | 2011-12-14 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为酰基辅酶甘油二酯酰基转移酶的抑制剂的取代的5-苯基氨基-1,3,4-噁二唑-2-基羰基氨基-4-苯氧基-环己烷甲酸 |
AR066169A1 (es) | 2007-09-28 | 2009-07-29 | Novartis Ag | Derivados de benzo-imidazoles, utiles para trastornos asociados con la actividad de dgat |
EP3366686B9 (en) | 2009-03-20 | 2021-08-04 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase 1 (dgat-1) and uses thereof |
US8586581B2 (en) * | 2009-12-17 | 2013-11-19 | Hoffmann-La Roche Inc | Ethynyl compounds useful for treatment of CNS disorders |
WO2014081996A1 (en) * | 2012-11-23 | 2014-05-30 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds as diacylglycerol acyltransferase inhibitors |
CR20200329A (es) | 2018-02-02 | 2020-09-04 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de triazolopirimidina para usar como inhibidores de ghrelin o-acil transferasa (goat) |
WO2021076817A2 (en) * | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Ohio State Innovation Foundation | Methods and compositions related to treatment and prevention of cancer by inhibition of dgat1 and dgat2 |
CN116496279A (zh) * | 2020-03-26 | 2023-07-28 | 希诺皮亚生物科学公司 | 同位素标记的曲匹地尔衍生物 |
EP4136089A4 (en) * | 2020-04-14 | 2024-05-29 | The Trustees of The University of Pennsylvania | SUBSTITUTED {1,2,4,} TRIAZOLO{1,5-A} PYRIMIDINE COMPOUNDS AND USE IN STABILIZATION OF MICROTUBULES |
JP2023526353A (ja) | 2020-05-22 | 2023-06-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | アルキル7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジンカルボキシレートの連続製造方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2779799A (en) | 1953-05-12 | 1957-01-29 | Abbott Lab | 1-cyclobutyl-1-ethynyl-ethanol-1 |
US6100077A (en) | 1998-10-01 | 2000-08-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Isolation of a gene encoding diacylglycerol acyltransferase |
EP1149835A4 (en) * | 1999-01-29 | 2002-08-21 | Sumitomo Chemical Co | FAT ACCUMULATION INHIBITORS |
JP2003515560A (ja) | 1999-12-06 | 2003-05-07 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | トロンボポイエチン模倣物 |
JP2003189895A (ja) * | 2001-12-27 | 2003-07-08 | Sumitomo Chem Co Ltd | マラリア原虫増殖抑制能力の検定方法 |
AR044152A1 (es) | 2003-05-09 | 2005-08-24 | Bayer Corp | Derivados de alquilarilo, metodo de preparacion y uso para el tratamiento de la obesidad |
EP1841770B1 (en) | 2005-01-19 | 2009-11-11 | Merck & Co., Inc. | Bicyclic pyrimidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
WO2006092414A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-08 | Basf Aktiengesellschaft | 5,6-dialkyl-7-amino-azolopyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen sowie sie enthaltende mittel |
TW200643022A (en) * | 2005-03-02 | 2006-12-16 | Basf Ag | 2-substituted 7-aminoazolopyrimidines, processes for their preparation and their use for controlling harmful fungi, and compositions comprising these compounds |
BRPI0719352A2 (pt) * | 2006-11-29 | 2017-10-24 | Abbott Lab | inibidores de enzima diacilglicerol o-aciltransferase tipo 1 |
-
2008
- 2008-04-30 WO PCT/US2008/061948 patent/WO2008134690A1/en active Application Filing
- 2008-04-30 NZ NZ596724A patent/NZ596724A/xx not_active IP Right Cessation
- 2008-04-30 NZ NZ580662A patent/NZ580662A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-04-30 MX MX2009011753A patent/MX2009011753A/es active IP Right Grant
- 2008-04-30 US US12/112,643 patent/US8076344B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-04-30 SG SG201102806-5A patent/SG171586A1/en unknown
- 2008-04-30 BR BRPI0810204-0A2A patent/BRPI0810204A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-04-30 AU AU2008245458A patent/AU2008245458B2/en not_active Ceased
- 2008-04-30 CN CN200880022922A patent/CN101720327A/zh active Pending
- 2008-04-30 EP EP08747140A patent/EP2142552B1/en active Active
- 2008-04-30 JP JP2010506584A patent/JP5383661B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-04-30 EP EP12155361A patent/EP2500347A1/en not_active Withdrawn
- 2008-04-30 KR KR1020097024999A patent/KR20100019470A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-04-30 ES ES08747140T patent/ES2392117T3/es active Active
- 2008-04-30 CA CA002685524A patent/CA2685524A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-10-25 IL IL201752A patent/IL201752A0/en unknown
- 2009-10-29 ZA ZA2009/07614A patent/ZA200907614B/en unknown
-
2010
- 2010-01-22 HK HK10100763.3A patent/HK1133644A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-10-20 US US13/277,909 patent/US8557828B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-04-18 ZA ZA2012/02856A patent/ZA201202856B/en unknown
- 2012-05-28 RU RU2012122056/04A patent/RU2012122056A/ru not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2012122056A (ru) | 2013-12-10 |
EP2142552B1 (en) | 2012-08-01 |
BRPI0810204A2 (pt) | 2014-10-14 |
US20080293713A1 (en) | 2008-11-27 |
CN101720327A (zh) | 2010-06-02 |
HK1133644A1 (en) | 2010-04-01 |
EP2142552A1 (en) | 2010-01-13 |
SG171586A1 (en) | 2011-06-29 |
KR20100019470A (ko) | 2010-02-18 |
CA2685524A1 (en) | 2008-11-06 |
US8557828B2 (en) | 2013-10-15 |
IL201752A0 (en) | 2010-06-16 |
US8076344B2 (en) | 2011-12-13 |
ES2392117T3 (es) | 2012-12-04 |
AU2008245458B2 (en) | 2013-01-10 |
US20120041003A1 (en) | 2012-02-16 |
WO2008134690A1 (en) | 2008-11-06 |
RU2009144116A (ru) | 2011-06-10 |
NZ596724A (en) | 2013-06-28 |
ZA201202856B (en) | 2015-01-28 |
JP2010526083A (ja) | 2010-07-29 |
NZ580662A (en) | 2012-01-12 |
AU2008245458A1 (en) | 2008-11-06 |
ZA200907614B (en) | 2013-06-26 |
MX2009011753A (es) | 2009-12-01 |
EP2500347A1 (en) | 2012-09-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5383661B2 (ja) | ジアシルグリセロールo−アシル転移酵素1型酵素の阻害剤 | |
US8242139B2 (en) | Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme | |
US8586594B2 (en) | Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme | |
US20080064717A1 (en) | Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme | |
US20080015227A1 (en) | Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme | |
RU2486186C2 (ru) | Ингибиторы фермента диацилглицерин-о-ацилтрансферазы типа 1 | |
AU2012258404A1 (en) | Inhibitors of diacylglycerol O-acylotransferase type 1 enzyme |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110415 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20121029 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20121129 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130319 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130618 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20130701 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130822 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130924 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20131001 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |