CN116496279A - 同位素标记的曲匹地尔衍生物 - Google Patents
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Abstract
提供了可用于治疗帕金森氏病和与帕金森氏病相关的运动障碍的同位素标记的曲匹地尔衍生物。同位素标记的曲匹地尔衍生物包括氘代曲匹地尔衍生物。此外，还提供了用于治疗帕金森氏病和与帕金森氏病相关的运动障碍的同位素标记的曲匹地尔衍生物和附加治疗剂的组合疗法。
Description
本申请是申请日为2021年03月25日、申请号为202180038452.7、发明名称为“同位素标记的曲匹地尔衍生物”的中国专利申请(其对应PCT申请的申请日为2021年03月25日、申请号为PCT/US2021/024226)的分案申请。
交叉引用
本申请要求于2020年3月26日提交的美国临时申请序列号63/000,347和于2020年8月10日提交的美国临时申请序列号63/063,846的权益，所述临时申请特此通过引用其全文并入。
关于联邦赞助研究的声明
本发明是根据美国国立卫生研究院授予的R44GM121117在政府支持下完成的。政府对本发明拥有某些权利。
发明内容
在某些实施方案中，本文提供了一种式(I)的化合物或其药学上的盐、共晶体或溶剂化物：
其中：
R1是-CH3、-CD3、-CHD2或-CH2D；
R2是氢或-D；
R3是氢或-D；
R4是氢、-CH2CH3；-CD2CD3；-CD2CH3；-CH2CD3；-CDHCH3；-
CH2CDH2；-CH2CD2H；-CD2CDH2；-CD2CD2H；-CDHCD3；-
CDHCDH2；或-CDHCD2H；
R5是氢、-CH2CH3；-CD2CD3；-CD2CH3；-CH2CD3；-CDHCH3；-
CH2CDH2；-CH2CD2H；-CD2CDH2；-CD2CD2H；-CDHCD3；-
CDHCDH2；或-CDHCD2H；并且
其中R1、R2、R3、R4或R5中的至少一者包含至少一个氘原子。
在某些实施方案中，本文提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，即：
在某些实施方案中，本文提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，即：
在某些实施方案中，本文提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，即：
在某些实施方案中，本文提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，即：
在某些实施方案中，本文提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，即：
在某些实施方案中，本文提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，即：
在某些实施方案中，本文提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，即：
在某些实施方案中，本文提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，即：
在某些实施方案中，本文提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，即：
在某些实施方案中，本文提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，即：
在一些实施方案中，在本文公开的任何一种化合物中，或在其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物中，表示为D的位置的氘富集度为至少98％。在一些实施方案中，在本文公开的任何一种化合物中，或在其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物中，表示为D的位置的氘富集度为至少90％。在一些实施方案中，在本文公开的任何一种化合物中，或在其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物中，表示为D的位置的氘富集度为至少50％。在一些实施方案中，在本文公开的任何一种化合物中，或在其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物中，表示为D的位置的氘富集度为至少10％。
在某些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含本文公开的任何一种化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，本文提供了一种治疗有此需要的对象的帕金森氏病或与帕金森氏病相关的运动障碍的方法，包括向对象施用本文公开的任何一种化合物或本文公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本文提供了一种治疗有此需要的对象的帕金森氏病或与帕金森氏病相关的运动障碍的方法，包括向对象施用(a)本文公开的任何一种化合物或本文公开的药物组合物和(b)附加治疗剂的治疗有效组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴胺前体。在一些实施方案中，多巴胺前体是左旋多巴。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴胺激动剂。在一些实施方案中，多巴胺激动剂是普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔(piribedile)、麦角乙脲或阿扑吗啡或其组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、麦角乙脲或阿扑吗啡或其组合的多巴胺激动剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。在一些实施方案中，COMT抑制剂是恩他卡朋或托卡朋。在一些实施方案中，COMT抑制剂是恩他卡朋、托卡朋或奥匹卡朋。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含恩他卡朋、托卡朋或奥匹卡朋的儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂。在一些实施方案中，MAOB抑制剂是司来吉兰或雷沙吉兰。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含司来吉兰或雷沙吉兰的单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴脱羧酶抑制剂。在一些实施方案中，多巴脱羧酶抑制剂是卡比多巴或苄丝肼。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含卡比多巴或苄丝肼的多巴脱羧酶抑制剂。在一些实施方案中，在本文提供的任何方法中，待治疗的运动障碍是异动症(dyskinesia)。在一些实施方案中，异动症是左旋多巴诱导的异动症(LID)、双相异动症或峰值剂量异动症。
在一些实施方案中，在本文提供的任何方法中，待治疗的运动障碍是肌张力障碍。在一些实施方案中，肌张力障碍是全身性肌张力障碍、局灶性肌张力障碍、节段性肌张力障碍或急性肌张力障碍。在一些实施方案中，在本文提供的任何方法中，待治疗的运动障碍是静坐不能。在一些实施方案中，静坐不能是急性静坐不能、慢性静坐不能、假性静坐不能或戒断性静坐不能。在一些实施方案中，在本文提供的任何方法中，待治疗的对象被诊断为患有帕金森氏病。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于治疗或预防有此需要的对象的帕金森氏病或与帕金森氏病相关的运动障碍的药物组合，包含：(a)本文公开的任何化合物或本文公开的任何药物组合物；和(b)用于治疗帕金森氏病的附加治疗剂的治疗组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴胺前体。在一些实施方案中，多巴胺前体是左旋多巴。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴胺激动剂。在一些实施方案中，多巴胺激动剂是普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、麦角乙脲或阿扑吗啡。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、麦角乙脲或阿扑吗啡的多巴胺激动剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。在一些实施方案中，COMT抑制剂是恩他卡朋或托卡朋。在一些实施方案中，COMT抑制剂是恩他卡朋、托卡朋或奥匹卡朋。在一些实施方案中，附加治疗剂是儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。在一些实施方案中，包含恩他卡朋、托卡朋或奥匹卡朋。在一些实施方案中，附加治疗剂是单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂。在一些实施方案中，MAOB抑制剂是司来吉兰或雷沙吉兰。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含司来吉兰或雷沙吉兰的单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴脱羧酶抑制剂。在一些实施方案中，多巴脱羧酶抑制剂是卡比多巴或苄丝肼。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含卡比多巴或苄丝肼的多巴脱羧酶抑制剂。在一些实施方案中，运动障碍是异动症。在一些实施方案中，异动症是左旋多巴诱导的异动症(LID)、双相异动症或峰值剂量异动症。在一些实施方案中，运动障碍是肌张力障碍。在一些实施方案中，肌张力障碍是全身性肌张力障碍、局灶性肌张力障碍、节段性肌张力障碍或急性肌张力障碍。在一些实施方案中，运动障碍是静坐不能。在一些实施方案中，静坐不能是急性静坐不能、慢性静坐不能、假性静坐不能或戒断性静坐不能。在一些实施方案中，对象被诊断为患有帕金森氏病。
附图说明
图1显示了雄性Sprague Dawley大鼠口服施用曲匹地尔(菱形)、实施例3-1(正方形)、3-2(三角形)和3-3(圆形)后的血药浓度(ng/mL，线性尺度)时间曲线。
图2以对数尺度显示了与图1相同的结果。
图3显示了雄性Sprague Dawley大鼠静脉内施用曲匹地尔(菱形)、实施例3-1(正方形)、3-2(三角形)和3-3(圆形)后的血药浓度(ng/mL，线性尺度)时间曲线。
图4以对数尺度显示了与图3相同的结果。
具体实施方式
在某些实施方案中，本文提供了用于治疗有此需要的对象的帕金森氏病和与帕金森氏病相关的运动障碍的曲匹地尔衍生物。在一些实施方案中，曲匹地尔衍生物是同位素标记的。在一些实施方案中，曲匹地尔衍生物是氘代的。在一些实施方案中，运动障碍是对用于治疗帕金森氏病的治疗剂的不良药物反应。在一些实施方案中，本公开内容的曲匹地尔衍生物被单独或与附加治疗剂组合施用于有此需要的对象。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴胺前体、多巴胺激动剂、儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂、单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂或多巴脱羧酶抑制剂。
帕金森氏病是第二种最常见的神经变性障碍。帕金森氏病与严重的运动、认知和情感紊乱有关。尽管帕金森氏病神经变性的机制仍不清楚，但新纹状体和神经元胞体中多巴胺能末梢的丧失是运动症状的基础。帕金森氏病的药理学治疗主要针对运动症状，并且帕金森氏病通常增加两种多巴胺受体类型的激活：多巴胺1受体(D1、D5)和多巴胺2受体(D2-D4)。多巴胺1受体(D1R)位于纹状体的纹状体黑质神经元上，并且被多巴胺激活。多巴胺2受体(D2R)位于纹状体的纹状体苍白球神经元上并且被多巴胺抑制。帕金森氏病模型中D1R的药理学激活增加了几个与诱发异动症有关的转录物的表达，包括FOS、FOSB、JUNB、ARC和EGR4。
左旋多巴是治疗帕金森氏病和与帕金森氏病相关的运动障碍的金标准。帕金森氏病患者长期使用左旋多巴会导致运动并发症，包括左旋多巴治疗功效的丧失和左旋多巴诱导的异动症。此外，目前左旋多巴的佐剂(如COMT抑制剂、MAOB抑制剂、D2激动剂)会加剧异动症。因此，需要副作用较小并且不会引起帕金森氏病患者运动并发症的治疗剂。
在某些实施方案中，本文公开了曲匹地尔衍生物和附加治疗剂的组合疗法。在一些实施方案中，附加治疗剂是左旋多巴和/或卡比多巴。在一些实施方案中，本公开内容的曲匹地尔衍生物是同位素标记的曲匹地尔衍生物。在一些实施方案中，同位素标记的曲匹地尔衍生物是氘代曲匹地尔化合物。
本文进一步公开了通过向有此需要的对象施用本文公开的曲匹地尔衍生物来治疗所述对象的帕金森氏病和与帕金森氏病相关的运动障碍的方法。在一些实施方案中，方法包括进一步向对象施用附加治疗剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是左旋多巴和/或卡比多巴。在一些实施方案中，在同位素标记的曲匹地尔衍生物之前、之后或同时向对象施用左旋多巴和/或卡比多巴。
氘动力学同位素效应
为了从其循环系统中清除外来物质如治疗剂，动物体表达与这些外来物质反应并将其转化为极性更大的中间体或代谢物以供肾脏排泄的各种酶，如细胞色素P450酶或CYPs、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶和单胺氧化酶。药物化合物的一些最常见的代谢反应涉及将碳氢(C-H)键氧化为碳氧(C-O)或碳碳(C-C)π键。由此产生的代谢物在生理条件下可能是稳定的或不稳定的，并且相对于母体化合物而言，其药代动力学、药效学以及急性和长期毒性概况可能有很大不同。对于大多数药物来说，此类氧化通常是快速的，并最终导致日常多剂量或高剂量的施用。
活化能和反应速率之间的关系可以通过阿伦尼乌斯方程k＝Ae-Eact/RT来量化，其中Eact是活化能，T是温度，R是摩尔气体常数，k是反应的速率常数，并且A(频率因子)是每个反应特有的常数，其取决于分子以正确取向碰撞的概率。阿伦尼乌斯方程指出，具有足够克服能垒的能量的分子(即能量至少等于活化能的分子)比例以指数形式取决于活化能与热能(RT)的比率，该热能是分子在某一温度下拥有的平均热能量。
反应的过渡态是沿反应途径的短暂活化状态(大约10-14sec)，在该反应途径期间，原有的键已经伸展到它们的极限。根据定义，反应的活化能Eact是达到该反应的过渡态所需的能量。涉及多个步骤的反应必然会有若干个过渡态，在这些情况下，反应的活化能等于反应物和最不稳定的过渡态之间的能量差。一旦达到过渡态，分子就可以还原，从而重新形成原来的反应物，或者形成新的键，从而产生产物。这种二分法是可能的，因为两种途径(正向和反向)都会导致能量的释放。催化剂通过降低导致过渡态的活化能来促进反应过程。酶是减少实现特定过渡态所需的能量的生物催化剂的示例。
碳氢键在本质上是共价化学键。当两个电负性相似的原子共享它们的一些价电子时，就会形成此类键，从而产生将原子固定在一起的力。这种力或键的强度可以量化，并以能量单位表示，因此，各种原子之间的共价键可以根据必须对该键施加多少能量才能断开该键或分离这两个原子来分类。
键的强度与键的基态振动能的绝对值成正比。这种振动能也被称为零点振动能，取决于形成键的原子的质量。零点振动能的绝对值随着形成键的一个或两个原子的质量的增加而增加。由于氘(D)的质量是氢(H)的两倍，因此，C-D键比相应的C-H键更强。具有C-D键的化合物在H2O中经常是无限稳定的，并被广泛用于同位素研究。如果在化学反应的限速步骤(即具有最高过渡态能量的步骤)期间，C-H键被断开，则用氘替换该氢将导致反应速度下降并且过程将放缓。这种现象被称为氘动力学同位素效应(DKIE)，并且范围可以为约1(无同位素效应)至非常大的数字，如50或更大，这意味着当用氘替换氢时，反应可能会慢到1/50或更低。高DKIE值可能部分由于被称为隧穿效应的现象，这是不确定性原理的结果。隧穿效应归因于氢原子的小尺寸，并且由于涉及质子的过渡态有时可以在缺乏所需活化能的情况下形成而发生。氘较大，并且从统计学上看，发生这种现象的概率要低得多。用氚替换氢会产生比氘还更强的键，并产生在数字上更大的同位素效应。
于1932年被Urey发现的氘(D)是氢的稳定的和无放射性的同位素。它是第一个以纯形式从其元素中分离出来的同位素，并且其质量是氢的两倍，占地球上氢(在这种用法中是指所有氢的同位素)总质量的约0.02％。当两个氘原子与一个氧结合时，就会形成氧化氘(D2O或“重水”)。D2O的外观和味道与H2O相似，但有不同的物理特性。它在101.41℃沸腾并且在3.79℃冻结。它的热容量、熔化热、汽化热和熵都比H2O高。它比H2O更粘稠并且具有不同的溶解特性。
当向啮齿动物给予纯D2O时，它容易被吸收并达到平衡水平，所述平衡水平通常是动物所消耗的浓度的约百分之八十。诱发毒性所需的氘的量是非常高的。当0％至多达15％的身体水分被D2O替换时，动物是健康的，但不能和对照(未处理)组一样快地增加重量。当约15％至约20％的身体水分被D2O替换时，动物变得易兴奋。当约20％至约25％的身体水分被D2O替换时，动物会非常易兴奋，以至于它们在受到刺激时变得频繁抽搐。会出现皮损、爪子和口鼻上的溃疡以及尾巴的坏死。动物也变得非常具有攻击性；雄性动物变得几乎无法管理。当约30％的身体水分被D2O替换时，动物拒绝进食并变得昏迷。它们的体重急剧下降，并且它们的新陈代谢率降至远低于正常水平，在约30％到约35％被D2O替换时就会出现死亡。这种作用是可逆的，除非由于D2O的原因，以前的体重已经损失了超过百分之三十。研究还表明，使用D2O可以延缓癌细胞的生长，并增强某些抗肿瘤药物的细胞毒性。
氚(T)是氢的放射性同位素，用于研究、聚变反应堆、中子发生器和放射性药物。将氚与磷光剂混合提供连续的光源，这是通常用于手表、指南针、步枪瞄准器和出口标志的技术。它由Rutherford、Oliphant和Harteck在1934年发现，并且当宇宙射线与H2分子反应时，在大气层上部自然产生。氚是核内有2个中子的氢原子，并且原子量接近3。它以非常低的浓度自然存在于环境中，最常以T2O发现，所述T2O是无色无味的液体。氚缓慢衰变(半衰期＝12.3年)，并释放出不能穿透人皮肤外层的低能量的β粒子。内体照射是与这种同位素有关的主要危害，然而，它必须被大量摄取才能构成重大的健康风险。
以前已经用一些类别的药物证实了药品的氘代改善药代动力学(PK)、药效学(PD)和毒性概况。例如，DKIE可能是通过限制反应性物种如三氟乙酰氯的产生而被用来降低氟烷的肝毒性。然而，这种方法可能并不适用于所有的药物类别。例如，氘并入可以导致代谢转换，这甚至可能以较快解离速率由活化的I相酶(如细胞色素P4503A4)产生氧化中间体。代谢转换的概念断言，当被I相酶螯合时，异源物可能暂时结合并在化学反应(例如氧化)之前以各种构象重新结合。这一假设得到了许多I相酶的结合口袋的相对巨大尺寸和许多代谢反应的混合性质的支持。代谢转换可能潜在地导致不同比例的已知代谢物以及完全新的代谢物。这种新的代谢概况可能会带来或多或少的毒性。对于任何药物类别来说，此类方法迄今还不足以先验地可预测。
同位素标记的曲匹地尔衍生物
曲匹地尔的碳氢键含有天然存在的氢同位素分布，即1H或氕(约99.9844％)、2H或氘(约0.0156％)和3H或氚(范围为每1018个氕原子约0.5至67个氚原子之间)。氘并入水平的提高会产生可检测的动力学同位素效应(KIE)，与具有天然存在的氘水平的化合物相比，所述效应可能会影响药代动力学、药理学和/或毒理学参数。
在某些实施方案中，本文公开了式(I)的曲匹地尔衍生物，或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物：
其中
R1是-CH3、-CD3、-CHD2或-CH2D；
R2是氢或-D；
R3是氢或-D；
R4是氢；-CH2CH3；-CD2CD3；-CD2CH3；-CH2CD3；-CDHCH3；-
CH2CDH2；-CH2CD2H；-CD2CDH2；-CD2CD2H；-CDHCD3；-
CDHCDH2；或-CDHCD2H；
R5是氢；-CH2CH3；-CD2CD3；-CD2CH3；-CH2CD3；-CDHCH3；-
CH2CDH2；-CH2CD2H；-CD2CDH2；-CD2CD2H；-CDHCD3；-
CDHCDH2；-CDHCD2H；
其中R1、R2、R3、R4或R5中的至少一者包含至少一个氘原子。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R1是-CH3。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R1是-CD3。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R1是-CHD2。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R1是-CH2D。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R2是氢。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R2是-D。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R3是氢。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R3是-D。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R4是氢。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R4是-CH2CH3。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R4是-CD2CD3。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R4是-CD2CH3。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R4是-CH2CD3。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R4是-CDHCH3。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R4是-CH2CDH2。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R4是-CH2CD2H。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R4是-CD2CDH2。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R4是-CD2CD2H。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R4是-CDHCD3。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R4是-CDHCDH2。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R4是-CDHCD2H。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R5是-CH2CH3。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R5是-CD2CD3。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R5是-CD2CH3。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R5是-CH2CD3。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R5是-CDHCH3。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R5是-CH2CDH2。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R5是-CH2CD2H。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R5是-CD2CDH2。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R5是-CD2CD2H。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R5是-CDHCD3。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R5是-CDHCDH2。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R5是-CDHCD2H。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，任何表示为D的位置的氘富集度为至少98％。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，任何表示为D的位置的氘富集度为至少90％。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，任何表示为D的位置的氘富集度为至少80％。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，任何表示为D的位置的氘富集度为至少70％。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，任何表示为D的位置的氘富集度为至少60％。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，任何表示为D的位置的氘富集度为至少50％。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，任何表示为D的位置的氘富集度为至少40％。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，任何表示为D的位置的氘富集度为至少30％。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，任何表示为D的位置的氘富集度为至少20％。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，任何表示为D的位置的氘富集度为至少10％。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，任何表示为D的位置的氘富集度为至少5％。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，任何表示为D的位置的氘富集度为至少1％。
在一些实施方案中，本文公开的曲匹地尔衍生物是
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在一些实施方案中，本文提供的氘代曲匹地尔衍生物保持了相应的非同位素富集分子的有益方面，同时增加了半衰期(T1/2)，降低了最小有效剂量(MED)的最大血药浓度(Cmax)，降低了有效剂量，从而降低了非机制相关的毒性，和/或降低了药物-药物相互作用的可能性。在一些实施方案中，氘代曲匹地尔衍生物引起药物药理活性的变化。
同位素氢可以通过采用氘代试剂的合成技术引入本文提供的式(I)的化合物中，其中并入率是预先确定的；和/或通过交换技术引入本文提供的式(I)的化合物中，其中并入率由平衡条件决定，并可能根据反应条件而高度变化。其中通过已知同位素含量的氚化或氘化试剂直接和专门插入氚或氘的合成技术可能会产生高的氚或氘丰度，但可能受到所需化学反应的限制。此外，被标记的分子可能会改变，这取决于所采用的合成反应强度。另一方面，交换技术可能产生较低的氚或氘并入，同位素常常分布在分子的许多位点上，但优点是它们不需要单独的合成步骤，并且不太可能破坏被标记分子的结构。
本文提供的曲匹地尔衍生物可以通过任何合适的方法制备。
氘可以通过使用适当的氘代中间体以合成方式并入到不同位置。这些氘代中间体或者可商购获得，或者可以通过任何合适的方法或者按照类似于Journal of OrganicChemistry,48(20),3458-3464,1983或Journal of Chemical and Engineering Data,55(5),2048-2054；2010中所述的那些的程序及其常规修改制备。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的曲匹地尔衍生物以其药学上可接受的盐存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括治疗帕金森氏病和与帕金森氏病相关的运动障碍的方法，包括施用此类药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文公开的方法包括治疗帕金森氏病和与帕金森氏病相关的运动障碍的方法，包括将此类药学上可接受的盐作为药物组合物施用。在一些实施方案中，运动障碍是异动症。在一些实施方案中，异动症是左旋多巴诱导的异动症(LID)、双相异动症或峰值剂量异动症。在一些实施方案中，运动障碍是肌张力障碍。在一些实施方案中，肌张力障碍是全身性肌张力障碍、局灶性肌张力障碍、节段性肌张力障碍或急性肌张力障碍。在一些实施方案中，运动障碍是静坐不能。在一些实施方案中，静坐不能是急性静坐不能、慢性静坐不能、假性静坐不能或戒断性静坐不能。
在一些实施方案中，本文所述的曲匹地尔衍生物具有酸性或碱性基团，并且因此与一些无机或有机碱以及无机和有机酸中的任何一种反应，形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐是在最后分离和纯化本文公开的曲匹地尔衍生物期间原位制备的，或者通过单独使游离形式的纯化化合物与合适的酸或碱反应并分离由此形成的盐来制备。
药学上可接受的盐的示例包括那些由本文所述的曲匹地尔衍生物与矿物酸、有机酸或无机碱反应制备的盐，此类盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、二氢磷酸盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、单氢磷酸盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙烷磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸十一烷酸盐和二甲苯磺酸盐。
此外，可以将本文所述的曲匹地尔衍生物制备成药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐通过使曲匹地尔衍生物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应而形成，所述无机或有机酸包括但不限于：无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；和有机酸，如乙酸、丙酸、己酸、环戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。参见Stahl,P.Heinrich和Camille G.Wermuth,Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use.Verlag Helvetica ChimicaActa,2008。在一些实施方案中，其他酸，如草酸，虽然本身不是药学上可接受的，但可用于制备可用作获得本文公开的曲匹地尔衍生物或其溶剂化物及其药学上可接受的酸加成盐的中间体的盐。
在一些实施方案中，本文所述的包含游离酸基团的那些曲匹地尔衍生物与药学上可接受的金属阳离子的合适的碱如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐反应、与氨反应或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺、叔胺或季胺反应。代表性盐包括碱金属盐或碱土金属盐，如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐以及铝盐等。碱的说明性示例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4等。
可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应理解，本文所述的曲匹地尔衍生物还包括其含有的任何碱性含氮基团的季铵化。在一些实施方案中，通过此类季铵化来获得水溶性或油溶性或分散性产物。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所述的曲匹地尔衍生物以溶剂化物形式存在。对于某些实施方案，本文提供了治疗帕金森氏病和与帕金森氏病相关的运动障碍的方法，包括施用此类溶剂化物。对于某些实施方案，本文提供了治疗帕金森氏病和与帕金森氏病相关的运动障碍的方法，包括将此类溶剂化物作为药物组合物施用。在一些实施方案中，运动障碍是异动症。在一些实施方案中，异动症是左旋多巴诱导的异动症(LID)、双相异动症或峰值剂量异动症。在一些实施方案中，运动障碍是肌张力障碍。在一些实施方案中，肌张力障碍是全身性肌张力障碍、局灶性肌张力障碍、节段性肌张力障碍或急性肌张力障碍。在一些实施方案中，运动障碍是静坐不能。在一些实施方案中，静坐不能是急性静坐不能、慢性静坐不能、假性静坐不能或戒断性静坐不能。
溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并且在一些实施方案中，在用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶期间形成。水合物在溶剂为水时形成，或醇化物在溶剂为醇时形成。可在本文所述的方法期间方便地制备或形成本文所述的曲匹地尔衍生物的溶剂化物。仅作为示例，本文所述的曲匹地尔衍生物的水合物可以使用有机溶剂通过从水性/有机溶剂混合物中重结晶方便地制备，所述有机溶剂包括但不限于二氧杂环己烷、四氢呋喃或甲醇。另外，本文提供的曲匹地尔衍生物可以非溶剂化以及溶剂化形式存在。一般来说，出于本文所提供的曲匹地尔衍生物和方法的目的，将溶剂化形式视为等效于非溶剂化形式。
药物组合物和给药
本文提供了药物组合物，其包含在药学上可接受的媒介物、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物中的本文公开的曲匹地尔衍生物；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
本文提供的药物组合物可以以单位剂型或多剂型提供。如本文所用，单位剂型是指适合施用于人和动物对象的物理上不连续的单位，并按本领域已知的方式单独包装。每个单位剂量含有足以产生所需治疗效果的预定量的活性成分，以及所需的药物载体或赋形剂。单位剂型的示例包括安瓿、注射器和独立包装的片剂和胶囊剂。单位剂型可以以其部分或倍数施用。多剂型是包装在单独容器中以分离的单位剂型施用的多个相同的单位剂型。多剂型的示例包括小瓶、片剂瓶或胶囊剂瓶或者品脱瓶或加仑瓶。
本文提供的药物组合物可以一次施用，或者可以以一定的间隔时间多次施用。可以理解的是，治疗的精确剂量和持续时间可能随被治疗的患者的年龄、体重和病症而变化，并且可以使用已知的测试方案凭经验确定或通过从体内或体外测试或诊断数据推断来确定。还可以理解的是，对于任何特定的个人，具体的剂量方案应根据个体需要和管理或监督制剂施用的人的专业判断，随着时间的推移进行调整。
在帕金森氏病或与帕金森氏病相关的运动障碍没有改善的情况下，根据医生的判断，曲匹地尔衍生物的施用可以长期施用，即施用延长的时间段，包括在患者的整个生命期间，以改善或以其他方式控制或限制帕金森氏病或与帕金森氏病相关的运动障碍的症状。
在一些实施方案中，施用本文所述的药物组合物以用于治疗性应用。在一些实施方案中，药物组合物以每天一次、每天两次、每天三次或更多方式施用。药物组合物以日常、每天、每隔一天、每周五天、每周一次、每隔一周、每月两周、每月三周、每月一次、每月两次、每月三次或更多方式施用。施用药物组合物至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、18个月、2年、3年或更长时间。
在帕金森氏病或与帕金森氏病相关的运动障碍确实得到改善的情况下，根据医生的判断，连续给予组合物的施用；可替代地，暂时减少正在施用的组合物的剂量或暂时中止施用一定时间(即，“休药期”)。在一些实施方案中，休药期的长度在2天和1年之间变化，仅作为示例，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。休药期期间的剂量减少为10％-100％，仅作为示例，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
一旦帕金森氏病或与帕金森氏病相关的运动障碍得到改善，如有必要，就施用维持剂量。随后，随症状变化，可以减少施用剂量或频率或两者至保持改善的帕金森氏病或与帕金森氏病相关的运动障碍的水平。
在一些实施方案中，为治疗帕金森氏病或与帕金森氏病相关的运动障碍而施用的曲匹地尔衍生物的量根据诸如特定的曲匹地尔衍生物、疾病的严重程度、需要治疗的对象或宿主的身份(例如体重)的因素而不同，但尽管如此，还是根据围绕该病例的特定情况，包括例如被施用的特定药剂、施用途径和被治疗的对象或宿主，以适当的方法常规地确定。在一些实施方案中，所需剂量方便地以单剂量或同时(或在短时段内)或以适当的间隔施用的分剂量存在，例如每天两个、三个、四个或更多个分剂量。
前述范围只是建议性的，因为关于个体治疗方案的变量数很大，并且与这些建议值有相当大的偏差并不罕见。此类剂量的改变取决于许多变量，不限于曲匹地尔衍生物的活性、所治疗的与帕金森氏病相关的运动障碍、施用方式、个体对象的要求、所治疗的帕金森氏病或与帕金森氏病相关的运动障碍的严重程度，以及医生的判断。
在一些实施方案中，此类治疗方案的毒性和治疗功效通过在细胞培养物或实验动物中的标准药物程序确定，包括但不限于确定LD50(对50％的群体致命的剂量)和ED50(对50％的群体治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且表示为LD50和ED50之间的比率。优选表现出高治疗指数的曲匹地尔衍生物。从细胞培养测定和动物研究中获得的数据被用于配制用于人类的剂量范围。此类曲匹地尔衍生物的剂量优选在循环浓度的范围内，包括具有最小毒性的ED50。剂量在这个范围内的变化取决于所采用的剂型和使用的施用途径。
在一些实施方案中，本文公开的曲匹地尔衍生物以单一剂量施用。在一些实施方案中，本文公开的曲匹地尔衍生物以若干剂量施用，例如每天2、3、4、5、6或更多个剂量。在一些实施方案中，本文公开的曲匹地尔衍生物经静脉内或皮下施用。在这种情况下，静脉内或皮下施用剂量范围为从约1mg/kg体重至约10mg/kg体重、从约2mg/kg体重至约10mg/kg体重或从约4mg/kg体重至约8mg/kg体重。
在一些实施方案中，药物组合物以常规方式使用一种或多种促进将活性化合物加工成药学上可使用的制剂的生理上可接受的载体(包括赋形剂和辅助剂)配制。正确的配制取决于所选择的施用途径。任何众所周知的技术、载体和赋形剂都在适当时使用并且按本领域的理解使用。本文描述的药物组合物的总结可例如发现于通过引用全文并入本文的Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:MackPublishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编辑,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版(Lippincott Williams&Wilkins1999)。
如本文所用，药物组合物是指本文公开的曲匹地尔衍生物与其他化学组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。药物组合物或组合有利于向生物体施用化合物。在实施本文提供的治疗或使用方法时，将治疗有效量的本文公开的曲匹地尔衍生物在药物组合物中施用于患有帕金森氏病或与帕金森氏病相关的运动障碍的哺乳动物。优选地，哺乳动物是人。治疗有效量可根据帕金森氏病或与帕金森氏病相关的运动障碍的严重程度、对象的年龄和相对健康状况、所使用的曲匹地尔衍生物的效力和其他因素而广泛变化。
使用方法
在某些实施方案中，本文公开了治疗有此需要的对象的帕金森氏病和与帕金森氏病相关的运动障碍的方法，包括向对象施用式(I)的曲匹地尔衍生物，或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物：
其中
R1是-CH3、-CD3、-CHD2或-CH2D；
R2是氢或-D；
R3是氢或-D；
R4是氢；-CH2CH3；-CD2CD3；-CD2CH3；-CH2CD3；-CDHCH3；-
CH2CDH2；-CH2CD2H；-CD2CDH2；-CD2CD2H；-CDHCD3；-
CDHCDH2；或-CDHCD2H；
R5是氢；-CH2CH3；-CD2CD3；-CD2CH3；-CH2CD3；-CDHCH3；-
CH2CDH2；-CH2CD2H；-CD2CDH2；-CD2CD2H；-CDHCD3；-
CDHCDH2；或-CDHCD2H；
其中R1、R2、R3、R4或R5中的至少一者包含至少一个氘原子。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R1是-CH3。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R1是-CD3。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R1是-CHD2。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R1是-CH2D。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R2是氢。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R2是-D。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R3是氢。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R3是-D。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R4是氢。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R4是-CH2CH3。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R4是-CD2CD3。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R4是-CD2CH3。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R4是-CH2CD3。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R4是-CDHCH3。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R4是-CH2CDH2。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R4是-CH2CD2H。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R4是-CD2CDH2。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R4是-CD2CD2H。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R4是-CDHCD3。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R4是-CDHCDH2。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R4是-CDHCD2H。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R5是-CH2CH3。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R5是-CD2CD3。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R5是-CD2CH3。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R5是-CH2CD3。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R5是-CDHCH3。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R5是-CH2CDH2。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R5是-CH2CD2H。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R5是-CD2CDH2。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R5是-CD2CD2H。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R5是-CDHCD3。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R5是-CDHCDH2。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，R5是-CDHCD2H。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物的一些实施方案中，任何表示为D的位置的氘富集度为至少98％。
在一些实施方案中，方法进一步包括用附加治疗剂治疗对象。在一些实施方案中，方法包括分别或一起施用本文公开的曲匹地尔衍生物和附加治疗剂。
在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴胺前体。在一些实施方案中，多巴胺前体是左旋多巴。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴胺激动剂。在一些实施方案中，多巴胺激动剂是普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、麦角乙脲或阿扑吗啡。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、麦角乙脲或阿扑吗啡的多巴胺激动剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。在一些实施方案中，COMT抑制剂是恩他卡朋或托卡朋。在一些实施方案中，COMT抑制剂是恩他卡朋、托卡朋或奥匹卡朋。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含恩他卡朋、托卡朋或奥匹卡朋的儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂。在一些实施方案中，MAOB抑制剂是司来吉兰或雷沙吉兰。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含司来吉兰或雷沙吉兰的单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴脱羧酶抑制剂。在一些实施方案中，多巴脱羧酶抑制剂是卡比多巴或苄丝肼。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含卡比多巴或苄丝肼的多巴脱羧酶抑制剂。
在一些实施方案中，对象被诊断为患有帕金森氏病。在一些实施方案中，与帕金森氏病相关的运动障碍是由帕金森氏病的治疗导致的运动障碍。在一些实施方案中，运动障碍是用于治疗帕金森氏病的药物如左旋多巴的不良药物反应或负面副作用。
在一些实施方案中，要用本文所述的曲匹地尔衍生物治疗的对象被诊断为患有或怀疑患有帕金森氏病。在一些实施方案中，对象表现出帕金森氏病的运动症状。在一些实施方案中，对象的运动障碍表现为对治疗帕金森氏病有用的治疗剂如左旋多巴的不良药物反应。
在一些实施方案中，使用统一帕金森氏病评定量表(UPDRS)，或运动障碍协会(MDS)-UPDRS将对象诊断为患有帕金森氏病。在一些实施方案中，对象在UPDRS或MDS-UPDRS(运动检查章节)的第三部分的评分为至少2、3或4。在一些实施方案中，对象在UPDRS或MDS-UPDRS(运动并发症评分)的第四部分的评分为至少2、3或4。在一些实施方案中，对象未被诊断为患有帕金森氏病。在一些实施方案中，对象被怀疑患有帕金森氏病，但未被诊断为患有帕金森氏病。
在一些实施方案中，对象是人。在一些实施方案中，对象是儿科对象。在一些实施方案中，“儿科对象”是年龄低于约15岁的人。在一些实施方案中，对象的年龄为5-10岁，6-11岁，7-12岁，8-13岁，9-14岁，10-15岁。在一些实施方案中，对象不是儿科对象。在一些实施方案中，对象为至少或约40-45岁、45-50岁、50-55岁、55-60岁、60-65岁、65-70岁、70-75岁或75-80岁，或更大年龄。在一些实施方案中，对象是女性。在一些实施方案中，对象是男性。
帕金森氏病和与帕金森氏病相关的运动障碍
在某些实施方案中，本文公开了治疗有此需要的对象的帕金森氏病和与帕金森氏病相关的运动障碍的方法，包括向对象施用根据本文公开的式(I)的曲匹地尔衍生物，或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物。在一些实施方案中，曲匹地尔衍生物是同位素标记的曲匹地尔衍生物。在一些实施方案中，同位素标记的曲匹地尔衍生物是氘化的曲匹地尔化合物。在一些实施方案中，方法进一步包括向对象施用附加治疗剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴胺前体。在一些实施方案中，多巴胺前体是左旋多巴。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴胺激动剂。在一些实施方案中，多巴胺激动剂是普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、麦角乙脲或阿扑吗啡。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、麦角乙脲或阿扑吗啡的多巴胺激动剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。在一些实施方案中，COMT抑制剂是恩他卡朋或托卡朋。在一些实施方案中，COMT抑制剂是恩他卡朋、托卡朋或奥匹卡朋。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含恩他卡朋、托卡朋或奥匹卡朋的儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂。在一些实施方案中，MAOB抑制剂是司来吉兰或雷沙吉兰。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含司来吉兰或雷沙吉兰的单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴脱羧酶抑制剂。在一些实施方案中，多巴脱羧酶抑制剂是卡比多巴或苄丝肼。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含卡比多巴或苄丝肼的多巴脱羧酶抑制剂。
在一些实施方案中，与帕金森氏病相关的运动障碍是异动症、运动不能、静坐不能、舞蹈病、精神运动活动过度、异常不自主运动、急性异动症、口腔异动症、舌头突出、面部抽搐、颤抖发作、坐立不安、强迫性运动不安、左旋多巴诱导的异动症、肌张力障碍、药物诱导的帕金森症、假性帕金森症、运动迟缓、震颤或其任何组合。在一些实施方案中，治疗帕金森氏病包括治疗帕金森氏病的症状。在一些实施方案中，帕金森氏病的症状是震颤、运动迟缓、肌张力障碍、僵直或其任何组合。
异动症
在一些实施方案中，与帕金森氏病相关的运动障碍是异动症。在一些实施方案中，异动症是左旋多巴诱导的异动症(LID)、双相异动症或峰值剂量异动症。在一些实施方案中，异动症是左旋多巴诱导的异动症(LID)。在一些实施方案中，异动症是双相异动症。在一些实施方案中，异动症是峰值剂量异动症。
异动症是指这样一类运动障碍，其特征是不自主肌肉运动，包括类似于抽搐、肌张力障碍、舞蹈症和异常不自主运动的运动。异动症包括例如从手的轻微震颤到上身或下肢的不可控的运动。在一些实施方案中，异动症是药物诱导的异动症。在一些实施方案中，异动症是左旋多巴治疗的副作用。异动症可以是帕金森氏病以外的其他病症的症状。
在一些实施方案中，异动症是左旋多巴诱导的异动症(LID)。左旋多巴诱导的异动症是指与在治疗帕金森氏病的运动症状时使用左旋多巴相关的异动症形式。LID通常涉及运动过度，包括舞蹈病、肌张力障碍和手足徐动症。
在一些实施方案中，异动症是双相异动症。双相异动症是指左旋多巴诱导的异动症类型，其在血浆左旋多巴水平升高或下降时发生，但与峰值水平无关。双相异动症主要发生在下肢，并且通常是肌张力障碍的或颤搐的。这种形式的异动症对左旋多巴剂量的减少没有反应。
在一些实施方案中，异动症是峰值剂量异动症。峰值剂量异动症是指左旋多巴诱导的异动症形式，其与左旋多巴的血浆峰值水平相关。峰值剂量异动症涉及头部、躯干和四肢，有时还涉及呼吸肌。峰值剂量异动症对左旋多巴剂量的减少有反应，但代价是帕金森症的恶化。
在一些实施方案中，本文公开了治疗或预防有此需要的对象的异动症的方法，包括向对象施用治疗有效剂量的本文公开的根据式I的曲匹地尔衍生物，或其药学上的盐、共晶体或溶剂化物。在一些实施方案中，方法进一步包括施用治疗有效量的附加治疗剂(例如左旋多巴)。在一些实施方案中，方法进一步包括施用亚治疗有效量的附加治疗剂(例如左旋多巴)。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴胺前体。在一些实施方案中，多巴胺前体是左旋多巴。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴胺激动剂。在一些实施方案中，多巴胺激动剂是普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、麦角乙脲或阿扑吗啡。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、麦角乙脲或阿扑吗啡的多巴胺激动剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。在一些实施方案中，COMT抑制剂是恩他卡朋或托卡朋。在一些实施方案中，COMT抑制剂是恩他卡朋、托卡朋或奥匹卡朋。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含恩他卡朋、托卡朋或奥匹卡朋的儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂。在一些实施方案中，MAOB抑制剂是司来吉兰或雷沙吉兰。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含司来吉兰或雷沙吉兰的单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴脱羧酶抑制剂。在一些实施方案中，多巴脱羧酶抑制剂是卡比多巴或苄丝肼。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含卡比多巴或苄丝肼的多巴脱羧酶抑制剂。
在一些实施方案中，异动症是左旋多巴诱导的异动症(LID)、双相异动症或峰值剂量异动症。
在某些实施方案中，本文公开了治疗或预防有此需要的对象的左旋多巴诱导的异动症(LID)的方法，包括向对象施用治疗有效剂量的本文公开的根据式I的曲匹地尔衍生物，或其药学上的盐、共晶体或溶剂化物。在一些实施方案中，方法进一步包括施用治疗有效量的附加治疗剂(例如左旋多巴)。在一些实施方案中，方法进一步包括施用亚治疗有效量的附加治疗剂(例如左旋多巴)。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴胺前体。在一些实施方案中，多巴胺前体是左旋多巴。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴胺激动剂。在一些实施方案中，多巴胺激动剂是普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、麦角乙脲或阿扑吗啡。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、麦角乙脲或阿扑吗啡的多巴胺激动剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。在一些实施方案中，COMT抑制剂是恩他卡朋或托卡朋。在一些实施方案中，COMT抑制剂是恩他卡朋、托卡朋或奥匹卡朋。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含恩他卡朋、托卡朋或奥匹卡朋的儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂。在一些实施方案中，MAOB抑制剂是司来吉兰或雷沙吉兰。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含司来吉兰或雷沙吉兰的单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴脱羧酶抑制剂。在一些实施方案中，多巴脱羧酶抑制剂是卡比多巴或苄丝肼。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含卡比多巴或苄丝肼的多巴脱羧酶抑制剂。
在某些实施方案中，本文公开了治疗或预防有此需要的对象的双相异动症的方法，包括向对象施用治疗有效剂量的本文公开的根据式I的曲匹地尔衍生物，或其药学上的盐、共晶体或溶剂化物。在一些实施方案中，方法进一步包括施用治疗有效量的附加治疗剂(例如左旋多巴)。在一些实施方案中，方法进一步包括施用亚治疗有效量的附加治疗剂(例如左旋多巴)。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴胺前体。在一些实施方案中，多巴胺前体是左旋多巴。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴胺激动剂。在一些实施方案中，多巴胺激动剂是普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、麦角乙脲或阿扑吗啡。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、麦角乙脲或阿扑吗啡的多巴胺激动剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。在一些实施方案中，COMT抑制剂是恩他卡朋或托卡朋。在一些实施方案中，COMT抑制剂是恩他卡朋、托卡朋或奥匹卡朋。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含恩他卡朋、托卡朋或奥匹卡朋的儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂。在一些实施方案中，MAOB抑制剂是司来吉兰或雷沙吉兰。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含司来吉兰或雷沙吉兰的单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴脱羧酶抑制剂。在一些实施方案中，多巴脱羧酶抑制剂是卡比多巴。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含卡比多巴或苄丝肼的多巴脱羧酶抑制剂。
在某些实施方案中，本文公开了治疗或预防有此需要的对象的峰值剂量异动症的方法，包括向对象施用治疗有效剂量的本文公开的根据式I的曲匹地尔衍生物，或其药学上的盐、共晶体或溶剂化物。在一些实施方案中，方法进一步包括施用治疗有效量的附加治疗剂(例如左旋多巴)。在一些实施方案中，方法进一步包括施用亚治疗有效量的附加治疗剂(例如左旋多巴)。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴胺前体。在一些实施方案中，多巴胺前体是左旋多巴。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴胺激动剂。在一些实施方案中，多巴胺激动剂是普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、麦角乙脲或阿扑吗啡。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、麦角乙脲或阿扑吗啡的多巴胺激动剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。在一些实施方案中，COMT抑制剂是恩他卡朋或托卡朋。在一些实施方案中，COMT抑制剂是恩他卡朋、托卡朋或奥匹卡朋。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含恩他卡朋、托卡朋或奥匹卡朋的儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂。在一些实施方案中，MAOB抑制剂是司来吉兰或雷沙吉兰。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含司来吉兰或雷沙吉兰的单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴脱羧酶抑制剂。在一些实施方案中，多巴脱羧酶抑制剂是卡比多巴或苄丝肼。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含卡比多巴或苄丝肼的多巴脱羧酶抑制剂。
肌张力障碍
在一些实施方案中，与帕金森氏病相关的运动障碍，或帕金森氏病的症状是肌张力障碍。在一些实施方案中，肌张力障碍是全身性肌张力障碍、局灶性肌张力障碍、节段性肌张力障碍或急性肌张力障碍。在一些实施方案中，肌张力障碍是全身性肌张力障碍。在一些实施方案中，肌张力障碍是局灶性肌张力障碍。在一些实施方案中，肌张力障碍是节段性肌张力障碍。在一些实施方案中，肌张力障碍是急性肌张力障碍。
肌张力障碍是指持续的肌肉收缩导致扭曲和重复运动或异常姿势的运动障碍。在一些实施方案中，运动类似于震颤。肌张力障碍通常由自主运动引发或恶化，并且症状“漫延”到相邻的肌肉中。在一些实施方案中，肌张力障碍是药物诱导的肌张力障碍。肌张力障碍反应的特征是面部、颈部、躯干、骨盆、四肢和喉部的肌肉间歇性痉挛性收缩或持续不自主收缩。
在一些实施方案中，肌张力障碍是全身性肌张力障碍。全身性肌张力障碍是影响身体大部分或全部的肌张力障碍形式。
在一些实施方案中，肌张力障碍是局灶性肌张力障碍。局灶性肌张力障碍是指局限于身体特定部位的肌张力障碍形式。在一些实施方案中，局灶性肌张力障碍是多灶性肌张力障碍，其涉及两个或更多个不相关的身体部位。
在一些实施方案中，肌张力障碍是节段性肌张力障碍。节段性肌张力障碍是指影响身体两个或更多个相邻部位的肌张力障碍形式。
在一些实施方案中，肌张力障碍是急性肌张力障碍。急性肌张力障碍是指由持续的、经常疼痛的肌肉痉挛组成的肌张力障碍形式，产生扭曲的异常姿势。
在某些实施方案中，本文公开了治疗或预防有此需要的对象的肌张力障碍的方法，包括向对象施用治疗有效剂量的本文公开的根据式I的曲匹地尔衍生物，或其药学上的盐、共晶体或溶剂化物。在一些实施方案中，方法进一步包括施用治疗有效量的附加治疗剂(例如左旋多巴)。在一些实施方案中，方法进一步包括施用亚治疗有效量的附加治疗剂(例如左旋多巴)。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴胺前体。在一些实施方案中，多巴胺前体是左旋多巴。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴胺激动剂。在一些实施方案中，多巴胺激动剂是普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、麦角乙脲或阿扑吗啡。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、麦角乙脲或阿扑吗啡的多巴胺激动剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。在一些实施方案中，COMT抑制剂是恩他卡朋或托卡朋。在一些实施方案中，COMT抑制剂是恩他卡朋、托卡朋或奥匹卡朋。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含恩他卡朋、托卡朋或奥匹卡朋的儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂。在一些实施方案中，MAOB抑制剂是司来吉兰或雷沙吉兰。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含司来吉兰或雷沙吉兰的单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴脱羧酶抑制剂。在一些实施方案中，多巴脱羧酶抑制剂是卡比多巴或苄丝肼。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含卡比多巴或苄丝肼的多巴脱羧酶抑制剂。在一些实施方案中，肌张力障碍是全身性肌张力障碍、局灶性肌张力障碍、节段性肌张力障碍或急性肌张力障碍。在一些实施方案中，本文公开了用施用治疗有效剂量的曲匹地尔衍生物或其药学上可接受的盐和/或附加治疗剂(例如左旋多巴)来治疗或预防全身性肌张力障碍的方法。在一些实施方案中，本文公开了用施用治疗有效剂量的曲匹地尔衍生物或其药学上可接受的盐来治疗或预防局灶性肌张力障碍的方法。在一些实施方案中，本文公开了用施用治疗有效剂量的曲匹地尔衍生物或其药学上可接受的盐和/或附加治疗剂(例如左旋多巴)来治疗或预防节段性肌张力障碍的方法。在一些实施方案中，本文公开了用施用治疗有效剂量的本文公开的曲匹地尔衍生物来治疗或预防急性肌张力障碍的方法。
静坐不能
在一些实施方案中，与帕金森氏病相关的运动障碍是静坐不能。在一些实施方案中，静坐不能是急性静坐不能、慢性静坐不能、假性静坐不能，或者戒断性或“反弹性”静坐不能。在一些实施方案中，静坐不能是急性静坐不能。在一些实施方案中，静坐不能是慢性静坐不能。在一些实施方案中，静坐不能是假性静坐不能。在一些实施方案中，静坐不能是戒断性或“反弹性”静坐不能。
在一些实施方案中，运动障碍是静坐不能。在一些实施方案中，静坐不能是运动障碍，其特征为感觉到内心不安和迫切需要持续运动，以及如站立或坐着时摇摆，像在原地踏步那样抬脚，以及坐着时交叉和不交叉双腿的动作。在一些实施方案中，静坐不能是药物诱导的。
在一些实施方案中，静坐不能是急性静坐不能。急性静坐不能是指在以下事件后不久发生的静坐不能形式：1)开始用药或增加剂量后，2)改用高效力药物，或3)停药。在一些实施方案中，急性静坐不能的持续时间少于六个月，并且包括强烈的烦躁不安、意识到不安以及复杂的和半目的性的运动性躁动。
在一些实施方案中，静坐不能是慢性静坐不能。慢性静坐不能是指在药物的最后剂量增加后持续超过六个月的静坐不能形式。在一些实施方案中，慢性静坐不能包括轻度烦躁不安、意识到不安、伴有刻板动作的运动躁动以及肢体和口面部异动症。
在一些实施方案中，静坐不能是假性静坐不能。在一些实施方案中，假性静坐不能是慢性静坐不能的晚期。示例性症状包括具有主观成分的运动表现、伴有刻板动作的运动躁动以及肢体和口面部异动症。
在一些实施方案中，静坐不能是戒断性或“反弹性”静坐不能。在一些实施方案中，戒断性或“反弹性”静坐不能是指与换药相关的静坐不能，其通常在停药或药物剂量减少后的六周内开始发作。
在某些实施方案中，本文公开了治疗有此需要的对象的静坐不能的方法，包括向对象施用治疗有效剂量的本文公开的根据式I的曲匹地尔衍生物，或其药学上的盐、共晶体或溶剂化物。在一些实施方案中，方法进一步包括施用治疗有效量的附加治疗剂(例如左旋多巴)。在一些实施方案中，方法进一步包括施用亚治疗有效量的附加治疗剂(例如左旋多巴)。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴胺前体。在一些实施方案中，多巴胺前体是左旋多巴。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴胺激动剂。在一些实施方案中，多巴胺激动剂是普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、麦角乙脲或阿扑吗啡。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、麦角乙脲或阿扑吗啡的多巴胺激动剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。在一些实施方案中，COMT抑制剂是恩他卡朋或托卡朋。在一些实施方案中，COMT抑制剂是恩他卡朋、托卡朋或奥匹卡朋。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含恩他卡朋、托卡朋或奥匹卡朋的儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂。在一些实施方案中，MAOB抑制剂是司来吉兰或雷沙吉兰。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含司来吉兰或雷沙吉兰的单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴脱羧酶抑制剂。在一些实施方案中，多巴脱羧酶抑制剂是卡比多巴或苄丝肼。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含卡比多巴或苄丝肼的多巴脱羧酶抑制剂。在一些实施方案中，静坐不能是急性静坐不能、慢性静坐不能、假性静坐不能，或者戒断性或“反弹性”静坐不能。
在一些实施方案中，本文公开了用施用治疗有效剂量的本文公开的曲匹地尔衍生物和/或附加治疗剂(例如左旋多巴)来治疗或预防急性静坐不能的方法。
在一些实施方案中，本文公开了用施用治疗有效剂量的本文公开的曲匹地尔衍生物和/或附加治疗剂(例如左旋多巴)来治疗或预防慢性静坐不能的方法。
在一些实施方案中，本文公开了用施用治疗有效剂量的本文公开的曲匹地尔衍生物和/或附加治疗剂(例如左旋多巴)来治疗或预防假性静坐不能的方法。
在一些实施方案中，本文公开了用施用治疗有效剂量的本文公开的曲匹地尔衍生物和/或附加治疗剂(例如左旋多巴)来治疗或预防戒断性或“反弹性”静坐不能的方法。
含曲匹地尔衍生物的组合疗法治疗
在某些实施方案中，本文公开了治疗有此需要的对象的帕金森氏病和与帕金森氏病相关的运动障碍的方法，包括向对象施用治疗有效剂量的本文公开的根据式I的曲匹地尔衍生物，或其药学上的盐、共晶体或溶剂化物。在一些实施方案中，是治疗或预防与左旋多巴利用相关的运动障碍的方法。在某些实施方案中，本文公开了治疗有此需要的对象的帕金森氏病的方法，包括向对象施用治疗有效剂量的本文公开的根据式I的曲匹地尔衍生物，或其药学上的盐、共晶体或溶剂化物，以及附加治疗剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗帕金森氏病的药剂。
在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴胺前体。在一些实施方案中，多巴胺前体是左旋多巴。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴胺激动剂。在一些实施方案中，多巴胺激动剂是普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、麦角乙脲或阿扑吗啡。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、麦角乙脲或阿扑吗啡的多巴胺激动剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。在一些实施方案中，COMT抑制剂是恩他卡朋或托卡朋。在一些实施方案中，COMT抑制剂是恩他卡朋、托卡朋或奥匹卡朋。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含恩他卡朋、托卡朋或奥匹卡朋的儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂。在一些实施方案中，MAOB抑制剂是司来吉兰或雷沙吉兰。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含司来吉兰或雷沙吉兰的单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是多巴脱羧酶抑制剂。在一些实施方案中，多巴脱羧酶抑制剂是卡比多巴或苄丝肼。在一些实施方案中，附加治疗剂是包含卡比多巴或苄丝肼的多巴脱羧酶抑制剂。
在一些实施方案中，口服施用附加治疗剂。在一些实施方案中，经静脉内或皮下施用附加治疗剂。
在一些实施方案中，本文公开的根据式I的曲匹地尔衍生物或其药学上的盐、共晶体或溶剂化物和附加治疗剂同时施用。在一些实施方案中，本文公开的根据式I的曲匹地尔衍生物或其药学上的盐、共晶体或溶剂化物和附加治疗剂依次施用。在一些实施方案中，本文公开的根据式I的曲匹地尔衍生物或其药学上的盐、共晶体或溶剂化物在附加治疗剂之前施用。在一些实施方案中，本文公开的根据式I的曲匹地尔衍生物或其药学上的盐、共晶体或溶剂化物在附加治疗剂之后施用。在一些实施方案中，本文公开的根据式I的曲匹地尔衍生物或其药学上的盐、共晶体或溶剂化物和附加治疗剂以统一的剂型施用。在一些实施方案中，本文公开的根据式I的曲匹地尔衍生物或其药学上的盐、共晶体或溶剂化物和附加治疗剂以单独的剂型施用。
试剂盒/制品
为了用于本文所述的治疗应用，本文还描述了试剂盒和制品。此类试剂盒可以包含载体、包装或容器，其被分区以容纳一个或多个容器，如小瓶、管等，每个容器包含将在本文所述的方法中使用的一个单独元件。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。容器可由多种材料如玻璃或塑料形成。
例如，容器可以包含本文公开的曲匹地尔衍生物，任选地在组合物中或与本文公开的另一药剂(例如，左旋多巴和/或卡比多巴)组合。容器任选地具有无菌接入口(例如，容器可以是静脉内溶液袋或具有可被皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。此类试剂盒任选地包含具有关于其在本文所述方法中的使用的标识描述或标签或说明书的化合物。
试剂盒通常会包含一个或多个额外的容器，每个容器都有从商业和用户的角度来看是使用本文公开的曲匹地尔衍生物所需的各种材料(如任选地呈浓缩形式的试剂和/或装置)中的一种或多种。此类材料的非限制性示例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、注射器；列出内容物和/或使用说明的载体、包装、容器、小瓶和/或管标签，以及具有使用说明的包装插页。通常还会包括一套说明书。
标签可以处于容器上或与容器相关联。当构成标签的字母、数字或其他字符附着、模压或蚀刻到容器本身时，标签可以处于容器上；当标签存在于也容纳容器的接受器或载具内时，标签可以与容器相关联，例如，作为包装插页。标签可用于指示内容物将用于特定治疗应用。标签还可指示内容物的使用说明，如在本文所述方法中的使用说明。这些其他的治疗剂可以例如以Physicians’Desk Reference(PDR)中指出的量使用，或另外以本领域普通技术人员确定的量使用。
定义
为了便于理解本文所述的公开内容，下文对一些术语进行了定义。
如本文所用，单数形式“一种(a)”、“一个(an)”和“该(the)”可指复数物，除非另有明确说明。一般来说，本文使用的术语和本文描述的有机化学、药物化学和药理学的实验室程序是本领域众所周知和普遍采用的。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义通常与本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。如果本文的术语有多个定义，除非另有说明，否则以本节中的定义为准。
术语“对象”是指任何动物，优选哺乳动物，包括人或非人。术语“对象”和“患者”在本文例如提及哺乳动物对象如人对象时可互换使用。所述术语都不能解释为需要医疗专业人员(例如，医生、护士、医生助理、护理人员、临终关怀人员)的监督。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指包括减轻或消除运动障碍、疾病或病症；或与运动障碍、疾病或病症相关的一个或多个症状；或减轻或根除该障碍、疾病或病症本身的诱因。
术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指延迟或排除帕金森氏病或与帕金森氏病相关的运动障碍的发病；和/或其伴随的症状，禁止对象获得疾病或减少对象获得帕金森氏病或与帕金森氏病相关的运动障碍的风险的方法。
术语“治疗有效量”是指本文公开的曲匹地尔衍生物的量，所述量在使用时足以防止帕金森氏病或与帕金森氏病相关的运动障碍的一个或多个症状的发展，或在一定程度上减轻所述症状。术语“治疗有效量”也是指本文公开的曲匹地尔衍生物的量，所述量足以引起研究人员、兽医、医生或临床医生正在寻求的细胞、组织、系统、动物或人的生物或医学反应。
术语“亚治疗有效量”是指治疗剂的量，所述量低于被认为对治疗预期适应症治疗有效的剂量的量。在一些实施方案中，治疗剂是左旋多巴。
术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理上可接受的载体”或“生理上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料。每种组分在与药物调配物的其他成分相容的意义上必须是“生理上可接受的”。它还必须适合于与人类和动物的组织或器官接触使用，而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版；LippincottWilliams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients,第5版；Rowe等人编辑,The Pharmaceutical Press and the American PharmaceuticalAssociation:2005；和Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版；Ash和Ash编辑,Gower Publishing Company:2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,Gibson编辑,CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2004)。
术语“药物组合物”是指本文公开的化合物与其他化学组分如稀释剂或载体的混合物。
术语“氘富集”是指在分子中给定位置上替换氢的氘的并入百分比。例如，在给定位置的氘富集度为约1％，意味着在给定样品中约1％的分子在指定位置含有氘。因为氘的天然存在分布为约0.0156％，所以在使用非富集起始材料合成的化合物中，任何位置的氘富集度都为约0.0156％。氘富集度可以用本领域普通技术人员已知的常规分析方法确定，包括质谱法和核磁共振光谱法。
术语“同位素富集度”是指在分子中的给定位置上，替换较普遍的元素同位素的较不普遍的元素同位素的并入百分比。
术语“非同位素富集的”是指其中各种同位素的百分比与天然存在的百分比基本相同的分子。
术语“约”或“大约”是指本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差，其部分取决于该值的测量或确定方式。在某些实施方案中，“约”可以指有1个或更多个标准偏差。
术语“活性成分”是指单独或与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合施用于对象以治疗、预防或改善障碍或疾病的一种或多种症状的化合物。
本发明提供了包括但不限于以下实施方式：
1.一种式(I)的化合物或其药学上的盐、共晶体或溶剂化物：
其中：
R1是-CH3、-CD3、-CHD2或-CH2D；
R2是氢或-D；
R3是氢或-D；
R4是氢、-CH2CH3；-CD2CD3；-CD2CH3；-CH2CD3；-CDHCH3；-CH2CDH2；-CH2CD2H；-CD2CDH2；-CD2CD2H；-CDHCD3；-CDHCDH2；或-CDHCD2H；
R5是氢、-CH2CH3；-CD2CD3；-CD2CH3；-CH2CD3；-CDHCH3；-CH2CDH2；-CH2CD2H；-CD2CDH2；-CD2CD2H；-CDHCD3；-CDHCDH2；或-CDHCD2H；并且
其中R1、R2、R3、R4或R5中的至少一者包含至少一个氘原子。
2.一种化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，即：
3.一种化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，即：
4.一种化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，即：
5.一种化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，即：
6.一种化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，即：
7.一种化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，即：
8.一种化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，即：
9.一种化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，即：
10.一种化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，即：
11.一种化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，即：
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12.根据实施方式1-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，其中表示为D的位置的氘富集度为至少98％。
13.根据实施方式1-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，其中表示为D的位置的氘富集度为至少90％。
14.一种药物组合物，其包含：根据实施方式1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
15.一种治疗有此需要的对象的帕金森氏病或与帕金森氏病相关的运动障碍的方法，其包括：向所述对象施用根据实施方式1-13中任一项所述的化合物或根据实施方式14所述的药物组合物。
16.一种治疗有此需要的对象的帕金森氏病或与帕金森氏病相关的运动障碍的方法，其包括：向所述对象施用(a)根据实施方式1-13中任一项所述的化合物或根据实施方式14所述的药物组合物，和(b)附加治疗剂的治疗有效组合。
17.根据实施方式16所述的方法，其中所述附加治疗剂是多巴胺前体。
18.根据实施方式17所述的方法，其中所述多巴胺前体是左旋多巴。
19.根据实施方式16所述的方法，其中所述附加治疗剂是包含普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、麦角乙脲或阿扑吗啡或其组合的多巴胺激动剂。
20.根据实施方式16所述的方法，其中所述附加治疗剂是包含恩他卡朋、托卡朋或奥匹卡朋的儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。
21.根据实施方式16所述的方法，其中所述附加治疗剂是包含司来吉兰或雷沙吉兰的单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂。
22.根据实施方式16所述的方法，其中所述附加治疗剂是包含卡比多巴或苄丝肼的多巴脱羧酶抑制剂。
23.根据实施方式15或16所述的方法，其中所述运动障碍是异动症。
24.根据实施方式23所述的方法，其中所述异动症是左旋多巴诱导的异动症(LID)、双相异动症或峰值剂量异动症。
25.根据实施方式15或16所述的方法，其中所述运动障碍是肌张力障碍。
26.根据实施方式25所述的方法，其中所述肌张力障碍是全身性肌张力障碍、局灶性肌张力障碍、节段性肌张力障碍或急性肌张力障碍。
27.根据实施方式15或16所述的方法，其中所述运动障碍是静坐不能。
28.根据实施方式27所述的方法，其中所述静坐不能是急性静坐不能、慢性静坐不能、假性静坐不能或戒断性静坐不能。
29.根据实施方式15或16所述的方法，其中所述对象被诊断为患有帕金森氏病。
30.一种用于治疗或预防有此需要的对象的帕金森氏病或与帕金森氏病相关的运动障碍的药物组合，其包含以下的治疗组合：
(a)根据实施方式1-13中任一项所述的化合物或根据实施方式14所述的药物组合物；和
(b)用于治疗帕金森氏病的附加治疗剂。
31.根据实施方式30所述的药物组合，其中所述附加治疗剂是多巴胺前体。
32.根据实施方式31所述的药物组合，其中所述多巴胺前体是左旋多巴。
33.根据实施方式30所述的药物组合，其中所述附加治疗剂是包含普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、麦角乙脲或阿扑吗啡的多巴胺激动剂。
34.根据实施方式30所述的药物组合，其中所述附加治疗剂是包含恩他卡朋、托卡朋或奥匹卡朋的儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。
35.根据实施方式30所述的药物组合，其中所述附加治疗剂是包含司来吉兰或雷沙吉兰的单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂。
36.根据实施方式30所述的药物组合，其中所述附加治疗剂是包含卡比多巴或苄丝肼的多巴脱羧酶抑制剂。
37.根据实施方式30所述的药物组合，其中所述运动障碍是异动症。
38.根据实施方式37所述的药物组合，其中所述异动症是左旋多巴诱导的异动症(LID)、双相异动症或峰值剂量异动症。
39.根据实施方式30所述的药物组合，其中所述运动障碍是肌张力障碍。
40.根据实施方式39所述的药物组合，其中所述肌张力障碍是全身性肌张力障碍、局灶性肌张力障碍、节段性肌张力障碍或急性肌张力障碍。
41.根据实施方式30所述的药物组合，其中所述运动障碍是静坐不能。
42.根据实施方式41所述的药物组合，其中所述静坐不能是急性静坐不能、慢性静坐不能、假性静坐不能或戒断性静坐不能。
43.根据实施方式30所述的药物组合，其中所述对象被诊断为患有帕金森氏病。
实施例
实施例1：根据式I的曲匹地尔衍生物的合成
在一些实施方案中，本文公开的化合物如方案1所示合成。在一些实施方案中，Y是氢或氘。
实施例2：治疗与帕金森氏病相关的运动障碍
向被诊断为患有与帕金森氏病相关的运动障碍的对象施用治疗有效量的根据式I的曲匹地尔衍生物或其药学上的盐、共晶体或溶剂化物，以及左旋多巴，从而治疗或预防对象的运动障碍。
实施例3：由氘取代二乙胺合成曲匹地尔衍生物
制备1中间体3a的合成
将盐酸氨基胍(30g)加入D2O(25g)中，并将溶液在55℃搅拌一小时，然后回流。加入甲苯(225mL)，并通过蒸馏共沸物除去水。重复此过程3次，并冻干产品以得到31.9g(97％)的氨基胍-d6氘代盐酸盐(aminoguanidine-d6 deuterochloride)。
在配备有温度探针、磁力搅拌器和N2气氛的2L 3颈圆底烧瓶中装入氨基胍-d6氘代盐酸盐(26g，221mmol)和甲酸-d2(16g，332mmol)。加入甲苯(1L)，并将反应加热至45℃持续1h，然后在30min内加热至85℃，并在85℃搅拌1h。烧瓶配备有Dean-Stark捕集器，并在回流下加热过夜。16h后，收集沉淀，用甲苯洗涤并干燥，以得到26g(94％)的1H-1,2,4-三唑-1,3-d2-5-胺-d2氘代盐酸盐。
在配备有温度探针、磁力搅拌器和N2气氛的2L 3颈圆底烧瓶中装入乙腈(2000mL)和1H-1,2,4-三唑-1,3-d2-5-胺-d2氘代盐酸盐。(26g，206mmol)并加热至55℃。向悬浮液中加入Cs2CO3(102g，315mmol)，并搅拌悬浮液4h。热过滤反应混合物，并蒸发滤液，以获得为浅黄色固体的1H-1,2,4-三唑-1,3-d2-5-胺-d2(18.3g,40％)。
在配备有温度探针、磁力搅拌器和N2气氛的250mL 3颈圆底烧瓶中装入1H-1,2,4-三唑-1,3-d2-5-胺-d2(7.3g,83mmol)、乙酰乙酸乙酯(11.9g,91mmol)和乙酸(58mL)，并将反应混合物在回流下加热6h。将反应混合物冷却至15℃，并向搅拌的溶液中加入乙醚(100mL)。将悬浮液搅拌15min，并收集沉淀和用乙醚洗涤。静置1h后，在滤液中形成第二批沉淀并收集该沉淀。合并这些批次并冻干以得到8.5g(56mmol，68％)的为浅粉色固体的5-(甲基-d3)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-d2-7-醇。
制备2中间体3b的合成
用50g的甲醇-d4在45℃下处理25g的1H-1,2,4-三唑-5-胺样品24h并蒸发。重复此过程4次并冻干产品，以得到25g(97％)的1H-1,2,4-三唑-1-d-5-胺-d2。
将乙酰乙酸乙酯-d5(CDN Isotopes，9.16g，68mmol)和1H-1,2,4-三唑-1-d-5-胺-d2(5g，68mmol)的混合物回流5.5h，冷却到室温并搅拌过夜。收集沉淀并用冷乙酸乙酯(1x50mL)洗涤，以获得为白色固体的5-(甲基-d3)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-d2-7-醇(7.3g，70％)。
按照下面的方案2，使用适当的氘代二乙胺合成下列曲匹地尔衍生物，其中Y代表氢原子或氘原子。
/>
将7g未氘化的5-(甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]-嘧啶-7-醇或者中间体3a或中间体3b的样品悬浮在56mL三氯氧磷(600mmol,13当量)中，并在回流下加热2-3h。蒸发混合物，并将残余物用水(1L)稀释并用30％的氢氧化铵中和至最终pH为7.5。水溶液用氯仿(1x1000mL，2x 500mL)萃取。合并的有机层用盐水(1x 100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发。残余物用1:1的氯仿:乙酸乙酯处理，装在100g硅胶上，并用乙酸乙酯洗脱产品。蒸发合并的洗脱液，以得到为淡白色固体的4-5g(50-70％)的适当氯化物中间体。
在室温下，向氘代二乙胺(0.719g，1.1当量)在乙醇(50mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(2.088g,2.5当量)，然后加入氯化物-中间体(1.4g,1.0当量)，并将反应混合物在回流下加热2h。蒸发反应，并且残余物用水(25mL)处理，并用甲苯(4x 75mL)萃取。合并的甲苯层用盐水(1x 25mL)洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发。粗产物在硅胶上用二氯甲烷中0-20％的乙酸乙酯梯度进行纯化。典型产量：1g，60％。
实施例3-1、3-2和3-3通过1H和13C NMR以及GCMS表征，其结果见下表A。实施例3-1(“3-1”)在二乙氨基链上有4个氘原子，实施例3-2(“3-2”)有6个氘原子，并且实施例3-3(“3-3”)总共有10个氘原子(合并3-1的4个氘原子和3-2的6个氘原子)。
表A:实施例3-1至3-3的1H和13C NMR和GCMS表征
/>
由中间体3a制成的实施例3-4至3-6通过1H和13C NMR以及GCMS表征，其结果见下表B。
表B:实施例3-4至3-6的1H和13C NMR和GCMS表征
由中间体3b制成的实施例3-7至3-9通过1H和13C NMR以及GCMS表征，其结果见下表C。
表C:实施例3-7至3-9的1H和13C NMR和GCMS表征
实施例4：实施例3-1至3-3与曲匹地尔相比的药代动力学特性
在药物分子中用氘替代氢可以导致代谢的重大改变，并为药物的生物效应提供有益的变化，如其药代动力学(PK)概况。此类替代也可能通过减少有毒代谢物的形成而具有降低毒性的效果。一般来说，预计具有更多氘原子的药物分子与具有较少氘原子的相同药物分子相比会具有减少的代谢。
如本文所示，与未修饰的曲匹地尔相比，氘代曲匹地尔衍生物表现出更优越的PK概况。出乎意料的是，本公开内容的发明人发现，与具有更多氘的可比氘代曲匹地尔衍生物相比，某些具有较少氘的氘代曲匹地尔衍生物表现出更优越的PK概况。
给雄性Sprague Dawley大鼠(每组n＝5)口服施用17.5毫克每千克(mg/kg)的曲匹地尔、3-1、3-2或3-3。选择17.5mg/kg是因为它符合曲匹地尔的生理相关剂量(该啮齿动物剂量的Cmax相当于200mg胶囊的人Cmax的一半)。在0.25、0.50、0.75、1、2、4、8、12和24小时的时间点收集血浆样品。表1A-1C提供了口服施用测试的每个化合物的PK概况。
图1以线性比例显示该实验的结果。与曲匹地尔相比，所有曲匹地尔氘代衍生物均显示出增加的血药浓度Cmax。正如预期的那样，较高的Cmax也对应于较高的AUC。然而，与曲匹地尔相比，只有3-1的半衰期显示出显著变化。与3-2和3-3相比，这一变化也是显著的。与曲匹地尔相比，这种变化相应地显著改变了Cmax/AUC比，而3-2和3-3与曲匹地尔相比，没有显著改变Cmax/AUC比。这是一个出乎意料的结果，因为预计具有更多氘的曲匹地尔衍生物将比具有较少氘原子的衍生物具有更长的半衰期。特别地，预计会在含有3-1的所有氘原子再加上3-2的氘原子的3-3中观察到最大的代谢变化。然而，观察到的不是3-1和3-2的累加效应，而是拮抗效应。
图2以对数尺度显示了相同的结果。3-1显示斜率下降(相对于其他三个化合物)，表明3-1在口服施用时在大鼠中的代谢速度比3-2、3-3和曲匹地尔慢。新陈代谢率的等级次序是出乎意料的。
表1A.口服施用测试的曲匹地尔和曲匹地尔衍生物的PK特性。“NS”表示“不显著”；“*”表示“与3-2相比p<0.05”；“@”表示“与3-3相比p<0.05”。
表1B.口服施用的曲匹地尔衍生物的半衰期氘动力学同位素效应
| 3-1 | 3-2 | 3-3 | |
| 半衰期KDIE | 2.241 | 1.420 | 1.109 |
| 95％CI | [1.65,2.91] | [0.997,1.90] | [0.93,1.33] |
表1C.口服施用的曲匹地尔衍生物的变异系数
此外，从表1C中可以看出，所有氘代衍生物的Cmax和AUC的变异系数下降。这种变异的减少表明，跨越动物和/或人类的血药浓度概况在个体对象中表现出较少的变异性。
在新的雄性Sprague Dawley大鼠队列中进行了类似的实验，除了化合物经静脉内施用(1mg/kg)以外。表2A-2B提供了静脉内施用测试的每个化合物的PK参数。
图3以线性尺度显示该实验的结果，并且图4以对数尺度显示相同的结果。如表2B所示，与曲匹地尔相比，所有曲匹地尔衍生物都表现出更长的半衰期，其中3-1表现出最长的半衰期，与口服施用结果相似。此外，3-1和3-2的Cmax有所增加，但3-3没有。这是一个出乎意料的结果。
表2A.静脉内施用测试的曲匹地尔和曲匹地尔衍生物的PK特性。“NS”表示“不显著”；“*”表示“与3-2相比p<0.05”；“@”表示“与3-3相比p<0.05”。
表2B.经静脉内施用的曲匹地尔衍生物的半衰期氘动力学同位素效应
| 3-1 | 3-2 | 3-3 | |
| 半衰期KDIE | 1.46 | 1.33 | 1.236 |
| 95％CI | [1.125,1.831] | [1.055,1.637] | [1.0549,1.443] |
计算曲匹地尔和曲匹地尔衍生物3-1、3-2和3-3的生物利用度。生物利用度是指口服施用后有多少药物到达全身循环的比率。它通过比较口服施用(PO)的AUC和直接施用入血液(IV)的AUC来计算。
由于PO和IV施用之间的剂量不同，所以相应地按剂量调整AUC。表3提供了曲匹地尔、3-1、3-2和3-3的计算生物利用度。
表3.曲匹地尔和衍生物的生物利用度(F)
表3显示，3-1和3-3表现出显著更优的生物利用度，并且3-2倾向于更优的生物利用度(p＝0.0658)。虽然有很大的变异性，但曲匹地尔在95％的置信区间内表现出<100％的生物利用度，而基于氘代的衍生物在95％的置信区间内都表现出完全生物利用度。
实施例5：曲匹地尔衍生物(3-1至3-9)与曲匹地尔相比的代谢稳定性
使用大鼠和人肝脏微粒体(0.5mg/mL蛋白质浓度)确定曲匹地尔和氘代衍生物的代谢稳定性。曲匹地尔和化合物3-1至3-9在1uM下通过加入1mM的NADPH进行测定。LC/MS/MS用于相对量化在大鼠微粒体(每个实验n＝3)中在t＝0、15、30和60min时的化合物消失百分比，以及在人微粒体(每个实验n＝4)中在t＝0、30、60、90和120min时的化合物消失百分比。
基于几种化合物的消失百分比，可以计算出体外半衰期，并且可以估计出清除率。表4和5分别显示了在大鼠和人肝脏微粒体中化合物3-1至3-9相对于曲匹地尔的半衰期。大鼠微粒体的结果与啮齿动物体内的结果相似(实施例4)，其中化合物3-1的半衰期显著增加。在人肝脏微粒体中的半衰期增加(表5)为在人类中的药代动力学结果的转化提供了证据。
表4.曲匹地尔衍生物半衰期的相对变化(大鼠肝脏微粒体)
| 化合物 | 半衰期(标准化至曲匹地尔) | p值 |
| 3-1 | 1.65 | 7.31E-04 |
| 3-2 | 1.14 | 0.253 |
| 3-3 | 1.41 | 9.81E-03 |
| 3-4 | 3.30 | 6.00E-03 |
| 3-5 | 2.32 | 0.0242 |
| 3-6 | 3.57 | 4.59E-03 |
| 3-7 | 2.89 | 9.87E-03 |
| 3-8 | 1.10 | 0.714 |
| 3-9 | 2.40 | 0.0211 |
表5.曲匹地尔衍生物半衰期的相对变化(人肝脏微粒体)
| 化合物 | 半衰期(标准化至曲匹地尔) | p值 |
| 3-1 | 2.03 | 0.0195 |
| 3-2 | 0.896 | 0.588 |
| 3-3 | 1.40 | 0.188 |
| 3-4 | 3.75 | 0.253 |
| 3-5 | 1.01 | 0.657 |
| 3-6 | 1.39 | 0.884 |
| 3-7 | 0.767 | 0.253 |
| 3-8 | 0.710 | 0.169 |
| 3-9 | 1.81 | 0.608 |
虽然本发明的优选实施方案已在本文显示和描述，但对于本领域的技术人员来说显而易见的是，此类实施方案只是以示例的方式提供。在不偏离本发明的情况下，本领域的技术人员会想到许多变化、改变和替换。应该理解，在实施本发明时，可以采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。以下权利要求意图限定本发明的范围，并且也因此意图涵盖这些权利要求范围内的方法和结构以及它们的等同物。
Claims (13)
1.一种式(I)的化合物或其药学上的盐、共晶体或溶剂化物：
其中：
R1是-CH3、-CD3、-CHD2或-CH2D；
R2是氢或-D；
R3是氢或-D；
R4是氢、-CH2CH3；-CD2CD3；-CD2CH3；-CH2CD3；-CDHCH3；-CH2CDH2；-CH2CD2H；-CD2CDH2；-CD2CD2H；-CDHCD3；-CDHCDH2；或-CDHCD2H；
R5是氢、-CH2CH3；-CD2CD3；-CD2CH3；-CH2CD3；-CDHCH3；-CH2CDH2；-CH2CD2H；-CD2CDH2；-CD2CD2H；-CDHCD3；-CDHCDH2；或-CDHCD2H；并且
其中R1、R2、R3、R4或R5中的至少一者包含至少一个氘原子。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，其中所述化合物为：
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，其中所述化合物为：
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，其中所述化合物为：
5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，其中所述化合物为：
6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，其中所述化合物为：
7.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，其中所述化合物为：
8.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，其中所述化合物为：
9.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，其中所述化合物为：
10.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，其中所述化合物为：
11.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，其中所述化合物为：
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，其中表示为D的位置的氘富集度为至少98％。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，其中表示为D的位置的氘富集度为至少90％。
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