TW202202502A - 經同位素標記之曲匹地(trapidil)衍生物 - Google Patents

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寛子 正宗
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美商斯諾皮亞生物科學公司
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Abstract

本發明提供適用於治療帕金森氏症(Parkinson's disease)及與帕金森氏症相關之運動障礙的經同位素標記之曲匹地((Trapidil)衍生物。經同位素標記之曲匹地衍生物包括氘化曲匹地衍生物。另外提供用於治療帕金森氏症及與帕金森氏症相關之運動障礙的經同位素標記之曲匹地衍生物與額外治療劑之組合療法。

Description

經同位素標記之曲匹地(TRAPIDIL)衍生物
在某些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上之鹽、共晶體或溶劑合物：
Figure 02_image003
其中： R1 為-CH3 、-CD3 、-CHD2 或-CH2 D； R2 為氫或-D； R3 為氫或-D； R4 為氫；-CH2 CH3 ；-CD2 CD3 ；-CD2 CH3 ；-CH2 CD3 ；-CDHCH3 ；-CH2 CDH2 ；-CH2 CD2 H；-CD2 CDH2 ；-CD2 CD2 H；-CDHCD3 ；-CDHCDH2 或-CDHCD2 H； R5 為氫；-CH2 CH3 ；-CD2 CD3 ；-CD2 CH3 ；-CH2 CD3 ；-CDHCH3 ；-CH2 CDH2 ；-CH2 CD2 H；-CD2 CDH2 ；-CD2 CD2 H；-CDHCD3 ；-CDHCDH2 或-CDHCD2 H；及 其中R1 、R2 、R3 、R4 或R5 中之至少一者包含至少一個氘原子。
在某些實施例中，本文提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物，其為：
Figure 02_image005
。
在某些實施例中，本文提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物，其為：
Figure 02_image007
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在某些實施例中，本文提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物，其為：
Figure 02_image009
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在某些實施例中，本文提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物，其為：
Figure 02_image011
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在某些實施例中，本文提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物，其為：
Figure 02_image013
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在某些實施例中，本文提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物，其為：
Figure 02_image015
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在某些實施例中，本文提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物，其為：
Figure 02_image017
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在某些實施例中，本文提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物，其為：
Figure 02_image019
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在某些實施例中，本文提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物，其為：
Figure 02_image021
。
在某些實施例中，本文提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物，其為：
Figure 02_image023
Figure 02_image025
Figure 02_image027
。
在一些實施例中，在本文所揭示之化合物中之任一者中，或在其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物中，以D表示之位置具有至少98%之氘增濃。在一些實施例中，在本文所揭示之化合物中之任一者中，或在其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物中，以D表示之位置具有至少90%之氘增濃。在一些實施例中，在本文所揭示之化合物中之任一者中，或在其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物中，以D表示之位置具有至少50%之氘增濃。在一些實施例中，在本文所揭示之化合物中之任一者中，或在其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物中，以D表示之位置具有至少10%之氘增濃。
在某些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物中之任一者，及醫藥學上可接受之載劑。
在某些實施例中，本文提供一種治療有需要個體之帕金森氏症(Parkinson's disease)或與帕金森氏症相關之運動障礙的方法，其包含向該個體投與本文所揭示之化合物或本文所揭示之醫藥組合物中之任一者。
在某些實施例中，本文提供一種治療有需要個體之帕金森氏症或與帕金森氏症相關之運動障礙的方法，其包含向該個體投與以下之治療有效組合：(a)本文所揭示之化合物或本文所揭示之醫藥組合物中之任一者，及(b)額外治療劑。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺前驅物。在一些實施例中，多巴胺前驅物為左旋多巴(levodopa)。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺促效劑。在一些實施例中，多巴胺促效劑為普拉克索(pramipexole)、羅匹尼洛(ropinirole)、羅替戈汀(rotigotine)、培高利特(pergolide)、溴麥角環肽(bromocriptine)、吡貝地爾(piribedile)、麥角乙脲(lisuride)或阿樸嗎啡(apomorphine)，或其組合。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺促效劑，其包含普拉克索、羅匹尼洛、羅替戈汀、培高利特、溴麥角環肽、吡貝地爾、麥角乙脲或阿樸嗎啡，或其組合。在一些實施例中，額外治療劑為兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑。在一些實施例中，COMT抑制劑為恩他卡朋(entacapone)或托卡朋(tolcapone)。在一些實施例中，COMT抑制劑為恩他卡朋、托卡朋或奧匹卡朋(opicapone)。在一些實施例中，額外治療劑為兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑，其包含恩他卡朋、托卡朋或奧匹卡朋。在一些實施例中，額外治療劑為單胺氧化酶B (MAOB)抑制劑。在一些實施例中，MAOB抑制劑為司來吉蘭(selegiline)或雷沙吉蘭(rasagiline)。在一些實施例中，額外治療劑為單胺氧化酶B (MAOB)抑制劑，其包含司來吉蘭或雷沙吉蘭。在一些實施例中，額外治療劑為多巴去羧酶抑制劑。在一些實施例中，多巴去羧酶抑制劑為卡比多巴(carbidopa)或苄絲肼(benserazide)。在一些實施例中，額外治療劑為多巴去羧酶抑制劑，其包含卡比多巴或苄絲肼。在一些實施例中，在本文所提供之方法中之任一者中，待治療之運動障礙為運動困難。在一些實施例中，運動困難為左旋多巴誘導之運動困難(LID)、雙相運動困難或劑峰運動困難(peak-dose dyskinesia)。
在一些實施例中，在本文所提供之方法中之任一者中，待治療之運動障礙為肌肉緊張不足。在一些實施例中，肌肉緊張不足為全身性肌肉緊張不足、局部肌肉緊張不足、節段性肌肉緊張不足或急性肌肉緊張不足。在一些實施例中，在本文所提供之方法中之任一者中，待治療之運動障礙為靜坐不能。在一些實施例中，靜坐不能為急性靜坐不能、慢性靜坐不能、假性靜坐不能或停藥性靜坐不能。在一些實施例中，在本文所提供之方法中之任一者中，待治療之個體經診斷患有帕金森氏症。
在某些實施例中，本文提供一種用於治療或預防有需要個體之帕金森氏症或與帕金森氏症相關之運動障礙的醫藥組合，其包含以下之治療組合：(a)本文所揭示之化合物中之任一者或本文所揭示之醫藥組合物中之任一者，及(b)用於治療帕金森氏症之額外治療劑。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺前驅物。在一些實施例中，多巴胺前驅物為左旋多巴。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺促效劑。在一些實施例中，多巴胺促效劑為普拉克索、羅匹尼洛、羅替戈汀、培高利特、溴麥角環肽、吡貝地爾、麥角乙脲或阿樸嗎啡。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺促效劑，其包含普拉克索、羅匹尼洛、羅替戈汀、培高利特、溴麥角環肽、吡貝地爾、麥角乙脲或阿樸嗎啡。在一些實施例中，額外治療劑為兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑。在一些實施例中，COMT抑制劑為恩他卡朋或托卡朋。在一些實施例中，COMT抑制劑為恩他卡朋、托卡朋或奧匹卡朋。在一些實施例中，額外治療劑為兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑，包含恩他卡朋、托卡朋或奧匹卡朋。在一些實施例中，額外治療劑為單胺氧化酶B (MAOB)抑制劑。在一些實施例中，MAOB抑制劑為司來吉蘭或雷沙吉蘭。在一些實施例中，額外治療劑為單胺氧化酶B (MAOB)抑制劑，其包含司來吉蘭或雷沙吉蘭。在一些實施例中，額外治療劑為多巴去羧酶抑制劑。在一些實施例中，多巴去羧酶抑制劑為卡比多巴或苄絲肼。在一些實施例中，額外治療劑為多巴去羧酶抑制劑，其包含卡比多巴或苄絲肼。在一些實施例中，運動障礙為運動困難。在一些實施例中，運動困難為左旋多巴誘導之運動困難(LID)、雙相運動困難或劑峰運動困難。在一些實施例中，運動障礙為肌肉緊張不足。在一些實施例中，肌肉緊張不足為全身性肌肉緊張不足、局部肌肉緊張不足、節段性肌肉緊張不足或急性肌肉緊張不足。在一些實施例中，運動障礙為靜坐不能。在一些實施例中，靜坐不能為急性靜坐不能、慢性靜坐不能、假性靜坐不能或停藥性靜坐不能。在一些實施例中，個體經診斷患有帕金森氏症。
交叉參考
本申請案主張2020年3月26日申請之美國臨時申請案序列號63/000,347及2020年8月10日申請之美國臨時申請案序列號63/063,846之益處，其特此以全文引用之方式併入本文中。關於聯邦贊助之研究之申明
本發明在政府支持下在由美國國家衛生研究院(National Institutes of Health)授予之R44GM121117下進行。在本發明中政府具有某些權利。
在某些實施例中，本文提供用於治療有需要個體之帕金森氏症及與帕金森氏症相關之運動障礙的曲匹地衍生物。在一些實施例中，曲匹地衍生物為經同位素標記的。在一些實施例中，曲匹地衍生物經氘化。在一些實施例中，運動障礙係對用於治療帕金森氏症之治療劑的不良藥物反應。在一些實施例中，本揭示案之曲匹地衍生物單獨或與額外治療劑組合投與至有需要之個體。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺前驅物、多巴胺促效劑、兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑、單胺氧化酶B (MAOB)抑制劑或多巴去羧酶抑制劑。
帕金森氏症係第二種最常見的神經退化性病症。帕金森氏症係與嚴重的運動、認知及情緒障礙相關。儘管帕金森氏症神經退化之根本機制仍不明確，但新紋體及神經元細胞體中之多巴胺末端之缺失係運動症狀之基礎。帕金森氏症具有主要針對運動症狀之藥理學治療且通常增加兩種多巴胺受體類型之活化：多巴胺1受體(D1、D5)及多巴胺2受體(D2至D4)。多巴胺1受體(D1R)位於紋狀體中之紋狀黑質神經元上且藉由多巴胺活化。多巴胺2受體(D2R)位於紋狀體中之紋狀蒼白球神經元上且藉由多巴胺抑制。D1R在帕金森氏症模型中之藥理學活化增加數個涉及誘導運動困難的轉錄本之表現，包括FOS、FOSB、JUNB、ARC及EGR4。
左旋多巴為用於治療帕金森氏症及與帕金森氏症相關之運動障礙的黃金標準。帕金森氏症患者隨時間推移利用左旋多巴會導致運動併發症，其包括左旋多巴之治療功效之喪失及左旋多巴誘導之運動困難。此外，當前針對左旋多巴之佐劑(諸如COMT抑制劑、MAOB抑制劑、D2促效劑)會使運動困難加劇。因此，需要具有較少副作用之治療劑，該副作用在帕金森氏症患者中不會引起運動併發症。
在某些實施例中，本文揭示了曲匹地衍生物及額外治療劑之組合療法。在一些實施例中，額外治療劑為左旋多巴及/或卡比多巴。在一些實施例中，本揭示案之曲匹地衍生物為經同位素標記之曲匹地衍生物。在一些實施例中，經同位素標記之曲匹地衍生物為氘化曲匹地化合物。
本文進一步揭示藉由向有需要個體投與本文所揭示之曲匹地衍生物來治療該個體之帕金森氏症及與帕金森氏症相關之運動障礙的方法。在一些實施例中，該方法包含向個體進一步投與額外治療劑。在一些實施例中，額外治療劑為左旋多巴及/或卡比多巴。在一些實施例中，在經同位素標記之曲匹地衍生物之前、之後或同時向個體投與左旋多巴及/或卡比多巴。氘動力學同位素效應
試圖自其循環系統消除外來物質(諸如治療劑)，動物主體表現各種酶，諸如細胞色素P450 酶或CYP、酯酶、蛋白酶、還原酶、去氫酶及單胺氧化酶，以與此等外來物質反應並且將其轉化成更極性的中間物或代謝物以用於腎分泌。一些最常見的醫藥化合物之代謝反應包括將碳-氫(C-H)鍵氧化成碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C) π鍵。在生理條件下所得代謝物可為穩定或不穩定的，並且相對於親本化合物可具有實質上不同之藥物動力學、藥效動力學及急性並且長期之毒性概況。對於大部分藥物而言，此類氧化通常係快速的且最終導致多次或較高日劑量之投與。
活化能與反應率之間的關係可藉由阿瑞尼斯方程式k= Ae-Eact/RT 來定量，其中Eact 為活化能，T為溫度，R為莫耳氣體常數，k為反應之速率常數，且A (頻率因子)為特定針對各反應之常數，其取決於分子將與正確取向碰撞之機率。阿瑞尼斯方程式陳述了具有足夠能量以克服能量障壁之分子(亦即，具有至少等於活化能之能量的彼等分子)之分率以指數方式視活化能與熱能(RT) (分子在一定溫度下所具有之熱能的平均量)之比率而定。
反應中之過渡態為沿著其中原始鍵已延伸至其極限之反應路徑的短存活狀態(約10-14 秒)。根據定義，反應之活化能Eact 為達至該反應之過渡態所需要的能量。包括多個步驟之反應將必須具有多個過渡態，且在此等情況下，反應之活化能等於該反應物與最不穩定的過渡態之間的能量差。在達至過渡態後，分子可恢復，由此重組原始反應物，或形成新鍵，從而產生產物。此二分法係可能的，因為向前及反向的兩種路徑會導致能量釋放。催化劑藉由降低產生過渡態之活化能來促進反應過程。酶為減少實現特定過渡態所需之能量的生物催化劑之實例。
碳-氫鍵在性質上為共價化學鍵。此類鍵在具有類似電負性之兩個原子共用其價電子中之一些時形成，從而產生將原子保持在一起之力。此力或鍵強度可定量且以能量單位來表示，且因此，各種原子之間的共價鍵可根據必須施加至鍵以便使鍵斷裂或分離兩個原子之能量的量來分類。
鍵強度與鍵之基態振動能的絕對值成正比。此振動能(又稱為零點振動能)視形成鍵之原子之質量而定。零點振動能之絕對值隨著形成鍵之原子中之一者或兩者的質量增加而增加。由於氘(D)具有兩倍氫(H)質量，因此C-D鍵比對應的C-H鍵更強。具有C-D鍵之化合物在H2 O中通常係無限穩定的，且廣泛用於同位素研究。若C-H鍵係在化學反應中之速率決定步驟(亦即，具有最高過渡態能量之步驟)期間斷裂，則用氘取代該氫將引起反應速率減小且過程將變慢。此現象稱為氘動力學同位素效應(DKIE)且可介於約1 (無同位素效應)至極大數值範圍內，諸如50或更大數值，意指當氘取代氫時，反應可慢五十或更多倍。高DKIE值可部分地由於被稱為穿隧之現象，該現象係測不準原理之結果。穿隧歸因於氫原子之小尺寸，且因與質子有關之過渡態有時可在不存在所需活化能下形成而發生。氘較大且在統計學上具有低得多的經歷此現象之機率。用氚取代氫比用氘取代氫產生甚至更強的鍵，且造成較大數值的同位素效應。
Urey在1932年發現，氘(D)為氫之穩定及非放射性同位素。其為自其呈純形式之元素分離的第一同位素且具有兩倍氫質量，且佔地球上之氫總質量之約0.02% (在此使用情況中意謂所有氫同位素)。當兩個氘原子與一個氧鍵結時，形成氧化氘(D2 O或「重水」)。D2 O看起來且味道如H2 O，但具有不同的物理特性。其在101.41℃下沸騰且在3.79℃下凍結。其熱容量、熔化熱、汽化熱及熵均高於H2 O。其比H2 O更黏稠且具有不同的溶解特性。
當向嚙齒動物給予純D2 O時，其容易吸收且達至通常為動物消耗之濃度的約百分之八十的平衡水準。誘發毒性所需之氘量極高。當0%至高達15%之身體水經D2 O替換時，動物為健康的但不能與對照(未處理)組一樣快速的增加體重。當約15%至約20%之身體水經D2 O替換時，動物變得易興奮。當約20%至約25%之身體水經D2 O替換時，動物易興奮以使得其在受刺激時進入頻繁抽搐。皮膚病變、腳爪上之潰瘍及眩暈，以及尾部壞死顯現。動物亦變得極具攻擊性；雄性變得幾乎不可管理。當約30%之身體水經D2 O替換時，動物拒絕拒絕進食且變昏迷。其體重急劇下降且其代謝速率下降至遠低於正常值，且在約30至約35% D2 O替換時出現死亡。除非歸因於D2 O已損失超過百分之三十的先前體重，否則效應係可逆的。研究亦表明使用D2 O可延長癌細胞之生長且增強某些抗腫瘤劑之細胞毒性。
氚(T)為氫之放射性同位素，其用於科學研究、聚變反應器、中子發生器及放射性藥物中。將氚與磷光體混合可提供連續光源，一種常用於腕表、羅盤、步槍瞄準器及出口標識之技術。其由Rutherford, Oliphant及Harteck在1934年發現，且在宇宙射線與H2 分子反應時在大氣上層中天然產生的。氚係原子核中具有2個中子且原子量接近3之氫原子。其以極低濃度天然存在於環境中，最常以T2 O (一種無色且無味的液體)形式存在。氚緩慢衰變(半衰期=12.3年)且發射低能量β粒子，該β粒子無法穿透人類皮膚外層。體內暴露為與此同位素相關之主要風險，但其必須大量地攝取才可造成嚴重的健康危險。
此前已藉由一些種類的藥物表明藥劑之氘化以改良藥代動力學(PK)、藥效動力學(PD)，及毒性特徵。舉例而言，DKIE可能藉由限制反應性物質(諸如氯化三氟乙醯基)之產生用以減小鹵乙烷之肝毒性。然而，此方法可能不適用於所有藥物類別。舉例而言，氘併入可導致代謝轉換，其甚至可由活化I期酶(例如，細胞色素P450 3A4)以較快解離率產生氧化中間物。代謝轉換之概念提出當藉由I期酶螯合時，異種體(xenogens)可暫時結合且在化學反應(例如氧化反應)之前以多種構形再結合。此假設係藉由多種I期酶中相對大尺寸之結合口袋及多種代謝反應之混雜性質來支持。代謝轉換可能潛在地產生不同比例之已知代謝物以及完全新的代謝物。此新的代謝型態可能賦予或多或少的毒性。迄今為止，此類方法對於任何藥物類別而言尚不具有充分可預測的先驗性。經同位素標記之曲匹地衍生物
曲匹地之碳-氫鍵含有天然存在的氫同位素分佈，亦即1 H氕(約99.9844%)、2 H或氘(約0.0156%)及3 H或氚(在每1018 個氕原子約0.5與67個氚原子之間的範圍內)。相比於具有天然存在含量之氘的化合物，增加含量之氘併入產生可影響藥物動力學、藥理學及/或毒理學參數的可偵測動力學同位素效應(KIE)。
在某些實施例中，本文揭示式(I)之曲匹地衍生物，或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物：
Figure 02_image029
式(I)： 其中 R1 為-CH3 、 -CD3 、-CHD2 或-CH2 D； R2 為氫或-D； R3 為氫或-D； R4 為氫；-CH2 CH3 ；-CD2 CD3 ；-CD2 CH3 ；-CH2 CD3 ；-CDHCH3 ；-CH2 CDH2 ；-CH2 CD2 H; -CD2 CDH2 ；-CD2 CD2 H；-CDHCD3 ；-CDHCDH2 或-CDHCD2 H； R5 為氫；-CH2 CH3 ；-CD2 CD3 ；-CD2 CH3 ；-CH2 CD3 ；-CDHCH3 ；-CH2 CDH2 ；-CH2 CD2 H；-CD2 CDH2 ；-CD2 CD2 H；-CDHCD3 ；-CDHCDH2 ；-CDHCD2 H； 其中R1 、R2 、R3 、R4 或R5 中之至少一者包含至少一個氘原子。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R1 為-CH3 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R1 為-CD3 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R1 為-CHD2 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R1 為-CH2 D。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R2 為氫。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R2 為-D。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R3 為氫。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R3 為-D。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R4 為氫。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R4 為-CH2 CH3 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R4 為-CD2 CD3 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R4 為-CD2 CH3 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R4 為-CH2 CD3 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R4 為-CDHCH3 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R4 為-CH2 CDH2 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R4 為-CH2 CD2 H。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R4 為-CD2 CDH2 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R4 為-CD2 CD2 H。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R4 為-CDHCD3 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R4 為-CDHCDH2 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R4 為-CDHCD2 H。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R5 為-CH2 CH3 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R5 為-CD2 CD3 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R5 為-CD2 CH3 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R5 為-CH2 CD3 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R5 為-CDHCH3 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R5 為-CH2 CDH2 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R5 為-CH2 CD2 H。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R5 為-CD2 CDH2 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R5 為-CD2 CD2 H。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R5 為-CDHCD3 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R5 為-CDHCDH2 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R5 為-CDHCD2 H。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，以D表示之任何位置具有至少98%之氘增濃。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，以D表示之任何位置具有至少90%之氘增濃。在之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，以D表示之任何位置具有至少80%之氘增濃。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，以D表示之任何位置具有至少70%之氘增濃。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，以D表示之任何位置具有至少60%之氘增濃。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，以D表示之任何位置具有至少50%之氘增濃。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，以D表示之任何位置具有至少40%之氘增濃。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，以D表示之任何位置具有至少30%之氘增濃。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，以D表示之任何位置具有至少20%之氘增濃。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，以D表示之任何位置具有至少10%之氘增濃。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，以D表示之任何位置具有至少5%之氘增濃。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，以D表示之任何位置具有至少1%之氘增濃。
在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
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在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物為
Figure 02_image091
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在一些實施例中，本文中所提供之氘化曲匹地衍生物保持對應的非同位素增濃之分子的有益態樣，同時延長半衰期(T1/2 )、降低最小有效劑量(MED)之最大血漿濃度(Cmax )、降低有效劑量且因此減小非機理相關毒性，及/或降低藥物間相互作用之機率。在一些實施例中，氘化曲匹地衍生物使得藥物之藥理學活性改變。
同位素氫可藉由採用氘化反應劑之合成技術(其中併入速率經預定)；及/或藉由交換技術(其中併入速率係藉由平衡條件測定，且可視反應條件高度變化)引入至如本文所提供之式(I)化合物中。其中氚或氘藉由具有已知同位素含量之氚化或氘化反應劑直接且特定地插入的合成技術可產生高氚或氘豐度，但可受限於所需之化學物質。另外，經標記之分子可視所採用之合成反應之嚴重程度而變化。在另一方面，交換技術可常常在同位素分佈於分子上之許多位點上方的情況下產生較低氚或氘併入，但提供其不需要單獨的合成步驟且不大可能破壞經標記之分子之結構的優勢。
本文中所提供之曲匹地衍生物可藉由任何適合之方法來製備。
氘可藉由使用適當的氘化中間物以合成方式併入至不同位置。此等氘化中間物為可商購的，或可藉由任何適合之方法或與Journal of Organic Chemistry, 48 (20), 3458-3464, 1983或Journal of Chemical and Engineering Data, 55 (5), 2048-2054; 2010及其例行修訂版中所描述之彼等類似的以下程序來製備。醫藥學上可接受之鹽
在一些實施例中，本文所描述之曲匹地衍生物以其醫藥學上可接受之鹽形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括治療帕金森氏症及與帕金森氏症相關之運動障礙的方法，其包含投與此類醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括治療帕金森氏症及與帕金森氏症相關之運動障礙的方法，其包含投與呈醫藥組合物形式的此類醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，運動障礙為運動困難。在一些實施例中，運動困難為左旋多巴誘導之運動困難(LID)、雙相運動困難或劑峰運動困難。在一些實施例中，運動障礙為肌肉緊張不足。在一些實施例中，肌肉緊張不足為全身性肌肉緊張不足、局部肌肉緊張不足、節段性肌肉緊張不足或急性肌肉緊張不足。在一些實施例中，運動障礙為靜坐不能。在一些實施例中，靜坐不能為急性靜坐不能、慢性靜坐不能、假性靜坐不能或停藥性靜坐不能。
在一些實施例中，本文所述之曲匹地衍生物具有酸性或鹼性基團且因此與諸多無機鹼或有機鹼及無機酸與有機酸中之任一者反應，以形成醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，此等鹽係在本文所揭示之曲匹地衍生物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由使其呈游離形式之純化化合物與適合的酸或鹼分別反應及分離由此形成的鹽來製備。
醫藥學上可接受之鹽之實例包括藉由使本文所描述之曲匹地衍生物與礦物質、有機酸或無機鹼反應所製備之彼等鹽，此類鹽包括乙酸鹽、丙烯酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、己酸鹽(caproate)、辛酸鹽、氯苯甲酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、癸酸鹽、二葡糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸酯、己炔-1,6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、杏仁酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、單氫磷酸鹽、1-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、焦硫酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯乙酸鹽、苯丁酸鹽、丙磺酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸酯、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸十一烷酸鹽及二甲苯磺酸鹽。
此外，本文所描述之曲匹地衍生物可以藉由使曲匹地衍生物之游離鹼形式與醫藥學上可接受之無機或有機酸反應所形成的醫藥學上可接受之鹽形式製備，包括(但不限於)無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸及類似者；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、對甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4,4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸或黏康酸。參見Stahl, P. Heinrich及Camille G. Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use . Verlag Helvetica Chimica Acta, 2008。在一些實施例中，其他酸，諸如草酸，儘管其本身醫藥學上不可接受，但用於製備鹽，該等鹽適用作獲得本文所揭示之曲匹地衍生物或其溶劑合物及其醫藥學上可接受之酸加成鹽的中間物。
在一些實施例中，本文所描述之包含游離酸基團的彼等曲匹地衍生物與適合之鹼(諸如醫藥學上可接受之金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽)，與氨或與醫藥學上可接受之有機一級、二級、三級或四級胺反應。代表性鹽包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽以及鋁鹽及其類似鹽。鹼之說明性實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、膽鹼氫氧化物、碳酸鈉、N+ (C1-4 烷基)4 及其類似物。
可用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌𠯤及其類似物。應理解，本文所描述之曲匹地衍生物亦包括其所含之任何鹼性含氮基團的四級銨化。在一些實施例中，藉由此類四級銨化獲得水或油溶性或分散性產物。溶劑合物
在一些實施例中，本文所描述之曲匹地衍生物以溶劑合物之形式存在。在某些實施例中，本文提供治療帕金森氏症及與帕金森氏症相關之運動障礙的方法，其包含投與此類溶劑合物。在某些實施例中，本文提供治療帕金森氏症及與帕金森氏症相關之運動障礙的方法，其包含投與呈醫藥組合物形式的此類溶劑合物。在一些實施例中，運動障礙為運動困難。在一些實施例中，運動困難為左旋多巴誘導之運動困難(LID)、雙相運動困難或劑峰運動困難。在一些實施例中，運動障礙為肌肉緊張不足。在一些實施例中，肌肉緊張不足為全身性肌肉緊張不足、局部肌肉緊張不足、節段性肌肉緊張不足或急性肌肉緊張不足。在一些實施例中，運動障礙為靜坐不能。在一些實施例中，靜坐不能為急性靜坐不能、慢性靜坐不能、假性靜坐不能或停藥性靜坐不能。
溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且在一些實施例中，係在與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)結晶之過程中形成。溶劑為水時形成水合物，或溶劑為醇時形成醇合物。本文所描述之曲匹地衍生物之溶劑合物宜在本文所述之方法期間製備或形成。僅藉助於實例，本文所描述之曲匹地衍生物的水合物宜藉由使用包括(但不限於)二㗁烷、四氫呋喃或甲醇之有機溶劑自水性/有機溶劑混合物中再結晶來製備。另外，本文所提供之曲匹地衍生物可以非溶劑化以及溶劑化形式存在。一般而言，出於本文所提供之曲匹地衍生物及方法之目的，溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。醫藥組合物及給藥
本文提供醫藥組合物，其包含於醫藥學上可接受之媒劑、載劑、稀釋劑或賦形劑或其混合物中的本文本文所揭示之曲匹地衍生物；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
本文所提供之醫藥組合物可以單位劑型或多重劑型提供。如本文所使用之單位劑型係指適用於投與人類及動物個體之實體離散單元，且如此項技術中已知地個別封裝。各單位劑量含有預定量之活性成分，其與所需醫藥載劑或賦形劑結合足以產生所要治療作用。單位劑型之實例包括安瓿、注射器及個別封裝之錠劑及膠囊。單位劑型可以其分數份或倍數份投與。多重劑型為複數個封裝於待以分離單位劑型投與之單一容器中的相同單位劑型。多重劑型之實例包括小瓶、錠劑瓶或膠囊瓶或品脫(pint)瓶或加侖(gallon)瓶。
本文所提供之醫藥組合物可一次性或以時間間隔多次投與。應理解，精確劑量及治療持續時間可隨所治療之患者的年齡、體重及條件而變化，且可使用已知測試協定憑經驗確定或藉由自活體內或活體外測試或診斷資料外推來確定。此外，應理解，對於任何特定個體，應根據個體需要及投與調配物或監督調配物投與之個人的專業判斷隨時間推移而調整具體劑量方案。
在帕金森氏症或與帕金森氏症相關之運動障礙在醫生的判斷後並未改良的情況下，曲匹地衍生物之投與為長期投與的(亦即，持續經延長時間段)，包括貫穿患者生命之持續時間以便改善或另外控制或限制帕金森氏症或與帕金森氏症相關之運動障礙的症狀。
在一些實施例中，投與本文所述之醫藥組合物以用於治療性應用。在一些實施例中，每天一次、每天兩次、每天三次或更多次投與醫藥組合物。每日、每天、每隔一天、一週五天、一週一次、每隔一週、每月兩週、每月三週、每月一次、每月兩次、每月三次或更多次投與醫藥組合物。投與醫藥組合物至少1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、18個月、2年、3年或更長時間。
在帕金森氏症或與帕金森氏症相關之運動障礙有所改良的情況下，在醫生診斷後，連續地投與組合物；或者將組合物之投與劑量暫時降低或暫時暫停一定時間長度(亦即「藥物假期」)。在一些實施例中，藥物假期之長度在2天與1年之間變化，包括僅例如2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。藥物假期期間之劑量減幅可為10%至100%，包括僅例如10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。
一旦帕金森氏症或與帕金森氏症相關之運動障礙出現改良，則在必要時投與維持劑量。隨後，根據症狀減少投與之劑量或頻率或兩者，達至保持改良的帕金森氏症或與帕金森氏症相關之運動障礙的水準。
在一些實施例中，治療帕金森氏症或與帕金森氏症相關之運動障礙所投與之曲匹地衍生物的量將視諸如以下之因素而變化：特定曲匹地衍生物、疾病之嚴重程度、需要治療之個體或宿主之身分(例如體重)，但儘管如此，仍可以適合之方法根據圍繞此病例之特定情況，包括例如投與之特定藥劑、投藥途徑及所治療之個體或宿主來常規地確定。在各種實施例中，所要劑量宜以單次劑量或同時(或在短時間段內)或以適當間隔(例如，以每天兩次、三次、四次或更多次子劑量)投與之分次劑量形式呈遞。
前述範圍僅為建議的，因為關於個別治療方案之變數數目巨大，且此等推薦值之巨大偏差不常見。此類劑量視許多變數而改變，該等變數不限於曲匹地衍生物之活性、待治療的與帕金森氏症相關之運動障礙、投藥模式、個別個體之要求、待治療的帕金森氏症或與帕金森氏症相關之運動障礙的嚴重程度，及醫師之判斷。
在一些實施例中，此類治療方案之毒性及治療功效藉由標準醫藥程序在細胞培養物或實驗動物中確定，包括(但不限於)測定LD50 (使群體50%致死的劑量)及ED50 (使群體50%治療有效的劑量)。毒性與治療效應之間的劑量比為治療指數且其表示為LD50與ED50之間的比率。展現高治療指數之曲匹地衍生物為較佳的。自細胞培養分析及動物研究獲得之資料用於調配用於人類之劑量範圍。此類曲匹地衍生物之劑量較佳處於循環濃度之範圍內，其包括具有最小毒性之ED50。劑量視所採用劑型及所用投藥途徑而在此範圍內變化。
在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物以單次劑量投與。在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物以若干劑量投與，例如每天2、3、4、5、6次或更多次。在一些實施例中，本文所揭示之曲匹地衍生物係靜脈內或皮下投與。在此類情況下，靜脈內或皮下投與劑量介於約1 mg/kg體重至約10 mg/kg體重、約2 mg/kg體重至約10 mg/kg體重或約4 mg/kg體重至約8 mg/kg體重之範圍內。
在一些實施例中，醫藥組合物以習知方式使用一或多種生理學上可接受之載劑來調配，該等載劑包括有助於活性化合物加工成醫藥學上可使用之製劑的賦形劑及助劑。適當調配物視所選之投藥途徑而定。適合時且如此項技術中所理解，可使用熟知技術、載劑及賦形劑中之任一者。本文所述之醫藥組合物之概述可見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 第十九版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences , Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.,編,Pharmaceutical Dosage Forms , Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems , 第七版(Lippincott Williams & Wilkins1999)，該等文獻均以全文引用之方式併入本文中。 如本文中所使用，醫藥組合物係指本文中所描述之曲匹地衍生物與其他化學組分之混合物，該等化學組分諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑。醫藥組合物或組合有助於向生物體投與該化合物。在實踐本文中所提供之治療或用途的方法中，治療有效量的本文所揭示之曲匹地衍生物以醫藥組合物形式投與患有帕金森氏症與帕金森氏症相關之運動障礙的哺乳動物。較佳地，哺乳動物為人類。治療有效量可視帕金森氏症或與帕金森氏症相關之運動障礙的嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、所使用之曲匹地衍生物之效價及其他因素而廣泛地變化。使用方法
在某些實施例中，本文揭示治療有需要個體之帕金森氏症及與帕金森氏症相關之運動障礙的方法，其包含向該個體投與式(I)之曲匹地衍生物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物：
Figure 02_image093
式(I)； 其中 R1 為-CH3 、-CD3 、-CHD2 或-CH2 D； R2 為氫或-D； R3 為氫或-D； R4 為氫；-CH2 CH3 ；-CD2 CD3 ；-CD2 CH3 ；-CH2 CD3 ；-CDHCH3 ；-CH2 CDH2 ；-CH2 CD2 H；-CD2 CDH2 ；-CD2 CD2 H；-CDHCD3 ；-CDHCDH2 或-CDHCD2 H； R5 為氫；-CH2 CH3 ；-CD2 CD3 ；-CD2 CH3 ；-CH2 CD3 ；-CDHCH3 ；-CH2 CDH2 ；-CH2 CD2 H；-CD2 CDH2 ；-CD2 CD2 H；-CDHCD3 ；-CDHCDH2 或-CDHCD2 H； 其中R1 、R2 、R3 、R4 或R5 中之至少一者包含至少一個氘原子。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R1 為-CH3 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R1 為-CD3 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R1 為-CHD2 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R1 為-CH2 D。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R2 為氫。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R2 為-D。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R3 為氫。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R3 為-D。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R4 為氫。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R4 為-CH2 CH3 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R4 為-CD2 CD3 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R4 為-CD2 CH3 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R4 為-CH2 CD3 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R4 為-CDHCH3 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R4 為-CH2 CDH2 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R4 為-CH2 CD2 H。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R4 為-CD2 CDH2 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R4 為-CD2 CD2 H。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R4 為-CDHCD3 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R4 為-CDHCDH2 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R4 為-CDHCD2 H。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R5 為-CH2 CH3 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R5 為-CD2 CD3 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R5 為-CD2 CH3 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R5 為-CH2 CD3 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R5 為-CDHCH3 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R5 為-CH2 CDH2 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R5 為-CH2 CD2 H。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R5 為-CD2 CDH2 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R5 為-CD2 CD2 H。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R5 為-CDHCD3 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R5 為-CDHCDH2 。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，R5 為-CDHCD2 H。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物的一些實施例中，以D表示之任何位置具有至少98%之氘增濃。
在一些實施例中，方法進一步包含用額外治療劑治療個體。在一些實施例中，方法包含分別或一起投與本文所揭示之曲匹地衍生物及額外治療劑。
在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺前驅物。在一些實施例中，多巴胺前驅物為左旋多巴。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺促效劑。在一些實施例中，多巴胺促效劑為普拉克索、羅匹尼洛、羅替戈汀、培高利特、溴麥角環肽、吡貝地爾、麥角乙脲或阿樸嗎啡。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺促效劑，其包含普拉克索、羅匹尼洛、羅替戈汀、培高利特、溴麥角環肽、吡貝地爾、麥角乙脲或阿樸嗎啡。在一些實施例中，額外治療劑為兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑。在一些實施例中，COMT抑制劑為恩他卡朋或托卡朋。在一些實施例中，COMT抑制劑為恩他卡朋、托卡朋或奧匹卡朋。在一些實施例中，額外治療劑為兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑，其包含恩他卡朋、托卡朋或奧匹卡朋。在一些實施例中，額外治療劑為單胺氧化酶B (MAOB)抑制劑。在一些實施例中，MAOB抑制劑為司來吉蘭或雷沙吉蘭。在一些實施例中，額外治療劑為單胺氧化酶B (MAOB)抑制劑，其包含司來吉蘭或雷沙吉蘭。在一些實施例中，額外治療劑為多巴去羧酶抑制劑。在一些實施例中，多巴去羧酶抑制劑為卡比多巴或苄絲肼。在一些實施例中，額外治療劑為多巴去羧酶抑制劑，其包含卡比多巴或苄絲肼。
在一些實施例中，個體經診斷患有帕金森氏症。在一些實施例中，與帕金森氏症相關之運動障礙為由治療帕金森氏症所引起的運動障礙。在一些實施例中，運動障礙為用於治療帕金森氏症之藥物(諸如左旋多巴)的不良藥物反應或負面的副作用。
在一些實施例中，用本文所描述之曲匹地衍生物治療之個體經診斷患有或疑似患有帕金森氏症。在一些實施例中，個體呈現有帕金森氏症之運動症狀。在一些實施例中，運動障礙在個體中呈現為對適用於治療帕金森氏症之治療劑(諸如左旋多巴)的不良藥物反應。
在一些實施例中，使用帕金森氏症統一評定量表(UPDRS)或運動障礙協會(MDS)-UPDRS診斷個體患有帕金森氏症。在一些實施例中，關於UPDRS或MDS-UPDRS之第三部分(運動檢查部分)，個體已評分至少2、3或4分。在一些實施例中，關於UPDRS或MDS-UPDRS之第4部分(運動併發症評分)，個體已評分至少2、3或4分。在一些實施例中，個體經診斷未患帕金森氏症。在一些實施例中，個體疑似患有帕金森氏症，但診斷未患帕金森氏症。
在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體為兒科個體。在一些實施例中，「兒科個體」為小於約15歲之人類。在一些實施例中，個體年齡在5與10歲、6與11歲、7與12歲、8與13歲、9與14歲、10與15歲之間。在一些實施例中，個體並非兒科個體。在一些實施例中，個體為至少或約40至45歲、45至50歲、50至55歲、55至60歲、60至65歲、65至70歲、70至75歲或75至80歲或更大。在一些實施例中，個體為女性。在一些實施例中，個體為男性。帕金森氏症及與帕金森氏症相關之運動障礙
在某些實施例中，本文揭示治療有需要個體之帕金森氏症及與帕金森氏症相關之運動障礙的方法，其包含向該個體投與本文所揭示之式(I)之曲匹地衍生物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物。在一些實施例中，曲匹地衍生物為經同位素標記之曲匹地衍生物。在一些實施例中，經同位素標記之曲匹地衍生物為氘化曲匹地化合物。在一些實施例中，方法進一步包含向個體投與額外治療劑。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺前驅物。在一些實施例中，多巴胺前驅物為左旋多巴。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺促效劑。在一些實施例中，多巴胺促效劑為普拉克索、羅匹尼洛、羅替戈汀、培高利特、溴麥角環肽、吡貝地爾、麥角乙脲或阿樸嗎啡。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺促效劑，其包含普拉克索、羅匹尼洛、羅替戈汀、培高利特、溴麥角環肽、吡貝地爾、麥角乙脲或阿樸嗎啡。在一些實施例中，額外治療劑為兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑。在一些實施例中，COMT抑制劑為恩他卡朋或托卡朋。在一些實施例中，COMT抑制劑為恩他卡朋、托卡朋或奧匹卡朋。在一些實施例中，額外治療劑為兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑，其包含恩他卡朋、托卡朋或奧匹卡朋。在一些實施例中，額外治療劑為單胺氧化酶B (MAOB)抑制劑。在一些實施例中，MAOB抑制劑為司來吉蘭或雷沙吉蘭。在一些實施例中，額外治療劑為單胺氧化酶B (MAOB)抑制劑，其包含司來吉蘭或雷沙吉蘭。在一些實施例中，額外治療劑為多巴去羧酶抑制劑。在一些實施例中，多巴去羧酶抑制劑為卡比多巴或苄絲肼。在一些實施例中，額外治療劑為多巴去羧酶抑制劑，其包含卡比多巴或苄絲肼。
在一些實施例中，與帕金森氏症相關之運動障礙為運動困難、運動不能、靜坐不能、舞蹈病、精神運動高度活化、異常的不自主運動、急性運動困難、口腔運動困難、舌頭突出、面部抽動、顫抖性發作、運動不安、強迫性運動不安、左旋多巴誘導之運動困難、肌肉緊張不足、藥物誘導之帕金森氏症、假性帕金森氏症、運動徐緩、震顫或其任何組合。在一些實施例中，治療帕金森氏症包含治療帕金森氏症之症狀。在一些實施例中，帕金森氏症之症狀為震顫、運動徐緩、肌肉緊張不足、僵硬或其任何組合。運動困難
在一些實施例中，與帕金森氏症相關之運動障礙為運動困難。在一些實施例中，運動困難為左旋多巴誘導之運動困難(LID)、雙相運動困難或劑峰運動困難。在一些實施例中，運動困難為左旋多巴誘導之運動困難(LID)。在一些實施例中，運動困難為雙相運動困難。在一些實施例中，運動困難為劑峰運動困難。
運動困難係指藉由不自主肌肉運動表徵之一類運動障礙，包括類似於抽搐之運動、肌肉緊張不足、舞蹈病及異常不自主運動。運動困難包括例如輕微的手震顫至不可控制的上肢或下肢運動。在一些實施例中，運動困難為藥物誘導之運動困難。在一些實施例中，運動困難為左旋多巴治療之副作用。運動困難可為除帕金森氏症以外的其他病況之症狀。
在一些實施例中，運動困難為左旋多巴誘導之運動困難(LID)。左旋多巴誘導之運動困難係指與使用左旋多巴治療帕金森氏症之運動症狀相關的運動困難形式。LID通常包括過動性運動，包括舞蹈病、肌肉緊張不足及手足徐動症。
在一些實施例中，運動困難為雙相運動困難。雙相運動困難係指在血漿左旋多巴含量升高或下降但無峰值含量時產生的一類左旋多巴誘導之運動困難。雙相運動困難主要發生在下肢中且通常為緊張不足或顫搐的。此形式之運動困難對左旋多巴之劑量降低不起反應。
在一些實施例中，運動困難為劑峰運動困難。劑峰運動困難係指與左旋多巴之血漿含量峰值相關的左旋多巴誘導之運動困難形式。劑峰運動困難涉及頭部、軀幹(truck)及四肢，且有時涉及呼吸道肌肉。劑峰運動困難對左旋多巴劑量降低起反應，但以帕金森氏症惡化為代價。
在一些實施例中，本文揭示治療或預防有需要個體之運動困難的方法，其包含向該個體投與治療有效劑量的本文所揭示之式I之曲匹地衍生物或其醫藥學上之鹽、共晶體或溶劑合物。在一些實施例中，方法進一步包含投與治療有效量之額外治療劑(例如，左旋多巴)。在一些實施例中，方法進一步包含投與低於治療有效量之額外治療劑(例如，左旋多巴)。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺前驅物。在一些實施例中，多巴胺前驅物為左旋多巴。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺促效劑。在一些實施例中，多巴胺促效劑為普拉克索、羅匹尼洛、羅替戈汀、培高利特、溴麥角環肽、吡貝地爾、麥角乙脲或阿樸嗎啡。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺促效劑，其包含普拉克索、羅匹尼洛、羅替戈汀、培高利特、溴麥角環肽、吡貝地爾、麥角乙脲或阿樸嗎啡。在一些實施例中，額外治療劑為兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑。在一些實施例中，COMT抑制劑為恩他卡朋或托卡朋。在一些實施例中，COMT抑制劑為恩他卡朋、托卡朋或奧匹卡朋。在一些實施例中，額外治療劑為兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑，其包含恩他卡朋、托卡朋或奧匹卡朋。在一些實施例中，額外治療劑為單胺氧化酶B (MAOB)抑制劑。在一些實施例中，MAOB抑制劑為司來吉蘭或雷沙吉蘭。在一些實施例中，額外治療劑為單胺氧化酶B (MAOB)抑制劑，其包含司來吉蘭或雷沙吉蘭。在一些實施例中，額外治療劑為多巴去羧酶抑制劑。在一些實施例中，多巴去羧酶抑制劑為卡比多巴或苄絲肼。在一些實施例中，額外治療劑為多巴去羧酶抑制劑，其包含卡比多巴或苄絲肼。
在一些實施例中，運動困難為左旋多巴誘導之運動困難(LID)、雙相運動困難或劑峰運動困難。
在某些實施例中，本文揭示治療或預防有需要個體之左旋多巴誘導之運動困難(LID)的方法，其包含向該個體投與治療有效劑量的本文所揭示之式I之曲匹地衍生物或其醫藥學上之鹽、共晶體或溶劑合物。在一些實施例中，方法進一步包含投與治療有效量之額外治療劑(例如，左旋多巴)。在一些實施例中，方法進一步包含投與低於治療有效量之額外治療劑(例如，左旋多巴)。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺前驅物。在一些實施例中，多巴胺前驅物為左旋多巴。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺促效劑。在一些實施例中，多巴胺促效劑為普拉克索、羅匹尼洛、羅替戈汀、培高利特、溴麥角環肽、吡貝地爾、麥角乙脲或阿樸嗎啡。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺促效劑，其包含普拉克索、羅匹尼洛、羅替戈汀、培高利特、溴麥角環肽、吡貝地爾、麥角乙脲或阿樸嗎啡。在一些實施例中，額外治療劑為兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑。在一些實施例中，COMT抑制劑為恩他卡朋或托卡朋。在一些實施例中，COMT抑制劑為恩他卡朋、托卡朋或奧匹卡朋。在一些實施例中，額外治療劑為兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑，其包含恩他卡朋、托卡朋或奧匹卡朋。在一些實施例中，額外治療劑為單胺氧化酶B (MAOB)抑制劑。在一些實施例中，MAOB抑制劑為司來吉蘭或雷沙吉蘭。在一些實施例中，額外治療劑為單胺氧化酶B (MAOB)抑制劑，其包含司來吉蘭或雷沙吉蘭。在一些實施例中，額外治療劑為多巴去羧酶抑制劑。在一些實施例中，多巴去羧酶抑制劑為卡比多巴或苄絲肼。在一些實施例中，額外治療劑為多巴去羧酶抑制劑，其包含卡比多巴或苄絲肼。
在某些實施例中，本文揭示治療或預防有需要個體之雙相運動困難的方法，其包含向該個體投與治療有效劑量的本文所揭示之式I之曲匹地衍生物或其醫藥學上之鹽、共晶體或溶劑合物。在一些實施例中，方法進一步包含投與治療有效量之額外治療劑(例如，左旋多巴)。在一些實施例中，方法進一步包含投與低於治療有效量之額外治療劑(例如，左旋多巴)。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺前驅物。在一些實施例中，多巴胺前驅物為左旋多巴。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺促效劑。在一些實施例中，多巴胺促效劑為普拉克索、羅匹尼洛、羅替戈汀、培高利特、溴麥角環肽、吡貝地爾、麥角乙脲或阿樸嗎啡。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺促效劑，其包含普拉克索、羅匹尼洛、羅替戈汀、培高利特、溴麥角環肽、吡貝地爾、麥角乙脲或阿樸嗎啡。在一些實施例中，額外治療劑為兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑。在一些實施例中，COMT抑制劑為恩他卡朋或托卡朋。在一些實施例中，COMT抑制劑為恩他卡朋、托卡朋或奧匹卡朋。在一些實施例中，額外治療劑為兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑，其包含恩他卡朋、托卡朋或奧匹卡朋。在一些實施例中，額外治療劑為單胺氧化酶B (MAOB)抑制劑。在一些實施例中，MAOB抑制劑為司來吉蘭或雷沙吉蘭。在一些實施例中，額外治療劑為單胺氧化酶B (MAOB)抑制劑，其包含司來吉蘭或雷沙吉蘭。在一些實施例中，額外治療劑為多巴去羧酶抑制劑。在一些實施例中，多巴去羧酶抑制劑為卡比多巴。在一些實施例中，額外治療劑為多巴去羧酶抑制劑，其包含卡比多巴或苄絲肼。
在某些實施例中，本文揭示治療或預防有需要個體之劑峰運動困難的方法，其包含向該個體投與治療有效劑量的本文所揭示之式I之曲匹地衍生物或其醫藥學上之鹽、共晶體或溶劑合物。在一些實施例中，方法進一步包含投與治療有效量之額外治療劑(例如，左旋多巴)。在一些實施例中，方法進一步包含投與低於治療有效量之額外治療劑(例如，左旋多巴)。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺前驅物。在一些實施例中，多巴胺前驅物為左旋多巴。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺促效劑。在一些實施例中，多巴胺促效劑為普拉克索、羅匹尼洛、羅替戈汀、培高利特、溴麥角環肽、吡貝地爾、麥角乙脲或阿樸嗎啡。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺促效劑，其包含普拉克索、羅匹尼洛、羅替戈汀、培高利特、溴麥角環肽、吡貝地爾、麥角乙脲或阿樸嗎啡。在一些實施例中，額外治療劑為兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑。在一些實施例中，COMT抑制劑為恩他卡朋或托卡朋。在一些實施例中，COMT抑制劑為恩他卡朋、托卡朋或奧匹卡朋。在一些實施例中，額外治療劑為兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑，其包含恩他卡朋、托卡朋或奧匹卡朋。在一些實施例中，額外治療劑為單胺氧化酶B (MAOB)抑制劑。在一些實施例中，MAOB抑制劑為司來吉蘭或雷沙吉蘭。在一些實施例中，額外治療劑為單胺氧化酶B (MAOB)抑制劑，其包含司來吉蘭或雷沙吉蘭。在一些實施例中，額外治療劑為多巴去羧酶抑制劑。在一些實施例中，多巴去羧酶抑制劑為卡比多巴或苄絲肼。在一些實施例中，額外治療劑為多巴去羧酶抑制劑，其包含卡比多巴或苄絲肼。肌肉緊張不足
在一些實施例中，與帕金森氏症相關之運動障礙或帕金森氏症之症狀為肌肉緊張不足。在一些實施例中，肌肉緊張不足為全身性肌肉緊張不足、局部肌肉緊張不足、節段性肌肉緊張不足或急性肌肉緊張不足。在一些實施例中，肌肉緊張不足為全身性肌肉緊張不足。在一些實施例中，肌肉緊張不足為局部肌肉緊張不足。在一些實施例中，肌肉緊張不足為節段性肌肉緊張不足。在一些實施例中，肌肉緊張不足為急性肌肉緊張不足。
肌肉緊張不足係指持續的肌肉收縮引起扭動及重複運動或異常姿勢之運動障礙。在一些實施例中，運動類似於震顫。肌肉緊張不足通常藉由自主運動起始或惡化，且症狀「溢流」至相鄰肌肉中。在一些實施例中，肌肉緊張不足為藥物誘導之肌肉緊張不足。肌肉緊張不足反應之特徵為面部、頸部、軀幹、骨盆、四肢及喉肌肉之間歇性痙攣或持續性不自主收縮。
在一些實施例中，肌肉緊張不足為全身性肌肉緊張不足。全身性肌肉緊張不足係指影響大部分或全部身體之肌肉緊張不足形式。
在一些實施例中，肌肉緊張不足為局部肌肉緊張不足。局部肌肉緊張不足係指侷限於身體之特定部分的肌肉緊張不足形式。在一些實施例中，局部肌肉緊張不足為涉及兩個或更多個不相關身體部分的多局部性肌肉緊張不足。
在一些實施例中，肌肉緊張不足為節段性肌肉緊張不足。節段性肌肉緊張不足係指影響身體之兩個或更多個相鄰部分的肌肉緊張不足形式。
在一些實施例中，肌肉緊張不足為急性肌肉緊張不足。急性肌肉緊張不足係指由持續性的常常伴有疼痛的肌肉痙攣組成，從而產生扭動異常姿勢的肌肉緊張不足形式。
在某些實施例中，本文揭示治療或預防有需要個體之肌肉緊張不足的方法，其包含向該個體投與治療有效劑量的本文所揭示之式I之曲匹地衍生物或其醫藥學上之鹽、共晶體或溶劑合物。在一些實施例中，方法進一步包含投與治療有效量之額外治療劑(例如，左旋多巴)。在一些實施例中，方法進一步包含投與低於治療有效量之額外治療劑(例如，左旋多巴)。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺前驅物。在一些實施例中，多巴胺前驅物為左旋多巴。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺促效劑。在一些實施例中，多巴胺促效劑為普拉克索、羅匹尼洛、羅替戈汀、培高利特、溴麥角環肽、吡貝地爾、麥角乙脲或阿樸嗎啡。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺促效劑，其包含普拉克索、羅匹尼洛、羅替戈汀、培高利特、溴麥角環肽、吡貝地爾、麥角乙脲或阿樸嗎啡。在一些實施例中，額外治療劑為兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑。在一些實施例中，COMT抑制劑為恩他卡朋或托卡朋。在一些實施例中，COMT抑制劑為恩他卡朋、托卡朋或奧匹卡朋。在一些實施例中，額外治療劑為兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑，其包含恩他卡朋、托卡朋或奧匹卡朋。在一些實施例中，額外治療劑為單胺氧化酶B (MAOB)抑制劑。在一些實施例中，MAOB抑制劑為司來吉蘭或雷沙吉蘭。在一些實施例中，額外治療劑為單胺氧化酶B (MAOB)抑制劑，其包含司來吉蘭或雷沙吉蘭。在一些實施例中，額外治療劑為多巴去羧酶抑制劑。在一些實施例中，多巴去羧酶抑制劑為卡比多巴或苄絲肼。在一些實施例中，額外治療劑為多巴去羧酶抑制劑，其包含卡比多巴或苄絲肼。在一些實施例中，肌肉緊張不足為全身性肌肉緊張不足、局部肌肉緊張不足、節段性肌肉緊張不足或急性肌肉緊張不足。在一些實施例中，本文揭示藉由投與治療有效劑量之曲匹地衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或額外治療劑(例如，左旋多巴)來治療或預防全身性肌肉緊張不足的方法。在一些實施例中，本文揭示藉由投與治療有效劑量之曲匹地衍生物或其醫藥學上可接受之鹽來治療或預防局部肌肉緊張不足的方法。在一些實施例中，本文揭示藉由投與治療有效劑量之曲匹地衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或額外治療劑(例如，左旋多巴)來治療或預防節段性肌肉緊張不足的方法。在一些實施例中，本文揭示藉由投與治療有效劑量之本文所揭示之曲匹地衍生物來治療或預防急性肌肉緊張不足的方法。靜坐不能
在一些實施例中，與帕金森氏症相關之運動障礙為靜坐不能。在一些實施例中，靜坐不能為急性靜坐不能、慢性靜坐不能、假性靜坐不能或停藥性或「反彈」靜坐不能。在一些實施例中，靜坐不能為急性靜坐不能。在一些實施例中，靜坐不能為慢性靜坐不能。在一些實施例中，靜坐不能為假性靜坐不能。在一些實施例中，靜坐不能為停藥性或「反彈」靜坐不能。
在一些實施例中，運動障礙為靜坐不能。在一些實施例中，靜坐不能為藉由以下表徵之運動障礙：內部坐立不安的感覺及非常需要處於持續活動，以及諸如在站立或坐立時之搖動、抬腳如同原地踏步一般，及在坐立時使腿交叉或不交叉的動作。在一些實施例中，靜坐不能為藥物誘導的。
在一些實施例中，靜坐不能為急性靜坐不能。急性靜坐不能係指在1)開始藥物治療或劑量增加之後，2)換成高效價藥物或3)停止藥物治療之後不久出現的靜坐不能形式。在一些實施例中，急性靜坐不能之持續時間小於六個月且包括劇烈的煩躁不安、坐立不安的意識及複雜且半目的之運動煩躁不安。
在一些實施例中，靜坐不能為慢性靜坐不能。慢性靜坐不能係指在最後一個藥物劑量增加之後保持超過六個月的靜坐不能形式。在一些實施例中，慢性靜坐不能包括輕度煩躁不安、坐立不安的意識、刻板運動之運動煩躁不安及肢體及口頜面的運動困難。
在一些實施例中，靜坐不能為假性靜坐不能。在一些實施例中，假性靜坐不能為慢性靜坐不能之晚期階段。例示性症狀包括主觀成分下之運動表現、刻板運動下之運動煩躁不安，以及肢體及口頜面運動困難。
在一些實施例中，靜坐不能為停藥性或「反彈」靜坐不能。在一些實施例中，停藥性或「反彈」靜坐不能係指在開始藥物之中斷或劑量降低的通常六週內與換藥相關的靜坐不能。
在某些實施例中，本文揭示治療有需要個體之靜坐不能的方法，其包含向該個體投與治療有效劑量的本文所揭示之式I之曲匹地衍生物或其醫藥學上之鹽、共晶體或溶劑合物。在一些實施例中，方法進一步包含投與治療有效量之額外治療劑(例如，左旋多巴)。在一些實施例中，方法進一步包含投與低於治療有效量之額外治療劑(例如，左旋多巴)。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺前驅物。在一些實施例中，多巴胺前驅物為左旋多巴。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺促效劑。在一些實施例中，多巴胺促效劑為普拉克索、羅匹尼洛、羅替戈汀、培高利特、溴麥角環肽、吡貝地爾、麥角乙脲或阿樸嗎啡。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺促效劑，其包含普拉克索、羅匹尼洛、羅替戈汀、培高利特、溴麥角環肽、吡貝地爾、麥角乙脲或阿樸嗎啡。在一些實施例中，額外治療劑為兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑。在一些實施例中，COMT抑制劑為恩他卡朋或托卡朋。在一些實施例中，COMT抑制劑為恩他卡朋、托卡朋或奧匹卡朋。在一些實施例中，額外治療劑為兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑，其包含恩他卡朋、托卡朋或奧匹卡朋。在一些實施例中，額外治療劑為單胺氧化酶B (MAOB)抑制劑。在一些實施例中，MAOB抑制劑為司來吉蘭或雷沙吉蘭。在一些實施例中，額外治療劑為單胺氧化酶B (MAOB)抑制劑，其包含司來吉蘭或雷沙吉蘭。在一些實施例中，額外治療劑為多巴去羧酶抑制劑。在一些實施例中，多巴去羧酶抑制劑為卡比多巴或苄絲肼。在一些實施例中，額外治療劑為多巴去羧酶抑制劑，其包含卡比多巴或苄絲肼。在一些實施例中，靜坐不能為急性靜坐不能、慢性靜坐不能、假性靜坐不能或停藥性或「反彈」靜坐不能。
在一些實施例中，本文揭示藉由投與治療有效劑量的本文所揭示之曲匹地衍生物及/或額外治療劑(例如，左旋多巴)來治療或預防急性靜坐不能的方法。
在一些實施例中，本文揭示藉由投與治療有效劑量的本文所揭示之曲匹地衍生物及/或額外治療劑(例如，左旋多巴)來治療或預防慢性靜坐不能的方法。
在一些實施例中，本文揭示藉由投與治療有效劑量的本文所揭示之曲匹地衍生物及/或額外治療劑(例如，左旋多巴)來治療或預防假性靜坐不能的方法。
在一些實施例中，本文揭示藉由投與治療有效劑量的本文所揭示之曲匹地衍生物及/或額外治療劑(例如，左旋多巴)來治療或預防停藥或「反彈」靜坐不能的方法。與曲匹地衍生物之組合療法治療
在某些實施例中，本文揭示治療有需要個體之帕金森氏症及與帕金森氏症相關之運動障礙的方法，其包含向該個體投與治療有效劑量的本文所揭示之式I之曲匹地衍生物或其醫藥學上之鹽、共晶體或溶劑合物。在一些實施例中，本文揭示治療或預防與左旋多巴利用相關之運動障礙的方法。在某些實施例中，本文揭示治療有需要個體之帕金森氏症的方法，其包含向該個體投與治療有效劑量的本文所揭示之式(I)之曲匹地衍生物或其醫藥學上之鹽、共晶體或溶劑合物及額外治療劑。在一些實施例中，額外治療劑為用於治療帕金森氏症之藥劑。
在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺前驅物。在一些實施例中，多巴胺前驅物為左旋多巴。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺促效劑。在一些實施例中，多巴胺促效劑為普拉克索、羅匹尼洛、羅替戈汀、培高利特、溴麥角環肽、吡貝地爾、麥角乙脲或阿樸嗎啡。在一些實施例中，額外治療劑為多巴胺促效劑，其包含普拉克索、羅匹尼洛、羅替戈汀、培高利特、溴麥角環肽、吡貝地爾、麥角乙脲或阿樸嗎啡。在一些實施例中，額外治療劑為兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑。在一些實施例中，COMT抑制劑為恩他卡朋或托卡朋。在一些實施例中，COMT抑制劑為恩他卡朋、托卡朋或奧匹卡朋。在一些實施例中，額外治療劑為兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑，其包含恩他卡朋、托卡朋或奧匹卡朋。在一些實施例中，額外治療劑為單胺氧化酶B (MAOB)抑制劑。在一些實施例中，MAOB抑制劑為司來吉蘭或雷沙吉蘭。在一些實施例中，額外治療劑為單胺氧化酶B (MAOB)抑制劑，其包含司來吉蘭或雷沙吉蘭。在一些實施例中，額外治療劑為多巴去羧酶抑制劑。在一些實施例中，多巴去羧酶抑制劑為卡比多巴或苄絲肼。在一些實施例中，額外治療劑為多巴去羧酶抑制劑，其包含卡比多巴或苄絲肼。
在一些實施例中，額外治療劑係經口投與。在一些實施例中，額外治療劑係靜脈內或皮下投與。
在一些實施例中，本文所揭示之式I之曲匹地衍生物或其醫藥學上之鹽、共晶體或溶劑合物與額外治療劑同時投與。在一些實施例中，本文所揭示之式I之曲匹地衍生物或其醫藥學上之鹽、共晶體或溶劑合物與額外治療劑依序投與。在一些實施例中，本文所揭示之式I之曲匹地衍生物或其醫藥學上之鹽、共晶體或溶劑合物係在額外治療劑之前投與。在一些實施例中，本文所揭示之式I之曲匹地衍生物或其醫藥學上之鹽、共晶體或溶劑合物係在額外治療劑之後投與。在一些實施例中，本文所揭示之式I之曲匹地衍生物或其醫藥學上之鹽、共晶體或溶劑合物與額外治療劑以統一劑型投與。在一些實施例中，本文所揭示之式I之曲匹地衍生物或其醫藥學上之鹽、共晶體或溶劑合物與額外治療劑以各別劑型投與。套組 / 製品
本文亦描述用於本文所述之治療性應用中的套組及製品。此類套組可包含載劑、封裝或經分隔以接收一或多個容器(諸如小瓶、管及其類似物)之容器，各容器包含一種待用於本文所述方法之各別要素。適合之容器包括(例如)瓶子、小瓶、注射器及試管。容器可由諸如玻璃或塑膠之多種材料形成。
舉例而言，該等容器可包含視情況呈組合物形式或與如本文所揭示之另一藥劑(例如，左旋多巴及/或卡比多巴)組合的本文所揭示之曲匹地衍生物。該等容器視情況具有無菌接取口(例如容器可為靜脈內溶液袋或具有可藉由皮下注射針頭刺穿之塞子之小瓶)。此類套組視情況包含化合物及識別描述或標籤或與其在本文所述方法中之用途相關的說明書。
套組通常將包含一或多個額外容器，各容器具有從商業及使用者之觀點來看使用本文所揭示之曲匹地衍生物所需之各種材料中之一或多者(諸如視情況呈濃縮形式之試劑，及/或裝置)。此類材料之非限制性實例包括(但不限於)緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針、注射器、載劑、封裝、容器、小瓶及/或列舉內容物及/或使用說明書之管標籤及具有使用說明書之封裝插頁。典型地亦包括一組說明書。
標籤可在容器上或與容器相關聯。當形成標籤之字母、編號或其他字符係附著、模製或蝕刻於容器自身中時，標籤可位於容器之上；當標籤存在於亦容納容器之收容器或載體內時，標籤可與容器相關聯，例如呈包裝插頁形式。標籤可用以指示待用於特定治療性應用之內容物。標籤亦可指示內容物諸如在本文所述方法中之使用指南。此等其他治療劑可以例如醫師桌上參考手冊(Physicians' Desk Reference；PDR)中或以其他方式藉由一般熟習此項技術者測定的指定量使用。定義
為便於理解本文所闡述之本發明，下文定義多個術語。
如本文中所使用，除非另外明確說明，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個參考物。一般而言，本文所使用之命名法及本文所描述之有機化學、醫藥化學及藥理學中之實驗室程序係熟知的且常用於此項技術中的彼等。除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語一般具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同的含義。除非另外說明，否則在本文中關於一個術語存在複數個定義之情況下，以此部分中之定義為準。
術語「個體」係指任何動物，較佳為哺乳動物，包括人類或非人類。參照例如哺乳動物個體(諸如人類個體)，術語「個體」及「患者」在本文中可互換使用。術語不應解釋為需要醫學專業人員(例如醫生、護士、醫師助理、護理員、安護工作者)之監督。
術語「治療(treat/treating/treatment)」意謂包括緩解或消除運動障礙、疾病或病狀；或與運動障礙、疾病或病狀相關之症狀中之一或多者；或緩解或根除該障礙、疾病或病狀本身之起因。
術語「預防(prevent/preventing/prevention)」係指實現以下目的之方法：延緩及/或排除帕金森氏症或與帕金森氏症相關之運動障礙及/或其伴隨症狀之發作；防止個體罹患疾病或降低個體罹患帕金森氏症或與帕金森氏症相關之運動障礙的風險。
術語「治療有效量」係指在投與時足以防止帕金森氏症或與帕金森氏症相關之運動障礙的一或多種症狀之發展或在一定程度上減輕該一或多種症狀的本文所揭示之曲匹地衍生物之量。術語「治療有效量」亦指足以在細胞、組織、系統、動物或人體中引起研究人員、獸醫、醫生或臨床醫師所尋求之生物或醫學反應的本文所揭示之曲匹地衍生物之量。
術語「低於治療有效量」係指低於認為在治療學上對治療預期適應症有效之給藥量的治療劑之量。在一些實施例中，治療劑為左旋多巴。
術語「醫藥學上可接受之載劑」、「醫藥學上可接受之賦形劑」、「生理學上可接受之載劑」或「生理學上可接受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。在與醫藥調配物之其他成分相容之意義上，每種組分必須為「醫藥學上可接受的」。其另外必須適用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過量的毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，滿足合理的益處/風險比。參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 第21版；Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005;Handbook of Pharmaceutical Excipients , 第5版；Rowe等人., 編, The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005；及Handbook of Pharmaceutical Additives , 第3版; Ash及Ash編, Gower Publishing Company: 2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation , Gibson編, CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004)。
術語「醫藥組合物」係指本文所揭示之化合物與其他化學組分(諸如稀釋劑或載劑)之混合物。
術語「氘增濃」係指在分子中給定位置處代替氫的氘之併入的百分比。舉例而言，在給定位置處的約1%之氘增濃意謂在給定樣品中有約1%之分子在該指定位置處含有氘。由於氘之自然存在的分佈為約0.0156%，因此使用非增濃起始材料合成之化合物中之任何位置處的氘增濃為約0.0156%。氘增濃可使用一般熟習此項技術者中之一者所已知的習知分析方法(包括質譜法及核磁共振光譜法)來判定。
術語「同位素增濃」係指分子中之給定位置處之元素的不太普遍同位素代替該元素之更普遍同位素的併入百分比。
術語「非同位素增濃」係指其中各種同位素之百分比與天然存在之百分比實質上相同的分子。
術語「約」或「大致」意謂如由一般熟習此項技術者所測定的特定值之可接受誤差，其部分視如何量測或測定該值而定。在某些實施例中，「約」可意謂具有1個或更多個標準差。
術語「活性成分」係指單獨或與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑組合投與個體以用於治療、預防或改善病症或疾病之一或多種症狀的化合物。實例 實例 1 ： 合成式 I 之曲匹地衍生物
在一些實施例中，如流程1中所示來合成本文所揭示之化合物。在一些實施例中，Y為氫或氘。
Figure 02_image095
流程1實例 2 ： 治療與帕金森氏症相關之運動障礙
向經診斷患有與帕金森氏症相關之運動障礙的受試者投與治療有效量之式I之曲匹地衍生物或其醫藥學上之鹽、共晶體或溶劑合物及左旋多巴，藉此治療或預防該受試者之運動障礙。實例 3 ： 由經氘取代之二乙胺合成曲匹地衍生物 製備 1 合成中間物 3a
Figure 02_image097
流程 3a
將胺基胍鹽酸鹽(30 g)添加至D2 O (25 g)中且將溶液在55℃下攪拌一小時且接著回流。添加甲苯(225 mL)且藉由蒸餾共沸物來移除水。重複此過程3次且凍乾產物，得到31.9 g (97%)之胺基胍-d 6 氘氯化物。
向配備有溫度探針、磁性攪拌器及N2 氛圍之2-L 3頸圓底燒瓶中裝填胺基胍-d 6 氘氯化物(26 g，221 mmol)及甲酸-d 2 (16 g，332 mmol)。添加甲苯(1 L)且將反應加熱至45℃持續1 h，隨後歷經30 min加熱至85℃且在85℃下攪拌1 h。為燒瓶配備迪安-斯塔克分水器，且將其加熱至回流隔夜。在16 h之後，收集沈澱物，用甲苯洗滌，且乾燥，得到26 g (94%)1H -1,2,4-三唑-1,3-d 2 -5-胺-d 2 氘氯化物。
向配備有溫度探針、磁性攪拌器及N2 氛圍之2 L 3頸圓底燒瓶中裝填乙腈(2000 mL)及1H -1,2,4-三唑-1,3-d 2 -5-胺-d 2 氘氯化物(26 g，206 mmol)，且加熱至55℃。向懸浮液中添加Cs2 CO3 (102 g，315 mmol)且攪拌懸浮液4h。將反應混合物熱過濾且蒸發濾液，得到呈淡黃色固體狀之1H -1,2,4-三唑-1,3-d 2 -5-胺-d 2 (18.3 g，40%)。
向配備有溫度探針、磁性攪拌器及N2 氛圍之250-mL 3-頸圓底燒瓶中裝填1H -1,2,4-三唑-1,3-d 2 -5-胺-d 2 (7.3 g，83 mmol)、乙醯乙酸乙酯(11.9 g，91 mmol)及乙酸(58 mL)，且將反應混合物在回流下加熱6 h。將反應混合物冷卻至15℃且將乙基醚(100 mL)添加至攪拌溶液中。攪拌懸浮液15 min且收集沈澱物且用乙基醚洗滌。靜置1 h，第二批沈澱物在濾液中形成且收集。合併且凍乾該等產物(crops)，得到8.5 g (56 mmol，68%)呈淡粉紅色固體狀之5-(甲基-d 3 )-[1,2,4]三唑并1,5-a]嘧啶-2,6-d 2 -7-醇。 製備 2 合成中間物 3b
Figure 02_image099
流程 3b 。
在45℃下用50 g甲醇-d 4 處理25 g 1H -1,2,4-三唑-5-胺樣品24 h且蒸發。重複此過程4次且凍乾產物，得到25 g (97%) 1H -1,2,4-三唑-1-d -5-胺-d 2 。
將乙醯乙酸乙酯-d 5 (CDN同位素，9.16 g，68 mmol)及1H -1,2,4-三唑-1-d -5-胺-d 2 (5 g，68 mmol)之混合物回流5.5 h，冷卻至室溫且攪拌隔夜。收集沈澱物且用冷乙酸乙酯(1 × 50 mL)洗滌，獲得呈白色固體狀之5-(甲基-d 3 )-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-d 2 -7-醇(7.3 g，70%)。
以下曲匹地衍生物係根據以下流程2使用適當的氘化二乙胺合成，其中Y表示氫或氘原子。
Figure 02_image101
流程 2
將7 g非氘化5-(甲基)-[1,2,4]三唑并1,5-a]-嘧啶-7-醇或中間物3a或中間物3b樣品懸浮於56 mL磷氧基三氯化(600 mmol，13當量)中且在回流下加熱2-3 h。蒸發混合物且殘餘物用水(1 L)稀釋且用30%氫氧化銨中和至最後pH為7.5。用氯仿(1 ×1000 mL，2 × 500 mL)萃取水溶液。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。將殘餘物溶解於1:1氯仿:乙酸乙酯中，裝載於100 g矽膠上，且用乙酸乙酯溶離產物。蒸發合併之溶離劑，得到4-5 g (50-70%)呈灰白色固體狀之適當氯化物中間物。
在室溫下向氘化二乙胺(0.719 g，1.1當量)於乙醇(50 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(2.088 g，2.5當量)，接著添加氯化物中間物(1.4 g，1.0當量)，且在回流下加熱反應混合物2 h。蒸發反應物且將殘餘物溶解於水(25 mL)中且用甲苯(4 × 75mL)萃取。合併之甲苯層用鹽水(1 × 25 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。將粗產物在矽膠上用於二氯甲烷中之0-20%乙酸乙酯梯度純化。典型的產率：1 g，60%。
實例3-1、3-2及3-3藉由1 H及13 C NMR及GCMS表徵，其結果展示於下表A中。實例3-1 (「3-1」)在二乙胺基鏈上具有4個氘原子，實例3-2 (「3-2」)具有6個氘原子，且實例3-3 (「3-3」)具有總共10個氘原子(合併3-1之4個氘原子及3-2之6個氘原子)。
Figure 02_image103
實例3-1 實例3-2 實例3-3
表 A ： 實例 3-1 至 3-3 之 1 H 及 13 C NMR 及 GCMS 表徵
實例 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) 13 C NMR (100 MHz, 氯仿-d ) GCMS
3-1 δ 8.23 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.33 (s, 6H) δ 163.90, 158.01, 153.98, 148.86, 91.92, 45.13 (m), 25.20, 13.12 m/z 209.1
3-2 δ 8.19 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.79 (s, 4H), 2.49 (s, 3H) δ 163.86, 157.97, 153.90, 148.88, 91.99, 45.58, 25.16, 12.51 (m) m/z 211.2
3-3 δ 8.17 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 2.47 (s, 3H) δ 163.88, 158.00, 153.96, 148.87, 91.90, 44.96 (m), 25.18, 12.31 (m) m/z 215.2
由中間物3a製備之實例3-4至3-6藉由1 H及13 C NMR及GCMS表徵，其結果展示於下表B中。
Figure 02_image105
實例3-4 實例3-5 實例3-6
表 B ： 實例 3-4 至 3-6 之 1 H 及 13 C NMR 及 GCMS 表徵
實例 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) 13 C NMR (100 MHz, 氯仿-d ) GCMS
3-4 δ 5.94 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.33 (s, 6H) δ 163.83, 157.95, 153.90 (m), 148.79, 91.88, 45.08 (m), 25.14, 13.10 m/z 210.1
3-5 δ 5.94 (s, 1H), 3.82 (s, 4H), 2.52 (s, 3H) δ 163.84, 157.95, 153.90 (m), 148.87, 91.99, 45.58, 25.15, 12.50 (m) m/z 212.2
3-6 δ 5.89 (s, 1H), 2.52 (s, 3H) δ 163.85, 157.97, 153.92(m), 148.86, 91.89, 44.96 (m), 25.16, 12.12 (m) m/z 216.2
由中間物3b製備之實例3-7至3-9藉由1 H及13 C NMR及GCMS表徵，其結果展示於下表C中。
Figure 02_image107
實例3-7 實例3-8 實例3-9
表 C ： 實例 3-7 至 3-9 之 1 H 及 13 C NMR 及 GCMS 表徵
實例 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) 13 C NMR (100 MHz, 氯仿-d ) GCMS
3-7 δ 1.27 (s, 6H) δ 163.98, 157.90, 153.99 (m), 148.86, 91.70 (t, J = 25.3 Hz), 45.13 (m), 24.52 (m), 13.14 m/z 214.2
3-8 δ 3.79 (s, 4H) δ 163.98, 157.93, 153.98(m), 148.92, 91.79 (t, J = 25.3 Hz), 45.64, 24.52 (m), 12.53 (m) m/z 216.2
3-9 無質子 δ 163.71, 157.86, 153.96, 148.89, 91.69 (t, J = 25.3 Hz), 45.03 (m), 24.29, 12.33 (m) m/z 220.2
實例 4 ： 實例 3-1 至 3-3 與曲匹地相比之藥物動力學特性
藥物分子中用氘代替氫可導致代謝之明顯變化且在藥物之生物效應方面(諸如其藥物動力學(PK)概況)提供有益的變化。此替代亦可藉由減少形成毒性代謝物而具有降低毒性之效應。一般而言，預期具有更多氘原子之藥物分子與具有較少氘原子之相同藥物分子相比將具有降低的代謝。
如本文中所展示，與未經修飾之曲匹地相比，氘化曲匹地衍生物展現優良的PK概況。出人意料地，本揭示案之本發明人發現與具有更多氘之相當氘化曲匹地衍生物相比，具有較少氘之某些氘化曲匹地衍生物展現優良的PK概況。
雄性史泊格多利大鼠(n=5/組)經口投與17.5毫克/公斤(mg/kg)之曲匹地3-1、3-2或3-3。選擇17.5 mg/kg，因為其對應於生理學上相關劑量之曲匹地(此嚙齒類動物劑量之Cmax等效於200 mg膠囊之人類Cmax之一半)。在0.25、0.50、0.75、1、2、4、8、12及24小時時間點收集血漿樣品。表1A至1C提供經口投與所測試之各化合物之PK概況。
圖1以線性標度尺展示此實驗之結果。所有曲匹地氘化衍生物展示與曲匹地相比在Cmax下增加的血漿濃度。如預期，更高的Cmax亦對應於更高AUC。然而，與曲匹地相比，僅3-1展示半衰期的顯著變化。與3-2及3-3相比，此變化亦為顯著的。與曲匹地相比，此變化相應地使Cmax/AUC比率得到顯著修改，而與曲匹地相比，3-2及3-3在Cmax/AUC比率方面不具有顯著修改的變化。此為出人意料的結果，因為預期具有更多氘之曲匹地衍生物將具有比具有更少氘原子之衍生物更長的半衰期。特定言之，將預測含有全部3-1之氘原子加3-2之氘原子的3-3將發現最大的代謝變化。然而，並非3-1及3-2之累加效應，觀測到拮抗效應。
圖2以對數標度尺展示相同結果。3-1展示減小的斜率(與另三種化合物相比)，從而表明與經口投與之3-2、3-3及曲匹地相比，3-1在大鼠中以更慢的速率代謝。代謝速率之等級次序係出人意料的。 表1A. 測試以經口投與之曲匹地及曲匹地衍生物之PK特性。「NS」意謂「不顯著」；「*」意謂「與3-2相比，p＜0.05」；「@」意謂「與3-3相比，p＜0.05」。
平均值 曲匹地 3-1 3-2 3-3 P 值 (3-1 v T) P 值 (3-2 v T) P 值 (3-3 v T)
Cmax (ng/mL) 2350 5000 6980 4490 0.0265 0.00398 0.0384
AUC (ng/mL*h) 2020 8870 8111 5107 3.14e-4@ 3.64e-4@ 0.0154
Cmax/AUC 1.23 0.557 0.894 0.894 5.38e-3*,@ NS NS
Tmax (h) 0.25 0.3 0.3 0.35 NS NS NS
T(1/2) (h) 0.472 1.057 0.670 0.523 4.25e-3*,@ NS NS
CL (L/h/kg) 5.48 2.36 1.99 5.35 0.0291@ 0.0165 NS
表 1B. 經口投與之曲匹地衍生物之半衰期動力學氘同位素效應
3-1 3-2 3-3
半衰期KDIE 2.241 1.420 1.109
95% CI [1.65, 2.91] [0.997, 1.90] [0.93, 1.33]
表 1C. 經口投與之曲匹地衍生物之差異係數
差異係數 曲匹地 3-1 3-2 3-3
Cmax (ng/mL) 0.526 0.360 0.317 0.325
AUC (ng/mL*h) 0.544 0.255 0.250 0.384
此外，如表1C中可見，所有氘化衍生物之Cmax及AUC之差異係數減小。此差異減小表明動物及/或人類之間的血漿濃度概況將在個別受試者中展現較小的變化性。
在新的雄性史泊格多利大鼠群組中進行類似的實驗，不同之處在於該等化合物係經靜脈內投與(1 mg/kg)。表2A至2B提供靜脈內投與所測試之各化合物之PK參數。
圖3以線性標度尺展示此實驗之結果且圖4以對數標度尺展示相同的結果。如表2B中所示，與曲匹地相比，所有曲匹地衍生物展現較長的半衰期，其中3-1呈現最長半衰期，與經口投與結果類似。此外，3-1及3-2之Cmax增加，但3-3之Cmax未增加。此係出人意料的結果。 表2A. 測試以靜脈內投與之曲匹地及曲匹地衍生物之PK特性。「NS」意謂「不顯著」；「*」意謂「與3-2相比，p＜0.05」；「@」意謂「與3-3相比，p＜0.05」。
平均值 曲匹地 3-1 3-2 3-3 P 值 (3-1 v T) P 值 (3-2 v T) P 值 (3-3 v T)
Cmax (est) 1010 1420 1770 727 0.0135@ 0.00558@ 0.000827
AUC 226 447 521 204 1.78e-5@ 1.58e-4@ NS
Cmax/AUC 4.49 3.19 3.43 3.57 0.00287 0.0264 0.00788
T(1/2) 0.140 0.204 0.186 0.177 0.0191 0.0299 0.0172
CL (L/h/kg) 4.49 2.25 1.97 4.92 7.52e-5@ 5.22e-5@ NS
表 2B. 靜脈內投與之曲匹地衍生物之半衰期動力學氘同位素效應
   3-1 3-2 3-3
半衰期KDIE 1.46 1.33 1.236
95% CI [1.125, 1.831] [1.055, 1.637] [1.0549, 1.443]
計算曲匹地及曲匹地衍生物3-1、3-2及3-3之生物可用性。生物可用性為達至全身循環之藥物量相對於經口投與時之量的比率。該生物可用性係藉由比較經口投與(PO)之AUC與直接投與至血流(IV)中進行計算。
Figure 02_image109
由於PO與IV投與之間的劑量不同，所以藉由劑量相應地調節AUC。表3提供針對曲匹地、3-1、3-2及3-3計算之生物可用性。表 3 .曲匹地及衍生物之生物可用性(F)
   曲匹地 3-1 3-2 3-3 P 值 (3-1 v T) P 值 (3-2 v T) P 值 (3-3 v T)
F 0.511 1.133 0.889 1.428 0.0111 0.0658 0.0116
F (95% CI) [0.179, 0.871] [0.792, 1.503] [0.627, 1.217] [0.763, 2.119]         
表3展示3-1及3-3展現顯著優良的生物可用性且3-2傾向於優良的生物可用性(p=0.0658)。儘管存在較大變化性，但曲匹地展現在95%置信區間內的＜100%生物可用性，而基於氘之衍生物均展現在95%置信區間內的完整生物可用性。實例 5 ： 曲匹地衍生物 (3-1 至 3-9) 與曲匹地相比之代謝穩定性
使用大鼠及人類肝臟微粒體(0.5 mg/mL蛋白濃度)測定曲匹地及氘化衍生物之代謝穩定性。。在添加1 mM之NADPH下以1 uM分析曲匹地及化合物3-1至3-9。LC/MS/MS用以相對地定量在t = 0、15、30及60 min時大鼠微粒體(n=3/實驗)及t = 0、30、60、90及120 min時人類微粒體(n=4/實驗)中的化合物消失百分比。
基於數種化合物之消失百分比，可計算活體外半衰期且可估算清除率。表4及5展示分別針對大鼠及人類肝臟微粒體的化合物3-1至3-9相對於曲匹地之半衰期。大鼠微粒體結果類似於嚙齒動物活體內(實例4)中所見之彼等結果，其中化合物3-1之半衰期顯著增加。人類肝臟微粒體之半衰期增加(表5)提供了藥物動力學結果在人類中之轉換證據。表 4 .曲匹地衍生物之半衰期的相對變化(大鼠肝臟微粒體)
化合物 半衰期( 以曲匹地 標準化) P 值
3-1 1.65 7.31E-04
3-2 1.14 0.253
3-3 1.41 9.81E-03
3-4 3.30 6.00E-03
3-5 2.32 0.0242
3-6 3.57 4.59E-03
3-7 2.89 9.87E-03
3-8 1.10 0.714
3-9 2.40 0.0211
表 5. 曲匹地衍生物之半衰期的相對變化(人類肝臟微粒體)
化合物 半衰期( 以曲匹地 標準化) p 值
3-1 2.03 0.0195
3-2 0.896 0.588
3-3 1.40 0.188
3-4 3.75 0.253
3-5 1.01 0.657
3-6 1.39 0.884
3-7 0.767 0.253
3-8 0.710 0.169
3-9 1.81 0.608
雖然本文已展示及描述本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者將明白，此等實施例僅藉助於實例提供。熟習此項技術者可在不背離本發明之情況下想到許多變化形式、改變及取代。應理解，本文所描述之本發明實施例之各種替代方案可用於實施本發明。預期以下申請專利範圍定義本發明之範疇，且由此涵蓋此等申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。
圖 1 展示雄性史泊格多利大鼠(Sprague Dawley rats)在經口投與曲匹地(菱形)、實例3-1 (正方形)、3-2 (三角形)及3-3 (形)之後的血漿濃度(ng/mL，線性標度尺)時間概況。
圖 2 以對數標度尺展示與圖1相同之結果。
圖 3 展示雄性史泊格多利大鼠在靜脈內投與曲匹地(菱形)、實例3-1 (正方形)、3-2 (三角形)及3-3 (圓形)之後的血漿濃度(ng/mL，線性標度尺)時間概況。
圖 4 以對數標度尺展示與圖3相同之結果。
Figure 110110928-A0101-11-0002-1

Claims (43)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上之鹽、共晶體或溶劑合物：
    Figure 03_image001
    其中： R1 為-CH3 、-CD3 、-CHD2 或-CH2 D； R2 為氫或-D； R3 為氫或-D； R4 為氫；-CH2 CH3 ；-CD2 CD3 ；-CD2 CH3 ；-CH2 CD3 ； -CDHCH3 ；-CH2 CDH2 ；-CH2 CD2 H；-CD2 CDH2 ；-CD2 CD2 H；-CDHCD3 ；-CDHCDH2 或-CDHCD2 H； R5 為氫；-CH2 CH3 ；-CD2 CD3 ；-CD2 CH3 ；-CH2 CD3 ；-CDHCH3 ；-CH2 CDH2 ；-CH2 CD2 H；-CD2 CDH2 ；-CD2 CD2 H；-CDHCD3 ；-CDHCDH2 或-CDHCD2 H；及 其中R1 、R2 、R3 、R4 或R5 中之至少一者包含至少一個氘原子。
  2. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物，其為：
    Figure 03_image112
    。
  3. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物，其為：
    Figure 03_image114
    。
  4. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物，其為：
    Figure 03_image116
    。
  5. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物，其為：
    Figure 03_image118
    。
  6. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物，其為：
    Figure 03_image120
    。
  7. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物，其為：
    Figure 03_image122
    。
  8. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物，其為：
    Figure 03_image124
    。
  9. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物，其為：
    Figure 03_image126
    。
  10. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物，其為：
    Figure 03_image128
    。
  11. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物，其為：
    Figure 03_image130
    Figure 03_image132
    。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物，其中以D表示之位置具有至少98%之氘增濃。
  13. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物，其中以D表示之位置具有至少90%之氘增濃。
  14. 一種醫藥組合物，其包含：如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體或溶劑合物，及醫藥學上可接受之載劑。
  15. 一種如請求項1至13中任一項之化合物或如請求項14之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療有需要個體之帕金森氏症(Parkinson's disease)或與帕金森氏症相關之運動障礙的藥劑。
  16. 一種組合用於製造供治療有需要個體之帕金森氏症或與帕金森氏症相關之運動障礙的藥劑的用途，其中該組合包含(a)如請求項1至13中任一項之化合物或如請求項14之醫藥組合物，及(b)額外治療劑。
  17. 如請求項16之用途，其中該額外治療劑為多巴胺前驅物。
  18. 如請求項17之用途，其中該多巴胺前驅物為左旋多巴(levodopa)。
  19. 如請求項16之用途，其中該額外治療劑為多巴胺促效劑，其包含普拉克索(pramipexole)、羅匹尼洛(ropinirole)、羅替戈汀(rotigotine)、培高利特(pergolide)、溴麥角環肽(bromocriptine)、吡貝地爾(piribedile)、麥角乙脲(lisuride)或阿樸嗎啡(apomorphine)，或其組合。
  20. 如請求項16之用途，其中該額外治療劑為兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑，其包含恩他卡朋(entacapone)、托卡朋(tolcapone)或奧匹卡朋(opicapone)。
  21. 如請求項16之用途，其中該額外治療劑為單胺氧化酶B (MAOB)抑制劑，其包含司來吉蘭(selegiline)或雷沙吉蘭(rasagiline)。
  22. 如請求項16之用途，其中該額外治療劑為多巴去羧酶抑制劑，其包含卡比多巴(carbidopa)或苄絲肼(benserazide)。
  23. 如請求項15或16之用途，其中該運動障礙為運動困難。
  24. 如請求項23之用途，其中該運動困難為左旋多巴誘導之運動困難(LID)、雙相運動困難或劑峰運動困難(peak-dose dyskinesia)。
  25. 如請求項15或16之用途，其中該運動障礙為肌肉緊張不足。
  26. 如請求項25之用途，其中該肌肉緊張不足為全身性肌肉緊張不足、局部肌肉緊張不足、節段性肌肉緊張不足或急性肌肉緊張不足。
  27. 如請求項15或16之用途，其中該運動障礙為靜坐不能。
  28. 如請求項27之用途，其中該靜坐不能為急性靜坐不能、慢性靜坐不能、假性靜坐不能或停藥性靜坐不能。
  29. 如請求項15或16之用途，其中該個體經診斷患有帕金森氏症。
  30. 一種用於治療或預防有需要個體之帕金森氏症或與帕金森氏症相關之運動障礙的醫藥組合，其包含以下之治療組合： (a)如請求項1至13中任一項之化合物或如請求項14之醫藥組合物；及 (b)用於治療帕金森氏症之額外治療劑。
  31. 如請求項30之醫藥組合，其中該額外治療劑為多巴胺前驅物。
  32. 如請求項31之醫藥組合，其中該多巴胺前驅物為左旋多巴。
  33. 如請求項30之醫藥組合，其中該額外治療劑為多巴胺促效劑，其包含普拉克索、羅匹尼洛、羅替戈汀、培高利特、溴麥角環肽、吡貝地爾、麥角乙脲或阿樸嗎啡。
  34. 如請求項30之醫藥組合，其中該額外治療劑為兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑，其包含恩他卡朋、托卡朋或奧匹卡朋。
  35. 如請求項30之醫藥組合，其中該額外治療劑為單胺氧化酶B (MAOB)抑制劑，其包含司來吉蘭或雷沙吉蘭。
  36. 如請求項30之醫藥組合，其中該額外治療劑為多巴去羧酶抑制劑，其包含卡比多巴或苄絲肼。
  37. 如請求項30之醫藥組合，其中該運動障礙為運動困難。
  38. 如請求項37之醫藥組合，其中該運動困難為左旋多巴誘導之運動困難(LID)、雙相運動困難或劑峰運動困難。
  39. 如請求項30之醫藥組合，其中該運動障礙為肌肉緊張不足。
  40. 如請求項39之醫藥組合，其中該肌肉緊張不足為全身性肌肉緊張不足、局部肌肉緊張不足、節段性肌肉緊張不足或急性肌肉緊張不足。
  41. 如請求項30之醫藥組合，其中該運動障礙為靜坐不能。
  42. 如請求項41之醫藥組合，其中該靜坐不能為急性靜坐不能、慢性靜坐不能、假性靜坐不能或停藥性靜坐不能。
  43. 如請求項30之醫藥組合，其中該個體經診斷患有帕金森氏症。
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