CZ297673B6 - Benzodioxolová, benzofuranová, dihydrobenzofuranová a benzodioxanová melatonergická cinidla - Google Patents

Benzodioxolová, benzofuranová, dihydrobenzofuranová a benzodioxanová melatonergická cinidla Download PDF

Info

Publication number
CZ297673B6
CZ297673B6 CZ0199199A CZ199199A CZ297673B6 CZ 297673 B6 CZ297673 B6 CZ 297673B6 CZ 0199199 A CZ0199199 A CZ 0199199A CZ 199199 A CZ199199 A CZ 199199A CZ 297673 B6 CZ297673 B6 CZ 297673B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
trans
cycloprop
dihydrobenzofuran
propanamide
Prior art date
Application number
CZ0199199A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ199199A3 (cs
Inventor
D. Catt@John
Johnson@Graham
J. Keavy@Daniel
J. Mattson@Ronald
F. Parker@Michael
S. Takaki@Katherine
P. Yevich@Joseph
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ199199A3 publication Critical patent/CZ199199A3/cs
Publication of CZ297673B6 publication Critical patent/CZ297673B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)

Abstract

Jsou popsány benzodioxolové, benzofuranové, dihydrobenzofuranové a benzodioxanové melatonergicky úcinné látky vhodné pro výrobu farmaceutických prostredku pro ošetrování poruch spánku, sezónní deprese, poruch cirkadiálního cyklu, melancholie, stresu, regulace chuti k jídlu, benigní hyperplasie prostaty a podobných stavu.

Description

Benzodioxolová, benzofuranová, dihydrobenzofuranová a benzodioxanová melatonergická činidla
Oblast techniky
Vynález se týká nových substituovaných benzodioxolů, benzofuranů, dihydrobenzofuranů a benzodioxanů a jejich derivátů, které ovlivňují biologické pochody, farmaceutických prostředků, které je obsahují a použití těchto sloučenin. Zvláště se vynález týká benzodioxolů, benzofuranů, dihydrobenzofuranů a jejich derivátů obsahujících substituované aminomethylcyklopropylové skupiny. Tyto sloučeniny mají melatonergické vlastnosti, které by je měly činit vhodnými k léčení určitých zdravotních poruch.
Dosavadní stav techniky
Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamin) je hormon, který je primárně syntetizován a vyměšován epifýzou. Hladiny melatoninu vykazují cyklické cirkadiální změny, přičemž nejvyšších hladin je dosahováno v tmavé periodě cirkadiálního cyklu světlo-tma. Melatonin je zahrnut v transdukci fotoperiodické informace a zdá se, že reguluje různé neurální a endokrinní funkce obratlovců včetně regulace reprodukce, tělesné hmotnosti a metabolismu v případě fotoperiodických savců, kontroly cirkadiálního rytmu a modulace sítnicové fyziologie.
Před časem bylo prokázáno, že melatonin biologicky působí prostřednictvím specifických receptorů. Použití biologicky aktivního radioaktivně značeného [l25I]-2-jodmelatoninu vedlo k identifikaci receptorů s vysokou afinitou k melatoninu v centrálním nervovém systému u řady živočišných druhů. Sekvence dvou klonovaných lidských receptorů melatoninu je známa z literatury (Reppert a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. 92, str. 8734 až 8738, 1995; a Reppert a kol., Neuron 13, str. 1177 až 1185, 1994). V mozku savců bylo pomocí autoradiografických studií lokalizována distribuce receptorů melatoninu do několika specifických struktur. Ačkoli existují výrazné rozdíly v distribuci melatoninových receptorů dokonce mezi úzce příbuznými druhy, je obecně nejvyšší hustota vazebných míst v odděleném jádru hypotalamu. V případě lidí je specifické vázání [125I]-2-jodmelatoninu v hypotalamu plně lokalizováno v superchiasmatickém jádru, což silně naznačuje, že receptory melatoninu jsou lokalizovány v lidských biologických hodinách.
Bylo zjištěno, že exogenní podávání melatoninu synchronizuje cirkadiální rytmus u potkanů (Cassone a kol., J. Biol. Rythms, 1, str. 219 až 229, 1986). V případě lidí se využilo podávání melatoninu k léčení poruch spánku v souvislosti s pásmovou nemocí, která je považována za důsledek desynchronizace cirkadiálního rytmu (Arend a kol., Br. Med. J. 292, str. 1170, 1986). Použití jednotlivé dávky melatoninu k navození spánku u lidí dále popsal Wurtman (mezinárodní přihláška vynálezu číslo WO 94/07487, zveřejněná 14. dubna 1994).
Melatoninoví agonisté jsou proto obzvláště užiteční pro léčení poruch spánku a jiných chronobiologických poruch. Melatoninoví agonisté jsou také užiteční pro další studie interakcí receptorů melatoninu, stejně jako pro léčení stavů ovlivňovaných melatoninovou aktivitou, jako jsou deprese, pásmová nemoc, syndrom práce na směny, poruchy spánku, glaukom, poruchy reprodukce, rakovina, předmenstruační syndrom, poruchy imunity, zánětlivá kloubní onemocnění a neuroendokrinní poruchy.
- 1 CZ 297673 B6
Kromě jednoduchých indolových derivátů samotného melatoninu byly připraveny různé bicyklické struktury a bylo popsáno jejich použití jakožto melatoninových ligandů. Strukturu těchto bicyklických amidových struktur lze vyjádřit obecným vzorcem
R
I
O kde Z představuje arylový nebo heteroarylový systém, vázaný můstkem obsahujícím dva atomy uhlíku k amidové skupině. Dále jsou uvedeny některé konkrétní příklady těchto sloučenin.
Yous a kol. (evropská patentová přihláška číslo EP-527687A, zveřejněná 17. února 1993) popsali jako melatoninové ligandy arylethylaminy obecného vzorce i
Ar* ?>
V” o
(i) kde Ar' představuje, mimo jiné, substituovanou nebo nesubstituovanou benzo[b]thiofen-3-ylovou skupinu, benzimidazol-l-ylovou skupinu, benzo[b]furan-3-ylovou skupinu, 1,2-benzizoxazol-3-ylovou skupinu, l,2-benzizothiazol-3-ylovou skupinu nebo indazol-3-ylovou skupinu, Ri představuje, mimo jiné, alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu a R2 je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.
Yous a kol. (evropská patentová přihláška číslo EP-506539A, zveřejněná 30. září 1992) popsali ligandy obecného vzorce i i
kde A představuje atom kyslíku nebo síry, X představuje methylenovou skupinu nebo vazbu, R představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, jestliže p znamená 1 a B skupinu obecného vzorce iii r*
O (iii) kde R| představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a R2 představuje, mimo jiné, atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu. Nebo R znamená skupinu obec35 ného vzorce iii, jestliže p znamená nulu nebo 1 a B nižší alkoxyskupinu.
Jako melatoninové ligandy byly popsány také některé deriváty naftalenu.
Andrieux a kol. (evropská patentová přihláška číslo EP^J47285A, zveřejněná 18. září 1991) 40 popsali amidoalkylnafitaleny obecného vzorce iv
-2CZ 297673 B6
kde R znamená nižší alkylovou skupinu, R| představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a R2 představuje, mimo jiné, atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu.
Yous a kol., (evropská patentová přihláška číslo EP-562956A, zveřejněná 29. září 1993) popsali amidové a močovinové deriváty naftalenu obecného vzorce v
(v) kde R znamená atom vodíku nebo skupinu OR4, kde R4 znamená, mimo jiné, atom vodíku nebo alkylovou, cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylovou skupinu, R| představuje atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce COOR5, kde R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, X představuje skupinu NH nebo vazbu a R3 představuje, mimo jiné, alkylovou, alkenylovou nebo cykloalkylovou skupinu.
Lesieur a kol. (evropská patentová přihláška číslo EP-530087A, zveřejněná 3. března 1993) popsali naftylethylmočovinu a naftylethylthiomočovinu obecného vzorce vi
kde R znamená atom vodíku nebo skupinu OR3, kde R3 představuje, mimo jiné, atom vodíku, nižší alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, R, představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, X představuje atom kyslíku nebo síry a R2 představuje, mimo jiné, nižší alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu.
Langlois a kol. (australská zveřejněná patentová přihláška číslo AU-A—48729/93) popsali jako melatonergické ligandy arylalkyl(thio)amidy obecného vzorce vii
kde R| znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R2 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu, R3 a R4, které jsou stejné nebo navzájem různé, představují, mimo jiné, atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu nebo R3 a R4 spolu s benzenovým kruhem, a který jsou vázány, vytváří kruhový systém E3 vybraný ze souboru zahrnujícího, mimo jiné, naftalenovou skupinu, přičemž se rozumí, že část kruhového systému E3, tvořeného R3 a R4 a dvěma atomy uhlíku benzenového jádra, na které jsou vázány, je nehydrogenovaná nebo je částečně hydrogenovaná, R5 představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a Rň představuje skupinu obecného vzorce
X
kde X znamená atom síry nebo kyslíku a R7 představuje, mimo jiné, nižší alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu.
Jako konkrétní příklad sloučeniny obecného vzorce viii se uvádí sloučenina vzorce viii
(viii)
Horn a Dubocovich (evropská patentová přihláška číslo EP-420064A. zveřejněná 3. dubna 1991) popsali jako ligandy melatoninu 2-amidotetraliny obecného vzorce ix
( ix) kde R; představuje, mimo jiné, atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu, Ri představuje, mimo jiné, atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkoxyskupinu, R3 představuje, mimo jiné, atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R4 představuje, mimo jiné, nižší alkylovou, halogenalkylovou nebo cykloalkylovou skupinu a R5 představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, oxoskupinu, arylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu nebo 20 alkylarylovou skupinu.
Copínga a kol. (J. Med. Chem. 36, str. 2891 až 2898, 1993) popsali amidomethoxytetraliny obecného vzorce x a jejich melatonergické vlastnosti
(X) kde R; znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu a R2 představuje alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu.
Lesieur a kol. (evropská patentová přihláška číslo EP-708099A, zveřejněná 24. dubna 1996) popsali sloučeninu obecného vzorce xi, která je užitečná při léčení nemocí způsobených nerovnováhou melatoninu.
-4CZ 297673 B6
(Xi ) kde____ znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, R| představuje methylovou skupinu nebo
MeNH a X-Y představuje skupinu vzorce -CH(Me)-CH2-, CH2CH(OH)- nebo (CH2)3-.
North a kol. (mezinárodní patentová přihláška číslo WO 95/29173, zveřejněná 2. listopadu 1995) popsali deriváty naftalenu obecného vzorce xii
(xii) kde R| představuje skupinu obecného vzorce -CRaR^CH^jpNRíCOR^; R? představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu OR7 nebo CO2R7, a jsou stejné nebo různé, pokud q znamená 2; R3, R4 a R5, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R(, představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; R7 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s I až 6 atomy uhlíku; n je 0, 1 nebo 2; p je celé číslo 1,2, 3 nebo 4; q je číslo 1 nebo 2; a přerušovaná čára označuje absenci nebo přítomnost další vazby. North a kol. považovali tyto sloučeniny za vhodné pro léčení chronobiologických poruch.
North a kol. (mezinárodní přihláška vynálezu číslo WO 95/17405, zveřejněná 29. června 1995) popsali sloučeniny obecného vzorce xiii a jejich použití při léčbě stavů souvisejících s melatoninovým systémem.
kde Ri znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R2 představuje skupinu obecného vzorce -CR3R4(CH2)pNR5COR6; R3, R4 a R5, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R() představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; n je celé číslo 2, 3 nebo 4; a p je celé číslo 1, 2, 3 nebo 4.
Ve známém stavu techniky se nic neuvádí o nových melatonergických derivátech benzodioxolu, benzofuranu nebo dihydrobenzofuranu podle vynálezu. Nové sloučeniny podle vynálezu vykazují melatonergický agonistický účinek.
-5CZ 297673 B6
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je substituovaný alkylamid obecného vzorce 1
kde znamená
Q1 atom vodíku nebo halogenu,
Q2 atom vodíku,
X skupinu CH2, CH nebo atom kyslíku,
Y skupinu CR3 nebo (CH2)n, kde n znamená číslo 1 až 4,
Z skupinu CH2, CH nebo atom kyslíku,
R atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v obou případech, m 1 nebo 2,
R.1 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku jak v alkoxypodílu, tak v alkylovém podílu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu nebo trifluormethylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
R2 atom vodíku a
R3 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jeho farmaceuticky přijatelný solvát.
Symbol Q1 znamená atom vodíku nebo halogenu (tj. atom bromu, chloru, jodu nebo fluoru). Nejvýhodněji symbol Q1 znamená atom vodíku.
Symbol X znamená skupinu CH2, CH (pokud je obsažena dvojná vazba) nebo atom kyslíku.
Symbol Y znamená skupinu CR3 (pokud je obsažena dvojná vazba) nebo (CH2)n, kde znamená n 1 až 4, avšak s výhodou 1 nebo 2.
Symbol Z znamená skupinu CH2, CH (pokud je obsažena dvojná vazba), nebo atom kyslíku, avšak s výhodou atom kyslíku.
Jestliže X a Y znamenají skupinu CH2 a Z atom kyslíku nebo Z a Y znamenají skupinu CH2 a X atom kyslíku, je sloučeninou obecného vzorce I dihydrobenzofuran. Jestliže X a Y znamenají skupinu CH a Z atom kyslíku nebo Z a Y znamenají skupinu CH a X atom kyslíku, je sloučeni
-6CZ 297673 Β6 nou obecného vzorce I benzofuran. Jestliže X a Z znamenají atom kyslíku a Y skupinu CH2, je sloučeninou obecného vzorce I benzodioxol. Jestliže X a Z znamenají atom kyslíku a Y skupinu (CH2)2, je sloučeninou obecného vzorce I benzodioxan. Výhodnými jsou ty sloučeniny, kde X a Y znamená skupinu CH2 a Z atom kyslíku.
Oba symboly R znamenají stejnou skupinu. Vhodně R znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž s výhodou R představuje atom vodíku.
Index m znamená 1 nebo 2, s výhodou však 1.
Symbol R1 znamená jednu ze skupin různého typu. Význam R1 je volen ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku jak v alkylovém, tak v alkoxylovém podílu, trifluormethylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu. S výhodou R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.
Symbol R2 znamená atom vodíku.
Symbol R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodně symbol R’ představuje atom vodíku.
Výrazem „alkyl“ se zde vždy míní jednovazná skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obecného vzorce CxH2x) i, kde x znamená počet atomů uhlíku.
Výraz „Y-X“ a „Y-Z“ znamená vazbu jednoduchou nebo o dvojnou vazbou podle definice významu symbolů X,Y a Z.
Výrazem „cykloalkyl“ se zde vždy míní jednovazná cyklická skupina obsahující alespoň 3 atomy uhlíku a odpovídající obecnému vzorci CxH(2x_i), kde x znamená počet atomů uhlíku. Výhodnou cykloalkylovou skupinou je skupina cyklopropylová.
Výrazem „halogenalkyl“ se zde vždy míní uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 3 atomy halogenu. Výrazem „halogen“ se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Výhodným halogenem v halogenalkylovém podílu R1 je atom fluoru nebo chloru.
Výrazem „alkylamino“ se zde vždy míní -NH-alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou skupina vzorce -NHCH3 nebo -NHCH2CH3.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce 1 mají hodnotu lC5o 250 nM nebo menší při níže popsaném testu melatonergického vázání.
Jakožto skupina výhodných sloučenin se uvádějí benzofurany obecného vzorce I, kde -X-Y-Zznamená skupinu -CH=CH-O- a -CH=CCH3-O-.
Jakožto některé výhodné sloučeniny této skupiny se uvádějí:
( )-(trans)-N [[2 (2 benzofuran-4 yl)cykloprop--l-yl]methyl]cyklopropankarboxamid. (~)-(trans)-N-[[2-(2-benzofuran^l-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid, (trans)-N-[[2-(2-methylbenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid, (trans)-N-[[2-(2-methylbenzofuran^4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid, (trans)-N[[2-(2-methylbenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid,
-7CZ 297673 B6 (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cykloprop-]-yl]methyl]propanamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]-2-methylpropanamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]cyklopropankarboxamid.
Jakožto jiná skupina výhodných sloučenin se uvádějí dihydrobenzofurany obecného vzorce I, kde -X-Y-Z- znamená skupinu -CH2-CH2-O- a -CH2-C(CH3)2-O- a -CH2-CH(CH3)-O-.
Jakožto některé výhodné sloučeniny této skupiny se uvádějí: (+)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran^l-yl)cykloprop-l-yl]methyl]methylacetamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid (-Htrans)~;N-[[2--(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]methoxyacetarnid, (-}-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]cyklopropankarboxamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]trifluoracetamid, (+)-(trans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran^-yl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid, (+)-(trans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran^l—yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid, (+)-(trans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yI)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid, (+)-(trans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]cyklopropankarboxamid, (+)-(trans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]-2-methylpropanamid, (+)-(trans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]chloracetamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran^4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid, (-Htrans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]-2-methylpropanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran^4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]methoxyacetamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]cyklopropankarboxam id, (-)-(trans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran—4-yl)cykloprop- 1-yl] methyl jacetamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykIoprop-l-yl]methyl]propanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-5-jodbenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid.
Jakožto třetí skupina výhodných sloučenin se uvádějí benzodioxoly obecného vzorce I, kde -XY-Z- znamená skupinu -O-CH2-O~.
Jakožto některé výhodné sloučeniny této skupiny se uvádějí: (trans)-N-[[2-(l,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-yl]methyI]acetamid, (—)—(trans)—N—[[2—(1,3-benzodioxol—4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid, (trans)-N-[[2-(l,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-I-yl]methyl]propanamid,
-8CZ 297673 B6 (-)-(trans)-N-[[2-(l,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid, (trans)-N-[[2-(l,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(l,3-benzodioxoM-yl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid, (trans)-N-[[2-( 1,3-benzodioxoM-y l)cykloprop-l-y IJmethylJcyklopropankarboxamid, (-)-(trans)-N-[[2-(l,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]cyklopropankarboxamid, (trans)-N-[[2-( 1,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-1 -yljmethy l]-2-methylpropanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(l,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-yl]methyI]-2-methylpropanamid, (trans)-N-[[2( l,3-benzodioxoM-yl)cykloprop-l-yl]methyl]-N'-ethylmočovina, (-)-(trans)-N-[[2-(l,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]-N'-ethylmočovina.
Jakožto další skupina výhodných sloučenin se uvádějí benzodioxany obecného vzorce I, kde -XY-Z- znamená skupinu -CHCFhh-O-.
Jakožto některé výhodné sloučeniny této skupiny se uvádějí: (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxol-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid, (-ý-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxol-5-yl)cykloprop--l-yl]methyI]acetamid, (+)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxol-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]-2-methoxyacetamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxol-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]cyklopropankarboxamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxoI-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid, (+)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxol-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propenamid, (-)-(trans)-N-||2-(2,3~dihydro-l,4-benzodioxol-5-yl)cykloproplyl]methy1]trifluoracctamid. (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxol-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]-3,3,3-trifluorpropanamid, (+)-ýtrans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxol-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxoI-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxol-5-yl)cykloprop-l~yl]methyl]propanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxol-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxol-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]-2-methylpropanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxol-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]cyklopropankarboxamid.
Jakožto další skupina výhodných sloučenin se uvádějí benzofurany obecného vzorce I, kde -XY-Z- znamená skupinu -O-CH=CH- a O-CCH3=CH-.
Jakožto některé výhodné sloučeniny této skupiny se uvádějí: (trans)-N-[[2-(benzofuran-7-yl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran-7-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran-7-yl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid a (trans)-N-[[2-(benzofuran-7-yl)cykloprop-l-yl]methyl]cyklopropankarboxamid.
Jakožto další skupina výhodných sloučenin se uvádějí benzopyrany obecného vzorce I, kde -XY-Z znamená skupinu -CFL-CCFL^-O-.
-9CZ 297673 B6
Jakožto některé výhodné sloučeniny této skupiny se uvádějí: (trans)-N-[[2-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid, (trans)-N-[[2-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]cyklopropankarboxamid, (-)-(trans)-N-[[2-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid, (trans)-N-[[2-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid a (+)-(trans)-N-[[2-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu zahrnují všechny farmaceuticky vhodné solváty, zvláště hydráty. Vynález rovněž zahrnuje diastereoizomery, jakož i optické izomery, například směsi enantiomerů zahrnující racemické směsi, jakož i jednotlivé enantiomery a diastereoizomery, které jsou důsledkem strukturální asymetrie určitých sloučenin obecného vzorce I. Oddělování jednotlivých izomerů nebo selektivní příprava jednotlivých izomerů se provádějí způsoby, které jsou pracovníkům v oboru známé.
Dále je předmětem tohoto vynálezu farmaceutický prostředek, který obsahuje shora popsanou sloučeninu obecného vzorce 1.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je použití shora popsané sloučeniny obecného vzorce 1 pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení poruch spánku.
Sloučeniny obecného vzorce 1 se mohou připravovat způsoby podle následujících schémat:
Reakční schéma 1
Způsob přípravy derivátů 4-arylpropenové kyseliny obecných vzorců 2 a 3 je objasněn na reakčním schématu I. Výchozí aldehydy obecného vzorce 1 se mohou připravovat způsoby, které jsou pracovníkům v oboru známé. Kondenzace kyseliny malonové s aldehydy obecného vzorce 1 v rozpouštědlech, jako je například pyridin, v přítomnosti katalyzátoru, jako je například piperidin nebo pyrrolidin, poskytuje 4-arylpropenovou kyselinu obecného vzorce 2. Následující konverze kyseliny na chlorid za použití činidel, jako je například thionylchlorid, fosforylchlorid apod., a následná reakce s Ν,Ο-dimethylhydroxylaminem poskytuje amidový meziprodukt obecného vzorce 3 v dobrém výtěžku. Alternativně se aldehyd obecného vzorce 1 může převádět
-10CZ 297673 B6 přímo na amid obecného vzorce 3, a to s použitím reakčních činidel, jako je například diethyl(N-methoxy-N-methylkarbamoylmethyl)fosfonát, v přítomnosti silné zásady, jako je například hydrid sodný.
Reakční schéma 2
io Konverzi amidového meziproduktu obecného vzorce 3 na racemický trans-cyklopropankarboxaldehydový meziprodukt obecného vzorce 4 objasňuje reakční schéma 2. Meziprodukt obecného vzorce 3 se ponechá reagovat s cyklopropanačními činidly, jako jsou například trimethylsulfoxoniumjodid a hydrid sodný, v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, tetrahydrofuran apod. Následná redukce pomocí redukčního činidla, jako je LAH, v rozpouštědlech, 15 jako oje například tetrahydrofuran, ethylether apod., poskytuje racemická trans-cyklopropankarboxaldehydový meziprodukt obecného vzorce 4.
Reakční schéma 3
Racemický cyklopropanový meziprodukt obecného vzorce 5 (R = halogen) je možné připravit z meziproduktu obecného vzorce 2 postupem znázorněným na schématu 3. Meziprodukt obec25 ného vzorce 2 se převádí na odpovídající allylalkohol reakcí s redukčním činidlem, jako je směs borohydridu sodného s jodem v rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran. Následující acylace činidly, jako je acetanhydrid v pyridinu nebo acetylchlorid, poskytuje allylacetát, který reaguje s cyklopropanačním činidlem, jako je chlordifluoracetát sodný v diglymu, za vzniku racemického trans-cyklopropanacetátového meziproduktu 5.
- 11 CZ 297673 Β6
Konverze kyseliny obecného vzorce 2 na chirální cyklopropankarboxaldehydový meziprodukt obecného vzorce (-)-(trans)-4, je objasněna na reakčním schématu 4. Meziprodukt obecného vzorce 2 kondenzuje s (-)-2,10-kafrsultamem za standardních podmínek a vzniklý produkt se následně podrobuje cyklopropanaci v přítomnosti katalyzátorů, jako je palladiumacetát, a to pomocí diazomethanu generovaného zčinidel, jako je například l-methyl-3-nitro-l-nitrosoguanidin. Následná redukce pomocí reakčních činidel, jako je například LAH, v rozpouštědlech, jako je například tetrahydrofuran, následovaná oxidací alkoholových meziproduktů pomocí reakčních činidel, jako je například systém dimethylsulfoxid/oxalylchlorid nebo PCC, poskytuje v dobrých výtěžcích cyklopropankarboxaldehydový meziprodukt obecného vzorce (-)—4. Enantiomer, (+)-(trans)-4, se může získat podobným způsobem při použití (+)-2,10-kafrsultamu místo (-)-2,0-kafrsultamu.
Pokud je žádoucí připravit sloučeniny obecného vzorce I, kde m je číslo 2, může být alkoholový meziprodukt aktivován, a to běžným způsobem, například použitím mesylchloridu, a poté může reagovat s kyanidem sodným s následnou redukcí nitrilové skupiny redukčním činidlem, jako je například LAH, za vzniku aminového meziproduktu obecného vzorce 6.
Reakční schéma 5
- 12CZ 297673 B6
Reakční schéma 5 znázorňuje konverzi meziproduktů obecných vzorců 4 a 5 na aminový meziprodukt obecného vzorce 7 a následnou konverzi sloučeniny obecného vzorce 6 nebo 7 na sloučeninu obecného vzorce I. Karboxaldehydový meziprodukt obecného vzorce 4 kondenzuje s hydroxylaminem a vzniklý produkt se následně redukuje redukčním činidlem, jako je například LAH, za vzniku aminového meziproduktu obecného vzorce 7. Acetátový meziprodukt obecného vzorce 5 se hydrolyzuje hydroxidem draselným za vzniku alkoholu, který se převádí na mesylát pomocí methansulfonylchloridu a triethylaminu v dichlormethanu a vzniklý produkt se převádí reakcí s azidem sodným v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, na azid. Následnou redukcí azidové skupiny redukčním činidlem, jako je LAH, se získá aminový meziprodukt obecného vzorce 7. Další reakcí sloučeniny obecného vzorce 6 nebo 7 s acylačními činidly se získají sloučeniny obecného vzorce 1. Jakožto vhodná acylační činidla se uvádějí halogenidy karboxylových kyselin, anhydridy karboxylových kyselin, acylimidazoly, alkylizokyanáty, alkylizothiokyanáty a karboxylové kyseliny v přítomnosti kondenzačních činidel, jako jsou například karbonylimidazol, karbodiimidy apod.
Reakční schéma 6
Reakční schéma 6 znázorňuje alkylaci sekundárních amidů obecného vzorce I (R2 znamená atom vodíku) za vzniku terciárních amidů obecného vzorce I (R“ znamená alkylovou skupinu). Sekundární amidy reagují s bází, jako je například hydrid sodný nebo terč, butoxid draselný apod., a následně reagují s alkylačním činidlem, jako jsou například alkylhalogenidy nebo a alkylsulfonáty, za vzniku terciárních amidů obecného vzorce I.
Reakční schéma 7
Reakční schéma 7 znázorňuje halogenaci sloučenin obecného vzorce I. Karboxamidy obecného vzorce I (Q1 = Q2 a znamenají atomy vodíku) reagují s nadbytkem halogenačního činidla, jako je například jod, N-bromsukcinimid apod. za vzniku dihalogensloučenin obecného vzorce I (Q1 = Q” a znamenají atomy halogenu). Alternativně je možné použít stechiometrické množství těchto halogenačních činidel, a to za vzniku monohalogensloučenin obecného vzorce I (Q1 znamená atom vodíku a Q2 znamená atom halogenu nebo Q1 znamená atom halogenu a Q2 znamená atom vodíku). V obou případech se pro usnadnění reakce může do směsi přidávat octan olovičitý.
Biologická aktivita sloučenin
Sloučeniny obecného vzorce I jsou melatonergickými činidly. Zjistilo se, že se v dobrou afinitou vážou k lidským melatonergickým receptorům exprimovaným ve stabilní buněčné linii. Kromě
- 13 CZ 297673 B6 toho jsou sloučeniny podle vynálezu agonisty, jak bylo stanoveno pomocí jejich schopnosti blokovat forskolinem stimulovanou akumulaci cAMP v určitých buňkách, podobně jako melatonin. Pro tyto vlastnosti by sloučeniny a prostředky podle vynálezu měly být vhodné pro použití jako sedativa, chronobiotická činidla, anxiolytika, antipsychotika a analgetika. Konkrétně jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro léčbu stresu, poruch spánku, sezónních depresí, pro regulaci chuti k jídlu, posun cirkadiálního cyklu, pro léčbu melancholie, benigní hyperplasie prostaty a souvisejících stavů.
Aktivita vázání k melatonergickému receptorů
1. Reakční činidla:
a) TME = 50 mM Tris pufr obsahující 12,5 mM chloridu hořečnatého a 2 mM ethylendiamintetraoctové kyseliny, hodnota pH 7,4 při 37 °C s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou.
b) Promývací pufr: 20 mM Tris báze obsahující 2 mM chloridu hořečnatého, hodnota pH 7,4 při teplotě místnosti.
c) 10 4 melatoninu (konečná koncentrace 10 5 M).
d) [l25I]-2-jodmelatonin, konečná koncentrace 0,1 M
2. Membránové homogenáty cDNA receptor melatoninu MLla se subklonuje do pcDNA3 a zavádí se do NIH-3T3 buněk pomocí Lipofectaminu. Izolují se transformované NIH-3T3 buňky, které jsou rezistentní vůči geneticinu (G—418) a izolují se jednotlivé kolonie exprimující vysoké hladiny 2[I25I]-jodmelatoninové vazby. Buňky se udržují v prostředí DMEM doplněném 10 % telecího séra a G418 (0,5 g/1). Buňky se nechávají růst do slinutí vT-715 baňkách, oddělují se od povrchu za použití Hankova vyváženého solného roztoku a zmrazí se při teplotě -80 °C. Pro přípravu membránového homogenátu se pelety nechají roztát na ledě a resuspendují se v TME pufru v přítomnosti 10 pg/ml aprotininu a leupeptinu a 100 μΜ fenylmethylsulfonylfluoridu. Buňky se homogenizují pomocí tloučkového homogenizátoru a odstředí se. Získaná peleta se znovu suspenduje pomocí tloučkového homogenizátoru v prostředí TME (doplněném shora uvedenými inhibitory proteázy) a zmrazí se. V den provedení testu se malé alikvótní podíly ponechají roztát na ledu a znovu se suspendují v ledově chladném TME (1:50 až 1:100 objem/objem) a udržují se na ledu až do provedení testu.
3. Inkubace
Inkubace se provádí po dobu jedné hodiny při teplotě 37 °C. Reakce se ukončí filtrací. Filtry se třikrát promyj í.
4. Odkazy na literaturu
Reppert a kol., Neuron 13, str. 1177 až 1185, 1985.
Vazebné hodnoty vázání některých sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v tabulce I. V tabulce I se v prvním sloupci uvádí číslo příkladu a v posledním sloupci afinita k vazbě receptoru melatoninu, vyjádřená jako IC50, přičemž tato hodnota platí pro vazbu k lidskému receptorů melatoninu MLla. Symboly v posledním sloupci mají následující význam:
+ = 250 nM > IC50 > 100 nM ++ = 100 nM > IC5o > 10 nM +++ = 10 nM > IC50
- 14CZ 297673 B6
Tabulka 1
Y—X R n
R R1 X-Y-Z IC50
2 H Et CH2-CH2O ! +++
3 H Me 0-CH2-0
11 H iPr O-CHj-O ++
18 H cPr 0-(CH2)2*0 ++
23 H Et CH=CH-0 +++ ... i
29 H Et CHg-CHg-O
30 H nPr ch2-ch2-o +++
42 H Et CH2-(CH2)2-O +·+
51 H NHEt O-(CH2)rO +
52 H vinyl O-(CH2)2-O +++
54 H cf3 Ο·(0Κ2)2·Ο +++
60 H Me O-(CH2)3-O
61 H Et CH2-(CH2)3-O
67 H cPr o^ch2-ch2 +•4
76 H nPr CH=CMe-0 +++
80 H cPr O-CH=CH -t-+
82 H Et CH2-(CHMe)-0 +++
88 H Et CH2-(CHMe)-Ó +++
95 F Ět CH=(CMe)-0 +·+
96 H Et CHr( CH2)2’O +++
Sloučeninu podle vynálezu mají vysokou afinitu k receptorům endogenního hormonu vylučova5 ného epifýzou, který se označuje jako melatonin, jak je zřejmé z testů vázání k receptoru, jehož výsledky jsou uvedeny v tabulce I pro (lidské) receptory ML|a. Melatonin se účastní regulace různých biologických rytmů a vykazuje své biologické účinky prostřednictvím interakce se specifickými receptory. Existuje důkaz, že podávání melatoninových agonistů má klinické uplatnění při léčení různých stavů řízených aktivitou melatoninu. Skupina takových stavů zahrnuje deprese, io pásmovou nemoc, syndrom práce na směny, poruchy spánku, glaukom, poruchy reprodukce, rakovinu, benigní hyperplasii prostaty, poruchy imunity a neuroendokrinní poruchy.
- 15 CZ 297673 B6
Pro terapeutické účely se farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I zpravidla podávají v podobě farmaceutických prostředků, obsahujících jakožto účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu spolu s pevným nebo s kapalným, farmaceuticky vhodným nosičem a popřípadě s farmaceuticky vhodnými pomocnými činidly a s excipienty, a to 5 s použitím standardních a obvyklých technik.
Farmaceutické prostředky zahrnují vhodné dávkovači formy pro orální, parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního, intradermálního a intravenozního), transdermální, bronchiální nebo nasální podání. Proto, pokud se používá pevného nosiče, mohou být prostředky tabletovány, ίο plněny do tvrdých želatinových kapslí ve formě prášku nebo pelet nebo mohou být ve formě tabletek nebo pilulek. Pevné nosiče mohou obsahovat běžné excipienty, jako jsou například pojidla, plnidla, tabletační lubrikanty, rozptylovací činidla a smáčedla. Tablety se popřípadě mohou pomocí známých postupů potahovat. Pokud se používá kapalného nosiče, mohou mít farmaceutické prostředky podobu sirupů, emulzí, měkkých želatinových kapslí, sterilních vehikul 15 pro injekce, vodných nebo nevodných kapalných suspenzí nebo to mohou být suché produkty pro rekonstituci ve vodě nebo jiném vhodném vehikulu před použitím. Kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, jako jsou například suspendační činidla, emulgátory, smáčedla, nevodná vehikula (včetně jedlých olejů), konzervační činidla, jakož i chuťové přísady a/nebo barviva. Pro parenterální podání může vehikulum obsahovat sterilní vodu alespoň z velké části, 20 jakkoliv se může používat například solných nebo glukosových roztoků. Může se také používat injikovatelných suspenzí, přičemž se používá běžných suspenzačních činidel. Do parenterálních forem se mohou přidávat například běžné konzervační přísady a pufry. Obzvláště užitečné je podávání sloučenin obecného vzorce I v podobě orálních prostředků. Farmaceutické prostředky se připravují postupy běžně používanými pro přípravu požadované formy, jež obsahuje vhodné 25 množství účinné látky, tj. sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu. Viz například Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17. vydání, 1985.
Při výrobě farmaceutických prostředků, obsahujících sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu, se účinná látka zpravidla mísí s nosičem, nebo se ředí nosičem nebo se enkapsuluje do 30 nosiče, který může mít formu kapsle, sáčku, papírku nebo jiného obalu. Pokud je nosič zároveň ředidlem, může se jednat o pevný, polopevný nebo kapalný materiál, který působí jako vehikulum, excipient nebo médium pro účinnou látku. Farmaceutické prostředky tak mohou mít formu tablet, pilulek, prášků, pastilek, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jako pevná látka nebo v kapalném prostředí), mastí obsahujících například až 10% hmotn. účinné 35 látky, měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních injikovatelných roztoků a sterilně balených prášků.
Jako vybrané příklady vhodných nosičů a ředidel se uvádějí laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatina, kře40 mičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, celulóza, voda, sirup, methylcelulóza, methyIhydroxybenzoát a propylhydroxybenzoát, mastek, stearát hořečnatý a minerální olej. Farmaceutické prostředky mohou dále obsahovat lubrikační činidla, smáčedla, emulgační a suspendační činidla, konzervační činidla, sladidla nebo ochucovací přísady. Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou formulovat tak, aby účinnou látku po podání pacientovi uvol45 ňovaly okamžitě, trvale nebo se zpožděním.
Dávkování účinné látky obecného vzorce I podle vynálezu k dosažení terapeutického účinku závisí nejen na faktorech, jako je věk, hmotnost a pohlaví pacienta a způsob podání, ale také na požadovaném stupni melatonergického účinku, na účinnosti příslušné sloučeniny použité pro 50 léčbu konkrétního stavu nebo na stavu, jenž má být léčen. Předpokládá se rovněž, že léčba a dávkování konkrétní sloučeniny se může provádět podáváním v jednotkové dávkové formě a že daná jednotková dávková forma bude zkušeným odborníkem odpovídajícím způsobem upravena tak, aby odrážela relativní míru účinku. Rozhodnutí týkající se konkrétní dávky, kterou je třeba použít (a počtu dávek podávaných denně) spadá do schopnosti ošetřujícího lékaře, přičemž velikost této
- 16CZ 297673 B6 dávky se může měnit titrací dávky podle konkrétních okolností tak, aby byl vyvolán požadovaný terapeutický účinek.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se výhodně formulují v jednotkové dávkovači formě, přičemž každá dávka obsahuje 0,1 až 100 mg, obvykleji 1 až 10 mg účinné látky. Výrazem „jednotková dávkovači forma“ se míní fyzicky oddělené jednotky vhodné jakožto jednotkové dávky pro lidské jedince a jiné savce, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky, vypočtené k dosažení požadovaného terapeutického účinku, spolu s potřebným farmaceutickým nosičem.
Tyto účinné sloučeniny jsou účinné v širokém rozmezí dávek. Například denní dávky se obvykle pohybují v rozmezí od přibližně 0,1 do 500 mg. Při léčení dospělých lidí je výhodná dávka přibližně 0,1 až 10 mg/den, podávaná najednou nebo rozdělená na několik dávek za den. Obecně se sloučenin podle vynálezu může používat při léčení poruch spánku a příbuzných poruch, a to podobným způsobem jako při léčbě melatoninem.
Avšak rozumí se, že skutečně podávané množství sloučeniny podle tohoto vynálezu stanovuje vždy lékař se zřetelem na relevantní okolnosti, včetně léčeného stavu, na volbu sloučeniny, která má být podávána, na způsob podání, na věk, hmotnost a odezvu jedince a na závažnost symptomů léčeného stavu.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny tvořící tento vynález, způsoby jejich přípravy a jejich biologické účinky budou více zřejmé z následujících příkladů, které slouží jen pro ilustraci a nijak neomezují oblast nebo rozsah tohoto vynálezu. V následujících příkladech, které slouží pro ilustraci shora popsaných syntetických procesů, jsou teploty uváděny ve stupních Celsia a teploty tání nejsou korigovány. Protonová magnetická resonanční spektra (’H NMR) byla stanovena v uvedených rozpouštědlech, chemické posuny jsou vyjádřeny v jednotkách δ směrem ke klesajícímu poli a jsou odvozeny od chemického posunu vnitřního standardu, kterým byl tetramethylsilan (TMS), a interakční konstanty jsou uváděny v jednotkách Hertz (Hz). Jednotlivé rozštěpené signály jsou označeny takto: s singlet; d dublet; t triplet; q kvartet; m multiplet; br široký pík; dd dublet dubletu; bd široký dublet; dt dublet tripletu; bs široký singlet; dq dublet kvartetu. Popisy infračerveného spektra (IR) zahrnují absorpční vlnočty (cm ') funkčních skupin identifikační hodnoty. IR stanovení byla provedena s použitím čisté sloučeniny ve formě filmu nebo s použitím bromidu draselného (KBr) jakožto činidla. Optické rotace [a]25 D byly stanoveny v rozpouštědlech při uvedené koncentraci. Výsledky elementární analýzy se uvádějí v hmotnostních procentech.
Příprava meziproduktů obecného vzorce 1
Příprava I
Benzofuran-4-karboxaldehyd
Stupeň 1
N-Methoxy-N-methylbenzofuran-4-karboxamid
Směs benzofuran-4-karboxylové kyseliny (Eissenstat a kol., J. Medicinal Chemistry 38 (16), str. 3094 až 3105, 1995) (2,8 g, 17,4 mmol) a thionylchloridu (25 ml) se zahřívá k refluxu po dobu dvou hodin a poté se zahustí ve vakuu. Pevný zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a za míchání se přidá roztok hydrochloridu N,O-dimethylhydroxylaminu (2,8 g) v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (60 ml). Směs se míchá po dobu 1,5 hodiny a oddělí se ethylacetátová vrstva. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí se
- 17CZ 297673 B6 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zkoncentrují ve vakuu, čímž se získá olej (3,2 g, 95,4 % teorie).
Stupeň 2
Benzofuran-4-karboxaldehyd
Roztok N-methoxy-N-methylbenzofuran-4-karboxamidu (3,2 g, 16,6 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se ochladí na teplotu -45 °C a přidá se LAH (0,7 g, 18,7 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 15 minut, nechá se ohřát na teplotu -5 °C a znovu se ochladí na teplotu -45 °C. Za io intenzivního míchání se přidá nasycený roztok hydrogensíranu draselného (25 ml) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje se acetonem. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá olej (2,3 g, 94 % teorie).
Příprava 2
2,3-Dihydrobenzofuran-4-karboxaldehyd
Stupeň 1
2,3-Dihydrobenzofuran-4-karboxylová kyselina
Benzofuran-^l-karboxylová kyselina (10,0 g, 61,7 mmol) se hydrogenuje (414 kPa) v kyselině octové (100 ml) v přítomnosti 10% palladia na uhlí (2 g) po dobu 12 hodin. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zředí vodou (500 mi), čímž se získá 2,3-dihydrobenzofuran^l-karboxylová 25 kyselina v podobě bílého prášku (8,4 g, 83 % teorie). Vzorek se překrystaluje z izopropylalkoholu, čímž se získají jemné bílé jehlice (teplota tání 185,5 až 187,5 °C).
Stupeň 2 (2J-Dihydrobenzofuran-4-yl)methanol
Roztok 2,3--dihydrobenzofuran-4-karboxylové kyseliny (10 g, 61 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se míchá za pomalého přidávání LAH (4,64 g, 122 mmol). Reakční směs se 30 minut zahřívá k refluxu. Směs se ochladí a opatrně se přidá ethylacetát a následně IN kyselina chlorovodíková (150 ml). Reakční směs se okyseluje 12N kyselinou chlorovodíkovou tak dlouho, až se 35 rozpustí veškerá anorganická sraženina. Organická vrstva se oddělí a anorganická vrstva se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se dvakrát solankou a zkoncentrují se ve vakuu. Olej se destiluje za použití kugelrohru, čímž se získá čirý olej, který po ochlazení vykrystaluje (8,53 g, 87,6 % teorie).
Stupeň 3
2,3-Dihydrobenzofuran-4-karboxaldehyd
Dimethylsulfoxid (8,10 ml, 114 mmol) se přidá při teplotě -78 °C do míchaného roztoku oxalylchloridu v dichlormethanu (40 ml 2M roztoku). Roztok (2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methanolu 45 ( 8,53 g, 56,9 mmol) v dichlormethanu (35 ml) se přidá po kapkách a roztok se míchá při teplotě 78 °C po dobu 30 minut. Za účelem ukončení reakce se pomalu přidá triethylamin (33 ml, 228 mmol). Získaná suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a zředí se dichlormethanem (100 ml). Organická vrstva se promyje třikrát vodou, dvakrát solankou a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá olej (8,42 g, 100 % teorie), který se bez čištění použije dále.
- 18CZ 297673 B6
Příprava 3
2,3,4,5-Tetrahydrobenzoxepin-6-karboxaldehyd
Stupeň I
Ethyl-2-allyl-3-benzyloxybenzoát
Směs ethyl-2-allyl-3-hydroxybenzoátu (20,6 g, 100 mmol), benzylbromidu (18 g, 105 mmol) a uhličitanu draselného (17 g, 123 mmol) se zahříváním v dimethylformamidu udržuje na teplotě 100 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí a zředí se vodou (500 ml) a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se vysuší solankou a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá okrově zbarvený olej (29,6 g, 100 % teorie).
Stupeň 2
Ethyl-2-(3-hydroxypropyl)-3-benzyloxybenzoát
Roztok ethyl-2-allyl-3-benzyloxybenzoátu (29,6 g, 100 mmol) v tetrahydrofuranu (300 ml) se ochladí na teplotu -10 °C v prostředí dusíku. Roztok borantetrahydrofuranového komplexu (110 ml 1M roztoku, 110 mmol) se přidá po kapkách a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu jedné hodiny. Pomalu se přidá roztok peroxidu vodíku (12 ml) v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Reakční směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se promyjí vodou, vysuší se solankou a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá čirý olej (27,6 g, 88 % teorie).
Stupeň 3
Ethyl-2-(3-methansulfonyloxypropyl)-3-benzyloxybenzoát
Roztok ethyi-2-(3-hydroxypropyl)-3-benzyloxybenzoátu (10,19 g, 32,5 mmol) a triethylaminu (4,05 g, 40 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se chladí v ledové lázni za pomalého přidávání methansulfonylchloridu (2,79 ml, 36 mmol). Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti v průběhu jedné hodiny. Reakční směs se zředí vodou a dichlormethanová vrstva se oddělí. Dichlormethanová vrstva se promyje dvakrát vodou, dvakrát IN kyselinou chlorovodíkovou a zfiltruje se přes vrstvu silikagelu, čímž se získá čirý roztok. Roztok se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá čirý olej (12,4 g, 98 % teorie).
Stupeň 4
Ethyl-2-(3-kyanopropyl)-3-benzyloxybenzoát
Směs ethyl-2-(3-methansulfonyloxypropyl)-3-benzyloxybenzoátu (19,42 g, 31,7 mmol) a kyanidu draselného (2,28 g, 35 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu osmi hodin. Reakční směs se ochladí, zředí se vodou (250 mí) a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se suší solankou a zkoncentrují se ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu s použitím dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá olej (5,25 g, 53 % teorie).
Stupeň 5
Kyselina 4-[2-benzyloxy-6-karboxyfenyl]butanová
Směs ethyl-2-(3-kyanopropyl)-3-benzyloxybenzoátu (5,25 g, 16,9 mmol) v 5N roztoku hydroxidu sodného (75 ml) se 18 hodin zahřívá k refluxu. Roztok se ochladí a okyselí 12N kyselinou chlorovodíkovou. Bílá sraženina se izoluje a vysuší se na vzduchu (5 g, 94 % teorie)
- 19CZ 297673 B6
Stupeň 6
Kyselina 4-[2-hydroxy-6-karboxyfenyl]butanová
Roztok kyseliny 4-[2-benzyloxy-6-karboxyfenyl] butanové (5 g, 15,9 mmol) v ethanolu se 4 hodiny hydrogenuje při 414 kPa v přítomnosti 10% palladia na uhlí (1 g). Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá bílá pevná látka (3,95 g, 99 % teorie).
Stupeň 7
Kyselina ethyl-4-[2-ethoxykarbonyl-6-hydroxyfenyI]butanová
Roztok kyseliny 4-[2-hydroxy-6-karboxyfenyl]butanové (7,84 g, 35 mmol) v ethanolu a v kyselině sírové (10 kapek) se 18 hodin zahřívá krefluxu. Roztok se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným a ochladí se. Reakční směs se zfiltruje a zkoncentruje se ve vakuu. Získaný olej se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší se solankou a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá olej (9,06 g, 92,4 % teorie).
Stupeň 8
Kyselina 4-[2-ethoxykarbonyl-6-hydroxyfenyl]butanová
Kyselina ethyl—4-[2-ethoxykarbonyl-6-hydroxyfenyl]butanová (9,06 g, 32,4 mmol) se rozpustí v roztoku hydroxidu draselného (3,62 g, 64,6 mmol) ve vodě (68 ml) o teplotě místnosti. Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin a okyselí se 12N kyselinou chlorovodíkovou. Reakční směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí a třikrát se extrahují 10% vodným roztokem uhličitanu draselného. Vodné extrakty se okyselí se 12N kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát se extrahují ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se zkoncentrují ve vakuu, čímž se získá bílá pevná látka (6,4 g, 79 % teorie).
Stupeň 9
4-[2-Ethoxykarbonyl-6-hydroxyfenyl]butan-l-ol
Borantetrahydrofuranový komplex (56 ml 1M v tetrahydrofuranu, 56 mmol) se přidá pomalu do roztoku kyseliny 4-[2-ethoxykarbonyl-6-hydroxyfenyl]butanové v tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Roztok se míchá po dobu dvou hodin a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Do reakční směsi se pomalu přidá vodná kyselina octová (5 ml, 50%) a míchá se do ukončení vývoje bublinek. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu za získání suspenze, která se rozpustí ve studeném 10% roztoku uhličitanu draselného. Roztok se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší solankou a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá okrově zbarvený olej, který ztuhne stáním (5,14 g, 84,9 % teorie).
Stupeň 10
Ethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-6-karboxylát
Roztok 4-[2-ethoxykarbonyl-6-hydroxyfenyl]butan-l-olu (5,14 g, 21,6 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá po kapkách do roztoku trifenylfosfinu (7,37 g, 28,1 mmol) a diethylazodikarboxylátu (4,89 g, 28,1 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml) ochlazeném v ledové lázni. Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografíi na silikagelu s použitím dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá olej (2,85 g, 60 % teorie).
Stupeň 11
2,3,4,5-Tetrahydrobenzoxepin-6-methanol
Roztok ethyl -2.3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-^t-karboxylátu (2,85 g, 13 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se míchá a pomalu se k němu přidá LAH (1 g, 26 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin a postupně se přidá voda (1 ml), 15% roztok hydroxidu sodného (1 ml) a voda (3 ml).
-20CZ 297673 B6
Reakční směs se zfiltruje a filtrační koláč se promyje ethanolem. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá olej (2,3 g, 100 % teorie).
Stupeň 12
2,3,4,5-Tetrahydrobenzoxepin-6-karboxaldehyd
Dimethylsulfoxid (1,85 ml, 26 mmol) se přidá pomalu při teplotě -78 °C do míchaného roztoku oxalylchloridu v dichlormethanu (10 ml 2M roztoku, 20 mmol). Přidá se roztok 2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-4-methanolu (2,3 g, 13 mmol) v dichlormethanu a vzniklý roztok se míchá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut. Do reakční směsi se pomalu přidá triethylamin (7,53 ml, 52 mmol) a poté se směs ponechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí dichlormethanem (50 ml) a promyje se vodou a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá olej (2,28 g, 100 % teorie).
Příprava 4
Benzofuran-7-karboxaldehyd
Stupeň 1
Methyl-2-allyloxybenzoát
Směs allylbromidu (152,4 g, 1,27 mmol), methylsalicylátu (162,44 g, 1,06 mmol) a uhličitanu draselného (219,75 g, 1,59 mmol) v tetrahydrofuranu (600 ml) a dimethylformamidu (600 ml) se 6 hodin zahřívá k refluxu. Reakční směs se vlije do vody (3 litry) a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí a promyjí se vodou a suší se solankou. Ethylacetátové extrakty se zkoncentrují ve vakuu, čímž se získá žlutý olej, který se destiluje za vakua a získá se čirý olej (163,45 g, 80 % teorie).
Stupeň 2
Methyl-3- allylsalicy lát
Methyl-2-allyloxybenzoát (163,5 g, 848 mmol) se zahříváním udržuje na teplotě 220 °C po dobu jedné hodiny a destiluje se ve vakuu, čímž se získá produkt (163,5 g, 100 % teorie).
Stupeň 3
Methylbenzofuran-7-karboxylát
Ozon se probublává roztokem methyl-3-allylsalicylátu (30 g, 156 mmol) při teplotě -78 °C po dobu dvou hodin až již podle chromatografie v tenké vrstvě není výchozí látka doložitelná. Do reakční směsi se přidá dimethylsulfid a míchá se při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se rozpustí v etheru. Etherový roztok se třikrát promyje a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá zelený olej. Tento olej se rozpustí v toluenu a zahřívá se 4 hodiny s kyselinou sírovou (0,5 ml) k refluxu. Přidá se uhličitan sodný (5 g), reakční směs se ochladí a zfiltruje se. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu a získaný tmavý olej se čistí chromatografií na silikagelu s použitím dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá zelený olej (12 g, 44 % teorie).
Stupeň 4
Benzofuran-7-methanol
Roztok methylbenzofuran-7-karboxylátu (5,34 g, 30 mmol) se přidá do suspenze LAH (2,31 g, 61 mmol) v tetrahydrofuranu a 30 minut se zahřívá k refluxu. Do reakční směsi se přidá ethylacetát a voda. Reakční směs se okyseluje 12N kyselinou chlorovodíkovou až do rozpuštění sra ženiny. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se solankou a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá žlutý olej (4,03 g, 91 % teorie).
Stupeň 5
Benzofuran-7-karboxaldehyd
Dimethylsulfoxid (2,87 ml, 40 mmol) se přidá pomalu při teplotě -78 °C do míchaného roztoku oxalylchloridu v dichlormethanu (20 ml 2M roztoku, 40 mmol). Do reakční směsi se pomalu přidá roztok benzofuran-7-methanolu (4,03 g, 27 mmol) v dichlormethanu a roztok se míchá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut. Do reakční směsi se pomalu přidá triethylamin (30 ml) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí dichlormethanem a promyje se vodou a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá olej (3,16 g, 80 % teorie).
Příprava 5
2.3- Dihydrobenzofuran-7-karboxaldehyd
Stupeň 1
Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylát
Methylbenzofuran-7-karboxylát (12 g, 68 mmol) se hydrogenuje při 414 kPa v přítomnosti 10% palladia na uhlí (2 g) v kyselině octové (60 ml) po dobu 18 hodin. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá světle zelený olej (12 g, 100 % teorie).
Stupeň 2
2.3- Dihydrobenzofuran-7-methanol
Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylát (12 g, 68 mmol) se redukuje LAH (5,14 g, 136 mmol) v tetrahydrofuranu podobně jak bylo popsáno výše, čímž se získá tmavý olej (8,13 g, 80 % teorie).
Stupeň 3
2.3- Dihydrobenzofuran-7-karboxaldehyd
Roztok 2,3-dihydrobenzofuran-7-methanolu (8,13 g, 54,5 mmol) se oxiduje pomocí dimethylsulfoxidu, oxalylchloridu a triethylaminu podobně jako bylo popsáno výše, čímž se získá olej (7,7 g, 95 % teorie).
Příprava 6
2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran^4-karboxaldehyd
Stupeň 1
Ethyl-3-(2-methylpropenyloxy)benzoát
Směs 2-methyl-3-chlorpropenu (64,2 g, 710 mmol), ethyl-3-hydroxybenzoátu (48,21 g, 590 mmol) a uhličitanu draselného (122,3 g, 890 mmol) v tetrahydrofuranu (600 ml) a dimethylformamidu (600 ml) se 6 hodin zahřívá k refluxu. Reakční směs se vlije do vody (3 1) a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí se vodou a vysuší se solankou. Ethylacetátové extrakty se zkoncentrují ve vakuu, čímž se získá žlutý olej, který se destiluje ve vakuu za získání čirého oleje (112,9 g, 87 % teorie).
. 22 CZ 297673 Β6
Stupeň 2
Ethyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-karboxylát
Směs ethyl-3-(2-methylpropenyloxy)benzoátu (23,6 g, 107 mmol) se míchá s pryskyřicí SCX (2 g) při teplotě 220 °C po dobu jedné hodiny. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu s použitím dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá čirý olej (8,7 g, 37 % teorie).
Stupeň 3
Kyselina 2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-karboxylová
Kyselina ethyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-karboxylová (10 g, 45 mmol) se 2 hodiny zahřívá k refluxu s hydroxidem sodným (16,3 ml 10 N, 163 mmol) v ethanolu (50 ml). Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu, zředí se vodou a okyselí se 12N kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odfiltruje a vysuší se na vzduchu (8,6 g, 100 % teorie).
Stupeň 4
2.2- Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-methanol
Kyselina 2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-karboxylová (8,6 g, 45 mmol) se redukuje LAH (3,41 g, 89 mmol) podobně jak bylo popsáno výše, čímž se získá čirý olej (7,35 g, 93 % teorie).
Stupeň 5
2.2- Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-karboxaldehyd
2.2- Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-methanol (7,35 g, 41 mmol) se oxiduje pomocí dimethylsulfoxidu, oxalylchloridu a triethylaminu podobně jak bylo popsáno výše, čímž se získá čirý olej (8,87 g, 100 % teorie).
Příprava 7
2-Methylbenzofuran-4-karboxaldehyd
Stupeň 1
Ethy l-2-melhy I benzofuran^L-karboxy 1 át
Ozon se probublává roztokem ethyl-3-(2-methylpropenyloxy)benzoátu (10 g, 45 mmol) při teplotě -78 °C po dobu dvou hodin až již podle chromatografie na tenké vrstvě není doložitelný výchozí materiál. Reakce se ukončí a produkt se izoluje podobně jak bylo popsáno výše, čímž se získá bílá pevná látka (8,05 g, 87 % teorie).
Stupeň 2
2-Methylbenzofuran—4-methanol
Kyselina ethyl-2-methylbenzofuran-4-karboxylová (5,11 g, 26,6 mmol) se redukuje LAH (2 g, 53 mmol) podobně jak bylo popsáno výše, čímž se získá čirý olej (3,34 g, 78 % teorie).
Stupeň 3
2-Methylbenzofuran-4-karboxaldehyd
2-Methylbenzofuran-4-methanol (3,34 g, 21 mmol) se oxiduje pomocí dimethylsulfoxidu, oxalylchloridu a triethylaminu podobně jak bylo popsáno výše, čímž se získá čirý olej (3,14 g, 93 % teorie).
Příprava 8
2.3- Dihydro-l,4-benzodioxin-5-karboxaldehyd
2.3- Dihydroxybenzaldehyd (58 g, 420 mmol) se přidá do refluxující směsi dibromethanu (107,4 g, 570 mmol), hydroxidu sodného (35,7 g, 890 mmol) a tetrabutylamoniumbromidu (3 g) ve vodě (50 ml). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá k refluxu, ochladí se a organická vrstva se oddělí, promyje se bází, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se destiluje pomocí kugelrohru při teplotě 135 °C, čímž se získá produkt (48 g, 70 % teorie), který stáním ztuhne (teplota tání 61 až 62 °C).
Analýza: C 65,85 H 4,91 nalezeno:C 65,73 H 4,86
Příprava 9
2H-3,4-Dihydro-l,5-benzodioxapin-6-karboxaldehyd
2,3-Dihydroxybenzaldehyd, 1,3 dibrompropan (107,4g, 570 mmol) a hydroxid sodný (35,7 g, 890 mmol) spolu reagují shora popsaným způsobem, čímž se získá olej (43 % teorie).
Příprava 10 (2H-2,3-Dihydrobenzopyran-5-yl)karboxaldehyd
Stupeň 1
Kyselina (2H-2,3-dihydrobenzopyran-5-yl)karboxylová
Borantetrahydrofuranový komplex (55 ml 1M, 55 mmol) se přidá do roztoku ethyl-2-allyl—3hydroxybenzoátu (10,3 g, 50 mmol) v tetrahydrofuranu při teplotě -10 °C. Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu jedné hodiny. K roztoku se pomalu přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a poté se po kapkách přidá peroxid vodíku (6 ml). Reakční směs se míchá po dobu 30 minut a zředí se ethylacetátem (150 ml). Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se solankou a zkoncentruje se ve vakuu čímž se získá čirý olej. Produkt se rozpustí v tetrahydrofuranu (100 ml) a pomalu se přidá do roztoku trifenylfosfínu (20,85 g, 79,5 mmol) a diethylazodikarboxylátu (13,84 g, 79,5 mmol) v tetrahydrofuranu (250 ml). Roztok se míchá po dobu 18 hodin a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se destiluje ve vakuu, čímž se získá olej. Olej se čistí chromatografií na silikagelu s použitím systému ethylacetát/dichlormethan (1:1) jako elučního činidla, čímž se získá čirý olej (11,3 g). Tento olej se 2 hodiny zahřívá k refluxu s roztokem hydroxidu sodného (25 ml 10N roztoku, 250 mmol) a s vodou (50 ml). Reakční směs se ochladí a zfíltruje. Filtrát se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získá bílá sraženina (7,96 g, 89 % teorie).
Stupeň 2 (2H-3,4-Dihydrobenzopyran-5-yl)methanol
Kyselina (2H-3,4-dihydrobenzopyran-5-yl)karboxylová se redukuje LAH shora popsaným způsobem za vzniku uvedeného produktu (97 % teorie).
Stupeň 3 (2H-3,4-Dihydrobenzopyran-5-yl)karboxaldehyd
-24CZ 297673 B6 (2H-3,4-Dihydrobenzopyran-5-yl)methanol se oxiduje s použitím dimethylsulfoxidu, oxalylchloridu a triethylaminu podobně jak bylo popsáno výše, čímž se získá čirý olej (100 % teorie).
Příprava I 1
2-Methyl-3,4-dihydrobenzofuran^l-karboxaldehyd
Stupeň 1
Ethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran^l-karboxylát
Ethyl-2-methylbenzofuran^l-karboxaldehyd (10 g), získaný způsobem popsaným v příkladu 7, se hydrogenuje při tlaku 414 kPa v kyselině octové (100 ml) v přítomnosti 10% palladia na uhlí (2 g) po dobu 24 hodin. Reakční směs se zfiitruje přes celit a filtrační vrstva se dobře promyje ethylacetátem. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá ethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-karboxylát.
Stupeň 2
2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-methanol
Roztok ethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-karboxylátu (10 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) se míchá za pomalého přidávání LAH (4,64 g, 122 mmol). Reakční směs se 30 minut zahřívá k refluxu. Směs se ochladí a reakce se ukončí opatrným přidáním ethylacetátu a následně IN kyseliny chlorovodíkové (150 ml). Reakční směs se okyseluje 12N kyselinou chlorovodíkovou až do rozpuštění veškeré anorganické sraženiny. Organická vrstva se oddělí a anorganická vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se dvakrát solankou a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá požadovaný alkohol.
Stupeň 3
2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-karboxaldehyd
Do roztoku oxalylchloridu (51,6 ml 2M roztoku, 103,36 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se při teplotě -78 °C v dusíkové atmosféře přikape během 10 minut dimethylsulfoxid (9,2 ml, 129,2 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 20 minut v průběhu 20 minut se přikape se roztok alkoholu (10,6 g, 64,6 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Získaná reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Přidá se triethylamin (36 ml, 258,4 mmol) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se půl hodiny. Do reakční směsi se přidá voda (30 ml), směs se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím systému 6 % ethylacetátu/hexan jako elučního činidla, čímž se získá 8,5 g (81 % teorie) aldehydu v podobě oleje.
Příprava meziproduktů obecného vzorce 2
Příprava 12
Kyselina (trans)-3-(2,3-dihydrobenzodioxin-5-yl)propenová
Směs 2,3-dihydrobenzodioxin-5-karboxaldehydu (Morishima a kol., evropská patentová přihláška číslo 309766, zveřejněná 5. dubna 1989) (9,25 g, 56,4 mmol), malonové kyseliny (11,73 g, 112,8 mmol), pyrrolidinu (1 ml) a pyridinu (25 ml) se zahřívá 2 hodiny k refluxu, reakční směs se ochladí a vlije se do ledové vody (300 ml). Bílá sraženina se odfiltruje, promyje se IN kyselinou chlorovodíkovou a vysuší se na vzduchu (9,83 g, 84,6 % teorie).
-25 CZ 297673 Β6
Příprava 13
Následující sloučeniny obecného vzorce 2 (a) a (I) se připravují obecným způsobem popsaným pro sloučeninu podle přípravy 12.
(a) Kyselina (trans)-3-(2,3~dihydrobenzofuran-4-yl)propenová
2.3- Dihydrobenzofuran-4-karboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje slabě žlutý prášek, který se překrystaluje z izopropylalkoholu, čímž se získají bílé vločky (95,3 % teorie, teplota tání 205 až 207 °C).
Analýza pro C11H i o03 vypočteno: C 69,46 H 5,30 nalezeno: C 69,36 H 5,17 (b) Kyselina (trans)-3-(benzofuran-4-yl)propenová
Benzofuran-4-karboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje bílý prášek (83 % teorie).
(c) Kyselina (trans)-3-( 1,3-benzodioxol—4-yl)propenová
1.3- Benzodioxol^l-karboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje bílý prášek (99 % teorie).
(d) Kyselina (trans)-3-(2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-6-yl)propenová
2,3,4,5-Tetrahydrobenzoxepin-4-karboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje bílý pevný produkt (89 % teorie).
(e) Kyselina (trans)-3-(benzofuran-7-yl)propenová
Benzofuran-7-karboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje bílý pevný produkt (100 % teorie).
(f) Kyselina (trans)-3-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)propenová
2.3- Dihydrobenzofuran-7-karboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje bílý pevný produkt (100% teorie).
(g) Kyselina (trans)-3-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)propenová
2.2- Dimethyl-2,3—dihydrobenzof'uran-4-karboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje bílý pevný produkt (81 % teorie).
(h) Kyselina (trans)-3-(2-methylbenzofuran-4-yl)propenová
2-Methylbenzofuran-4-karboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje bílý pevný produkt (97 % teorie).
(i) Kyselina(trans)-3-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-5-yl)propenová
2.3- Dihydro-l,4-benzodioxan-5-karboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje bílý pevný produkt (90 % teorie).
(j) Kyselina (trans)-3-(2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxapin-6-yl)propenová
-26CZ 297673 B6
2H-3,4-Dihydro-l,5-benzodioxapin-6-karboxaldehyd reaguje s kyselinou malonovou shora popsaným způsobem, čímž se získá bílý pevný produkt (74 % teorie).
(k) Kyselina (trans)-3-(2H-2,3-dihydrobenzopyran-4-yl)propenová (2H-2,3-Dihydrobenzopyran-4-yl)karboxaldehyd reaguje s kyselinou malonovou shora popsaným způsobem, čímž se získá bílý pevný produkt (98 % teorie).
(l) Kyselina (trans)-3-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)propenová
2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-karboxaldehyd reaguje s kyselinou malonovou shora popsaným způsobem, čímž se získá žádaný produkt (92 % teorie).
Příprava meziproduktů obecného vzorce 3
Příprava 14 (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2,3-dihydrobenzodioxin-5-yl)propenamid
Směs kyseliny (trans)-3-(2,3-dihydrobenzodioxin-5-yl)propenové (9,83 g, 47,7 mmol), thionylchloridu (20 ml), dichlormethanu (75 ml) se 1 hodinu zahřívá k refluxu a poté se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá žlutozelený pevný produkt. Tento produkt se rozpustí v ethylacetátu (75 ml) a za míchání se k němu přidá roztok hydrochloridu N,O-dimethylhydroxylaminu (9,5 g) v nasyceném roztoku uhličitanu sodného (100 ml). Reakční směs se míchá po dobu 90 minut a zředí se vodou a ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se dvakrát vodou a dvakrát nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Ethylacetátová vrstva se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá hnědý olej. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu s použitím systému 1:1 ethylacetát/dichlormethan jako elučního činidla, čímž se získá čirý olej, který stáním vykrystaluje (11,1 g, 93,1 % teorie).
Příprava 15
Následující sloučeniny obecného vzorce 3 (a) až (k) se připravují obecným způsobem popsaným pro sloučeninu podle přípravy 14 (a) (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(benzofuran-4-yl)propenamid
Kyselina (trans)-3-benzofuran^l-ylpropenová shora popsaným způsobem poskytuje olej (97,7 % teorie).
(b) (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-6-yl)propenamid
Kyselina (trans)-3-(2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-6-ylpropenová shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (88,6 % teorie).
(c) (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(benzofuran-7-yl)propenamid
Kyselina (trans)-3-(benzofuran-7-yl)propenová shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (90 % teorie).
(d) (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)propenamid
-27CZ 297673 Β6
Kyselina (trans)-3-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)propenová shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (68 % teorie).
(e) (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)propenamid
Kyselina (trans)-3-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran^l-yl)propenová shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (92 % teorie).
(f) (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2-methylbenzofuran-4-yl)propenamid
Kyselina (trans)-3-(2-methylbenzofuran-4-yl)propenová shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (100 % teorie).
(g) (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)propenamid
Kyselina (trans)-3-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-5-yl)propenová shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (85 % teorie).
(h) (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxapin-6-yl)propenamid
Kyselina (trans)-2H-3-(3,4-dihydro-l,5-benzodioxapin-6-ylpropenová shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (86 % teorie).
(i) (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2H-2,3-dihydrobenzopyran-4-yl)propenamid
Kyselina (trans)-3-(2H-2,3-dihydrobenzopyran—4-ylpropenová shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (kvantitativní výtěžek).
(j) (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-( 1,3-benzodioxol-4-yl)propenamid
1,3-BenzodioxoM-karboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt v podobě červeného oleje (100 % teorie).
(k) (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)propenamid
Diethyl-(N-methoxy-N-methylkarbamoylmethyl)fosfonát (4,0 g, 16,7 mmol) se přidá po kapkách do suspenze hydridu sodného (671 mg, 60% disperze v minerálním oleji, 16,7 mmol) v tetrahydrofuranu (75 ml) při teplotě 0 °C. Roztok 2,3-dihydrobenzofuran-4-karboxaldehydu (3,0 g, 15,2 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) se přidá po kapkách do reakční směsi. Získaná suspenze se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 18 hodinách se přidá voda (60 ml) a roztok se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí se vodou a solankou, vysuší se uhličitanem draselným a zkoncentrují se, čímž se získá slabě červený olej (3,5 g, 100% teorie).
Příprava meziproduktů obecného vzorce 4
Příprava 16 (±)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropankarboxaldehyd
Stupeň 1 (±)-(trans)-N-Methoxy-N-methyl-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropankarboxamid
-28CZ 297673 B6
Trimethylsulfoniumjodid (9,9 g, 45 mmol) se přidá v malých podílech do suspenze hydridu sodného (1,8 g, 45 mmol) v dimethylformamidu (120 ml). Po skončení pěnění (10 minut) se po kapkách přidá roztok (trans)-N-methoxy-N-methyl-3-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)propenamidu (3,5 g, 15 mmol) v dimethylformamidu (60 ml), přičemž teplota se udržuje v rozmezí 35 až 40 °C. Reakční směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Po kapkách se přidá nasycený roztok chloridu amonného (50 ml) a reakční směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí se vodou a solankou, vysuší se uhličitanem draselným a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá bílý vosk (3,7 g, 100 % teorie).
Stupeň 2 (+)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropankarboxaldehyd
Roztok (±)-(trans)-N-methoxy-N-methy 1-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropankarboxamidu (3,7 g, 15 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá po kapkách do rychle míchané suspenze LAH (683 g, 18 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) o teplotě -45 °C, přičemž se stále udržuje teplota pod -40 °C. Chladicí lázeň se odstraní, reakční směs se ponechá ohřát na teplotu 5 °C a bezprostředně poté se znovu ochladí na teplotu -45 °C. Opatrně se po kapkách přidá hydrogensíran draselný (3,4 g, 25,5 mmol) ve vodě (50 ml) za udržování teploty pod 30 °C. Chladicí lázeň se odstraní, reakční směs se ponechá ohřát na teplotu 5 °C a bezprostředně poté se znovu ochladí na teplotu -45 °C. Opatrně se po kapkách přidá hydrogensíran draselný (3,4 g, 25,5 mmol) ve vodě (50 ml) za udržování teploty pod 30 °C. Chladicí lázeň se odstraní a suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Reakční směs se zfiltruje přes celit a filtrační koláč se promyje etherem. Spojené filtráty se promyjí studenou IN kyselinou chlorovodíkovou, IN roztokem hydroxidu sodného a solankou. Filtráty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá čirý olej (2,6 g, 99 % teorie).
Příprava 17
Následující sloučeniny obecného vzorce 4 (a) až (k) se připravují obecným způsobem popsaným pro sloučeninu podle přípravy 16.
(a) (+)-(trans)-2-(Benzofuran—4-yl)cyklopropankarboxaldehyd (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(benzofuran-4-yl)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje olej (93,3 % teorie).
(b) (+)-(trans)-2-( 1,3-Benzodioxol-4-yl)cyklopropankarboxaldehyd (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(l,3-benzodioxol-4-yl)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje čirý olej (100 % teorie).
(c) (+)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzodioxan-5-yl)cyklopropankarboxaldehyd (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2,3-dihydrobenzodioxan-5-yl)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje oranžový olej (90 % teorie).
(d) (±)-(trans)-2-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzoxepin-6-yl)cyklopropankarboxaldehyd (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-6-yl)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (36 % teorie).
(e) (±)-(trans)-2-(Benzofuran-7-yl)cyklopropankarboxaldehyd
-29CZ 297673 B6 (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(benzofuran-7-yl)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (67 % teorie).
(f) (±)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)cyklopropankarboxaldehyd (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (55 % teorie).
(g) (±)-(trans)-2-(2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran^l-yl)cyklopropankarboxaldehyd (trans)-N-Methoxy-N-methyl“3-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (64 % teorie).
(h) (±)-(trans)-2-(2-Methylbenzofuran-4-yl)cyklopropankarboxaldehyd (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2-methylbenzofuran-4-yl)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (100 % teorie).
(i) (trans)-2-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxan-5-yl)cyklopropankarboxaldehyd (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (79 % teorie).
(j) (trans)-2-(2H-3,4-Dihydro-l,5-benzodioxapin-6-yl)cyklopropankarboxaldehyd (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxapin-6-yl)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje olej (55 % teorie).
(k) (±)-(trans)-2-(2H-2,3-Dihydrobenzopyran-4-yl)cyklopropankarboxaldehyd (transý-N-Methoxy-N-methyl-3-(2H-2.3-dihydrobenzopyran-4-yl)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (86 % teorie).
Příprava 18 (-)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropankarboxaldehyd
Stupeň 1 (-)-(trans)-N-[3-(2,3-Dihydrobenzofuran^-yl)propenoyl]-2,10-kafrsultam
Do roztoku (-)-2,10-kafrsultamu (8,15 g, 37,9 mmol) v 50 ml toluenu při teplotě 0 °C se přidá hydrid sodný (1,67 g, 41,7 mmol). Roztok se míchá po dobu 0,33 hodiny při teplotě 0 °C a půl hodiny při teplotě 20 °C a znovu se ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidá roztok 3-(2,3dihydrobenzofuran—4-yl)-2-propenoylchloridu (37,9 mmol), připraveného in šitu zodpovídající kyseliny a z thionylchloridu (75 ml) v toluenu (50 ml). Směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě 20 °C, zředí se ethylacetátem a promyje se vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou a IN roztokem hydroxidu sodného. Organický roztok se vysuší a zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 15,8 g surového produktu. Překrystalováním ze systému ethanol/methanol (600 ml, 1:1) se získá uvedený produkt (13,5 g, 92 % teorie, teplota tání 199,5 až 200 °C).
Stupeň 2 (-)-N-[[(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropyl]karbonyl]-2,10-kafrsultam
-30CZ 297673 B6 l-Methyl-3-nitro-l-nitrosoguanidin (23,88 g, 163 mmol) se přidá po částech do směsi ION roztoku hydroxidu sodného (60 ml) a etheru (200 ml) při teplotě 0 °C. Reakční směs se protřepává intenzivně po dobu 0,25 hodiny a etherová vrstva se pečlivě dekantuje do roztoku (-)(trans)-N-[3-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)propenoyl]-2,10-kafrsultamu (9,67 g, 25 mmol) a 5 palladiumacetátu (35 mg) v dichlormethanu (200 ml). Směs míchá po dobu 18 hodin, do reakční směsi se přidá kyselina octová (5 ml) a reakční směs se půl hodiny míchá. Směs se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, IN roztokem hydroxidu sodného a solankou. Roztok se vysuší, zkoncentruje se ve vakuu a zbytek se překrystaluje dvakrát z ethanolu, čímž se získá požadovaný produkt (6,67 g, 66,5 % teorie, teplota tání 157 až 159 °C).
Stupeň 3 (-)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran—4-yl)cyklopropanmethanol
Roztok (-)-N-[[(trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropan]karbonyl]-2,10-kafrsulta15 mu (4,3 g, 10,7 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá po kapkách do směsi LAH (0,81 g,
21,4 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) při teplotě -45 °C. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin za zahřívání na teplotu 10 °C. Směs se znovu ochladí na teplotu -40 °C a hydrolyzuje se přidáním nasyceného roztoku hydrogensíranu draselného (20 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a zfiltruje se. Sraženina se promyje dvakrát acetonem. Spo20 jený filtrát a acetonové promývací roztoky se zkoncentrují ve vakuu. Gumovitý zbytek se rozpustí v etheru, promyje se IN roztokem hydroxidu sodného a IN kyselinou chlorovodíkovou a vysuší se ve vakuu, čímž se získá produkt (2,0 g, 98,4 % teorie).
Stupeň 4 (-)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran—4-yl)cyklopropankarboxaldehyd
Dimethylsulfoxid (1,6 ml, 21 mmol) se přidá do oxalylchloridu v dichlormethanu (7,4 ml 2M roztoku, 14,8 mmol) při teplotě -78 °C. Přidá se (-)-(trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropylmethanol (2,0 g, 10,5 mmol) v dichlormethanu (15 ml). Reakční směs se míchá po 30 dobu 20 minut a přidá se triethylamin (4,24 g, 42 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 30 minut. Směs se zředí dichlormethanem a promyje se vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou a IN roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá aldehydový produkt (1,98 g, 100 % teorie).
Příprava 19 (-)-(trans)-2-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxan-5-yl)cyklopropankarboxaIdehyd
Stupeň 1 (-)-(trans)-N-[3-(2,3-Dihydro-l ,4-benzodioxan-5-yl)propenoy 1 ]—2,10-kafrsultam
Kyselina (trans)-3-(2,3-<lihydro-l,4-benzodioxan-5-yl)propenová shora popsaným způsobem poskytuje uvedený produkt (88 % teorie, teplota tání 187 až 188 °C).
Stupeň 2 (-)-N-(trans)-[[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxan-5-yl)cykloprop-l-yl]karbonyl]-2,l 0-kafrsultam (-)-(trans)-N-[3-(2,3-Dihydro-l ,4-benzodioxan-5-yl)propenoyl]-2,10-kafrsultam shora popsaným způsobem poskytuje požadovaný produkt (84 % teorie, teplota tání 214 až 215 °C, [a]25 D =-138,9).
Stupeň 3 (-)-(trans)-2-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxan-5-yl)-l-cyklopropanmethanol
-31 CZ 297673 B6 (-)-N-(trans)-[[3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)cyklopropyl]karbonyl]-2,10-kafrsultam se redukuje pomocí LAH shora popsaným způsobem a poskytuje produkt v podobě oleje (100%).
Stupeň 4 (-)-(trans)-2-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxan-5-yl)-l-cyklopenkarboxaldehyd (-)-(trans)-2-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxan-5-yl)-l-cyklopropanmethanol se oxiduje za shora uvedených podmínek, čímž se získá aldehyd v podobě oleje (100 % teorie), který se bezprostředně používá pro další reakci.
Příprava 20 (+)-(trans)-2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropankarboxaldehyd a (-)(trans)-2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropankarboxaldehyd
Stupeň 1 (trans)-N-[3-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)propenoyl]-2,l 0-kafrsultam
Shora popsaným způsobem se z kyseliny (trans)-N-[3-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4yl)propen]onové získá žádaný suitám (95 % teorie pro dva stupně).
Stupeň 2 (trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-y l)cykloprop-l -y l]karbonyl]-2,10-kafrsultam
Shora popsaným způsobem se z (trans)-N-[3-(2-methyi-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)propenoyl]-2,10-kafrsultamu získá žádaný cyklopropanový derivát (61 % teorie).
Stupeň 3 (trans)-2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yI)-l-cyklopropanmethanol (trans)-N-[[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran^l-yl)cykloprop-l-yl]karbonyl]-2,l 0-kafrsultam se redukuje LAH, jak je popsáno výše, čímž se získá žádaný alkohol v podobě směsi diastereoizomerů (96 %). Směs diastereoizomemích alkoholů se dělí chirální chromatografií (HPLC) (Chiracel OD, systém izopropylalkohol/hexany), čímž se získá jak (+)-(trans)-2-(2methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropanmethanol, tak (-)-(trans)-2-(2-methyl-2,3dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropanmethanol.
Stupeň 4 (+)-(trans)-2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-l-cyklopropankarboxaldehyd a (-}(transý-2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropankarboxaldehyd
Separovaný (+)-(trans)-2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran—4-yl)-l-cyklopropanmethanol a separovaný (-)-(trans)-2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-l-cyklopropanmethanol se odděleně oxidují za vzniku odpovídajících žádaných aldehydů (98 % a 97 % teorie).
Příprava meziproduktů obecného vzorce 5.
Příprava 21
O-Acetát 2,2-difluor-3-(2-methyl—4-benzofuranyl)cyklopropanmethanolu
-32CZ 297673 B6
Stupeň 1 (trans)-3-(2-MethyM-benzofuranyl)-2-propen-l-ol
Roztok kyseliny (trans)-3-(2-methyl—4-benzofuranyl)-2-propenové (2,53 g, 10,9 mmol) v 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidává pomalu do směsi borohydridu sodného (592 mg, 15,6 mmol) v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Jakmile ustane vývoj vodíku, ochladí se reakční směs na teplotu 0 °C a přidá se roztok jodu (1,72 g, 6,76 mmol) v 15 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny, nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se při teplotě místnosti po dobu dalších tří hodin. Do reakční směsi se přidá 3N kyselina chlorovodíková a vodná vrstva se extrahuje etherem. Spojené organické vrstvy se promyjí 3N roztokem hydroxidu sodného a solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se ve vakuu. Čištěním na silikagelu (s použitím systému ethylacetát/hexany) se získá směs allylického alkoholu a nasyceného alkoholu (10:1) v kombinovaném výtěžku 46 % teorie. Směs se používá v následujícím stupni.
Stupeň 2 0-Acetát-(trans)-3-(2-methyl-4-benzofuranyl)-2-propen-l-olu
Acetanhydrid (1,20 ml, 12,6 mmol) se při teplotě -5 °C přidá do roztoku směsi obsahující (trans)-3-(2-methyl-4-benzofuranyl)-2-propen-l-ol (získaný v předchozím stupni) v 10 ml pyridinu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin a zředí se etherem. Surová směs se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Čištěním na silikagelu (s použitím systému ethylacetát/hexany) se získá směs allylického acetátu a nasyceného acetátu v kombinovaném výtěžku 73 % teorie.
Stupeň 3
O-Acetát 2,2-difluor-3-(2-methyl-4-benzofuranyl)cyklopropanmethanolu
Do refluxujícího roztoku 0-acetátu-(trans)-3-(2-methyMl-benzofuranyl)-2-propen-l-olu (0,1 g, 4,35 mmol) v 10 ml diglymu se pomalu přidá roztok chlordifluoroctanu sodného (CIF2CCOONa) (5,0 g, 32,6 mmol) v 10 ml diglymu. Reakční roztok se míchá při teplotě 165 °C po dobu 1,5 hodiny, ochladí se na teplotu místnosti a zfiltruje se přes celit. Filtrát se zředí etherem a promyje se velkým množstvím vody. Vodná vrstva se extrahuje etherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se čistí na silikagelu (s použitím systému ethylacetát/hexany), čímž se získá O-acetát 2,2-difluor-3-(2-methyl-4-benzofuranyl)cyklopropanmethanolu (560 mg, 56 % teorie) v podobě bezbarvé kapaliny.
'HNMR (300 MHz, CDClj) δ 2,12 (s, 3H), 2,25 - 2,26 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,76-2,88 (m, 1H), 4,27 - 4,45 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 7,5 Hz), l3C NMR (75 MHz, CDCI,) δ 14,4, 18,4, 27,8 (t, J = 10,4 Hz), 29,8 (t, J =
10,4 Hz), 61,2, 101,2, 110,4, 113,5 (t, J =286,7 Hz), 121,7, 123,3, 124,3, 129,7, 154,8, 156,2, 171,1.
Příprava meziproduktů obecného vzorce 7
Příprava 22 (±)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropanmethylamin
Roztok (±)-{trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropankarboxaldehydu (2,6 g, mmol), hydrochloridu hydroxyiaminu (3,13 g, 45 mmol), ethanolu (60 ml), vody (40 ml) a 10N roztoku hydroxidu sodného (4,5 ml, 45 mmol) se 4 hodiny zahřívá k refluxu. Roztok se ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou a ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se oddělí a
-33 CZ 297673 Β6 promyje se postupně vodou a solankou. Ethylacetátový extrakt se vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (50 ml) a po kapkách se přidá do suspenze LAH o teplotě -45 °C (1,06 g, 28 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml), přičemž teplota se udržuje teploty pod -40 °C. Směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu dvou hodin. Reakční směs se ochladí znovu na teplotu -45 °C a opatrně se po kapkách přidá IN kyselina chlorovodíková (50 ml). Chladicí lázeň se odstraní a suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Získaná pasta se zředí ethyletherem a extrahuje se IN kyselinou chlorovodíkovou. Kyselé extrakty se spojí, promyjí se ethyletherem, zalkalizují se 50% roztokem hydroxidu sodného a extrahují se dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se spojí, promyjí se solankou, vysuší se uhličitanem draselným a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá čirý olej (900 mg, 40 % teorie).
Příprava 23
Následující sloučeniny obecného vzorce 7 (a) až (m) se připravují obecným způsobem popsaným pro sloučeninu podle přípravy 22.
(a) (+)-(trans)-2-(Benzofuran-4—yl)cyklopropanmethylamin (+)-(trans)-2-(Benzofuran-4-yl)cyklopropankarboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje olej (73,5 % teorie).
(b) (+)-(trans)-2-( 1,3-BenzodioxoM-yl)cyklopropanmethylamin (+)-(trans)-2-(l,3-Benzodioxol-4-yl)cyklopropankarboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje červený olej (61 % teorie).
(c) (+)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzodioxan-5-yl)cyklopropanmethylamin (±)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzodioxan-5-yl)cyklopropankarboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje oranžový olej (91,1 % teorie).
(d) (±)-(trans)-2-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzoxepin-6-yl)cyklopropanmethylamin (±ý-(trans)-2-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzoxepin-6-yl)cyklopropankarboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (50 % teorie).
(e) (±)-(trans)-2-(Benzofuran-7-yl)cyklopropanmethylamin (±)-(trans)-2-(Benzofuran-7-yl)cyklopropankarboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (66 % teorie).
(f) (+)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)cyklopropanmethylamin (±)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)cyklopropankarboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (87 % teorie).
(g) (±)-(trans)-2-(2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropanmethylamin (±)-(trans)-2-(2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropankarboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (60 % teorie).
(h) (+)-(trans)-2-(2-Methylbenzofuran-4-yl)cyklopropanmethylamin (+)-(trans)-2-(2-Methylbenzofuran^-yl)cyklopropankarboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (63 % teorie).
(i) (trans)-2-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxan-5-yl)cyklopropanmethylamin (trans)-2-(2,3-Dihydro-l ,4-benzodioxan-5-yl)cyklopropankarboxaldehyd reaguje shora popsaným způsobem, přičemž se získá amin (67 % teorie), který se převádí na fumarát (teplota tání 183 až 184 °C).
-34CZ 297673 B6 (j) (trans)-2(2H-3,4-Dihydro-l ,5-benzodioxapin-6-yl)cyklopropanmethy lamin (trans)-2-(2H-3,4-Dihydro-l,5-benzodioxapin-6-yl)cyklopropankarboxaldehyd reaguje shora popsaným způsobem, čímž se získá amin, který se převádí na fumarát (65 % teorie, teplota tání 152 až 153 °C).
Analýza vypočteno: C 59,92 H 6,39 N 4,11 nalezeno:C 50,78 H 6,33 N 4,01 (k) (±)-(trans)-2-(2H-2,3-Dihydrobenzopyran-4-yl)cyklopropanmethylamin (±)-(trans}-2-(2H-2,3-Dihydrobenzopyran-4-yl)cykIopropankarboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (42 % teorie).
(l) (-)-(trans)-2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropanmethylamin (-)-(trans)-2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropankarboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje žádaný amin (71 % teorie).
(m) (+)-(trans)-2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropanmethylamin (+)-(trans)-2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropankarboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje žádaný amin (59 % teorie).
Příprava 24 (-)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran—4-yl)cyklopropanmethylamin
Směs (-)-(trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropankarboxaldehydu (1,98 g,
10,5 mmol), hydrochloridu hydroxylaminu (2,29 g, 33 mmol) a 30% roztoku hydroxidu sodného (3,5 ml, 35 mmol) v systému 5:1 ethanol/voda (50 ml) se zahřívá na parní lázni po dobu čtyř hodin. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se smíchá s vodou. Směs se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se vysuší a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá pevná látka, která je podle analýzy NMR směsí cis a trans oximů. Produkt se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml) a do roztoku se přidá alan v tetrahydrofuranu [připravený z LAH (1,14 g, 30 mmol) a z kyseliny sírové (1,47 g, 15 mmol) při teplotě 0 °CJ. Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin a postupně se přidá voda (1,15 ml), 15% roztok hydroxidu sodného (1,15 ml) a posléze voda (3,45 ml). Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se smíchá s etherem a promyje se vodou a IN kyselinou chlorovodíkovou. Kyselé promývací roztoky se zalkalizují a extrahují dichlormethanem. Extrakty se vysuší a zkoncentrují ve vakuu, čímž se získá aminový produkt (1,4 g, 70,5 % teorie). Amin se převádí na fumarát v ethanolu (teplota tání 197 až 198 °C).
Analýza pro C12EI15NO.C4H4O4 vypočteno: C 62,94 H 6,27 N 4,59 nalezeno:C 62,87 H 6,31 N 4,52
Příprava 25 (-)-(trans)-2-( 1,3-Benzodioxol-4-yl)cyklopropanmethylamin (-Htrans)-2-( 1,3-Benzodioxol-4-yl)cyklopropankarboxaldehyd se zpracovává způsobem podle přípravy 24, čímž se získá světle hnědá pevná látka (52,6 % teorie).
-35 CZ 297673 B6
Příprava 26 (+)-(trans)-2-[(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-l-yl]methylamin
Stupeň 1 (-)-(trans)-2-[(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cyklopropankarboxaldehydoxim (—)—(transý-2{2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-l-cyklopropankarboxaldehyd reaguje s hydroxylaminem shora popsaným způsobem, přičemž se získá oxim v podobě směsi izomerů.
Stupeň 2 (+)-(trans)-2-[(2,3-Dihydro-l ,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-1 -yljmethylamin
Shora získaný oxim se redukuje alanem shora popsaným způsobem, čímž se získá amin, který se převádí na fumarát (80 % teorie, teplota tání 173 až 174 °C pro fumarát, [a]25 D = 6,15).
Analýza pro 0,5 H2O vypočteno: C 58,36 H 6,10 N 4,24 nalezeno:C 58,36 H 6,09 N 4,24
Příprava 27
2.2- Difluor-3-(2-methyl-4-benzofuranyl)cyklopropanmethylamin
Stupeň 1
2.2- Difluor-3-(2-methyl-4-benzofuranyl)cyklopropanmethanol
Do míchaného roztoku O-acetátu 2,2-difluor-3-(2-methyl-4-benzofuranyl)cyklopropanmethanolu (560 mg, 2,0 mmol) v systému methanol/tetrahydrofuran (10 ml, 3/1) se přidá práškový hydroxid draselný (560 mg, 10,0 mmol). Získaný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí etherem a vodou. Vodná vrstva se extrahuje etherem a spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Čištěním na silikagelu (s použitím systému ethylacetát/hexany) se získá 2,2-difluor-3-(2-methyl-4benzofuranyl)cyklopropanmethanol (420 mg, 88 % teorie) v podobě bílé pevné látky.
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,67 (bs, 1H), 2,19- 2,31 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,73-2,80 (m, 1H), 3,95 -3,98 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 7,02 (d, 1H-J=7,5 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,32 (d, 1H, J= 7,5 Hz), l3C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 14,4, 29,3 (t, J= 10,4 Hz), 31,3 (t, J = 10,4 Hz), 60,1, 101,3, 110,2, 114,1 (t, J = 286,7 Hz), 121,7, 123,3, 124,7, 129,8, 154,7, 156,1.
Stupeň 2
4-[2-(Azidomethyl)-3,3-difluorcyklopranyl]-2-methylbenzofuran
Triethylamin (916 ml, 6,55 mmol) a následně methylsulfonylchlorid (CH3SO2CI) (355 ml, 4,59 mmol) se přidá do roztoku 2,2-difluor-3-(2-methyl-4-benzofuranyl)cyklopropanmethanolu (390 mg, 1,64 mmol) v 15 ml dichlormethanu. Reakční směs se půl hodiny míchá při teplotě místnosti a zředí se dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou a hydrogenuhličitanem sodným a vysuší se bezvodým uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá surový mesylát, který se bezprostředně použije v dalším stupni. Roztok mesylátu a nitridu sodného (213 mg, 3,27 mmol) ve 12 ml dichlormethanu se zahříváním udržuje na teplotě 70 °C po dobu 2,5 hodiny. Získaný roztok se ochladí na teplotu místnosti a zředí se ethylacetátem a vodou. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické
-36CZ 297673 B6 vrstvy se promyjí vodou a vysuší se síranem horečnatým. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá 4- |2 (azidoniethyl)-3,3-dilluorcyklopranyl]-2-methylbenzofuran (422 mg, 98 % teorie).
111 NMR (300 MHz, CDC1?1) δ 2,16 - 2,28 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,74 - 2,81 (m, 1H), 3,52 - 3,70 (m, 2H), 6,49 (s, IH), 7,02 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,16 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,34 (d, IH, J = 7,5 Hz).
Stupeň 3
2,2-Difluor-3-(2-methyl-4-benzotiiranyl)cyklopropanmethylamin
Roztok 4-[2-(azidomethyl)-3,3-difluorcyklopranyl]-2-methylbenzofuranu (203 mg,
0,78 mmol) ve 4 ml tetrahydrofuranu se přikape do roztoku LAH (1,0 M roztok v tetrahydrofuranu, 1,56 ml, 1,56 mmol) při teplotě -30 °C. Vzniklý roztok se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 30 minut při této teplotě. Do reakční směsi se přidá roztok hydrogensíranu draselného (130 mg, 0,96 mmol) v 1 ml vody, a to při teplotě -30 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 minut, reakční roztok se zfiltruje a filtrát se zředí dichlormethanem. Hodnota pH roztoku se upraví na 10 přidáním hydroxidu amonného. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou a vysuší se uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 2,2-difluor-3-(2-methyl-4-benzofuranyl)cyklopropanmethylamin (182 mg, 99 % teorie) v podobě bezbarvé kapaliny.
Příklady
Následující příklady praktického provedení ilustrují přípravu sloučenin podle vynálezu shora popsanými obecnými postupy.
Příklad 1 (±)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrofuran^l-yl)cykloprop-lyl]methyl]acetamid
Acetanhydrid (0,14 ml, 1,8 mmol) se přidá po kapkách za stálého míchání do roztoku (±)(trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropanmethylaminu (300 mg, 1,6 mmol) a triethylaminu (0,67 ml, 4,8 mmol) v suchém dichlormethanu (15 ml) při teplotě 0 °C. Získaná suspenze se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 18 hodin. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografíi na silikagelu s použitím dichlormethanu a posléze systému 2 % ethylacetátu/dichlormethan jako elučního činidla, čímž se získá 200 mg čirého oleje (54 % teorie).
IR (NaCl film): 3287, 2923, 1651, 1553, 1459 cm“'
Analýza pro CuHpNCb.O^ H2O vypočteno: C 71,04 H 7,50 N 5,92 nalezeno:C 70,79 H 7,41 N 5,58
Příklad 2 (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropan-l-yl]methyl]propanamid se připravuje podobně jako sloučenina podle příkladu 1 s použitím propionylchloridu a (-)-(trans)-2(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropanmethylaminu, přičemž se získá olej, který stáním ztuhne na bělavou pevnou látku (61 % teorie, teplota tání 71 až 72 °C).
IR (NaCl, film): 3298, 1645, 1548, 1459, 1235 cm“' [oc]25 D:-17,3°
-37CZ 297673 B6
Analýza pro C15H19NO2 vypočteno: C 73,44 H 7,87 N 5,71 nalezeno:C 73,28 H 7,68 N 5,58
Následující sloučeniny obecného vzorce I, uvedené v tabulce 11, se připravují těmito obecnými způsoby.
Poznámky k tabulce II: v prvním sloupci se uvádí číslo příkladu; %C, %H a %N jsou zjištěna elementární analýzou a uvádí se vždy vypočtená hodnota a pod ní nalezená hodnota; stupně °C se 1 o týkají teploty tání; v předposledním sloupci je charakteristika produktu: O = olej, BP = bílá pevná látka, BŽP = béžová pevná látka, V = vosk, P = pevná látka AO= jantarově zbarvený olej, LBŽP = lepkavá béžová pevná látka, BBP bělavá pevná látka, ŽP = žlutá pevná látka, ČO = čirý olej, ZO = žlutý olej, PB = bílý prášek; % v posledním sloupci uvádějí výtěžek; příklady označené „*“ (příklady 69 až 73) nespadají do rozsahu tohoto vynálezu.
-38CZ 297673 B6
* to 53 r* XT 56 4£> LT <30 O ř*. r*
o a. CQ a fr4 pa 0« ffl > & co 0« N to (X ca
P 1 CO tf) t CO in (O co « v CD O o ♦ o £ 10 h- • CM €0 0> CM • CM v· o «0 r· 1 CO V
CM i % ζο ď X* r« 9 CT O ** I Λ rt Q ** 3» O X ď w X v *· o ď z K- X t*» o o” r* X 10 W· o n O Za> ζ O ď *· o ** o z K Έ» o *· o X
š T- CM φ cn irt~uT CD <0 cn ® crTuT to co <0 Ml « u) u) o ® O Iň j* *1 ® «Λ ® v ClCM •uhft tO CM ci tn ďv o — v o •w «1® © CM CO V b *» tn ®
X u) « CO <0 CM o ιλ r* co'®' na Φ ® ®*\o n ® a> r* ©id ® Cí <1 CM ·· » ř* ř*> « CM rt n •s · 1* 1*. v* CQ ® r* ·* ·. <0 <D v o © “k. «Γ©
S r» O> ▼* ui*<o* CO <0 <MiO V V co co Φ <5 o® OJ* <ÚN o® O 0) Or * ® « ® Φ v « o ® > · ® o ® co v® Ol Φ **» J ® ® φ Φ ® CM V CM ** < CT O Ο © oa o © *-»w a o © ©
cO a 5 +1 «k ν’- co H ♦ 9 -H b tf H r
x s « s ΰ «Μ UJ w a. č & Č £ ύ fa. a. ó
NI >- « X 9 xw o Ó 9 CM X O « o O CM X o ó O CM X o Ó □ Jm O ó O CM X Q Ó O £ υ ó O CM X u ó
o v ΙΛ to N, CO a o
-39CZ 297673 B6
i* 50 xr ΙΛ 65 85 59 xr a xr 68 49 77 68 -r· CO
a, 0. tg « Ck β Ok O < Λ bJ o < ω OD (X, tg a a Λ a< tg © a. CQ
© σ> CM Ch © CM b*
9 CM CM « © O o xr 9»
• •r· r· t b* CM r* CM T“ ♦ r* o 1 <0 • b© 1 cn 8 t“ 8 t ΙΛ O <3> CM O CQ 3
V“ * T-“
© CM
ď **> 0 o CM O CM 6 co O V* d • o 5 n O ď o 9 rt O 9 rt O CM ď <M co 9 «*
X z o «Ν» ΧΛ v> Z co ·-· Z co ©» X ’Τ Z C: jm x5ď z «** <U CM ^5* ·* z ČŇ ýř* X o tb 4« o O Z oo X ▼ Q Z o £ u> «► * Q
o ó o ó o δ o δ oo ó O x' o O X
<0 ~ © © o co co m © b- b. © V* CM O o © v © T* b. r*
z n in « CM © <0 «1Λ o o « CM φΜ *· © © o © © © r- O © ©
Sí ia m ©W ó© cn io •4» © © ©·© • *x ίΛ xr *x >% o o o~o ©*©'
** r- V· Φ» W“ ©·
o « π u> CM O O> φ CM OD © m u> v ©- O *· *- v cn ·— CO ** <n »- o ©
I č> o « « © CO v»· CM © w O b- © b. ®Λ © b. CM b- tO
P b- řs. Mb · ř*· b* <0 « CO (O k % ·*. ©© buO b^ bSo κΎ. •x · r* b* 'co©1*
V © < © O o — CM o © © b. <0 *“ »-* 0> ♦* co n cm OCM ©©
O o b* *» 4 co te δ co 38 •k« 33 •r- CO <Aí <0© ©b. uTuT ω © co v ** *x b» κ ©© (0(3 © © ©v b. o o © m»' © © CM V cneT © © CM© •X · © v © <0 r“ r· t** b*·
<Q Q 1 Sl
Έ* 44 •H CD CM 44 H 44 Ή 44 44 +l 41
Φ
X £L wk & UJ LU X z 0 s UJ a, c a. 6 w a. Σ X Z w © s
bj o 9 9 9 9 9 9 o
> o o 0 o £ Jím CM N •bk X JN _£J CM
X £ CM T~ CM X f4 <m X CM X x4 CM r X
δ δ 5 o o. o. 9, o o o 9, N
o • o o v o ó ó ó ó ó ó ó X o
M» CM « xr © © rx CD © o W> CM
r· t· ♦* V“ ir* CM CM W
-40CZ 297673 B6
c* cm m CO <0 V r*. co ιΠ V %O a> iA r* fS._ ν’ tn cT o 1Λ > r* co
CL CQ CL ® CL N CQ o < CL CQ o o o CL CM CQ CL N CQ r4 CL CQ
P m ep 4 co <0 t b* CO Ofr • o 1 a» O » b· 1 1 1 V v* a CM «3 V Ó T b· » IA
co <0 cn cn V <n
* c*
u> 10 Λ m
co CM 9 CM CO CM r· o
? ó ♦ ó • 9 4 9
íV ď ď CM O °w CM O ď CM O ď ď
í 5. Z b- z ci z a Z. CM z -o X t jj 2 m
i O X *«>o O X* X « »x z o ΐ»
ó ó o o Q £ o £ O X o u u δ o
to o V CM r*. cm 10 T rt v cv a> τ- V to » oo o «»b* r* CM
z b- b* TCO o ·-* e* CS «JM O b- a» w> ·* * 10 T Λ *· O <0 O
m 10 10 10 10 10 10 10 r- O 10 tO 10 10 «0 «0 tom toto IO 10
* v-
T <0 T O *» *» «“ CM CO 00 a b> Φ « © 83 ©CM *· v
z ©O *r-* 10 10 10 ·* ®A * ©10 ®ktí.
? b- tO to to bTb. <0 © b*'b* b* K ««o“ <0 © ©tff b· b·
T O CO CM T“ tf> O CM 101*. v σ> r- 0> a io b. CM © *- V ΙΛ
o o<o r · ©*j b- T « N 11¾. ♦·. O b» m <χ. r- O Ul v Mh *“* CO 10 OD TJR
JÍ ČP » v co to b* a» v· o CM CM cn co V v O CO con
NS b* b. toto b» b- b· N. b. b. b» b. b. b. K bs
IA _ b* r*
cm Q 4Γ· v
S -H +i +1 •H •W H H HH 8 ♦ vT CO • ΛΛ> co
Φ
>* cc «η» UJ £ é CL « Q & »X s CD s UJ a. é £ u ω UJ
N >- O o o 9 9 o N O 9 O
X i X X X X X X X -r» •r
O fl ϋ II o N o u 9 v CM O hi X O II Q u
X X X X i I X z X X
o u o u o u o Q o u o
cn »0 to b. co Φ © CM o
w CM CM CM CM CM CM co <0 CO cn
-41 CZ 297673 B6
uf to o ui a co © CM •v o to ·*. CM ω 0 co ’Τ 29 0 5T CM n co r· (Λ w' b
Ok
řx B CQ O < co n o Ok CD CC 0. CQ a. B a. ca cu a. « <x
9 CM © © b. 3 MT CM n © r-
CO • 1 « 1 *T cn © T* © <n
o co ©· ó © CM « ·» ó
CO T· o> IA O © co lA 0
©· v» ♦—
© to CM 0 0 b 0 9 £ O T~
ď 9 . o* £ c°- o » o O ó • CM O <M O Z £ £ ó CM O 0 CM 2 « 0
z z * z u. z z 2 z z z
ř* •X X o Ch ©· es *· Φ
X £ W» X « ζ>Ο *· CM ©· X £ £ £ H <0» X Λ CM 3Γ
(O o T V v o? U) O r· <M < <0 r* *» φΟ w {Μ r»· O »- CM to
o O X O X 0 X 0 0 0 U X U X U X 0
co o CM N. m — b· r- *- 00 *· <0 O CM CO τ- (0 CD » b « M· <0 0
z O o CM b CMMT Ol *· Mř CO a b •M· CM * 0 CO CO © © ** 0 co co
© CO «ολτ ·* V· W“ W © ufirC •w v tntn «Έ ©©’ © © **· ·*> IA to *· / * to to
V» «Γ·
«- co ©cn σ> © O> © co© b a cn m· co a» o tn © © CM © CM © CO to
X v w CM ¢0 cj tn « CO <ft a> <- 0 cg< b r· <on « © CO -M
bb ® CO b· b» «* b- b* b b ·* · •v v » Λ cd eo Λ » bb tes? bV b b •fc · ' b- b
O b. T· b V ©co CO 0 tn « 23 © © a cn © n © CM •M· CM
o b· © CO Q b © b tn *· G> <n © oj cn uj © 0 en b· v <Λ ©
cmW r-cJ' ·* ·» b b b b *> -** CO co co . r-· · co ©W VTrt *s ·>· CO CM ΜΓ ** ’ , 00 CO
r* ř*» b* b· toto ©© b b- © © b b b b b b· b b b b co to
1 1 1 1 » q. ® • 1 H +1 ř%> v *· v CM « © »— tfi © « © © w f 0 © aí 1
a: © s t· a. c Ž X z O 49 X w 0. u IX* u UJ a. Q LU O Σ w CL υ ΰ
0
NI > * X 9 CM Q CM O CM O <v p 'cm £
ř $ Q 0 £ °N X TSl i Tm X υ I Tm X ω
f £ u 4c X 0 O ř o CM X Q CM δ £ 0 CM δ ř i <2 ó 1
wr ΙΟ © b «3 cn o CM co •9 ©
co CO co co co co *XT * V xt 1
-42CZ 297673 B6
£ σ> o? co n 00 5T* <0 Tf wT bv co *w CM CO .. O d b* rco b. -s v iA CM^ XjT CM ď <0 I 42j7 « V v*
A ts} tfi A tQ 03 a. co C3 A 03 A ¢0 n A aa 03 o < a a A tsj «0 A 03 03 A 03 03 cu 03 A »
cn n O a- o
P T· CO A o> O ▼* * r· r*. ? (ú CM 0» » CM cn ia 1 ca o 10* 1 CM 1 CM r· « cn CM •t— » Cfí ló® <o č: rt C7 H7 *» «0 b* 1 b- 6
řx o on CM tn O CM r* V v b. v
«» 0-» ▼* r* v·
cw o
n o 9 rí O cn O r> O ó1 CM cn 9 í <M 9 cn ď í <0 $ O o rt o
z fs z 03 2« z« z Z X m = o § CM ď X* z
X ’Τ x<o *- 04 a x i í i ť <o
ó ó ó ó ď ď o o ď o ó o
co to CO *- m *- CM CO Φ CM xf <0 cn «e CM O m ιο w co O CM to CM a cm
z «<“ϊ o a c>c» ·“ Oi *· b» * *·» OO vt .®k« cn a vTin
m to o o cn «Λ U3 <O O ID o σ> <DxT in in 4? 4q> V *T v xr ww>
r· r* *
0i co N <T> f- ® v CM C* T o a 5Γ V* cntM tO CD CM N i*· v· « eo cncn aa
cn m a CM cn co O O CO N cn xr « co r* rs ®<t> *“ Qi * »· ωα>
*·> * co co ®n co co N N nV n-V ··> *· toto nV dV ** ·* N fx N N fn · NN
o s> N« — a » a o a O CM A v» cm a < r- o o <* ® a«
o O CO ·. · on <0 © w« <O <O Φ o *x q 3S O CM o o N N n 0» ·* · cn a <0 (O CM N ífá tocn ·* SS as » ®*«í· Sto CON <·* 0 ψ- o &Ί& ©<Λ feV Λ <D e e Sto N oTaj toto
CM O f N cn 5r* V· o CM cn 1 CM 1 <n u> Ν» O
Á r>* ΙΛ CM <? 40» 8 1 d nT •r <n v* • ¢4 a· • A. 04 . co
<n R
T“ a: ® S Φ z ŽN X 1» % A- Cc ? z R c T £ n u. O δ t c w a. c
Q CL
NI F O o O o Q 9 9 9 9 9 9 O 9
<M Γ4 CM 04 j? 04 CM CM CM *CM CM -g ÍM Ki «*»* €M Λ» -£*
X X x X X I X X 1 A A X
o o o o o o o o o D O o o
*»* ***” •w*
ό ó Ó ó ó Ó ó ó ó 0 0 o ó
<O r* <0 0) o r· tu n v tf) co K
** 5Γ Mr XJ 1Λ in tfl tn m in ΙΠ <n
-43 CZ 297673 B6
δ* o> a> ó' co o in~ to 'Τ' co 61,0 <0. u> CM b>- Ο co C0 CD Φ ® co CM b> Φ xf
G. O
d c. CL. Qu, r. c. c- »G C
ff e »· ··» (í >-· •L·
to LĎ b- o
P b <Á«o b* **» to CM o CM (O
r- řn <Λ CM in 0» 0> τ— 1 <o
ΙΛ co CM O t to N- 1 ň 4 O 1 40 i to 40 I co 1
b. b· 0) O »o 0» 40 CM O
b*
to 3
o CM
? CM ?
« 2 CM CM O OJ CM O ď ď o* O CM CM O ď ď
«· CM í- 1 ® £ z £ <M x □ %4Jt X Z ·* < CD =5» < z ® CM *· Λ x 0. z_ CM -ř1 N. ®
ď o o 6 ó O O ό o ó óo ό o d ό
<3>O COb. CM CM O b. to co x- CO o o v 1* CM ΙΟ 83 CM 0» b» CM
2 O O «.CM x- O xr cm <»a> b* ca xř xr 'tf' <0 CM O x- a 40 b>
JÍ ιοιο U>«O to UÍ ·<* xf ** * to U1 to*®“ toto «V 10*® ·* *». v- r- lífto* ·-» « m xr ·» «
v- cr*
«cm b. (O to co CM xr <r* 0> <0 ▼ xr x- o Zg ?3 ř to
x <O <0 rf b- O »» o CT® 00 v * * CT U>
NN b· ν' ® ® CD 0> CĎ co b?b? b» b- ® ® b. b2 bV CD ® ω® ® ®
α n VN α» xr CM <O O CM to CM O O ▼· CO CM CO CM CM IA σ>»- cm a>
o n· in a>« tors. CM « V» 00 toto xr cm x~® <0 v ® xr ιΟ V ® xr cm a
? 0» 0» <óaí xr*v u>ui ··· · V co ·· ** v· ▼* «cil -*« xřV «>ř to^
<P<0 toto b· b* b-b- b· f* b» b> b. b. b»b. b. b. <0 <0 b. b. b. b> b· b»
8 Q a Ή H H H Ή •H •H •H •H H •H H H
v· a LU « S LU u. CL C e> s o S 2 CL c ξ Z « S ·# UJ w 0. c
IM 5 9 9 O ř o 9 n 9 « ČM φ £ ‘ž. CM δ £ CM δ ím £ CM CM δ t CM £ 9 o o 2 Q
ó ó £ í <M X O δ ό δ ό 3 δ ó 5 í o w X O
σ> o T* CM o xb ΙΛ co b. co o ··
u> Φ co <O «Ο to <D o <O to (O b. Γ*·
+ +
-44CZ 297673 B6
δ* <n to xr co co CM b* w a> co <o 0» v r* iA «0 to o Γ* o N in co Γ3 b* w
CL ca CL CQ O íO o frM o O o XJ a o >0 CL n o CL CO CL CQ Q> CQ
P CM r* Ó ·* O ** á 1 1 1 1 »A IA t CO v> 1 CM w· Ó 1 s • to a ui « 28 N CN •7 to CM
θ' > το CM O 1 a> ** O < < v· O ·* ď <a JN οδ ď Z £ c? v o o CM o z £ JM x Q o o co <? o x s3· o δ o* =&> i ď í o $ & z <n V· Χ- ΙΛ O o z CM O z r· <0 ΤΟ ď z o <v X N ΤΟ CM O Z V- £ N ΤΟ
± * n to «.n ·» 5ř *- o ® co »* t M· -xr co o n « · toto N O co o nTuT co »- w co cm O e> • «*· d> ÍO x* CM «icv toto ΙΛΙΟ s« to «Ϊ v* b* «VI 1Λ «Ο O V xr CM w v> CN T ·© » tíi toto -r>« to xi
Λ- CO r· co a*> CM co «Κ * ® o o ss co to n co nV O to ® to nV CO 5 ΙΟ to «Πο~ tn co a o CÓV χτ co v to sN — to N N «ho N xt *vt N 40 ccTtd ®o co >Λ-ί co CO O r* coco » ** *< r* b.
NW to to r- n 40 CD NIO «há Γ* IA Chi ON <<ó N N a rto to SV to a cm co t/í’» N N tO CM x λ oFew N N CN CN co a —» M CN CM N N 40 x“ CO 40 —. * «ř xř N N b- 0> cm a toV N N CM 0» T- CM * X CM CM N N o 10 < co N N ACM co to N N 10 o CM CO <Oxř NN
CM D s +í Ή +1 H 41 H •H Ή -H IO a? IA v· co *fe v •r* Ο» <1 co
'c: w & ¾ Φ 2 uj CL C « s W u. CL C w a. o v S «< UJ (L C k. CL o
X 0, O <M δ 9c a> Σ 'i o ? 8 £ o O » e s o * X o 9 ® 2 O O δ M X o 1 o X SI § ó I « o X O N δ ó O s §. CM X o Q o CM δ O θ' 1 CM δ O Q ISi x
<w ¢- « xř N 1Λ b· co N N N CO b· a> N o co •m CO CN <O CO co NT ©
-45CZ 297673 B6
S9 O o r* b- CM N r*· <o r· Φ uO r* a> CO
0. ta Ol, Ok ffi IX CQ - CU ' CQ a. (0 a. CQ • o. ; w Ck CQ a. ' CQ
m O f® O
P V* • 40 A« ’/'Λ oO Iň Μ cn σ> * o* CO o T~ ώ v* v 4 N. O N* A CM rÓ *· A ΙΛ b. v
T— F- Γ* o o t- CM b-
w v- w®
xr r>
N o CM o* ó *CM bi c*> ca o* CM
Tj o z 0 o o O o <M O
Z. z. o z z P z Z Z Z z
co CQ ▼* CM Í3
C*l CM CM <M CM
r r*· T «>o *0 X ΙΛ ¾ X b· % X b-
r* f τ' CM ·“ 04 T* Φ»
u □ o O X O X o O o Q 0
»- tn w»- τ- CM in co 04 co T- V> a v> <0 ® r- <71 CM CO
z * o 0* «Ο w CL®] 10 V1 «> 40 o o A, Tk « wT «Tmí 40 VÍ v- O > A » 4Λ 4D CM O ‘eTcr o-® , ** 40 V
«ΜΤ r· r*
5*- co co m o V in v m C0b t> O «1 CM o b> <o o ® V
«V: mt n w cn w CO 0» ca «o «0 CO O T- v cq co®
* Có 00 ® co C0 <0 <0 ® artó* « « 04 » · ® CO
M O <Λ V 04 V 04 04® 40 CO V CO cn o
o CO <0 T* w* Cí CM CM V ▼ b CO CM r* o co co v
*T * x· -e *» *. CM r· OíST »K cn n a> cn vílo 1 *V « o σ> V“v
b* ® b- b. <0 <o b-r* N* N* b. b. «0 co N· r* ® b. b-
kD Λ f\j Q ΙΛ N* N* <M_ řx_ «k 3 co.
o 04 04 co Cft ΜΓΪ r· eo 40 40
ja co CM t x- • ta * a i v CM » x- f
a>
v· a ω X z & 0 jy ó U4 u & o> 2 O cPr 3* Z á: c
o o o o O s £ s %
NI Φ Φ Φ Φ o Φ « <u
< s Σ 3 s Σ s 2 S 5 s
X X X X X X X X X T X
o υ ϋ Q O o a o 0 0
Ti X x1 CM X £ ř ? w Ϊ 04 X
0 o o O o 0 o o 0 U
to <o N co 0) o N CO v
SQ co CO co CO a> m £Λ 0> a>
-46CZ 297673 B6
Příklad 95
N-[[2-(2-MethyM-benzofuranyl)-3,3”difluorcyklopropanyl]methyl]propanamid
Tato sloučenina se získá v 95% výtěžku v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 55 až 56 °C.
Analýza pro C16H17F2NO2 vypočteno: C 65,52 H 5,84 N 4,78 nalezeno:C 66,15 H 5,95 N 4,73
Příklad 96 (+)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-2H-l-benzopyran)-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid
Tato sloučenina se získá ve 14% výtěžku v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 81 až 82 °C. [cc]25 d = 16,29°. Čistota 95 % podle HPLC.
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 6,98 (t, J = 7,8 Hz, IH), 6,65 (d, J = 7,9 Hz, IH), 6,50 (d, J = 7,5 Hz, IH), 5,57 (s, IH), 4,13 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,49 - 3,30 (m, IH), 3,23 - 3,16 (m, IH), 2,84 - 2,78 (m, 2H), 2,21 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,07- 1,99 (m, 2H), 1,75- 1,69 (m, IH), 1,261,09 (m, 4H), 0,92 - 0,81 (m, 2H); l3C NMR (75 MHz, CDCl·,) δ 173,9, 155,2, 141,1, 126,1, 117,6, 115,1,66,0, 43,9, 30,0, 22,6, 20,9, 19,6, 12,7, 10,1.
Příklad 97 (+)-(trans)-N-[[2-(3,4-Dihydro-2H-l-benzopyran-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid
Tato sloučenina se získá v 10% výtěžku v podobě žlutého oleje. Čistota 87 % podle NMR.
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 6,95 (d, J= 7,8 Hz, IH), 6,60 (d, J = 7,4 Hz, IH), 6,50 (d, J = 7,9 Hz, IH), 5,58 (s, 1H), 4,07 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,44 -3,35 (m, IH), 3,25-3,11 (m, IH), 2,78 - 2,73 (m, 2H), 2,13 -2,08 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,02 - 1,94 (m, 2H), 1,70 - 1,55 (m, 3H), 1,23- 1,09 (m, IH), 0,91 - 0,75 (m, 5H); l3C NMR (75 MHz, CDCI,) δ 155,1, 141,0, 126,8, 122,1, 117,5, 115,1,65,9,43,8,38,9, 22,5,20,8, 19,5, 19,3, 13,9, 12,7.
Příklad 98 (+)-(trans)-N-[[2-(3,4-Dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid
Tato sloučenina se získá v 18% výtěžku v podobě oleje. [a]25 D = 5,89°. Čistota 99 % podle HPLC.
’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 6,77 - 6,71 (m, 2H), 6,50 - 6,44 (m, IH), 6,04 (s, IH), 4,36 - 4,33 (m, 2H), 4,29-4,26 (m, 2H), 3,70 - 3,62 (m, IH), 2,87-2,79 (m, IH), 1,99 (s, 3H), 1,86-1,80 (m, IH), 1,15- 1,00 (m, 2H), 0,87-0,81 (m, IH); l3C NMR (75 MHz, CDC13) δ 143,3, 130,4, 120,9 118,5, 115,4, 64,6, 64,1,44,3, 23,4, 20,8, 16,3, 11,8.
Příklad 99
N-[[2-(2-Methyl-4-benzofuranyl)-3,3-difluorcyklopropanyl]methyl]acetamid
Tato sloučenina se získá v 98 % výtěžku v podobě bezbarvé kapaliny. Čistota 99 % podle HPLC.
-47CZ 297673 Β6 'Η NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,01 (s, 3H), 2,17 - 2,29 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,92 (m, IH), 5,89 (bs, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,31 (d,J = 7,5 Hz, 1H). I3CNMR(75 MHz, CDCI3) δ 14,2, 23,3,28,4 (t,J= 10,0 Hz), 29,7 (t, J= 10,0 Hz), 37,3, 101,7, 110,2, 114,0, (t, J = 2,88 Hz), 121,3, 123,1, 124,4, 129,5, 154,6, 156,0, 170,4.
Příklad 100 (trans)-N-Methyl-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropyl]methyl]methylpropanamid
K. roztoku (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropyl]methyl]propanamidu (120 mg, 0,6 mmol) v tetrahydrofuranu (1,5 ml) se přidá roztok hydridu sodného (30 mg 60%, 0,75 mmol). Reakční směs se půl hodiny míchá a přidá se jodmethan (140 mg, 1 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin a roztok se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v acetonitrilu a promyje se hexanem. Acetonitrilovy roztok se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s použitím systému ethylacetát/hexan (2:8) jako elučního činidla, čímž se získá jantarové zbarvený olej (90 mg, 69 % teorie).
Analýza pro C16H21NO2.0,2 H2O vypočteno: C 73,08 H 8,20 N 5,33 nalezeno:C 72,91 H 8,24 N 5,23
Příklad 101 (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-5,7-dijodbenzofuran-4-yl)cyklopropyl]methyl]propanamid
Do roztoku (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropyl]methyl]propanamidu (0,245 mg, 1 mmol) a octanu olovičitého (530 mg, 1,2 mmol) v 1,5 ml kyseliny octové se přidá jod (300 mg, 1,2 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 15 minut, přičemž během této doby reakční směs ztuhne. Směs se zředí dichlormethanem a získaný roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se. Roztok se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se překrystaluje z izopropyletheru, čímž se získá produkt (500 mg, 99 % teorie, teplota tání 198 až 199 °C).
Analýza pro CI5H]7I2NO2 vypočteno: C 36,24 H 3,45 N 2,82 nalezeno:C 36,29 H 3,59 N 2,96
Příklad 102 (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-5-jodbenzofuran-4-yI)cyklopropyl]methyl]propanamid
Do roztoku (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropyl]methyl]propanamidu (0,12 g, 0,6 mmol) a octanu olovičitého (0,27 g, 0,6 mmol) v 1 ml kyseliny octové se přidá jod (0,075 g, 0,25 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodiny a zředí se dichlormethanem. Získaný roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se. Roztok se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s použitím systému ethylacetát/hexan (3:7), obsahujícího 0,2 % methanolu jako elučního činidla, čímž se získá produkt (25 mg, 11 % teorie, teplota tání 148 až 149 °C).
Analýza pro C|5H|grNO2.0,l H2O vypočteno: C 48,30 H 4,92 N 3,75 nalezeno:C 47,94 H 4,67 N 3,70
-48C7. 297673 B6
Jak je odborníkům v oboru zřejmé, je možné v rámci rozsahu tohoto vynálezu provést obměny uvedených způsobů.
Průmyslová využitelnost
Vynález popisuje benzodioxolové, benzofuranové, dihydrobenzofuranové a benzodioxanové melatonergicky účinné látky vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování ίο poruch spánku, sezónní deprese, poruch cirkadiálního cyklu, melancholie, stresu, regulace chuti k jídlu, benigní hyperplasie prostaty a podobných stavů.
PATENTOVÉ

Claims (18)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Substituovaný alkylamid obecného vzorce I kde znamená
25 Q1 atom vodíku nebo halogenu,
Q2 atom vodíku,
X skupinu CH2, CH nebo atom kyslíku,
Y skupinu CR3 nebo (CH2)n, kde n znamená číslo 1 až 4,
Z skupinu CH2, CH nebo atom kyslíku,
30 R atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v obou případech, m 1 nebo 2,
R1 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlí35 ku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku jak v alkoxypodílu, tak v alkylovém podílu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu nebo trifluormethylaikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
R2 atom vodíku a
40 R3 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jeho farmaceuticky přijatelný solvát.
2. Substituovaný alkylamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Q1 znamená atom vodíku 45 nebo jodu a m je číslo 1.
-49CZ 297673 Β6
3. Substituovaný alkylamid podle nároku 2 obecného vzorce 1, kde znamená R1 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku jak v alkoxypodílu, tak v alkylovém podílu nebo trifluormethylalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu a R2 představuje atom vodíku.
4. Substituovaný alkylamid podle nároku 3 obecného vzorce I, kde X znamená skupinu CH2 a Z je atom kyslíku.
5 (+)-(trans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran—4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid, (+)-(trans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid, (+)-(trans)-N-[[2-(2--methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid, (+ý-(trans)-N-[[2-(2-methyl“2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]cyklopropankarboxam id, io (+)-(trans)-N-[[2-(2~methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]chloracetamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]methyl]cyklo15 propankarboxamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid, (-)-(frans)“N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran^-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid,
20 (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid a (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-5-jodbenzofiiran^4-yl)cyklopropyl]methyl]propanamid.
5. Substituovaný alkylamid podle nároku 4 obecného vzorce I, vybraný ze souboru zahrnujícího (+)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzof'uran-4-yl)cykloprop-lyl]methyl]acetamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]methoxyacetamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]cyklopropankarboxamid, (-ý-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]mcthyl]trifluoracetamid, (+)-(trans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofůran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid, (+)-(trans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid, (+}-(trans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid, (+)-(trans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran—4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]cyklopropankarboxamid, (+)-(trans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran—4-yI)cykloprop-l-yl]methyl]2methylpropanamid, (+)-(trans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]chloracetamid, (-ý-(trans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2-methyI-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]-2-methylpropanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2-methyI-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]methoxyacetamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2-methyI-2,3-dihydrobenzofuran^l-yl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid, (-Htransý“N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-5-jodbenzofuran^-yl)cyklopropyl]methyl]propanamid, (trans)-N-[[2-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid, (trans)-N-[[2-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]cyklopropankarboxamid, (trans)-N-[[2-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid a (+)-(trans)-N-[[2-(3,4-dihydro-2H-l~benzopyran-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid.
6. Substituovaný alkylamid podle nároku 5 obecného vzorce I, vybraný ze souboru zahrnujícího (+)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid,
-50CZ 297673 B6 (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]cyklopropankarboxamid,
7. Substituovaný alkylamid podle nároku 6, kterým je (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yI]methyl]propanamid.
8. Substituovaný alkylamid podle nároku 6, kterým je (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid.
9. Substituovaný alkylamid podle nároku 3, obecného vzorce 1, kde znamená X atom kyslíku,
30 Y skupinu (CH2)„, ve které n znamená 1 nebo 2, a Z představuje atom kyslíku.
10. Substituovaný alkylamid podle nároku 9, obecného vzorce I, vybraný ze souboru zahrnujícího (transý-N-[[2-(l,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid,
35 (-)-(trans)-N-[[2-(l,3-benzodioxoM-yl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid, (trans)-N-[[2-(l,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid, (-)-(trans)-N-[[2-( 1,3-benzodioxol-4-y l)cykloprop-l-yljmethy ljpropanamid, (trans)-N-[[2-(l,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-yl]methyI]butanamid, (—>—(trans)—N—[[2—(l,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid,
40 (trans)-N-[[2-( 1,3-benzodioxol-^4-yl)cykIoprop-l-yl]methyl]cyklopropankarboxamid, (-)-(trans)-N-[[2-(l,3-benzodioxol^l-yl)cykloprop-l-yl]methyl]cyklopropankarboxamid, (trans)-N-[[2-(l,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]-2-methylpropanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(l,3-benzodioxoI^l-yl)cykloprop-l-yl]methyl]-2-methylpropanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid,
45 (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]cyklopropankarboxamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid,
-51 CZ 297673 B6 (4-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propenamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]trifluoracetamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-l-yl]methyI]-3,3,3-trifluorpropanamid, (+)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4—benzodioxin-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydiO-l,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro--l,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]-2-methylpropanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]cyklopropankarboxamid.
11. Substituovaný alkylamid podle nároku 10 obecného vzorce I, vybraný ze souboru zahrnujícího (trans)-N-[[2-(l,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid, (-)-(trans)-N-[[2-(l,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid, (trans)-N-[[2-( 1,3-benzodioxol—4-yl)cykloprop-l -yl]methyl]propanamid a (-Htrans)-N-[[2-(l,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid.
12. Substituovaný alkylamid podle nároku 10 obecného vzorce I, vybraný ze souboru zahrnujícího (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]cyklopropankarboxamid a (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid.
13. Substituovaný alkylamid podle nároku 3 obecného vzorce I, kde X znamená skupinu CH, Y skupinu CR3 a Z představuje atom kyslíku.
14. Substituovaný alkylamid podle nároku 13 obecného vzorce I, vybraný ze souboru zahrnujícího (-)-(trans)-N-[[2-(2-benz.ofuran—4-yl)cykloprop-l -yljmethyljcyklopropankarboxamid, (-)-(trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cykloprop~l-yl]methyl]propanamid, (trans)-N-[[2-(2-methylbenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid, (trans)-N-[[2-(2~methylbenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid, (trans)-N-[[2-(2-methylbenzofuran-4-yl)cyk[oprop-l-yl]methyl]butanamid, (trans)-N-[[2-(benzofúran^l-yl)cykloprop~l-yl]methyI]acetamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran^l-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran—4-y!)cykloprop-l-yl]methyl]-2-methylpropanamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]cyklopropankarboxamid.
15. Substituovaný alkylamid podle nároku 14, obecného vzorce I, vybraný ze souboru zahrnujícího (trans)-N-[[2-(2-methylbenzof'uran-4~yl)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid, (transý-N-[[2-(2-methylbenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid,
-52C7. 297673 B6 (trans)-N-[[2-(2-methylbenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid a (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]propanamid.
16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle 5 kteréhokoli z nároků 1 až 15.
17. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 15 pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení poruch spánku.
io
18. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků I až 15 pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení poruchy související s denním rytmem.
CZ0199199A 1996-12-10 1997-12-09 Benzodioxolová, benzofuranová, dihydrobenzofuranová a benzodioxanová melatonergická cinidla CZ297673B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3268996P 1996-12-10 1996-12-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ199199A3 CZ199199A3 (cs) 1999-09-15
CZ297673B6 true CZ297673B6 (cs) 2007-02-28

Family

ID=21866306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0199199A CZ297673B6 (cs) 1996-12-10 1997-12-09 Benzodioxolová, benzofuranová, dihydrobenzofuranová a benzodioxanová melatonergická cinidla

Country Status (25)

Country Link
US (3) US5856529A (cs)
EP (1) EP1027043B1 (cs)
JP (1) JP4290765B2 (cs)
KR (1) KR100499106B1 (cs)
CN (1) CN1152679C (cs)
AR (1) AR010346A1 (cs)
AT (1) ATE281833T1 (cs)
AU (1) AU719994B2 (cs)
BR (1) BR9713690B1 (cs)
CA (1) CA2274183C (cs)
CY (1) CY2501B1 (cs)
CZ (1) CZ297673B6 (cs)
DE (1) DE69731562T2 (cs)
DK (1) DK1027043T3 (cs)
ES (1) ES2230626T3 (cs)
HU (1) HU226524B1 (cs)
IL (1) IL129999A (cs)
NO (1) NO321450B1 (cs)
NZ (1) NZ335910A (cs)
PL (1) PL190499B1 (cs)
PT (1) PT1027043E (cs)
RU (1) RU2190609C2 (cs)
TW (1) TW476758B (cs)
WO (1) WO1998025606A1 (cs)
ZA (1) ZA9711051B (cs)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9614347D0 (en) * 1996-07-09 1996-09-04 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
US6160134A (en) * 1997-12-24 2000-12-12 Bristol-Myers Squibb Co. Process for preparing chiral cyclopropane carboxylic acids and acyl guanidines
EP1082115A4 (en) * 1998-06-05 2002-10-24 Bristol Myers Squibb Co MELATONERGICS BASED ON HETEROCYCLIC CIS DERIVATIVES OF CYCLOPROPANE
DE60007745T2 (de) * 1999-06-30 2005-03-10 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclische aminopyrrolidon-derivate als melatonergene wirkstoffe
DE60211891T2 (de) 2001-05-15 2007-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Carbonsäure-substituierte oxazol-derivate zur verwendung als ppar-alpha und -gamma aktivatoren zur behandlung von diabetes
US6569894B1 (en) 2001-10-04 2003-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Arylalkylbenzofuran derivatives as melatonergic agents
JP2005505586A (ja) * 2001-10-04 2005-02-24 ワイス ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのクロマン誘導体
US6737431B2 (en) 2002-03-12 2004-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Benzoxazole derivatives as novel melatonergic agents
CN100402510C (zh) * 2002-07-03 2008-07-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 噁唑衍生物及其作为胰岛素敏化剂的应用
HRP20050158A2 (en) * 2002-08-30 2006-11-30 F. Hoffmann - La Roche Ag Novel 2-arylthiazole compounds as pparalpha and ppargama agonists
DE60309719T2 (de) * 2002-09-12 2007-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag N-substituierte-1h-indol-5-propansäure verbindungen als ppar-agonisten zur behandlung von diabetis
MXPA05005445A (es) * 2002-11-25 2005-08-26 Hoffmann La Roche Derivados de indolilo.
US7015831B2 (en) * 2002-12-17 2006-03-21 Evolution Robotics, Inc. Systems and methods for incrementally updating a pose of a mobile device calculated by visual simultaneous localization and mapping techniques
MY147767A (en) * 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
KR101571163B1 (ko) * 2006-05-22 2015-11-23 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. 멜라토닌 효능제 치료
CN101448805B (zh) * 2006-05-22 2012-12-12 Vanda制药公司 抑郁障碍的治疗
WO2008136382A1 (ja) * 2007-04-26 2008-11-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 二環性化合物およびその医薬用途
US7964430B2 (en) * 2007-05-23 2011-06-21 Applied Materials, Inc. Silicon layer on a laser transparent conductive oxide layer suitable for use in solar cell applications
CA3159584A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Vanda Pharmaceuticals Inc. Prediction of sleep parameter and response to sleep-inducing compound based on per3 vntr genotype
WO2011009102A1 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of a melatonin agonist for the treatment of sleep disorders including primary insomnia
EP2287159A1 (en) * 2009-07-29 2011-02-23 V.Mane Fils New bicyclic dioxanes, their preparation and their use as organoleptic compounds
AR083060A1 (es) * 2010-09-22 2013-01-30 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto de ciclopropano y composiciones farmaceuticas que lo contienen
US8691275B2 (en) 2011-01-28 2014-04-08 Zx Pharma, Llc Controlled-release melatonin compositions and related methods
US9532952B2 (en) 2011-01-28 2017-01-03 Physician's Seal, LLC Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients
US11918557B2 (en) 2012-01-26 2024-03-05 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
ES2646197T3 (es) 2012-01-26 2017-12-12 Vanda Pharmaceuticals Inc. Tratamiento de trastornos del ritmo circadiano
NZ701515A (en) * 2012-05-18 2016-03-31 Vanda Pharmaceuticals Inc Metabolites of (1r-trans)-n-[[2-(2,3-dihydro-4-benzofuranyl)cyclopropyl]methyl]propanamide
US20150368220A1 (en) * 2012-07-10 2015-12-24 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for treating or preventing stress urinary incontinence or mixed urinary incontinence, and method for screening compound comprised in said pharmaceutical composition
AR091699A1 (es) 2012-07-10 2015-02-25 Astellas Pharma Inc Derivado de indol carboxamida
WO2014100292A1 (en) 2012-12-18 2014-06-26 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
US9643947B2 (en) 2013-08-28 2017-05-09 Northwestern University 7-membered fused heterocycles and methods of their synthesis
EP3052482A1 (en) * 2013-09-30 2016-08-10 Polfarmex S.A. Novel substituted n, n-dimethylaminoalkyl ethers of isoflavanone oximes as h1-receptor antagonists
US11090285B2 (en) 2013-11-12 2021-08-17 Vanda Pharmaceuticals Inc Treatment of circadian rhythm disorders
US10376487B2 (en) 2013-11-12 2019-08-13 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment
WO2015117048A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
US12304896B2 (en) 2014-12-04 2025-05-20 Vanda Pharmaceuticals Inc. Highly purified pharmaceutical grade tasimelteon
EP4223747A1 (en) 2014-02-12 2023-08-09 Vanda Pharmaceuticals Inc. Highly purified pharmaceutical grade tasimelteon
DK3188727T3 (da) 2014-09-02 2023-02-06 Vanda Pharmaceuticals Inc Tasimelteon til behandling af smith-magenis¿ syndrom
CN104327022B (zh) * 2014-10-17 2015-12-02 苏州明锐医药科技有限公司 他司美琼的制备方法
CN104402849B (zh) * 2014-11-11 2016-11-09 苏州莱克施德药业有限公司 他司美琼中间体的新制备工艺
CN106588841B (zh) * 2015-10-19 2019-01-25 富乐马鸿凯（大连）医药有限公司 合成2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛的方法
KR20190008265A (ko) 2016-05-06 2019-01-23 피지션즈 씰, 엘엘씨 발레리안 조성물 및 관련 방법
CN105949153B (zh) * 2016-05-10 2018-03-02 浙江工业大学 一种他司美琼的合成方法
CN107365288A (zh) * 2016-05-12 2017-11-21 浙江京新药业股份有限公司 他司美琼的晶型
US9944616B2 (en) 2016-06-08 2018-04-17 Apotex Inc. Processes for the preparation of Tasimelteon and intermediates thereof
CN106543119B (zh) * 2016-09-22 2019-07-26 浙江工业大学 一种光学纯他司美琼的制备方法
BR102016024814A2 (pt) 2016-10-24 2018-05-08 Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A. composto, processo de obtenção do composto, composição farmacêutica, uso do composto e método de tratamento de desordens psiquiátricas e/ou distúrbios do sono
WO2018149940A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Quimica Sintetica, S. A. Process for the preparation of enantiomerically enriched dihydrobenzofurans and intermediate compounds obtained in the process
EP3661494B8 (en) 2017-08-02 2023-11-22 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of tasimelteon for the treatment of affective disorders in majority black african patients
SG11202007642RA (en) * 2018-03-04 2020-09-29 Vanda Pharmaceuticals Inc Treatment of disorders with tasimelteon
US20210353586A1 (en) * 2018-09-12 2021-11-18 Vanda Pharmaceuticals Inc. Improving Sleep or Post-Sleep Performance
NZ783656A (en) 2019-06-29 2025-08-29 Vanda Pharmaceuticals Inc Tasimelteon use in treating sleep aberrations
US11202770B2 (en) * 2019-12-13 2021-12-21 Vanda Pharmaceuticals Inc. Liquid tasimelteon formulations and methods of use thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0591057A1 (fr) * 1992-10-02 1994-04-06 Adir Et Compagnie Arylalkyl(thio)amides ayant une affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et leur procédé de préparation
CA2176854A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-08 Daniel J. Keavy N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics
WO1997043272A2 (en) * 1996-05-14 1997-11-20 Glaxo Group Limited Benzofurans and benzopyrans as chronobiological agents

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5071875A (en) * 1989-09-25 1991-12-10 Northwestern University Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists
FR2658818B1 (fr) * 1990-02-27 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2667316B1 (fr) * 1990-10-02 1994-09-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives du benzofuranne, leur procede de preparation et leur application comme pesticides.
FR2674524B1 (fr) * 1991-03-25 1993-05-21 Adir Nouveaux amides alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2680366B1 (fr) * 1991-08-13 1995-01-20 Adir Nouveaux derives d'arylethylamines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2680507B1 (fr) * 1991-08-23 1993-10-08 Adir Cie Nouvelles naphtylethylurees et naphtylethylthiourees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2689124A1 (fr) * 1992-03-27 1993-10-01 Adir Nouvelles naphtylalkylamines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5449683A (en) * 1992-10-01 1995-09-12 Massachussetts Institute Of Technology Methods of inducing sleep using melatonin
GB9326192D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9407919D0 (en) * 1994-04-21 1994-06-15 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2725985B1 (fr) * 1994-10-21 1996-11-15 Adir Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5633218A (en) * 1995-05-24 1997-05-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal benzodioxoles and benzodioxanes
US5596019A (en) * 1995-06-07 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company N-acyl-cycloalkylamine derivatives as melatonergics

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0591057A1 (fr) * 1992-10-02 1994-04-06 Adir Et Compagnie Arylalkyl(thio)amides ayant une affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et leur procédé de préparation
CA2176854A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-08 Daniel J. Keavy N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics
WO1997043272A2 (en) * 1996-05-14 1997-11-20 Glaxo Group Limited Benzofurans and benzopyrans as chronobiological agents

Also Published As

Publication number Publication date
IL129999A (en) 2004-06-20
US5981571A (en) 1999-11-09
EP1027043A1 (en) 2000-08-16
EP1027043B1 (en) 2004-11-10
ES2230626T3 (es) 2005-05-01
AU719994B2 (en) 2000-05-18
HUP0000695A2 (hu) 2001-05-28
NO321450B1 (no) 2006-05-15
CN1152679C (zh) 2004-06-09
NO992804D0 (no) 1999-06-09
ATE281833T1 (de) 2004-11-15
DK1027043T3 (da) 2005-01-10
BR9713690B1 (pt) 2009-08-11
JP2001505916A (ja) 2001-05-08
HU226524B1 (en) 2009-03-30
AR010346A1 (es) 2000-06-07
ZA9711051B (en) 1999-06-09
KR20000069396A (ko) 2000-11-25
TW476758B (en) 2002-02-21
AU5598598A (en) 1998-07-03
CA2274183C (en) 2006-10-24
EP1027043A4 (en) 2002-02-20
DE69731562D1 (de) 2004-12-16
HK1029947A1 (en) 2001-04-20
NZ335910A (en) 2000-11-24
CA2274183A1 (en) 1998-06-18
RU2190609C2 (ru) 2002-10-10
WO1998025606A1 (en) 1998-06-18
CN1239886A (zh) 1999-12-29
IL129999A0 (en) 2000-02-29
JP4290765B2 (ja) 2009-07-08
KR100499106B1 (ko) 2005-07-01
BR9713690A (pt) 2000-05-02
NO992804L (no) 1999-08-09
PT1027043E (pt) 2005-02-28
US6060506A (en) 2000-05-09
PL333950A1 (en) 2000-01-31
HUP0000695A3 (en) 2002-09-30
US5856529A (en) 1999-01-05
CZ199199A3 (cs) 1999-09-15
DE69731562T2 (de) 2005-11-24
PL190499B1 (pl) 2005-12-30
CY2501B1 (en) 2005-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297673B6 (cs) Benzodioxolová, benzofuranová, dihydrobenzofuranová a benzodioxanová melatonergická cinidla
US7435837B2 (en) Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
JPH05194473A (ja) ２−アミノメチル−クロマン類
US20050261347A1 (en) Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
AU2009262274B2 (en) 6-substituted phenoxychroman carboxylic acid derivatives
TWI329013B (en) Cannabinoid receptor modulator
MXPA06004344A (es) Alcanaminas de dihidrobenzofuranilo y metodos para usar los mismos como agentes del sistema nervioso central.
JP2000511518A (ja) 時間生物学的薬剤としてのベンゾフランおよびベンゾピラン
AU2251100A (en) Oxygenic heterocyclic compounds
JP2003503492A (ja) メラトニン作用剤としての複素環式アミノピロリジン誘導体
AU740554B2 (en) Heterocyclic cis cyclopropane derivatives as melatonergic agents
CA2567847A1 (en) Novel tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
HK1029947B (en) Benzodioxole, benzofuran, dihydrobenzofuran, and benzodioxane melatonergic agents
MXPA99005024A (en) Benzodioxole, benzofuran, dihydrobenzofuran, and benzodioxane melatonergic agents

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20171209