JP2010505919A

JP2010505919A - 神経精神性障害の治療に有用なアリールピペラジン誘導体

Info

Publication number: JP2010505919A
Application number: JP2009531858A
Authority: JP
Inventors: カンピアーニ、ジュゼッペ; ブッチーニ、ステファニア; ファットルッソ、キャテリーナ; フランチェスキーニ、シルビア; タレ、ジア、イレーネ; ニールセン、カリン、サンダガー; − クリューガー、ヨルゲンシェール; マッドセン、ラルス、シーム
Original assignee: ユニベルシタデグリストゥディディシエナ
Priority date: 2006-10-13
Filing date: 2007-10-12
Publication date: 2010-02-25
Also published as: EP2081907B1; WO2008043839A1; CA2672920A1; EP2081907A1; US20100087445A1; AU2007306274A1; MX2009003390A

Abstract

本発明は、特にドーパミン受容体及びセロトニン受容体、好ましくはＤ_３、５ＨＴ_１Ａ及び５−ＨＴ_２Ａの受容体サブタイプのモジュレーターとして医学的に有用であり、特に統合失調症を含めた神経精神性障害の治療に有用な式（Ｉ）で表される新規アリールピペラジン誘導体を提供する。

Description

本発明は、特にドーパミン受容体及びセロトニン受容体、好ましくはＤ_３、５ＨＴ_１Ａ及び５−ＨＴ_２Ａの受容体サブタイプのモジュレーターとして医学的に有用であり、特に統合失調症を含めた神経精神性障害の治療に有用な新規アリールピペラジン誘導体を提供する。

ドーパミンは、中枢神経系及び末梢神経系内のドーパミン作動性受容体を介した、興奮性及び抑制性のいくつかの重要な機能に関与している。ドーパミン受容体は、もともと２つの主要なグループ：Ｄ_１及びＤ_２に分類された。現在クローン化されている５種のドーパミン受容体は、これらの種類に分類される。したがって、Ｄ_１様受容体はＤ_１及びＤ_５を含み、Ｄ_２様受容体は、Ｄ_２、Ｄ_３及びＤ_４を含む。

ドーパミン受容体、特にＤ_２様受容体は、様々な神経性障害及び精神性障害、特に統合失調症を含めた精神病性障害に対する潜在的な治療標的として認識されている。ドーパミン受容体に関連する他の治療適応症は、うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、運動異常症、例えばジストニアなど、不安、不穏状態、強迫神経性障害、躁病、老人性障害、認知症、性的機能不全、筋骨格の疼痛症状、例えば線維筋痛に関連する疼痛など、物質乱用（コカインの乱用及び中毒）、薬物中毒における乱用傾向及び禁断症状、並びに睡眠障害を含む。

さらなる他の治療適応症は、摂食障害、例えば過食症、強迫性過食症、摂食制御能力の喪失、多食症及び大食障害などを含む。

本発明の化合物は、常習性薬物の使用中止により引き起こされる乱用傾向及び禁断症状の治療に対しても有用であり得る。そのような常習性薬物は、タバコなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネなどのオピオイド、大麻、ベンゾジアゼピン、ベンゾジアゼピン様薬物、並びにアルコールを含む。常習性薬物の中止は一般に、不安と欲求不満、怒り、不安、集中困難、不穏状態、心拍数の減少並びに食欲増進及び体重増加によって特徴づけられる精神外傷的経験である。

最後に受容体の選択性リガンドは、診断法における診断ツールとして、特にインビボでの受容体の画像化（神経画像処理）への使用が見出されている。

ＷＯ２００６／０７２６０８は、ドーパミン受容体及びセロトニン受容体のモジュレーターとして有用なアリールピペラジン誘導体を記載している。しかし、本発明のアリールピペラジン誘導体は、報告されていない。

本発明によれば、アリールピペラジン誘導体のある特定のグループは、ドーパミン受容体及びセロトニン受容体、好ましくはＤ_３、５ＨＴ_１Ａ及び５−ＨＴ_２Ａの受容体サブタイプのモジュレーターとして優れた活性を示し、ｈＥＲＧには著しい活性を示さず、ｐ．ｏ．で投与した場合、優れた生物学的利用能があることが現在明らかになっている。

したがって本発明は、その第１の態様において、式Ｉ

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ又はカルボキシを表す）で表される新規アリールピペラジン誘導体、そのエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの混合物、又は医薬として許容可能なその塩を提供する。

別の態様において本発明は、医薬組成物製造のための、本発明のアリールピペラジン誘導体、又は医薬として許容可能なその塩、又はそのプロドラッグの使用に関する。

さらに別の態様から見れば、本発明は、ドーパミン受容体及びセロトニン受容体の調節に応答する、ヒトを含めた哺乳動物の疾患又は障害又は状態を、治療、予防又は軽減するために、薬物としての使用のための又は医薬組成物製造のための本発明のアリールピペラジン誘導体、又は医薬として許容可能なその塩、又はそのプロドラッグを使用することに関する。

最終の態様において本発明は、ドーパミン受容体及びセロトニン受容体、特にＤ_３、Ｄ_２様及び５−ＨＴ_２の受容体サブタイプ、好ましくはドーパミンＤ_３受容体サブタイプ及び／又はＤ_３／５−ＨＴ_１Ａ若しくはＤ_３／５−ＨＴ_２Ａの受容体サブタイプの調節に応答する、ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は状態を診断、治療、予防又は軽減する方法であって、それを必要とするそのような動物生体へ、本発明のアリールピペラジン誘導体、又は医薬として許容可能なその塩、又はそのプロドラッグの治療有効量を投与するステップを含む上記方法を提供する。

本発明の他の目的は、以下の詳細な記述及び実施例から当業者には明らかとなるであろう。

本発明によれば、ある特定のグループのアリールピペラジン誘導体は、ドーパミン受容体及びセロトニン受容体のモジュレーターとして優れた生物学的プロファイルを示すことが現在見出されている。

したがって本発明は、その第１の態様において、式Ｉ

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ又はカルボキシを表す）で表される新規アリールピペラジン誘導体、そのエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの混合物、又は医薬として許容可能なその塩を提供する。

好ましい実施形態において本発明のアリールピペラジン誘導体は、式Ｉ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、メチル、メトキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ又はカルボキシを表す）の化合物である。

別の好ましい実施形態において本発明のアリールピペラジン誘導体は、式Ｉ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ハロ又はトリフルオロメチルを表す）の化合物である。

より好ましい実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、メチル、メトキシ、ハロ又はトリフルオロメチルを表す。

さらにより好ましい実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ又はハロを表す。

さらにより好ましい実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素又はハロを表す。

第３の好ましい実施形態において、本発明のアリールピペラジン誘導体は、式Ｉ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルを表す）の化合物である。

より好ましい実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、ハロ又はトリフルオロメチルを表す。

第４の好ましい実施形態において、本発明のアリールピペラジン誘導体は、式Ｉ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメチルを表す）の化合物である。

より好ましい実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素又はフルオロを表す。

第５の好ましい実施形態において、本発明のアリールピペラジン誘導体は、式Ｉ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の１つが水素又はヒドロキシを表し、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３のその他の２つが、互いに独立して、メチル、メトキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ又はカルボキシを表す）の化合物である。

より好ましい実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の１つが水素を表し、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３のその他の２つが、メチル、メトキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ又はカルボキシを表す。

さらにより好ましい実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の１つが水素又はヒドロキシを表し、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３のその他の２つがハロ、特にフルオロを表す。

さらにより好ましい実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の１つが水素を表し、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３のその他の２つがハロ、特にフルオロを表す。

第６の好ましい実施形態において、本発明のアリールピペラジン誘導体は、式Ｉ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の２つが水素を表し、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の最後の１つが、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ又はカルボキシを表す）の化合物である。

より好ましい実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の２つが水素を表し、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の最後の１つが、メチル、メトキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ又はカルボキシを表す。

さらにより好ましい実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の２つが水素を表し、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の最後の１つがヒドロキシを表す。

最も好ましい実施形態において、本発明のアリールピペラジン誘導体は、
Ｎ−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）キノリン−６−カルボキサミド、又は
キノリン−６−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド、
そのエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの混合物、又は医薬として許容可能なその塩である。

本明細書に記載されている２つ以上の実施形態の任意の組合せは、本発明の範囲内であると考えられる。

医薬として許容可能な塩
本発明のアリールピペラジン誘導体は、意図する投与に適切な任意の形態で提供し得る。適切な形態とは、本発明のアリールピペラジン誘導体の医薬として（すなわち生理学的に）許容可能な塩及びプレドラッグ又はプロドラッグの形態を含む。

医薬として許容可能な塩の例は、これとは限らないが、非毒性の無機酸塩及び有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコネート、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボナート、エナンタート、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタン−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩由来、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などを含む。このような塩は、当技術分野において周知であり、記載されている手順によって形成することもできる。

立体異性体
本発明のアリールピペラジン誘導体のいくつかは、（＋）及び（−）の形態、並びにラセミの形態（±）で存在し得る。これらの異性体のラセミ体及び個々の異性体それ自体は、本発明の範囲内である。

ラセミの形態は、既知の方法及び技法で光学対掌体へと分割することができる。ジアステレオマー塩を分離する一方法は、光学活性な酸を使用することにより、塩基での処理で光学活性なアミン化合物を遊離することである。ラセミ体を光学対掌体へと分解する別の方法は、光学活性のあるマトリックス上のクロマトグラフィーに基づく。立体選択的合成法を追求してもよい。したがって本発明のラセミ化合物は、例えばＤ−又はＬ−（酒石酸塩、マンデル酸塩、又はカンファースルホン酸塩）塩の、例えば分別結晶により、光学対掌体へと分解することができる。

本発明の化合物を生成するために使用する出発物質及び／又は中間体化合物は、本発明のアリールピペラジン誘導体と、光学活性のある、活性化したカルボン酸、例えば（＋）若しくは（−）フェニルアラニン、（＋）若しくは（−）フェニルグリシン、（＋）若しくは（−）カンファン酸から誘導されたものとを反応させてジアステレオマーアミドを形成することによって、又は本発明による使用のための出発物質若しくは中間体化合物と、光学活性クロロギ酸塩などとを反応させてジアステレオマーカルバミン酸塩を形成することによって分解してもよい。

光学異性体を分解するための追加の方法は、当分野で知られている。そのような方法は、ＪａｑｕｅｓＪ、ＣｏｌｌｅｔＡ、＆ＷｉｌｅｎＳ著の「エナンチオマー、ラセミ体、及び分解（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、ニューヨーク（１９８１年）に記載されているものを含む。

光学活性化合物は、光学活性のある出発物質から調製することもできる。

調製方法
本発明のアリールピペラジン誘導体は、従来からの化学合成の方法、例えば実施例に記載のものなどで調製することもできる。

一般にアミドは、標準的手順で、酸又は酸塩化物を、対応するヒドロキシアミドに変換することによって調製し得る。エステルは、酸性の出発物質と、１，４−ジヒドロキシブタンを反応させることにより得ることもできる。末端ヒドロキシ基を臭素で置換した後、塩基存在下でヒドロキシルアミドをアリールピペラジンで処理することにより、所望の最終生成物を得ることもできる。エーテル鎖に基づく化合物は、適切なフェノールから始まり、次いで１４−ジヒドロキシブタン又は１，５−ジヒドロキシペンタンで凝縮し、続いて上述の最終生成物へと変換することによって合成することもできる。

本発明の中間体化合物は、光学活性な、活性化されたカルボン酸、例えば（＋）若しくは（−）フェニルアラニン、（＋）若しくは（−）フェニルグリシン、（＋）若しくは（−）カンファン酸から誘導されるものなどとの反応によりジアステレオマーアミドを形成することによって、又は中間体化合物と、光学活性なクロロギ酸塩などとの反応によってジアステレオマーのカルバミン酸塩を形成することによって分解することもできる。

生物活性
本発明のアリールピペラジン誘導体は、ドーパミン受容体及びセロトニン受容体に対する選択性を有することが見出された。したがって、好ましい実施形態において、本発明は、ドーパミン受容体及びセロトニン受容体、特にＤ_３、５ＨＴ_１Ａ及び５−ＨＴ_２Ａの受容体サブタイプの調節に応答する、ヒトを含めた哺乳動物の疾患又は障害又は状態を治療、予防又は軽減するための、本発明のアリールピペラジン誘導体の使用に関する。

さらに、本発明のアリールピペラジン誘導体は、ｈＥＲＧには著しい活性がなく、ｐ．ｏ．で投与した場合優れた生物学的利用能を有する。

したがって、好ましい実施形態において、本発明は、ドーパミン受容体及びセロトニン受容体の調節に応答する、ヒトを含めた哺乳動物の疾患又は障害又は状態を治療、予防又は軽減するための、本発明のアリールピペラジン誘導体の使用に関する。

より好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、神経性障害又は精神性障害、特に統合失調症を含めた精神病性障害、うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、運動異常症、特にジストニア、不安、不穏状態、強迫神経性障害、躁病、老人性障害、認知症、性的機能不全、筋骨格の疼痛症状、特に線維筋痛に関連する疼痛、睡眠障害、物質乱用又は中毒、並びに薬物中毒、コカインの乱用又は中毒における乱用傾向及び禁断症状である。

さらにより好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、神経性障害又は精神性障害、特に精神病性障害、好ましくは統合失調症である。

別の好ましい実施形態において、本発明に従い考慮される疾患、障害又は状態は、統合失調症又はパーキンソン病である。

第３の好ましい実施形態において、本発明に従い考慮される疾患、障害又は状態は、摂食障害、過食症、強迫性過食症、摂食制御能力の喪失、多食症又は大食障害である。

第４の好ましい実施形態において、本発明に従い考慮される疾患、障害又は状態は、常習性薬物の使用の中止により引き起こされる乱用傾向又は禁断症状である。そのような常習性薬物は、タバコなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネなどのオピオイド、大麻、ベンゾジアゼピン、ベンゾジアゼピン様薬物、並びにアルコールを含む。常習性薬物の中止は一般に、不安と欲求不満、怒り、不安、集中困難、不穏状態、心拍数の減少並びに食欲増進及び体重増加によって特徴づけられる精神傷害的経験である。

さらに別の好ましい実施形態において、本発明のアリールピペラジン誘導体は、診断法における診断ツールとして、特にインビボでの受容体の画像化（神経画像処理）に使用される。

医薬組成物
別の態様において本発明は、本発明のアリールピペラジン誘導体の治療有効量を含む新規な医薬組成物を提供する。

治療で使用するための本発明のアリールピペラジン誘導体は、未加工の化合物の形態で投与してもよいが、その一方で活性成分は、任意選択で生理学的に許容可能な塩の形態で、医薬組成物中に１種若しくは複数の補助剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤及び／又は他の通例の製薬助剤と共に導入するのが好ましい。

好ましい実施形態において本発明は、本発明のアリールピペラジン誘導体又は医薬として許容可能なその塩若しくはその誘導体を、１種若しくは複数の医薬として許容可能な担体、並びに任意選択で、当技術分野において既知であり、使用されている治療及び／又は予防のための他の成分と共に含む医薬組成物を提供する。この担体（１つ又は複数の）は、配合物の他の成分と相容性があり、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。

本発明の医薬組成物は、所望の治療に適したいかなる好都合な経路からでも投与し得る。好ましい投与経路は、経口投与、特に錠剤、カプセル剤、ドラジェ、粉末剤、又は液状の形態、及び非経口投与、特に皮膚、皮下、筋肉内、又は静脈内への注射を含む。本発明の医薬組成物は、当業者であれば誰でも、所望の配合物に適切な標準的方法及び従来の技法を使用して調製することができる。所望する場合には、活性成分の徐放に適応させた組成物を使用してもよい。

配合及び投与の技法についてのさらなる詳細は、最新版の「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）」（ＭａａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の中に書かれている。

実際の投与量は、治療する疾患の性質及び重症度に依存し、内科医の判断に任されているので、所望の治療効果を得るための本発明の特定の状況に対し、投与量の滴定により変化し得る。しかし、個々の投与につき約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇの活性成分を含有する医薬組成物が治療的処置に適切であると現在では考えられている。

活性成分は、１日あたり１回又は数回の投与回数で投与してもよい。場合によっては、０．１μｇ／ｋｇｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇｐ．ｏ．まで低い投与量で満足な結果を得ることができる。投与量の範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．であると現在考えられている。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日ｉ．ｖ．、及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日ｐ．ｏ．である。

治療方法
別の態様において本発明は、ドーパミン受容体及びセロトニン受容体の調節に応答する、ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は状態を診断、治療、予防又は軽減するための方法であって、それを必要とする、ヒトを含めたそのような動物生体へ、本発明のアリールピペラジン誘導体の有効量を投与することを含む方法を提供する。

本発明の文脈において、「治療」という用語は、治療、予防、予防法又は軽減を網羅し、「疾患」という用語は、問題になっている疾患に関連する疾病、疾患、障害及び状態を網羅している。

本発明に従い考慮される好ましい適応症は、以上に述べたものである。

活性医薬成分（ＡＰＩ）の適切な投与量は、１日あたり約０．１〜約１０００ｍｇＡＰＩ、より好ましいのは１日あたり約１０〜約５００ｍｇＡＰＩ、最も好ましいのは１日あたり約３０〜約１００ｍｇＡＰＩの範囲内であるが、正確な投与方法、投与する形態、考慮している適応症、被検体、特に関与する被検体の体重、さらには担当の内科医又は獣医の選択及び経験によって決まると現在では考えられている。

本発明は、以下の実施例を参照してさらに例示されるが、これら実施例は、特許請求の範囲で主張された本発明の範囲を決して限定することを意図しない。

（実施例１）
調製例
化合物５_１及び５_２を得るために従う合成の戦略を、以下のスキーム１において報告する。

市販の６−メチルキノリンを、酸性媒体中の三酸化クロムを用いて、対応するキノリン−６−カルボン酸（２）へと酸化した。この酸２を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及び１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下で、４−アミノブタノールとのカップリング反応により、ヒドロキシルアミド３へと変換した。ヒドロキシル基の臭素化後に、このヒドロキシルアミド３はブロモ−誘導体４を生成し、これを塩基の存在下で適切なアリールピペラジンで処置することにより、所望の生成物（５_１，２）を得た。

スキーム２に従い、Ｂｏｃ−ピペラジン及び１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（６）から、標準的なパラジウム触媒による反応、続いてトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で脱保護を行うことにより、５_２の合成に必要な２，３−ジフルオロフェニルピペラジンを得た。

実験セクション
試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、受け取ったそのままの状態で使用した。反応の進行は、Ｍｅｒｋシリカゲル６０Ｆ２５４（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を用いて、ＵＶ検出により、ＴＬＣで監視した。Ｍｅｒｋシリカゲル６０Ｆ２５４（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）をカラムクロマトグラフィーに使用した。

Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ８１０３装置を用いてパイレックス（登録商標）キャピラリーチューブ内で融点を求めたが、補正は行わない。内部標準物質としてＴＭＳを用いて^、１ＨＮＭＲ及び^１３ＣＮＭＲをＶａｒｉａｎ３００ＭＨｚ分光器上で記録した。分割パターンを一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、二重の二重線（ｄｄ）及び太線（ｂｒ）として記載し、化学シフト（δ）の数値をｐｐｍで及び結合定数（Ｊ）をヘルツで示す。

ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ分光器及びＬＣＱＤｅｃａ−ＴＨＥＲＭＯＦＩＮＮＩＧＡＮ分光器で実施した。

元素分析は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ２４０Ｃ元素分析装置で実施し、その結果は、特に断りのない限り、理論値の±０．４％内であった。

収率は精製した生成物を対象とし、最適化していない。すべての感湿反応は、アルゴン雰囲気下で、乾燥器で乾燥したガラス製品及び無水の溶媒を用いて実施した。すべての有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。

試験のために、標準的手順で、化合物５_１，２を対応する塩酸塩に変換した。

６−キノリンカルボン酸（２）（中間体化合物）

Ｈ_２Ｏ（１．０ｍＬ）及びＨ_２ＳＯ_４（０．２５ｍＬ）中の６−メチルキノリン（１００．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）溶液に、三酸化クロム（２７２．０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を部分に分けて０℃で加え、２４時間還流させた。冷却により分離した硫酸塩の結晶性沈殿物を濾過により取り除き、１０％水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、ヘキサンで洗浄した後、酢酸で再沈殿することによって、８５．０ｍｇの表題化合物（収率７０％）を得て、これをさらなる精製なしに以下のステップで使用した。

Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）キノリン−６−カルボキサミド（３）（中間体化合物）

乾燥ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中の６−キノリンカルボン酸（２）（２００．０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（１６２．０μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１７１．０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２４３．０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、０℃で加え、この懸濁液を室温まで温め、１時間撹拌した。次いで４−アミノ−１−ブタノール（１１７．０μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。生成した懸濁液を蒸発させ、この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中メタノール１０％）で精製することにより、白色固体（収率９７％）として２７５．０ｍｇの３を得た：Ｍｐ（メタノール）１２１〜１２２℃。

Ｎ−（４−ブロモブチル）キノリン−６−カルボキサミド（４）（中間体化合物）

乾燥アセトニトリル（３０．０ｍＬ）中のＮ−（４−ヒドロキシブチル）キノリン−６−カルボキサミド（５）（５００．０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（８０８．０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（１０２１．０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を、活発な撹拌下、室温で加えた。２時間後にこの混合物を１５％ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（クロロホルム中メタノール１０％）にかけることにより、黄色の固体として４８０．０ｍｇの４（収率７５％）を得た。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７）（中間体化合物）

封管内で、１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（５１７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）Ｐｄ_２（ｄｂａ）_２（２％）、ＢＩＮＡＰ（４％）、及びｔ−ブトキシドナトリウム（３８６．４ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）に加え、固体を乾燥トルエン（５ｍＬ）中に溶解した。混合物を７０℃で９０分間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で有機層を蒸発させた。粗原料をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル４０％）で精製することにより、淡黄色の固体（収率９５％）として７を得た。

１−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペラジントリフルオロアセテート（８）（中間体化合物）

トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を７へ加え、氷浴で冷却し、混合物を室温で６０分間撹拌した。この粗原料を濃縮し、固体が無色になるまでジエチルエーテルで洗浄した。

Ｎ−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）キノリン−６−カルボキサミド（化合物５_１）

アルゴン下の乾燥アセトニトリル（３０．０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモブチル）キノリン−６−カルボキサミド（４）（４８０．０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−フェニルピペラジン（２３８．０μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２４０．０μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を一晩撹拌下で還流させた。溶媒を取り除き、その粗生成物をクロマトグラフィー（クロロホルム中メタノール１０％）にかけることにより、白色固体として３９０．０ｍｇの５_１（収率６５％）を得た：（融点）（メタノール）１５１〜１５２℃、

Ｎ−（４−（２，３−ジフルオロフェニル−１−イル）ブチル）キノリン−６−カルボキサミド（化合物５_２）

アルゴン下の乾燥アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモブチル）キノリン−６−カルボキサミド（４）（１２０．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペラジントリフルオロアセテート（８）（１８１ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０９μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を一晩撹拌下で還流させた。溶媒を取り除き、その粗生成物をクロマトグラフィー（クロロホルム中メタノール１０％）にかけることにより、非結晶質の固体として１００．０ｍｇの５_２（収率６０％）を得た：

（実施例２）
生物活性
インビトロ結合研究
ドーパミン受容体及びセロトニン受容体サブタイプに対する、本発明の化合物５の親和性を、以下に明記のアッセイ条件を用いて、ＭＤＳＰｈａｒｍａＳｅｒｖｉｃｅｓにより実施される標準的な受容体結合アッセイにより求めた。

これらの決定から本発明の化合物５は、ドーパミンＤ３に対して選択的であり、ｎＭ以下の範囲でＫｉを有することがわかった。

ドーパミンＤ３（ＭＤＳカタログ２１９８００）
ヒトの組換えＣＨＯ細胞
リガンド＝０．７ｎＭ［^３Ｈ］−スピペロン
非特異性＝２５μＭＳ（−）−スルピリド

セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ_１Ａ（ＭＤＳカタログ２７１１１０）
ヒト組換え（ＣＨＯ細胞）
リガンド＝１．５ｎＭ［^３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ
非特異性＝１０μＭメテルゴリン

セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ_２Ａ（ＭＤＳカタログ２７１６５０）
ヒト組換え（ＣＨＯ細胞）
リガンド＝０．５ｎＭ［^３Ｈ］ケタンセリン
非特異性＝１μＭミアンセリン

Claims

式Ｉ

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ又はカルボキシを表す）で表されるアリールピペラジン誘導体、そのエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの混合物、又は医薬として許容可能なその塩。
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が、互いに独立して、水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ハロ又はトリフルオロメチルを表す、請求項１に記載のアリールピペラジン誘導体、又は医薬として許容可能なその塩。
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が、互いに独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルを表す、請求項１に記載のアリールピペラジン誘導体、又は医薬として許容可能なその塩。
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が、互いに独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメチルを表す、請求項１に記載のアリールピペラジン誘導体、又は医薬として許容可能なその塩。
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の１つが、水素又はヒドロキシを表し、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３のその他の２つが、互いに独立して、メチル、メトキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ又はカルボキシを表す、請求項１に記載のアリールピペラジン誘導体、又は医薬として許容可能なその塩。
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の２つが水素を表し、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の最後の１つが、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ又はカルボキシを表す、請求項１に記載のアリールピペラジン誘導体、又は医薬として許容可能なその塩。
Ｎ−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）キノリン−６−カルボキサミド、又は
キノリン−６−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドである、請求項１に記載のアリールピペラジン誘導体、そのエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの混合物、又は医薬として許容可能なその塩。
請求項１から７までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体、又は医薬として許容可能なその付加塩、又はそのプロドラッグの治療有効量を、少なくとも１種の医薬として許容可能な担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
薬物として使用するための、請求項１から７までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体、又は医薬として許容可能なその塩、又はそのプロドラッグ。
医薬組成物を製造するための、請求項１から７までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体、又は医薬として許容可能なその塩、又はそのプロドラッグの使用。
ドーパミン受容体及びセロトニン受容体の調節に応答する、ヒトを含めた哺乳動物の疾患又は障害又は状態を治療、予防又は軽減するための医薬組成物を製造するための、請求項１から７までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体、又は医薬として許容可能なその塩の使用。
疾患又は障害又は状態が、神経性障害又は精神性障害、特に精神病性障害、統合失調症、うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、運動異常症、ジストニア、不安、不穏状態、強迫神経性障害、躁病、老人性障害、認知症、性的機能不全、筋骨格の疼痛症状、線維筋痛に関連する疼痛、睡眠障害、物質乱用又は中毒、並びに薬物中毒、コカインの乱用又は中毒における乱用傾向及び禁断症状である、請求項１１に記載の使用。
疾患又は障害又は状態が、神経性障害又は精神性障害、特に精神病性障害、好ましくは統合失調症である、請求項１２に記載の使用。
ドーパミン受容体及びセロトニン受容体、特にＤ_３、Ｄ_２様及び５−ＨＴ_２の受容体サブタイプ、好ましくはドーパミンＤ_３受容体サブタイプ及び／又はＤ_３／５−ＨＴ_１Ａ若しくはＤ_３／５−ＨＴ_２Ａの受容体サブタイプの調節に応答する、ヒトを含めた動物生体の疾患、障害、又は状態を診断、治療、予防又は軽減する方法であって、請求項１から７までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体又は医薬として許容可能なその塩又はそのプロドラッグの治療有効量を、それを必要とするそのような動物生体に投与するステップを含む上記方法。