PL197887B1 - Pochodne niesteroidowe acyloanilidów, preparat farmaceutyczny je zawierający, ich zastosowanie i sposób wytwarzania - Google Patents

Pochodne niesteroidowe acyloanilidów, preparat farmaceutyczny je zawierający, ich zastosowanie i sposób wytwarzania

Info

Publication number
PL197887B1
PL197887B1 PL337088A PL33708898A PL197887B1 PL 197887 B1 PL197887 B1 PL 197887B1 PL 337088 A PL337088 A PL 337088A PL 33708898 A PL33708898 A PL 33708898A PL 197887 B1 PL197887 B1 PL 197887B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
racemate
enantiomer
och
methyl
hydroxy
Prior art date
Application number
PL337088A
Other languages
English (en)
Other versions
PL337088A1 (en
Inventor
Manfred Lehmann
Klaus Schöllkopf
Peter Strehlke
Nikolaus Heinrich
Karl-Heinrich Fritzemeier
Hans-Peter Muhn
Rolf Krattenmacher
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7831567&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL197887(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of PL337088A1 publication Critical patent/PL337088A1/xx
Publication of PL197887B1 publication Critical patent/PL197887B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodne niesteroidowe acyloanilidów o ogólnym wzorze I w którym R 1 i R 2 s a jednakowe lub ró zne i oznaczaj a atom wodoru, grup e C 1 -C 5 -alkilow a lub atom chlorowca, poza tym razem z atomem C lancucha tworz a pier scie n 3-7 cz lonowy, R 3 oznacza grup e C 1 -C 5 -alkilow a lub cz esciowo albo ca lkowicie fluorowan a grup e C 1 -C 5 -alkilow a, A oznacza pier scie n benzenu, indenu, naftalenu lub tiofenu, ewentualnie podstawiony jedn a lub wi eksz a ilo sci a rodni- ków wybranych spo sród atomów fluorowców, grup C 1 -C 5 -alkilowych, grup C 2 -C 5 -alkenylowych, -CR 5 =CR 6 R 7 , w których R 5 , R 6 i R 7 s a jednakowe lub ró zne i niezale znie od siebie oznaczaj a atomy wodoru lub grupy C 1 -C 5 -alkilowe, grupy hydroksylowe, grupy hydroksylowe posiadaj ace grup e C 1 -C 10 -acylow a, grup e C 3 -C 10 -karboalkoksyalkilow a, grup e C 2 -C 5 -cyjanoalkilow a, grup e allilow a, grup e C 3 -C 10 -propargilow a, grup e C 2 -C 5 -alkoksyalkilow a lub C 1 -C 5 -alkilow a, cz esciowo lub ca lkowicie podstawion a atomami fluoru, lub jest wybrany spo sród grupy cyjano lub nitro, grup C 1 -C 5 -alkoksylowych, C 1 -C 5 -alkilotio, mono- lub di-C 1 -C 10 - -aminowych lub cz esciowo albo ca lkowicie fluorowanych grup C 1 -C 5 -alkilowych; B oznacza grup e karbonylow a lub grup e CH 2 i Ar oznacza uk lad pier scieni wybrany spo sród grup o ogólnych cz esciowych wzorach 2-11 ……………………………………………………………………………………………………………………………………………….. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne niesteroidowe acyloanilidów wykazujące wysoką aktywność gestagenową, praparat farmaceutyczny je zawierający, ich zastosowanie i sposób wytwarzania.
Obok dużej liczby steroidowych związków o działaniu gestagenowym znane są też gestageny, które nie są steroidami (przykładowo EP 0 253 500 B1 i WO 94/01412, porównaj J. Med. Chem. 38
w którym
R1 i R2 są jednakowe Ulo różne i oznaczają atom wodoru, grupę C1-C5-alkilową Ulo atom cNorowca, poza tym razem z atomem C łańcucha tworzą pierścień 3-7 członowy, r3 oznacza grupę CrC-akitową lub częśtiowo atoo cafcow^e fluorowaną grupę CrC-akHową A oznacza pierścień benzenu, indenu, naftalenu lub tiofenu, ewentualnie podstawiony jedną lub większą ilością rodników wybranych spośród atomów fluorowców, grup CrC5-alkilowych, grup C2-C5-alkenylowych, -CR5=CR6R7, w których R5, R6 i R7 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub grupy CrC5-alkilowe, grupy hydroksylowe, grupy hydroksylowe posiadające grupę CrCw-acylową, grupę C3-Cw-karboalkoksyalkilową grupę C2-C5-cyjanoalkilową, grupę allilową, grupę C3-C10-propargilową, grupę C2-C5-alkoksyalkilową lub CrC5-alkilową, częściowo lub całkowicie podstawioną atomami fluoru, lub jest wybrany spośród grupy cyjano lub nitro, grup CrC5-alkoksylowych, CrC5-alkilotio, mono- lub di-C1-C10-aminowych lub częściowo albo całkowicie fluorowanych grup CrC5-alkilowych;
B oznacza grupę karbonylową lub grupę CH2 i
Ar oznacza układ pierścieni wybrany spośród grup o ogólnych częściowych wzorach 2-11
PL 197 887 B1 w których rodniki X3a, X4, X6, X7 (w częściowym wzorze 2), X4, X6, X7 (w częściowych wzorach 3 i 4), X3a, X3b, x4, x6, χ (w częśdowych wzorach 5, 6 i 7) lub Y4, Y5, Y7, Y8 (w częśdowych wzorach 8, 9, 10 i 11) są jednakowe lub różne i są wybrane spośród atomów wodoru, grup C1-C5-alkilowych, które dodatkowo mogą zawierać grupę hydroksylową ewentualnie eteryfikowaną grupą CrC5-alkilową lub estryfikowaną grupą CrC5-alkanoilową, częściowo lub całkowicie fluorowanych grup CrC5-alkilowych, grup C2-C5-alkenylowych -CR5=CR6R7, w których r5, r6 i r7 mają wyżej podane znaczenie, grup alkinylowych -CnCR5, w których r5 ma wyżej podane znaczenie, grupy X:''; i X3b wspólnie z atomem C skondensowanego z benzenem układu pierścieni 5, 6 lub 7 mogą tworzyć pierścień 3-7 członowy, ponadto grupy χ4, X6, X (w częściowych wzorach 2, 3, 4, 5, 6 i 7) lub Y4, y5, Y1, Ya (w częściowych wzorach 8, 9, 10 i 11) są wybrane spośród atomów chlorowców, grup hydroksylowych, grup C1-C5-alkoksylowych lub grup CrC5-alkanoilowych, oraz, w przypadku gdy B oznacza grupę CH2-, fizjologicznie dopuszczalną sól związków o ogólnym wzorze I z kwasami.
Zgodne z wynalazkiem związki odróżniają się od znanych niesteroidowych związków o gestagenowej skuteczności wzorem reszty arylowego podstawnika znajdującego się po prawej stronie w ogólnym wzorze I. W niniejszych związkach Ar jest skondensowanym z benzenem bicyklicznym układem pierścieni, podczas gdy w tych wynikających z EP 0 253 500 B1, jako najbliższe związki można w tym miejscu zaobserwować strukturę pojedynczo, dwu- lub tripodstawionej reszty fenylowej.
Zgodne z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze l ze względu na centra asymetryczne mogą istnieć jako różnorodne stereoizomery. Zarówno racematy jak też rozdzielone istniejące stereoizomery są przedmiotem niniejszego wynalazku.
Podstawniki zdefiniowane jako grupy w związkach o ogólnym wzorze I mogą w danym wypadku posiadać następujące znaczenie.
Przy grupach C1-C5-alkilowych może chodzić bez wyjątku o grupę metylową, etylową, n-propylową, izo-propylową, n-, izo-, tert-butylową lub o grupę n-pentylo-, 2,2-dimetylopropylo- lub 3-metylobutylową. Korzystna jest grupa metylowa lub etylowa.
Atom chlorowca może oznaczać atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Korzystny jest fluor, chlor lub brom.
Kiedy R1 i R2 wspólnie z atomem C łańcucha tworzą pierścień 3-7 członowy, przykładowo jest to pierścień cyklo-propylo-, -butylo-, -pentylo- lub -heksylowy. Korzystny jest pierścień cyklopropylowy.
Jako częściowo lub całkowicie fluorowane grupy C1-C5-alkilowe wchodzą w rachubę powyższe perfluorowane grupy alkilowe, a spośród nich przede wszystkim grupa trifluorometylowa lub pentafluoroetylowa, jak też częściowo fluorowane grupy alkilowe, przykładowo grupa 5,5,5,4,4-pentafluoropentylowa lub 5,5,5,4,4,3,3-heptafluoropentylowa.
Grupa C2-C5-alkenylowa może oznaczać grupę winylową, alliliową lub 2,3-dimetylo-2-propenylową; w przypadku kiedy pierścień aromatyczny A jest podstawiony grupą alkenylową, przeważnie oznacza ona grupę winylową.
Grupa C2-C5-karboalkoksyloalkilowa może oznaczać grupę karboksymetylo-, tert-butoksymetylolub etoksymetylowa; korzystne są te obydwie wymienione najpierw.
Jako przedstawiciela grupy C2-C5-cyjanoalkilowej można wymienić cyjanometyl jak i 1- i 2-cyjanoetyl; korzystny jest cyjanometyl.
Grupą C3-C10-allilową jest przeważnie niepodstawiona grupa allilowa; w przypadku podstawionej grupy allilowej można przykładowo wymienić 1-metyloallil, 1,1-dimetyloallil, 2-metyloallil, 3-metyloallil, 2,3-dimetyloallil, 3,3-dimetyloallil, cynamyl i 3-cykloheksyloallil.
Niepodstawiona grupa propargilowa, metylopropargilowa, 3-metylopropargilowa, 3-fenylopropargilowa lub 3-cykloheksylopropargilowa są przykładowymi przedstawicielami dla grupy C3-C10-propargilowej; korzystna jest niepodstawiona grupa propargilowa.
C2-C5-Alkoksyalkil może oznaczać przykładowo metoksymetyl, etoksymetyl lub 2-metoksyetyl.
Przedstawicielem grupy CrC5-alkoksylowej jest grupa wybrana spośród grup metoksylowej, etoksylowej, n-propoksylowej, izo-propoksylowej, n-, izo-, tert-butoksylowej lub n-pentoksylowej, 2,2-dimetylo-propoksylowej lub 3-metylobutoksylowej. Korzystna jest grupa metoksylowa lub etoksylowa.
Grupami C1-C5-perfluoroalkoksylowymi są odpowiednie prefluorowane reszty powyższych grup C1-C5-alkoksylowych.
Jako grupa CrC5-alkilowa do eteryfikacji grup hydroksylowych w rachubę wchodzą wymienione grupy alkilowe, w pierwszym rzędzie grupa metylowa lub etylowa.
PL 197 887 B1
Jako grupa C1-C5-alkanoilowa do estryfikacji grup hydroksylowych w rachubę wchodzi grupa formylowa, acetylowa, propionylowa, butyrylowa, izo-butyrylowa, walerylowa, lub izo-walerylowa lub piwaloilowa, przeważnie grupa acetylowa.
Jako grupę C1-C10-acylową do estryfikacji grup hydroksylowych można przykładowo wymienić powyżej wymienione grupy alkanoilowe, przeważnie znowu grupę acetylowa, lub grupę benzoilową, toluoilową, fenyloacetylową, akryloilową, cynamoilową lub cykloheksylokarbonylową.
Kiedy X3a i X3b razem z atomem C skondensowanego z benzenem układu pierścieni tworzą pierścień 3-7 członowy, jest to przykładowo pierścień cyklo-propylo-, -butylo-, -pentylo-, lub -heksylowy. Korzystny jest pierścień cyklopropylowy.
Jako C1-C5-alkanoiloksylowa grupa dla X4, X6, X7, Y4, Y5, Y7 lub Y8 wchodzi w rachubę grupa formyloksy-, acetoksy-, propionyloksy-, butyryloksy-, izo-butyryloksy-, waleryloksy- lub izo-waleryloksylowa, przeważnie grupa acetoksylowa.
Fragment C1-C5-alkilowy wśród grup C1-C5-alkilotio-, C1-C5-alkilosulfiny- lub C1-C5-alkilosulfonylowych, może oznaczać wyżej wymienione grupy C1-C5-alkilowe.
W przypadku, kiedy związki o ogólnym wzorze I (B = -CH2-) istnieją jako sole, mogą być one przykładowo w formie chlorowodorków, siarczanów, azotanów, winianów lub benzoesanów.
Jeżeli zgodne z wynalazkiem związki istnieją jako mieszaniny racemiczne, mogą być one rozdzielone na drodze znanych fachowych metod rozdzielania racematów do czystych, optycznie aktywnych form. Przykładowo racemiczne mieszaniny dają się rozdzielić na czyste izomery poprzez chromatografię na swoiście aktywnym optycznie materiale podłożowym (CHIRALPAK AD®). Jest także możliwe, aby wolną hydroksylową grupę w związku racemicznym o ogólnym wzorze I zestryfikować optycznie aktywnym kwasem i otrzymane diastereoizomeryczne estry rozdzielić przez frakcyjną krystalizację albo chromatograficznie a rozdzielone estry zmydlić do czystych optycznie izomerów. Jako optycznie aktywne kwasy mogą być przykładowo stosowane kwas migdałowy, kwas kamforosulfonowy lub kwas winowy.
Korzystnymi, pochodnymi zgodnie z wynalazkiem są takie związki o ogólnym wzorze I, w których:
R1 i R2 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę metylową lub etylową, poza tym wspólnie z atomem C łańcucha oznaczają pierścień cyklopropylowy, i/lub r3 oznacza grupę C1-C5-perfluoroalkilową, i/lub
A oznacza pierścień benzenu, naftalenu lub tiofenu ewentualnie podstawiony jedną lub większą ilością rodników wybranych spośród atomów fluoru, atomów chloru, atomów bromu, grup metylowych, grup etylowych, grup winylowych, grup hydroksylowych, grup metoksylowych, grup etoksylowych, i/lub
X3a oznacza atom wodoru lub grupę C1-C5-alkilową, i/lub
X3a i X3b są jednakowe lub różne i oznaczają grupę C1-C5-alkilową, i/lub
X4, x6 i X są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub atom chlorowca, i/lub
Y4 oznacza grupę C1-C5-alkilową lub grupę C1-C5-perfluoroalkilową, i/lub
Y5, y7 i y8 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub atom chlorowca, i wszystkie inne podstawniki we wzorze l posiadają podane znaczenie.
Następnie, korzystne są takie związki o ogólnym wzorze I, w których
R1 i r2 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę metylową lub etylową, ponadto wspólnie z atomem C łańcucha oznaczają pierścień cyklopropylowy, r3 oznacza grupę C1-C5-perfluoroalkilową, A oznacza pierścień benzenu, naftalenu lub tiofenu ewentualnie podstawiony jednym lub większą ilością rodników wybranych spośród atomów fluoru, atomów chloru, atomów bromu, grup metylowych, grup etylowych, grup winylowych, grup hydroksylowych, grup metoksylowych, grup etoksylowych i lub χ3® oznacza atom wodoru lub grupę C1-C5-alkilową lub χ3® i X3b są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę C1-C5-alkilową i X4, χ6 i X są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub atom chlorowca lub γ4 oznacza grupę C1-C5-alkilową lub grupę C1-C5-perfluoroalkilową i γ5, γ7 i γ8 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub atom chlorowca a inne podstawniki we wzorze l mają podane znaczenie.
Ponadto korzystne są związki, w których
Ar oznacza układ pierścieni o częściowym wzorze 6 albo 7, albo 10, albo 11.
Poniżej wymienione związki są zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystne:
4-bromo-5-(2-hydroksy-4-metylo-4-fenylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino)-ftalid,
6-bromo-5-(2-hydroksy-4-metylo-4-fenylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino)-ftalid,
PL 197 887 B1
5-(2-hydroksy-4-metylo-2-pentafluoroetylo-4-fenylo-waleroilo-amino)-ftalid,
5- [2-hydroksy-4-(3-metoksyfenylo)-4-metylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalid,
6- (2-hydroksy-2,4-dimetylo-4-fenylo-waleroiloamino)-4-metylo-2,3-benzoksazyn-1-on,
5- (2-hydroksy-4-fenylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino)-ftalid,
6- (2-hydroksy-4-fenylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino)-4-metylo-2,3-benzoksazyn-1-on, 5-[2-hydroksy-4-metylo-4-(2-metoksyfenylo)-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalid, 5-[2-hydroksy-4-metylo-4-(2-tienylo)-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalid, 5-[2-hydroksy-4-metylo-4-(3-tienylo)-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalid,
5- (2-hydroksy-4-fenylo-2-trifluorometylo-pentyloamino)-ftalid,
4- etylo-6-(2-hydroksy-4-fenylo-2-trifluorometylo-pentyloamino)-2,3-benzoksazyn-1-on, 1-(4-nitro-3-trifluorometyloanilino)-4-fenylo-2-trifluorometylo-2-pentanol,
6- (3-hydroksy-3-metylo-1-butynylo)-5-(2-hydroksy-4-metylo-4-fenylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino)-ftalid,
6-acetylo-5-(2-hydroksy-4-metylo-4-fenylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino)-ftalid,
5- [4-(3-fluoro-4-hydroksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalid, 5-[4-(3-fluorofenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalid, 5-[2-hydroksy-4-metylo-4-(3-tolilo)-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalid, 5-[4-(5-fluoro-2-etoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalid, 5-[4-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylowaleroiloamino]-ftalid, 5-[4-(3-chloro-4-hydroksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylowaleroiloamino]-ftalid, 5-(2-hydroksy-4-fenylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino)-benzo[1.2.5]oksadiazol,
5- (2-hydroksy-4-fenylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino)-benzo[1.2.5]tiadiazol,
6- (2-hydroksy-4-fenylo-2-trifluorometylowaleroiloamino)-1-metylo-benzotriazol.
Następnie, korzystne są pochodne o ogólnym wzorze I, którymi są:
n Zn (* H) izomeria
1 2 3
1 racemat
1 (+)-enancjomer
1 (-)-enancjomer
1 3-F racemat
1 2-Cl racemat
1 4-Cl racemat
1 4-Cl (+)-enancjomer
1 4-Cl (-)-enancjomer
1 2-Br racemat
1 3-Br racemat
1 2,4-Cfe racemat
1 2-OCH3 (+)-enancjomer
PL 197 887 B1 ciąg dalszy tabeli
1 2 3
1 2-OCH3 (-)-enancjomer
1 3-OCH3 racemat
1 3-CF3 racemat
2 racemat
2 (+)-enancjomer
2 (-)-enancjomer
3 (+)-enancjomer
3 4-CH3 racemat
4 racemat
4 (+)-enancjomer
4 (-)-enancjomer
Ponadto, korzystne są pochodne o ogólnym wzorze I, którymi są:
n izomeria
1 racemat
1 (+)-enancjomer
(-)-enancjomer
2 racemat
4 racemat
4 (+)-enancjomer
4 (-)-enancjomer
Korzystne są pochodne o ogólnym wzorze I, którymi są:
Zn (* H) z2 = J Z3 = Cl
PL 197 887 B1
Z3 = Br
Z3 = J
Korzystne są także pochodne o ogólnym wzorze I, w szczególności związki:
R2 W Xn (/ H) Zn (t H) izomeria
1 2 3 4 5
H O X3a/X3b = H/CH3 miesz. diast.
H O X3a = H, X3b = CH3 (+)-enancjomer
H O X3a = H X3b = CH3 (-)-enancjomer
H O X3a = CH3, X3b = H (+)-enancjomer
H O X3a = CH3, X3b = H (-)-enancjomer
H O X3a = C2H5
H O X3a = CH=CH2
H O X3a = CH2=CH-CH3
H O X3a = CF3
H O X3a = X3b = CH3
H O X3a = X3b = c2H5
H O X3a+X3b = (cH2)4
H O X4 = Br
CH3 O
CH3 O X4 = Br
CH3 O Z2 = CH3 racemat
CH3 O Z2 = CH3 (+)-enancjomer
CH3 O Z2 = CH3 (-)-enancjomer
CH3 O Z4 = CH3
CH3 O Z3 = Z4 = CH3 racemat
CH3 O Z3 = Z4 = CH3 (+)-enancjomer
CH3 O Z3 = Z4 = CH3 (-)-enancjomer
CH3 O Z3 = Z5 = CH3 racemat
CH3 O Z3 = Z5 = CH3 (+)-enancjomer
CH3 O Z3 = Z5 = CH3 (-)-enancjomer
CH3 O Z3/Z4 = (CH2)3
PL 197 887 B1 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5
CH3 O Z3/Z4 = -CH=CH-CH=CH-
CH3 O Z4 = F
CH3 O Z4 = Cl
CH3 O Z4 = Br
CH3 O Z2 = OCH3 racemat
CH3 O Z4 = OCH3
CH3 O Z2 = Z5 = OCH3
CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = CH3 racemat
CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = CH3 (+)-enancjomer
CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = CH3 (-)-enancjomer
CH3 O Z2 = OCH3, Z4 = F
CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = F
CH3 O Z4 = OCH3, Z2 = F
CH3 O Z4 = OCH3, Z3 = F
CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = Cl racemat
CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = Cl (+)-enancjomer
CH3 O Z2 = OCH3, Z3 = Cl (-)-enancjomer
H S
CH3 S
H CH2
H O-CH2 (3)
CH3 O Z4 = CH=CH2 racemat
CH3 O Z4 = CN racemat
CH3 O Z4 = COCH3 racemat
CH3 O Z4 = CONH2 racemat
CH3 O Z2 = OCH3, Z4 = Br racemat
CH3 O Z2 = OCH3, Z4 = Br (+)-enancjomer
CH3 O Z2 = OCH3, Z4 = Br (-)-enancjomer
CH3 O Z2 = Bi; Z4 = OCH3 racemat
CH3 O Z2 = OCH3, Z4 = CN racemat
CH3 O Z3 = NO2, Z4 = OCH3 racemat
CH3 O Z2 = COCH3, Z4 = CH(CH3)2 racemat
CH3 O Z3 = COCH3, Z4 = OCH3 racemat
PL 197 887 B1
Korzystne pochodne o ogólnym wzorze I to także:
R2 W Zn (* H) izomeria
H O racemat
H O (+)-enancjomer
CH3 O (-)-enancjomer
CH3 O racemat
CH3 O (+)-enancjomer
CH3 O (-)-enancjomer
CH3 O Z4 = F racemat
CH3 O Z4 = F (+)-enancjomer
CH3 O Z4 = F (-)-enancjomer
CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = F
H CH2
H OCH2 (3)
Korzystne pochodne o ogólnym wzorze I to w szczególności związki:
Xn (Ϊ H) Zn (Ϊ H)
1 2
X4 = CH=CH2
X6 = CH=CH2
X6 = C(OC2H5 )=CH2
X6 = CEC-CH2OH
X6 = CsH5
PL 197 887 B1 ciąg dalszy tabeli
1 2
X6 =
Xs=C6H4OCH3(p-)
Z3 = CH=CH
Z3= C2H5
Z3 = coch3
Z3 = CN
Z4 = CH=CH
Z4 = COCH3
a także związki:
B Zn(* H) izomeria
C=O Z2 = OH
C=O Z4 = OH
C=O Z2=Z5 = OH
C=O Z2 = OH, Z5 = CH3 racemat
C=O Z2 = OH Z5 = CH3 (+)-enancjomer
C=O Z2 = OH Z5 = CH3 (-)-enancjomer
C=O Z2 = OH Z4 = F
C=O Z2 = OH Z5 = F
C=O Z4 = OH Z2 = F
C=O z2 = oh z5 = ci
CH2 Z2 = OH Z5 = F racemat
CH2 Z2 = OH Z5 = F (+)-enancjomer
CH2 Z2 = OH Z5 = F (-)-enancjomer
C=O Z2 = OH Z4 = Br racemat
C=O Z3 = NO2, Z4 = OH racemat
C=O Z3 = Cl, Z4 = OH racemat
C=O Z3 = Bi; Z4 = OH racemat
PL 197 887 B1
Ponadto korzystne są pochodne będące związkami o ogólnym wzorze I:
R izomeria
CH(CH3)2 racemat
CH2CH=CH2 racemat
CH2C=CH racemat
CH2CN racemat
CH2COOC(CH3)3 racemat
CH2COOC(CH3)3 (-)-enancjomer
CH2COOC(CH3)3 (+)-enancjomer
oraz pochodne stanowiące związki:
R2 V Zn H) B yn H) izomeria
1 2 3 4 5 6
H O C=O y4 = CH3 racemat
H O C=O y4 = c h racemat
CH3 O C=O y4 = CH3 (+)-enancjomer
CH3 O C=O y4 = CH3 (-)-enancjomer
CH3 O C=O y4 = C2H5 racemat
CH3 O C=O y4 = C2H5 (+)-enancjomer
CH3 O C=O y4 = C2H5 (-)-enancjomer
CH3 O Z2 = OCH3 C=O y4 = CH3 racemat
PL 197 887 B1 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6
CH3 O Z2 = OCH3 C=O Y4 = CH3 (-)-enancjomer
CH3 O Z2 = OCH3 C=O Y4 = CH3 (+)-enancjomer
CH3 O Z2 = OCH3 C=O Y4 = C2H5 racemat
CH3 O Z2 = OCH3 C=O Y4 = C2H5 (+)-enancjomer
CH3 O Z2 = OCH3 C=O Y4 = C2H5 (-)-enancjomer
CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = F C=O Y4 = CH3 racemat
CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = F C=O Y4 = CH3 (+)-enancjomer
CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = F C=O Y4 = CH3 (-)-enancjomer
CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = F C=O Y4 = C2H5 racemat
CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = F C=O Y4 = C2H5 (-)-enancjomer
CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = F C=O Y4 = C2H5 (+)-enancjomer
CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = Cl C=O Y4 = CH3 racemat
CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = Cl C=O Y4 = CH3 (+)-enancjomer
CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = Cl C=O Y4 = CH3 (-)-enancjomer
CH3 O Z2 = OCH3, Z4 = Br C=O Y4 = CH3 racemat
CH3 O Z2 = OCH3, Z4 = Br C=O Y4 = CH3 (+)-enancjomer
CH3 O Z2 = OCH3, Z4 = Br C=O Y4 = CH3 (-)-enancjomer
CH3 O Z4 = CH3 C=O Y4 = CH3 racemat
CH3 O Z4 = CH3 C=O Y4 = C2H5 racemat
CH3 O Z4 = CH3 C=O Y4 = C2H5 (-)-enancjomer
CH3 O Z4 = CH3 C=O Y4 = C2Hs (+)-enancjomer
CH3 O Z4 = F C=O Y4 = CH3 racemat
CH3 O Z4 = Br C=O Y4 = CH3 racemat
CH3 O Z4 = Br C=O Y4 = CH3 (-)-enancjomer
CH3 O Z4 = Br C=O Y4 = CH3 (+)-enancjomer
CH3 O C=O Y4 = CF3
CH3 NH C=O Y4 = CH3
CH3 NCH3 C=O Y4 = CH3
CH3 O Z2 = OH Z5 = F C=O Y4 = CH3 racemat
CH3 O Z2 = OH Z5 = F C=O Y4 = CH3 (+)-enancjomer
CH3 O Z2 = OH Z5 = F C=O Y4 = CH3 (-)-enancjomer
CH3 O Z2 = OH Z4 = Br C=O Y4 = CH3 racemat
CH3 O Z3 = NO2, Z4 = OCH3 C=O Y4 = CH3 racemat
H O CH2 Y4 = CH3 racemat
CH3 O CH2 Y4 = CH3 racemat
CH3 O CH2 Y4 = C2H5 racemat
PL 197 887 B1
Preparat farmaceutyczny według wynalazku zawiera co najmniej jeden związek o wzorze ogólnym I określony powyżej i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Wynalazek obejmuje pochodne o wzorze ogólnym I określone powyżej do zastosowania jako środki lecznicze.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym I
w którym
A, B, Ar, R1, R2 i R3 mają znaczenie podane w zastrz. 1, w którym związek karbonylowy o ogól-
3 związkiem o ogólnym wzorze R -SiMe3, w którym R ma znaczenie podane dla ogólnego wzoru I, w obecności katalizatora lub ze związkiem metaloalkilowym, przykładowo reagentem takim jak reagent Grignarda lub alkilolit, do otrzymania związku o wzorze I. Korzystnie jako katalizator stosuje się sól fluorkową lub węglan metalu alkalicznego.
Wynalazek obejmuje także sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze I
w którym
3
A, B, Ar, R , R i R mają znaczenie podane wzastrz. 1, w którym związek o ogolnym wzorze III R1 R2 HO R3
XV
III
3 gdzie A, B, R , R i R mają znaczenie podane dla wzoru I a FG oznacza grupę opuszczającą, poddaje się reakcji ze związkiem Ar-NH-R , w którym R oznacza atom wodoru lub grupę
C1-C5-alkanoilową, a Ar posiada znaczenie podane dla ogólnego wzoru I, a następnie, ewentualnie, odszczepia się grupę R11.
Korzystnie stosuje się związek o wzorze III, w którym grupą opuszczającą FG jest atom chloru, bromu lub jodu, grupa tosylowa lub mesylowa lub grupa C1-C4-perfluoroalkilosulfonyloksylowa, korzystnie związek o wzorze III stosuje się w postaci chlorku kwasowego utworzonego z odpowiadającego kwasu karboksylowego.
PL 197 887 B1
Wynalazek obejmuje sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze I
w którym
A, Ar, R1, R2 i R3 mają znaczenie podane wyżej i B oznacza grupę -CH2-, w którym związek o ogólnym wzorze IV
w którym A, R1 r2 i r3 mają znaczenie podane dla wzoru I, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Ar-NH-R”, w którym R11 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C5-alkanoilową i Ar posiada znaczenie podane dla ogólnego wzoru I, a następnie, ewentualnie, odszczepia się grupę rh.
Wszystkie wymienione związki są szczególnie korzystne w formie optycznych antypodów lub rozdzielonych diastereoizomerów.
W teście wiązania do receptora gestagenowego na aktywność gestagenową z zastosowaniem cytozolu z homogenatu macicy królika i 3H-progesteronu jako substancji wzorcowej nowe związki wykazują silne i bardzo silne powinowactwo do receptora gestagenowego (patrz Tab. 1).
Dodatkowo oprócz aktywności gestagenowej, jaką wykazują ze zróżnicowaną siłą uwzględnione związki o ogólnym wzorze I, nowe związki odznaczają się bardziej lub mniej silnym powinowactwem do receptora androgenowego. Został przeprowadzony test wiązania do receptora androgenowego na aktywność androgenową z zastosowaniem cytozolu z homogenatu gruczołu krokowego szczura i 3H-metylotrienolonu jako substancji wzorcowej.
Nowe związki przedstawiają się więc w porównaniu do związków gestagenowych z EP 0 253 500 B1 jako związki z całkowicie nowym rodzajem mieszanego profilu, który składa się z aktywności gestagenowej i androgenowej.
W ramach niniejszego wynalazku zgodne z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze I klasyfikuje się przy tym do jednego z trzech możliwych poniższych przypadków na podstawie współczynnika współzawodnictwa do receptora progesteronowego (KFPrag) i receptora androgenowego (KFAndro) jak następuje:
Tabela 1
Nr przykładu Struktura Współczynnik ws p ółz a wo d n i ctwa substancja wzorcowa 3H-progesteron
1 2 3
(*) (t.t. 141-124°C) HQ> CF3 h 17
PL 197 887 B1 ciąg dalszy tabeli 1
(*) EP 0 253 500 B1, przykład 2
1) związki wykazujące silną gestagenową i niewielką androgenową aktywność (KFProg < 1 i KFAndro > 5);
2) związki wykazujące silną androgenową i niewielką gestgenową aktywność (KFAndro < 5 i KFProg > 1);
3) związki wykazujące aktywność gestagenową i androgenową (KFProg < 1 i KFAndro < 5).
Po ich zaklasyfikowaniu do 1), 2) lub 3) nowe związki zgodnie z wynalazkiem mogą być stosowane do różnorodnych celów medycznych lub farmaceutycznych.
Przy związkach zaklasyfikowanych do 1) wykazujących silną gestagenową i niewielką androgenową aktywność chodzi o bardzo aktywne gestageny, które jak już wiele znanych gestagenowych związków nadają się do utrzymywania ciąży przy pozajelitowym i doustnym stosowaniu. W połączeniu z estrogenem są osiągalne preparaty łączone, które mogą być stosowane do antykoncepcji i leczenia klimakterycznych dolegliwości.
Na podstawie wysokiej gestagenowej aktywności zaklasyfikowane do 1) nowe związki o ogólnym wzorze I mogą być stosowane samodzielnie lub w połączeniu z estrogenem w preparatach do antykoncepcji. Także wszystkie inne aktualne, znane dla gestagenów możliwości zastosowania są dla tych nowych związków otwarte (patrz np. „Kontrazeption mit Hormonen“, Hans-Dieter Taubert i Herbert Kuhl, Georg Thieme Verlag Stuttgart - New York, 1995).
Właściwe dozowanie może być określone rutynowo, np. przez określenie bioekwiwalentu, przykładowo w teście utrzymania ciąży, w odniesieniu do znanego gestagenu przy określonym zastosowaniu, przykładowo, ilość, która jest bioekwiwalentem 30 do 150 pg Levonorgestrelu przy antykoncepcji.
Dozowanie zgodnych z wynalazkiem związków z 1) w antykoncepcji powinno przeważnie wynosić 0,01 do 2 mg na dzień.
PL 197 887 B1
Gestagenowe i estrogenowe aktywne składniki w preparatach antykoncepcyjnych są przeważnie razem aplikowane doustnie. Dzienna dawka jest stosowna przeważnie jednorazowo.
Jako estrogeny wchodzą w rachubę wszystkie naturalne i syntetyczne znane związki aktywne jako estrogeny.
Naturalnymi estrogenami są w szczególności estradiol jak też jego dłużej aktywny ester jak walerian itd. lub estriol.
Przeważnie jednak można wymienić syntetyczne estrogeny jak etinyloestradiol, 14a,17a-etano-1,3,5(10)-estratrien-3,17p-diol (WO 88/01275), 14a,17a-etano-1,3,5(10)-estratrien-3,16a,17e-triol (WO 91/08219) lub 15,15-dialkilowe pochodne estradiolu, a z nich w szczególności 15,15-dimetyloestradiol (WO 95/04070). Korzystnym syntetycznym estrogenem jest etinyloestradiol. Także krócej znany estratrieno-3-amidosulfonian (WO 96/05216 i WO 96/05217) wywodzący się od estradiolu lub etinyloestradiolu, odznaczający się niską wątrobową estrogenowością, nadaje się do stosowania jako syntetyczny estrogen wspólnie z zaklasyfikowanymi do 1) związkami o ogólnym wzorze I. Na koniec można by wymienić jeszcze 14a,15a-metylenosteroidy z szeregu estranu, w szczególności 14α,15α-metyleno-17a-estradiol jak też odpowiednie 3-amidosulfonowe pochodne.
Estrogen jest stosowany w ilości, która odpowiada od 0,01 do 0,05 mg etinyloestradiolu.
Nowe, zaklasyfikowane do 1) związki o ogólnym wzorze I mogą być także stosowane do leczenia zaburzeń ginekologicznych i w terapii zastępczej. Z powodu ich korzystnego profilu aktywności zgodne z wynalazkiem związki szczególnie dobrze nadają się do leczenia schorzeń przedmiesiączkowych, jak ból głowy, depresyjny rozstrój, zatrzymanie wody i ból sutka. Dzienna dawka przy leczeniu schorzeń przedmiesiączkowych wynosi około 1 do 20 mg.
Analogicznie do innych znanych gestagenów, nowe związki mogą także służyć do leczenia endometriozy.
Na koniec, nowe związki mogą być także stosowane jako gestagenowe składniki w ostatnio poznanych zestawach do kontroli kobiecej płodności, które odznaczają się poprzez zastosowanie dodatkowego współzawodniczącego antagonisty progesteronu (H. B. Croxatto i A. M. Salvatirra w Female Contraception and Małe Fertility Regulation, wyd. przez Runnebaum, Rabe & Kiesel - Vol. 2. Advances in Gynecological and Obstertric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, strona 245; WO 93/17686, WO 93/21927, US-Pat. 5,521,166).
Dozowanie leży w już podanym zakresie, formowanie może następować tak jak przy konwencjonalnych preparatach OC. Stosowanie dodatkowego, współzawodniczącego antagonisty progesteronu może też być przy tym sekwencyjnie podejmowane.
Te związki o ogólnym wzorze, które jak powyżej, są zaklasyfikowane do 2) lub 3), tzn. związki, które w każdym przypadku dysponują silną androgenową aktywnością (gestageny androgenowe), mogą być stosowane do wytwarzania farmaceutycznych preparatów do kontroli męskiej płodności.
Obecnie w większości studiów WHO badana jest antykoncepcyjna aktywność u mężczyzn kombinacji stosowanego doustnie gestagenu (Depot-Medroxyprogesteronacetat, LevonorgestrelEster, octan cyproteronu) z pozajelitowo podawanym androgenem (enantanian testosteronu). W przeciwności do tego, jest możliwe aby niniejsze związki do kontroli płodności u mężczyzny aplikować w doustnej i przezskórnej formie dawkowania.
Oprócz tego zgodne z wynalazkiem związki o androgenowej aktywności mogą być stosowane u starszego mężczyzny przy męskim HRT (Hormone Replacement Therapy).
Te związki o ogólnym wzorze I, które dają się zaklasyfikować do 2), tzn. związki o przeważającej androgenowej i gorszej gestagenowej aktywności, mogą być stosowane przy męskiej terapii hormonalnej. Dają się z nich wytwarzać preparaty do leczenia hipergonadyzmu lub do leczenia męskiej bezpłodności i zaburzenia potencji.
Przy męskiej kontroli płodności i przy leczeniu wyżej wymienionych androgenowych obrazów klinicznych choroby zgodne z wynalazkiem związki są stosowane w dawkach, które są ekwiwalentem aktywności do stosowanych w studiach WHO ilości enantanianu testosteronu, wzgl. do dawki związków już stosowanych w terapii androgenowej.
Wielkość ekwiwalentu aktywności jest to taka ilość, która w teście na aktywność androgenową w pęcherzyku nasiennym i/lub gruczole krokowym szczura (Test Hershbergera) uzyskuje porównywalną aktywność.
Przy HRT u mężczyzny jest stosowana dotychczas dawka zastępcza w przybliżeniu 10 mg/dzień enantanianu testosteronu.
PL 197 887 B1
W przeprowadzanych przez WHO studiach kontroli płodności u mężczyzny stosowane są różne estry testosteronu (enantanian, bucyklan, undekanian) w zakresie w przybliżeniu 10-30 mg/dzień.
Należy w tym miejscu zwrócić uwagę na to, że przejście pomiędzy 1), 2) i 3) dotyczące zgodnego z wynalazkiem zaszeregowania różnych wskazań leczniczych do różnych mieszanych profili 1), 2) i 3) jest płynne. Te związki, które na podstawie ich KFProg i/lub KFAtldro wcześniej leżały na granicy podanego KF-zakresu, mogą być także przypisane do sąsiedniego mieszanego profilu wskazań leczniczych.
Związki o ogólnym wzorze I wykazują częściowo także aktywność przy receptorze glukozortykoidowym i/lub mineralokortykoidowym.
Formowanie farmaceutycznych preparatów na bazie nowych związkiem osiąga się w znany sposób tak, że biologicznie czynną substancję, ewentualnie w połączeniu z estrogenem, przerabia się z powszechnymi w galenice substancjami nośnikowymi, środkami rozcieńczającymi, ewentualnie ze środkami poprawiającymi smak lekarstw itd., i doprowadza do zamierzonej formy zastosowania.
Przy korzystnym, doustnym zastosowaniu w rachubę wchodzą tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki, zawiesiny i roztwory.
Przy zastosowaniu pozajelitowym szczególnie nadają się oleiste roztwory, jak na przykład roztwory w oleju sezamowym, rycynowym i bawełnianym. Aby zwiększyć rozpuszczalność mogą być dodawane środki polepszające rozpuszczalność, jak na przykład benzoesan benzylu lub alkohol benzylowy.
Związki o ogólnym wzorze I mogą być także podawane w sposób ciągły poprzez wewnątrzmaciczny system uwalniania (IntraUterineSystem = IUS; np. MIRENA®); szybkość uwalniania aktywnego związku(ów) jest przy tym tak dobrana, że wewnętrznie dziennie uwalniana dawka leży w podanym zakresie dawkowania. Jest także możliwym, aby zgodne z wynalazkiem substancje dopasować do systemu przezskórnego i tym samym podawać przezskórnie.
Zgodne z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze I dają się wytwarzać tak jak opisano poniżej:
Sposób wytwarzania
1. Związek karbonylowy o ogólnym wzorze II
w którym A, B, Ar, R1 i R2 posiadają znaczenie podane dla wzoru I, przetwarza się ze związkiem o ogólnym wzorze CnF2n+1-SiR3, w którym R3 posiada znaczenie podane dla ogólnego wzoru I, w obecności katalizatora lub związku metaloalkilowego, przykładowo reagentu Grignarda lub alkilolitu, do związku o wzorze I. Jako katalizatory wchodzą w rachubę sole fluorkowe lub zasadowe związki jak alkaliczne węglany (J. Amer. Chem. Soc. 111, 393 (1989)).
2. Związek o ogólnym wzorze III r1 r2 HO r3
III w którym A, B, R1, r2 i r3 posiadają znaczenie podane dla wzoru I a FG oznacza grupę opuszczającą, przetwarza się ze związkiem Ar-NH-R, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę C1-C5-acylową a Ar posiada znaczenie podane dla ogólnego wzoru I, przy czym ewentualnie na koniec resztę R odszczepia się aby dojść do związku o wzorze I. Związek o ogólnym wzorze III może być przy tym ewentualnie tworzony tylko jako związek pośredni, np. może tu chodzić o półprodukt chlorku kwasowego utworzony z odpowiedniego kwasu karboksylowego. Jako grupy opuszczające można by wymienić atom chloru lub bromu albo resztę tosylową.
PL 197 887 B1 w którym A, R1, R2 i R3 posiadają znaczenie podane dla wzoru I, przetwarza się ze związkiem o wzorze Ar-NH-R'”, w którym R^ i Ar posiadają znaczenie podane powyżej, przy czym ewentualnie na koniec resztę R^ odszczepia się aby dojść do związku o wzorze I z B o znaczeniu grupy CH2-.
4. Związek o wzorze I, który w reszcie A lub w reszcie Ar zawiera ugrupowanie Aryl-X, przy czym „Aryl” oznacza izocykliczne lub heterocykliczne grupy aromatyczne odpowiadające definicji podanej dla wzoru I, a X oznacza atom bromu lub jodu albo grupę -O-SO2R12, w której R^ oznacza perfluorowaną grupę C1-C5-alkilową, przetwarza się w znany sposób ze związkiem o wzorze Rn-Y, w którym Rn opisany jest jako ewentualnie podstawiona reszta arylowa, etenylowa lub etinylowa a Y jest atomem wodoru, (J. Org. Chem. 43, 2947 (Ί978)) grupą b(or14)2 (J. Org. Chem. 58, 2201 (1993)) lub Sn(R15)3 (J. Org. Chem. 52, 422, (1987)) z r14 i r15 w znaczenw reszty fenylowej lub Ci-Cs-alkilu oraz dla R™ także w znaczeniu wodoru, Mg-chlorowca lub atomu metalu alkalicznego, w warunkach katalizy metalicznej do związku Aryl-R3'.
5. W związku o wzorze I, który w A lub Ar zawiera podstawniki alkoksylowe lub acyloksylowe, grupa OH jest uwalniana i ewentualnie w dalszych reakcjach eteryfikowana lub estryfikowana lub, po przekształceniu w eter 1-fenylo-5-tetrazolilowy, poprzez wodorowanie całkowicie eliminowana (J. Amer. Chem. Soc. 88, 4271 (1996)).
Spośród powyższych wariantów postępowania 1. i 2. nadają się do wytwarzania wszystkich związków wyrażonych ogólnym wzorem I.
Wariantem 3. można wytworzyć związki o ogólnym wzorze I, których B oznacza grupę -CH2-.
Przy pomocy wariantu postępowania 4. i 5. można podejmować się funkcjonalizacji w już istniejących związkach o ogólnym wzorze I.
W razie potrzeby, związki wytworzone według powyższego sposobu i w których A jest ewentualnie podstawionym aromatycznym pierścieniem, mogą być w tej aromatycznej reszcie selektywnie podstawiane według znanych sposobów. Przykładami takich postępowań są katalityczne wodorowanie wiązań wielokrotnych, nitrowanie i halogenowanie.
Użyte w przykładach materiały wyjściowe zostały wytworzone jak następuje:
Wytwarzanie materiałów wyjściowych kwas 4-metylo-4-fenylo-2-oksowalerianowy
Do 600 cm3 estru dietylowego kwasu szczawiowego w -30°C wkrapla się roztwór Grignarda wytworzony z 26,4 g magnezu i 162 cm3 2-metylo-2-fenylo-1-chloropropanu w 150 cm3 eteru dietylowego. Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej dodaje się roztworu chlorku amonu, ekstrahuje się eterem dietylowym, suszy (Na2SO4) i destyluje frakcyjnie; otrzymuje się 84 g estru etylowego (t.w. 115-120°C/0,03 hPa), który rozpuszcza się w 1 dm3 metanolu i dodaje się 500 cm3 1 M roztworu wodorotlenku sodu i miesza w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Po odparowaniu metanolu pod próżnią, pozostałość dzieli się pomiędzy wodę i eter dietylowy, fazę organiczną zakwasza się kwasem solnym i ekstrahuje eterem dietylowym. Po zatężeniu otrzymuje się 57 g kwasu 4-metylo-4-fenylo-2-oksowalerianowego jako gęsty olej.
kwas 4,4-dimetylo-2-okso-5-heksenowy
Z 50 g estru metylowego kwasu 3,3-dimetylo-4-pentenowego otrzymuje się poprzez zmydlenie 10% ługiem potasowym 36 g kwasu 3,3-dimetylo-4-pentenowego. Poprzez mieszanie z chlorkiem tionylu (20 godzin, temperatura pokojowa) otrzymuje się chlorek kwasowy, t.w. 59°C/30 hPa. Jego 16 g miesza się 4 dni z 15 g cyjanku trimetylosililowego i 0,16 g jodku cynku. Po destylacji otrzymuje się 13 g nitrylu kwasu 4,4-dimetylo-2-okso-5-heksenowego, t.w. 75-85°C/30 hPa. Jego 2 g rozpuszczone w 0,6 cm3 metanolu i 13 cm3 heksanu podczas chłodzenia lodem nasyca się gazowym chlorowodorem i po 2 godzinach dodaje się wody. Po wysuszeniu (Na2SO4) i zatężeniu z heksanowej fazy otrzymuje się 0,558 g estru metylowego kwasu 4,4-dimetylo-2-okso-5-heksenowego, t.w. 48°C/0,003 hPa. Jego 0,535 g zmydla się 1,3 cmi3 3 N ługu sodowego, otrzymując przy tym 0,32 g kwasu 4,4-dimetylo-2-okso-5-heksenowego jako żółtawą ciecz.
kwas 3-(1-fenylo-cyklobutylo)-2-okso-propionowy
Do 10 g 1-fenylo-cyklobutanokarbonitrylu rozpuszczonego w 70 cm3 toluenu dodaje się w -72 do -69°C 56 cm3 wodorku diizobutyloglinowego w toluenie (1,2 molarny). Po 4 godzinach w -75°C wkrapla się 30 cm3 octanu etylu. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej ponownie dodaje się octanu etylu i wody. Filtruje się przez ziemię okrzemkową, fazę organiczną oddziela się, suszy (Na2SO4) i zatęża. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan z 0-10% octanu etylu) otrzymuje się 7,6 g 1-fenylo-cyklobutanokarboaldehydu. Jego 3 g rozpuszcza się w 10 cm3 tetrahydrofuranu i w 0°C wkrapla do roztworu sporządzonego wcześniej z 5 g trietylo-2-etoksyfosfonooctanu w 70 cm3 tetrahydrofuranu,
PL 197 887 B1 do którego dodano w 0°C 10,3 cm3 2 molarnego diizopropyloamidku litu w układzie tetrahydrofuran/heptan/etylobenzen. Po 20 godzinach w temperaturze pokojowej dodaje się wody, ekstrahuje octanem etylu, suszy (Na2SO4) i zatęża. 2 g Surowego produktu zmydla się 28 cm3 1 N ługu sodowego. Otrzymuje się 1,32 g kwasu, który podczas intensywnego mieszania przez 20 godzin ogrzewa się do 90°C z 25 cm3 kwasu siarkowego. Po ekstrakcji eterem, wysuszeniu (Na2SO4) i zatężeniu otrzymuje się 0,89 g kwasu 3-(1-fenylo-cyklobutylo)-2-okso-propionowego jako żółtawy olej.
kwas 3-[1-(2-metoksyfenylo)-cyklopropylo]-2-okso-propionowy
Zgodnie z J. Org. Chem. 40 (1975) 3497 miesza się ze sobą 16,7 g 2-metoksyfenyloacetonitrylu, 158 cm3 triizopropyloamidku litu (roztwór 2 molarny) i 46,7 cm3 1,2-dichloroetanu w 96 cmr3 tetrahydrofuranu i 58,6 cm3 heksametylotriamidu kwasu fosforowego. Otrzymuje się 5,6 g 1-(2-metoksyfenylo)-cyklopropylo-karbonitrylu, t.w. 104-115°C/100 hPa, który przetwarza się jak to opisano dla kwasu 3-(1-fenylo-cyklobutylo)-2-okso-propionowego. Otrzymuje się w ten sposób kwas 3-[1-(2-metoksyfenylo)-cyklopropylo]-2-okso-propionowy jako olej.
Analogicznie do opisanego sposobu otrzymywania kwasu 3-(1-fenylo-cyklobutylo)-2-okso-propionowego i kwasu 3-[1-(2-metoksyfenylo)-cyklopropylo]-2-okso-propionowego zostały otrzymane kwasy opisane w Tabeli 2.
T a b e l a 2
przykład n Zn(* H) t.t. (°C)
1 3-F olej
1 2-Cl 60-63
1 4-Cl olej
1 2-Br 49-54
1 3-Br olej
1 2,4-Cl2 185-190
1 3-OCH3 olej
1 3-CF3 olej
3 olej
3 4-CH3 50-61
4 4-OCH3 olej
kwas 3-(1-fenylo-cyklopropylo)-2-okso-propionowy
Został otrzymany analogicznie do sposobu otrzymywania opisanego dla kwasu 3-(1-fenylo-cyklobutylo)-2-okso-propionowego.
kwas 3-(1-fenylo-cykloheksylo)-2-okso-propionowy
Został otrzymany analogicznie do sposobu otrzymywania opisanego dla kwasu 3-(1-fenylo-cyklobutylo)-2-okso-propionowego.
kwas 4-(3-metoksyfenylo)-4-metylo-2-okso-walerianowy o
4,2 cm 0,6 M roztworu bromku 3-metoksyfenylomagnezowego w tetrahydrofuranie łączy się w -70°C z 257 mg kompleksu bromek miedzi-siarczek dimetylu i następnie miesza 20 minut w -40°C. Ponownie chłodzi się do -70°C i powoli dodaje 0,33 cm3 1,3-dimetylo-tetrahydro-2-1H-pirymidynonu oraz
PL 197 887 B1 mieszaninę 400 mg estru metylowego kwasu 4-metylo-2-okso-3-pentenowego (Liebigs Annalen 1974, 477) i 0,71 cm3 trimetylochlorosilanu w 3,5 cm3 tetrahydrofuranu. Miesza się przez jedną godzinę w -70°C i ogrzewa do temperatury pokojowej. Następnie dodaje się 2 N kwasu solnego i octanu etylu, oddziela się fazę octanu etylu, zatęża się ją a pozostałość rozpuszcza w dichlorometanie. Po dodaniu 200 mg fluorku tetrabutyloamoniowego pozostawia się przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej a następnie przemywa wodą, fazę dichlorometanową suszy się (Na2SO4) i zatęża. Po chromatografii na żelu krzemionkowym heksan/octan etylu (97:3) otrzymuje się 63 mg estru metylowego kwasu 4-(3-metoksyfenylo)-4-metylo-2-okso-walerianowego, do którego dodaje się 1 cmi3 wodorotlenku potasu w metanolu (10%). Po 45 minutach zatęża się, pozostałość rozpuszcza się w wodzie i ekstrahuje eterem dietylowym. Fazę wodną zakwasza się następnie 6 N kwasem solnym i ekstrahuje eterem dietylowym. Fazę eteru dietylowego suszy się (Na2SO4) i zatęża. Otrzymuje się 50 mg kwasu 4-(3-metoksyfenylo)-4-metylo-2-okso-walerianowego.
kwas 2-hydroksy-4-metylo-4-fenylo-2-trifluorometyIo-walerianowy
Z 1,5 g magnezu i 10 g chlorku 2-metylo-2-fenylopropylowego w 100 cm3 eteru dietylowego wytwarza się odczynnik Grignarda, który po reakcji z 10 g estru etylowego kwasu trifluoropirogronowego daje 9,5 g estru etylowego kwasu 2-hydroksy-4-metylo-4-fenylo-2-trifluorometylo-walerianowego, t.w. 90°C/0,045 hPa. 7,5 g estru etylowego gotuje się przez 18 godzin w 100 cm3 wodorotlenku potasu w metanolu (10%). Po odparowaniu pod próżnią pozostałość rozpuszcza się w wodzie i ekstrahuje eterem dietylowym. Wodną fazę zakwasza się 2 N kwasem solnym i ekstrahuje eterem dietylowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje 3,2 g kwasu 2-hydroksy-4-metylo-4-fenylo-2-trifluorometylo-walerianowego, t.t. 124-126°C.
kwas 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-walerianowy
1,3 g Bezwodnegochlorkucynkui13,2g rozdrobnionego manganu w 100 cm3 tetrahydrofuranu ogrzewa się do wrzenia i gotuje przez 30 minut z 0,2 cm3 bromku metallilu. Następnie w przeciągu 2 godzin podczas wrzenia wkrapla się roztwór 25 g bromku metallilu i 17 g estru etylowego kwasu trifluoropirogronowego w 80 cm3 tetrahydrofuranu i gotuje przez następną godzinę. Następnie podczas chłodzenia lodem dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonu i 300 cm3 octanu etylu, miesza się 30 minut w 0°C, oddzieloną fazę octanu etylu przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i trzykrotnie wodą. Rozpuszczalnik suszy się (Na2SO4) i zatęża a pozostałość destyluje pod próżnią. Otrzymuje się 17,6 g estru etylowego kwasu 2-hydroksy-4-metyleno-2-trifluorometylo-walerianowego, t.w. 48°C/1 hPa.
Do 5 cm3 4-fluoroanizolu i 0,9 g estru etylowego kwasu 2-hydroksy-4-metyleno-2-trifluorometylo-walerianowego dodaje się 0,8 g bezwodnego chlorku glinu. Po 40 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej dodaje się zimnego 2 N kwasu solnego i ekstrahuje octanem etylu. Fazę octanu etylu przemywa się 1 N kwasem solnym i wodą, suszy (Na2SO4) i zatęża. Po chromatografii na żelu krzemionkowym heksan/octan etylu (1:1) otrzymuje się 1 g estru etylowego kwasu 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-walerianowego, t.t. 38-39°C.
1,9 g estru etylowego kwasu 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-walerianowego gotuje się pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny z 40 cm3 wodorotlenku potasu w metanolu (10%). Po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią dodaje się wody, ekstrahuje heksanem a oddzieloną wodną fazę zakwasza 6 N kwasem solnym. Po ekstrakcji octanem etylu, fazę octanu etylu przemywa się wodą, suszy (Na2SO4) i zatęża. Pozostałość krystalizuje się z heksanu. Otrzymuje się 1,55 g kwasu 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-walerianowego, t.t. 102-104°C.
kwas 2-hydroksy-4-metylo-4-(2-tienylo)-2-trifluorometylowalerianowy i kwas 2-hydroksy-4-metylo-4-(3-tienylo)-2-trifluorometylo-walerianowy
Analogicznie otrzymuje się mieszaninę kwasu 2-hydroksy-4-metylo-4-(2-tienylo)-2-trifluorometylo-walerianowego i kwasu 2-hydroksy-4-metylo-4-(3-tienylo)-2-trifluorometylo-walerianowego (9:1), t.t. 150-151°C.
Analogicznie zostały otrzymane kwasy z Tabeli 3.
PL 197 887 B1
Zn(* H) t.t. (°C)
Z4 = CH3 136-138
Z3 = Z4 = CH3 15-117
Z3 = Z5 = CH3 118
Z4 = Br 131-132
Z4 = Cl 133-135
Z4 = F 140-141
Z2 = OCH3 98-99
Z4 = OCH3 129-130
Z2 = Z5 = OCH3 136-137
Z2 = OCH3, Z5 = CH3 106-107
Z2 = OCH3, Z4 = F 103-106
Z2 = OCH3, Z5 = F 102-104
Z4 = OCH3, Z2 = F 122-124
Z4 = OCH3, Z3 = F 108-109
Z2 = OCH3, Z5 = Cl 103-105
Z3/Z4 = (CH2)3 118-119
Z3 /Z4 = -CH=CH-CH=CH- 137
Z2 = OCH3, Z4 = Br 115-116
Z2= Br Z4 = OCH3 122-124
Z4 = C6H5 162-163
Z2 = OCH3, Z4 = CH(CH3)2 137-138
Poprzez standardowe przekształcenia otrzymuje się powyższe kwasy lub ich prekursory:
kwas 2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-4-(winylofenylo)-walerianowy
Poprzez ogrzewanie estru etylowego kwasu 4-(4-bromofenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-walerianowego, tributylowinylocyny, tri-o-tolilofosfiny i chlorku bis-tri-o-toliliofosfino-palladu-II w dimetyloformamidzie w 120°C otrzymuje się ester etylowy kwasu 2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-4-(4-winylofenylo)-walerianowego, który po zmydleniu daje związek tytułowy, t.t. 73-74°C.
kwas 4-(4-acetylofenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-walerianowy
Analogicznie do powyższego związku z estru etylowego kwasu 4-(4-bromofenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-walerianowego, tributylo-1-etoksywinylocyny, tri-o-tolilofosfiny i chlorku bis-tri-o-tolilofosfino-palladu-II w dimetyloformamidzie przy 120°C i na koniec poprzez kwaśną hydrolizę eteru enolowego i alkaliczne zmydlenie, t.t. 158-162°C.
PL 197 887 B1 kwas 4-(4-acetylo-3-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-walerianowy
Analogicznie do powyższego związku z estru etylowego kwasu 4-(4-bromo-3-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-walerianowego, tributylo-1-etoksywinylocyny, tri-o-tolilofosfiny i chlorku bis-tri-o-tolilofosfino-palladu-II w dimetyloformamidzie przy 120°C, olej.
kwas 4-(4-cyjanofenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-walerianowy
Z estru etylowego kwasu 4-(4-bromofenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-walerianowego. cyjanku cynku. i tetrakis-trifenylofosfino-palladu w dimetyloformamidzie przy 140°C. Po zmydleniu otrzymuje się tytułowy kwas jako pianę.
kwas 4-(4-karbamoilofenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-walerianowy
Otrzymuje się poprzez potraktowanie estru etylowego powyższego kwasu nadtlenkiem wodoru i zmydlenie. t.t. 244-245°C.
kwas 4-(4-cyjano-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-walerianowy
Z estru etylowego kwasu 4-(4-bromo-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-walerianowego. cyjanku cynku. i tetrakis-trifenylofosfino-palladu w dimetyloformamidzie przy 140°C. Po zmydleniu otrzymuje się tytułowy kwas jako amorficzny proszek.
kwas 4-(3-bromo-4-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-walerianowy
Z estru etylowego kwasu 2-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)-4-metylo-2--rifluorometylo-walerianowego poprzez bromowanie N-bromosukcynoimidem w dimetyloformamidzie przy 0°C i końcowe zmydlenie. t.t. 94-96°C.
kwas 2-hydroksy-4-metylo-4-(3-nitro-4-metoksyfenylo)-2-trifluorometylo-walerianowy
Związek ten otrzymuje się poprzez przetworzenie 2.5 g estru etylowego kwasu 2-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)-4-metylo-2-trifluorometylo-walerianowego z 4 cm3 100 procentowego kwasu azotowego w 12 cm3 kwasu trifluorooctowego przez 1 godzinę przy 0°C. t.t. 79-80°C.
kwas 4-(4-jodo-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-okso-walerianowy
Do 24.2 mmola bromku metylomagnezowego w 23 cmi3 eteru dietylowego dodaje się 3.2 g estru metylowego kwasu 4-jodo-2-metoksybenzoesowego w 10 cm3 eteru dietylowego. Po 20 godzinach dodaje się roztwór chlorku amonu. fazę eterową oddziela się. suszy i zatęża. 2.4 g Pozostałości rozpuszcza się w 10 cm3 dichlorometanu. dodaje się 714 mg estru etylowego kwasu 2-trimetylosililoksy-akrylowego. chłodzi -70°C i dodaje 0.27 cm3 chlorku cyny (IV). Po 15 minutach dodaje się roztwór węglanu potasu. Po ekstrakcji eterem dietylowym organiczną fazę przemywa się wodą. suszy i zatęża. 500 mg otrzymanego w ten sposób estru etylowego kwasu 4-(4-jodo-3-metoksyfenylo)-4-metylo-2-okso-walerianowego miesza się przez 3 godziny z 8.6 cm3 1 M wodorotlenku sodu w układzie etanol/woda (2:1. v/v). Po dodaniu wody ekstrahuje się eterem dietylowym. wazę wodną zakwasza się 1 M kwasem solnym i ekstrahuje eterem dietylowym. Po wysuszeniu i zatężeniu otrzymuje się 410 mg kwasu 4-(4-jodo-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-okso-walerianowego jako żółtawy olej.
kwas 4-(3-chlorofenylo)-4-metylo-2-okso-walerianowy
Został otrzymany analogicznie do powyższego przykładu wykonania jako amorficzny proszek. kwas 4-(3-bromofenylo)-4-metylo-2-okso-walerianowy
Został otrzymany analogicznie do powyższego przykładu wykonania jako amorficzny proszek. kwas 4-(2-jodofenylo)-4-metylo-2-okso-walerianowy
Został otrzymany analogicznie do powyższego przykładu wykonania jako amorficzny proszek. kwas 4-(3-jodofenylo)-4-metylo-2-okso-walerianowy
Został otrzymany analogicznie do powyższego przykładu wykonania jako amorficzny proszek. kwas 4-(4-jodofenylo)-4-metylo-2-okso-walerianowy
Został otrzymany analogicznie do powyższego przykładu wykonania jako olej.
kwas 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-okso-walerianowy
Został otrzymany analogicznie do powyższego przykładu wykonania. t.t. 58-60°C.
kwas 4-(4-bromo-2-metoksyfenylo)-2-okso-walerianowy
Został otrzymany analogicznie do powyższego przykładu wykonania jako olej.
kwas 3-(1-fenylocyklopenylo)-pirogronowy
Został otrzymany analogicznie do powyższego przykładu wykonania z 1-fenylocyklopentanolu. estru etylowego kwasu 2-trimetylosililoksy-akrylowego i chlorku cyny (IV) jako olej.
ester 2-hydroksy-4-fenylo-2-trifluorometylo-penylowy kwasu 4-toluenosulfonowego
Z 2.6 g wiórków magnezowych i 15 cm3 2-fenylo-1-chloropropanu w eterze dietylowym przygotowuje się roztwór Grignarda. do którego w -30°C w przeciągu 15 minut dodaje się dietylowego estru kwasu szczawiowego. Miesza się przez jedną godzinę w -20°C i 2 godziny w 0°C i następnie dodaje
PL 197 887 B1 nasyconego roztworu chlorku amonu. Fazę eteru dietylowego oddziela się, suszy (Na^SO...·.). zatęża i destyluje pod próżnią. Otrzymuje się 17,7 g estru etylowego kwasu 2-okso-4-fenylowalerianowego, t.w. 98-100oC/0,03 hPa.
4,4 g estru etylowego kwasu 2-okso-4-fenylowalerianowego rozpuszcza się w 40 cm3 tetrahydrofuranu i przy -78°C dodaje się 3,6 cm3 trifluorometylo-trimetylosilanu i 2 cm3 1 M fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie. Po 24 godzinach w -78°C dodaje się następne 20 cm3 1 M fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie. Miesza się 1,5 godziny w 0°C, dodaje się octanu etylu i nasyconego roztworu soli kuchennej, oddziela fazę organiczną i przemywa się ją następnie roztworem soli kuchennej i wodą. Następnie suszy się (Na2SO4), zatęża i destyluje w rurce kulkowej. Otrzymuje się
4,4 g estru etyloweeo kwasu 2-hydroksy-4-fenylo-2--ri1ΊL.ιorometylo-walerianoweeg, t .w. 95--00°C/0.04 hPa.
4,35 g estru etylowego kwasu 2-hydroksy-4-fenylo-2-trifluorometylo-walerianowego rozpuszcza się w 100 cm3 eteru dietylowego i w 0°C miesza się przez jedną godzinę w 0°C z 1,3 g wodorku litowo-glinowego i 16 godzin w temperaturze pokojowej. W czasie chłodzenie dodaje się wody i miesza przez jedną godzinę. Fazę eteru dietylowego oddziela się, suszy (Na2SO4), zatęża i destyluje w rurce kulkowej. Otrzymuje się 4,1 g 4-fenylo-2-trifluorometylo-1,2-pentadiolu, t.w. 120°C/0,04 hPa.
Do 4,25 g 4-fenylo-2-trifluorometylo-1,2-pentadiolu w 30 cm3 pirydyny dodaje się w 0°C 3,8 g chlorku kwasu 4-toluenosulfonowego. Po 16 godzinach w 0°C zatęża się pod próżnią, dodaje się octanu etylu, przemywa wodą, suszy (Na2SO4) i odparowuje. Po krystalizacji z układu octan etylu/heksan otrzymuje się 4,9 g estru 2-hydroksy-4-fenylo-2-trifluorometylo-penylowego kwasu 4-toluenosulfonowego, t.t. 95-96°C.
Analogicznie został otrzymany ester 2-hydroksy-4-metylo-4-fenylo-2-trifluorometylo-penylowy kwasu 4-toluenosulfonowego, t.t. 78°C.
Analogicznie został otrzymany ester 4-(4-fluorofenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylopenylowy kwasu 4-toluenosulfonowego, t.t. 80-81°C i ester 2-hydroksy-4-(2-metoksy-5-fluorofenylo)-4-metylo-2-trifluorometylo-penylowy kwasu 4-toluenosulfonowego, t.t. 93-95°C.
2-(2-fenylopropylo)-2-trifluorometylo-oksiran
Do 400 mg estru 2-hydroksy-4-fenylo-2-trifluorometylo-penylowy kwasu 4-toluenosulfonowego w 5 cm3 dimetyloformamidu dodaje się w 0°C 35 mg wodorku sodu (80% w oleju mineralnym). Po jednej godzinie w 0°C rozcieńcza się wodą i ekstrahuje dichlorometanem. Fazę dichlorometanową przemywa się wodą, suszy (Na2SO4) i zatęża. Pozostałość destyluje się. Otrzymuje się 200 mg 2-(2-fenylopropylo)-2-trifluorometylo-oksiranu, t.w. 110°C/1 hPa.
4-bromo-5-aminoftalid 23 g 3-Bromo-4-nitro-1,2-ksylenu zawtesza się w 200 cm3 pirydyny i 600 cm3 wody i w 60°C porcjami dodaje się 260 g nadmanganianu potasowego, przy czym temperatura wzrasta do 90°C. Ogrzewa się jeszcze 2 godziny do 95°C, sączy, przesącz zakwasza się kwasem solnym i ekstrahuje eterem dietylowym. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 27 g kwasu 3-bromo-4-nitroftalowego.
g Kwasu ogrzewa się 15 minut do 220°C i następnie destyluje w rurce kulkowej. Przy 0,03 hPa oddestylowuje 10 g bezwodnika kwasu 3-bromo-4-nitroftalowego.
Bezwodnik rozpuszcza się w 120 cm3 dimetyloformamidu i w 0°C powoli dodaje się 78,8 cmr3 0,5 M roztworu borowodorku sodu w dimetyloformamidzie. Po trzech godzinach w 0°C ostrożnie dodaje się kwasu solnego i ekstrahuje octanem etylu. Po przemyciu roztworem węglanu potasowego, wysuszeniu (Na2SO4) i zatężeniu fazy octanu etylu otrzymuje się 6,6 g 4-bromo-5-nitroftalidu.
6,6 g 4-Bromo-5-nitroftalidu rozpuszcza się w 45 cmi3 etanolu i wkrapla do ogrzanej do 60°C i dobrze mieszanej mieszaniny 65 g siarczanu żelaza (II), 220 cm3 wody i 65 cm3 amoniaku (33%). Po 2 godzinach w 60°C mieszaninę pięciokrotnie miesza się z 200 cm3 eteru dietylowego. Fazy eteru dietylowego zatęża się. Jako pozostałość otrzymuje się 4,1 g 4-bromo-5-aminoftalidu, t.t. 176-180°C.
6-bromo-5-aminoftalid
Bezwodnik kwasu 4-bromo-5-nitroftalowego otrzymuje się analogicznie do powyżej opisanego sposobu z 4-bromo-5-nitro-1,2-ksylenu.
Poprzez gotowanie z etanolem uzyskuje się mieszaninę kwasu 2-bromo-6-etoksykarbonylo-3-nitro-benzoesowego i kwasu 3-bromo-2-etoksykarbonylo-4-nitro-benzoesowego.
Do 7,2 cm3 0,66 M roztworu dimetyloformamidu w dichlorometanie wkrapla się ostrożnie 1,2 cm3 chlorku oksalilu. Roztwór miesza się 1 godzinę w 0°C i 5 minut w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu pod próżnią pozostałość zawiesza się w 7 cm3 acetonitrylu. Chłodzi się do -35°C i kroplami dodaje 1,5 g mieszaninę estrów. Po jednej godzinie w tej temperaturze chłodzi się do -70°C i wkrapla 2,4 cm3 2 M roztworu borowodorku sodu w dimetyloformamidzie. Miesza się 20 godzin w temperaturze
PL 197 887 B1 pokojowej, dodaje wody, alkalizuje węglanem potasu i ekstrahuje eterem dietylowym. Fazę eteru dietyIowego suszy się (Na2SO4) i zatęża. Otrzymuje się mieszaninę 5-bromo-6-nitroftalidu i 6-bromo-5-nitroftalidu, którą rozdziela się na żelu krzemionkowym układem heksan/octan etylu (95:5).
Redukcję do aminoftalidu osiąga się jak opisano powyżej. Otrzymuje się 6-bromo-5-aminoftalid, t.t. 235-241°C.
5-amino-3-(1-propenylo)-ftalid g Kwasu 2-bromo-4-nitrobenzoesowego poprzez 2-godzinne gotowanie z 30 cm3 chlorku tionylu i oddestylowanie nadmiaru chlorku tionylu przeprowadza się w chlorek kwasowy, który rozpuszcza się w 50 cm3 tetrahydrofuranu i wkrapla do 3 cm3 alliloaminy w 20 cm3 tetrahydrofuranu. Po 20 godzinach w temperaturze pokojowej dzieli się pomiędzy 1 N kwas solny i octan etylu, fazę octanu etylu przemywa się wodą, suszy (Na2SO4) i zatęża. Pozostałość krystalizuje się z heksanu. Otrzymuje się 5,6 g alliloamidu kwasu 2-bromo-4-nitrobenzoesowego, t.t. 98-100°C.
Materiał ten rozpuszcza się w 35 cm3 etanolu i wkrapla do ogrzanej do 60°C i dobrze mieszanej mieszaniny 50 g storczanu żetoza (II), 170 cm3 wody i 50 cm3 amoniab (33%). Po 2 godzmach w 60°C mieszaninę pięciokrotnie miesza się z 200 cm3 eteru dietylowego, fazy eteru dietylowego zatęża się i pozostałość krystalizuje z heksanu. Otrzymuje się 3,1 g alliloamidu kwasu 4-amino-2-bromo-benzoesowego, t.t. 115-117°C.
g alliloamidu kwasu 4-amino-2-bromo-benzoesowego, 5,2 cm3 acetonyloacetonu i 200 mg kwasu 4-toluenosulfonowego gotuje się 1,5 godziny z oddzielaczem wody pod chłodnicą zwrotną. Następnie roztwór rozcieńcza się octanem etylu, przemywa się 1 N kwasem solnym a następnie roztworem węglanu potasu, suszy się (Na2SO4) i zatęża. Pozostałość krystalizuje się z heksanu. Otrzymuje się 13,4 g N-allilo-2-bromo-4-(2,5-dimetylopirol-1-ilo)-benzamidu, t.t. 136-138°C.
Do 3 g N-allilo-2-bromo-4-(2,5-dimetylopirol-1-ilo)-benzamidu w 100 cm3 (Tmetoksyetonu <jodaje się w -70°C 14,2 cm3 1,4 M butytoWu w tieksame. po 30 mmiHacti w -70°C dodaje się 1,63 cm3 aWehydu krotonowego. Pozwala się, aby roztwór ogrzał się do temperatury pokojowej, miesza się dalej przez 20 godzin, dodaje 50 cm3 50% kwasu octowego i ogrzewa przez 6 godzin do 60°C. Następnie rozcieńcza się wodą, ekstrahuje octanem etylu, wazę octanu etylu przemywa się roztworem węglanu potasu. Fazę octanu etylu suszy się (Na2SO4) i zatęża. Po chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym heksanem i octanem etylu (98:2) uzyskuje się 1,1 g krystalicznego 5-(2,5-dimetylopirol-1-ilo)-3-(1-propenylo)-ftalidu, t.t. 91-95°C.
1,1 g 5-(2,5-dimetylopirol-1-ilo)-3-(1-propenylo)-ftalidu, 8,56 g chlorowodorku hydroksyloaminy i 4,85 g wodorotlenku potasu w 75 cm3 układu etanol/woda (16:6,8, vv) ogrzewa się przez 24 godziny do 120°C. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, do pozostałości dodaje się wody i ekstrahuje się octanem etylu. Fazę octanu etylu suszy się (Na2SO4), zatęża i chromatografuje na żelu krzemionkowym układem dichlorometan/metanol (99:1). Otrzymuje się 640 mg 5-amino-3-(1-propenylo)-ftalidu, t.t. 125-130°C.
Analogicznie otrzymuje się ftalidy z Tabeli 4.
T a b e l a 4
X3a/X3b t.t. [°C]
CH3/H 152-156
CH3/CH3 94-97
C2H5/H 137-140
C2H5/C2H5 95-96
CH=CH2/H 89-93
-(CH2)4- 105-110
PL 197 887 B1
4-bromo-5-(4-metylo-2-okso-4-fenylo-waleroiloamino)-ftalid
412 mg kwasu 4-metylo-4-fenylo-2-oksowalerianowego rozpuszcza się w 10 cm3 dimetyloacetamidu i pod argonem w -8°C dodaje 261 mg chlorku tionylu. Po 20 minutach mieszania w -3°C do +3°C dodaje się 228 mg 4-bromo-5-aminoftalidu. Miesza się 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, następnie dodaje się wody, ekstrahuje octanem etylu, fazę organiczną przemywa się wodą, suszy (Na2SO4) i po odparowaniu rozpuszczalnika i potraktowaniu eterem dietylowym otrzymuje się 360 mg
4-bromo-5-(4-metylo-2-okso-4-fenylo-waleroiloamino)-ftalidu, t.t. 150-152°C.
Analogicznie do wytwarzania 4-bromo-5-(4-metylo-2-okso-4-fenylo-waleroiloamino)-ftalidu zostały otrzymane związki z Tabel 5 i 6.
przykład ZnZ t H t.t. (°C)
Z2 = J 205-207
Z3 = Cl 170-171
Z3 = Br 168-169
Z3 = J 155-157
5-[3-(1-fenylo-cyklopropylo)-2-okso-propionyloamino]-ftalid
Został otrzymany analogicznie do opisanego sposobu dla 4-bromo-5-(4-metylo-2-okso-4-fenylo-waleroiloamino)-ftalidu z 5-aminoftalidu i kwasu 3-(1-fenylo-cyklopropylo)-2-okso-propionowego, t.t. 132-138°C.
5-[3-(1-fenylo-cyklobutylo)-2-okso-propionyloamino]-ftalid
Został otrzymany analogicznie do opisanego sposobu dla 4-bromo-5-(4-metylo-2-okso-4-fenylo-waleroiloamino)-ftalidu z 5-aminoftalidu i kwasu 3-(1-fenylo-cyklobutylo)-2-okso-propionowego, t.t. 142-146°C.
5-[3-(1-fenylo-cykloheksylo)-2-okso-propionyloamino]-ftalid
Został otrzymany analogicznie do opisanego sposobu dla 4-bromo-5-(4-metylo-2-okso-4-fenylo-waleroiloamino)-ftalidu z 5-aminoftalidu i kwasu 3-(1-fenylo-cykloheksylo)-2-okso-propionowego, t.t. 120-123°C.
Tak samo zostały wytworzone związki z Tabeli 6:
T a b e l a 6
PL 197 887 B1
przykład n Zn(* H) t.t. (°C)
1 3-F 142-146
1 2-Cl 148-151
1 4-Cl 161-170
1 2-Br 172-178
1 3-Br 152-159
1 2,4-Cl2 135-138
1 3-OCH3 140-153
1 3-CF3 166-170
3 140-144
3 4-CH3 olej
4 4-OCH3 129-130
6-[3-(1-fenylo-cyklopropylo)-2-okso-propionyloamino-4-metylo-2,3-benzoksazyn-1-on
Został otrzymany analogicznie do opisanego sposobu dla 4-bromo-5-(4-metylo-2-okso-4-fenylo-waleroiloamino)-ftalidu z 6-amino-4-metylo-2,3-benzoksazyn-1-onu i kwasu 3-(1-fenylo-cyklopropylo)-2-okso-propionowego, t.t. 197-200°C.
6-[3-(1-fenylo-cyklobutylo)-2-okso-propionyloamino-4-metylo-2,3-benzoksazyn-1-on
Został otrzymany analogicznie do 6-[3-(1-fenylo-cyklopropylo)-2-okso-propionyloamino-4-metylo-2,3-benzoksazyn-1-onu z zastosowaniem kwasu 3-(1-fenylo-cyklobutylo)-2-okso-propionowego, t.t. 155-156°C.
6-[3-(1-fenylo-cykloheksylo)-2-okso-propionyloamino-4-metylo-2,3-benzoksazyn-1-on
Został otrzymany analogicznie do 6-[3-(1-fenylo-cyklopropylo)-2-okso-propionyloamino-4-metylo-2,3-benzoksazyn-1-onu z zastosowaniem kwasu 3-(1-fenylo-cykloheksylo)-2-okso-propionowego, t.t. 132-134°C.
5- (4,4-dimetylo-2-okso-5-heksenoiloamino)-ftalid
Został otrzymany analogicznie do opisanego sposobu dla 4-bromo-5-(4-metylo-2-okso-4-fenylo-waleroiloamino)-ftalidu z 5-aminoftalidu i kwasu 4,4-dimetylo-2-okso-heksenowego, t.t. 103-104°C.
6- bromo-5-(4-metylo-2-okso-4-fenylo-waleroiloamino)-ftalid
Analogicznie do powyższego przykładu z 2,0 g kwasu 4-metylo-4-fenylo-2-oksowalerianowego, o
1,11 g 6-bromo-5-amino-ftalidu i 1,27 chlorku tionylu w 60 cm dimetyloacetamidu otrzymuje się 1,7 g 6-bromo-5-(4-metylo-2-okso-4-fenylo-waleroiloamino)-ftalidu, 148-150°C.
5-[4-(4-jodo-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-okso-waleroiloamino]-ftalid
Został otrzymany analogicznie do opisanego sposobu dla 4-bromo-5-(4-metylo-2-okso-4-fenylo-waleroiloamino)-ftalidu z 5-aminoftalidu i kwasu 4-(4-jodo-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-okko-walerianowego jako piana.
5-[4-(4-jodofenylo)-4-metylo-2-okso-waleroiloamino]-ftalid
Został otrzymany analogicznie do opisanego sposobu dla 4-bromo-5-(4-metylo-2-okso-4-fenylo-waleroiloamino)-ftalidu z 5-aminoftalidu i kwasu 4-(4-jodofenylo)-4-metylo-2-okso-walerianowego jako olej.
5-[4-(3-jodofenylo)-4-metylo-2-okso-waleroiloamino]-ftalid
Został otrzymany analogicznie do opisanego sposobu dla 4-bromo-5-(4-metylo-2-okso-4-fenylo-waleroiloamino)-ftalidu z 5-aminoftalidu i kwasu 4-(3-jodofenylo)-4-metylo-2-okso-walerianowego, t.t. 160-161°C.
5-[4-(4-bromo-2-metoksyfenylo)-2-okso-waleroiloamino]-ftalid
Został otrzymany analogicznie do opisanego sposobu dla 4-bromo-5-(4-metylo-2-okso-4-fenylo-waleroiloamino)-ftalidu z 5-aminoftalidu i kwasu 4-(4-bromo-2-metoksyfenylo)-2-okso-walerianowego, t.t. 136-140°C.
5-[3-(1-fenylo-cyklopentylo)-2-okso-propionyloamino]-ftalid
Został otrzymany analogicznie do opisanego sposobu dla 4-bromo-5-(4-metylo-2-okso-4-fenylo-waleroiloamino)-ftalidu z 5-aminoftalidu i kwasu 3-(1-fenylo-cyklopentylo)-2-okso-propionowego, t.t. 140-144°C.
PL 197 887 B1
6-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-okso-waleroiloamino]-4-metylo-2,3-benzoksazyn-1-on
Został otrzymany analogicznie do opisanego sposobu dla 4-bromo-5-(4-metylo-2-okso-4-fenylo-waleroiloamino)-ftalidu z 4-metylo-2,3-benzoksazyn-1-onu i kwasu 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-okso-walerianowego, t.t. 171-173°C.
6-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-okso-waleroiloamino]-4-etylo-2,3-benzoksazyn-1-on
Został otrzymany analogicznie do opisanego sposobu dla 4-bromo-5-(4-metylo-2-okso-4-fenylo-waleroiloamino)-ftalidu z 4-etylo-2,3-benzoksazyn-1-onu i kwasu 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-okso-walerianowego, t.t. 157-158°C.
6-amino-4-metylo-2,3-benzoksazyn-1-on g 2-Metylo-5-nitroacetofenonu, 38,5 g 2.2-dimetylo-1.3-propanodiolu i 6 g kwasu p-toluenosulfonowego gotuje się w 1 dm3 toluenu z oddzielaczem wody do końca wydzielania wody. Roztwór przemywa się węglanem potasu, suszy (Na2SO4) i zatęża. Z pentanu otrzymuje się 71,7 g krystalicznego ketalu.
Utlenia się go w 1,5 dm3 pirydyny, 4,5 dm3 wody i 350 g nadmanganianu potasu tak jak to opisano przy wytwarzaniu 4-bromo-5-aminoftalidu. Otrzymuje się 56,4 g kwasu 4-nitro-2-(2,5,5-trimetylo-1,3-dioksan-2-ylo)-benzoesowego.
g Kwasu wodoruje się w 500 cm3 metanolu i 500 cm5 octanu etylu z 10 g palladu na węglu (10%). Z pentanu otrzymuje się 45,5 g krystalicznego aminowego związku.
g Aminy gotuje się 2 godziny pod chłodnicą zwrotną w 100 cm3 stężonego kwasu solnego. Roztwór zatęża się pod próżnią a pozostałość gotuje się 12 godzin z 15,7 g chlorowodorku hydroksyloaminy, 8,4 g wodorotlenku potasu, 120 cm3 etanolu i 50 cm3 wody. Rozcieńcza się wodą i odsącza kryształy. Po wysuszeniu otrzymuje się 3,5 g 6-amino-4-metylo-2,3-benzoksazyn-1-onu, t.t. 291-196°C.
6-amino-4-etylo-2,3-benzoksazyn-1-on
Otrzymuje się analogicznie z 2-metylo-5-nitropropiofenonu, t.t. 89-93°C.
6-amino-1-metylo-1H-benzotriazol
Jest opisany w Heterocycles 36, 259 (1993).
5-amino-benz[1.2.5]oksadiazol
Jest opisany w Boll. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna, 22, 33,36.37 (1964).
5-amino-benz[1.2.5]tiadiazol
Jest opisany w J. Heterocycl. Chem. 11,777 (1974).
5- amino-1-indnon
Jest opisany w J. Org. Chem. 27, 70 (1962).
6- amino-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalinon
Jest opisany w J. Org. Chem. 27, 70 (1962).
6-amino-3,4-dihydro-1H-2-benzopiran-1-on
Został otrzymany poprzez katalityczne wodorowanie (pallad na węglu) w etanolu odpowiedniego związku nitrowego (Canad. J. Chem. 61,2643 (1983)).
Poniższe przykłady służą bliższemu objaśnieniu wynalazku. Inne związki dają się wytwarzać poprzez zastosowanie homologicznych/analogicznych reagentów. Wymagane związki wyjściowe są opisane powyżej pośród „związków wyjściowych”.
P r z y kła d 1 (Sposób 1)
4- bromo-5-(2-hydroksy-4-metylo-4-fenylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino)-ftalid
350 mg 4-Bromo-5-(4-metylo-2-okso-4-fenylo-waleroiloamino)-ftalidu rozpuszcza się pod argonem w 15 cm3 dimetyloformamidu i podczas chłodzenia lodem dodaje się 0,77 cm3 trifluorometylotrimetylosilanu i 350 mg węglanu cezu. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej dodaje się 1 M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie, kilka kropel wody i miesza się przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 100 cm3 wody ekstrahuje się octanem etylu, organiczną fazę suszy się (Na2SO4) i zatęża. Otrzymuje się 250 mg 4-bromo-5- (2-hydroksy-4-metylo-4-fenylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino)-ftalidu, t.t. 187-194°C.
P r z y k ł a d 2
6-bromo-5-(2-hydroksy-4-metylo-4-fenylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino)-ftalid
Otrzymuje się analogicznie jak w Przykładzie 1 z 1,6 g 6-Bromo-5-(4-metylo-2-okso-4-fenylo-waleroiloamino)-ftalidu, 3,5 cm3 trifluorometylotrimetylosilanu i 1,6 g węglanu cezu, t.t. 205-210°C.
P r z y k ł a d 3
5- (2-hydroksy-4-metylo-2-pentafluoroetylo-4-fenylo-waleroiloamino)-ftalid
Otrzymuje się analogicznie jak w Przykładzie 1 z 20 mg 5-(4-metylo-2-okso-4-fenylo-waleroiloamino)-ftalidu, 0,1 cmi3 trimetylo-pentafluoroetylosilanu i 20 mg węglanu cezu, t.t. 187-189°C.
PL 197 887 B1
P r z y k ł a d 4
5-[2-hydroksy-4-(3-metoksyfenylo)-4-metylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalid Otrzymuje się analogicznie jak w Przykładzie 1 z 30 mg 5-[4-(3-metoksyfenylo)-4-metylo-2-okso-waleroiloamino)-ftalidu, 0,13 cm3 trifluorometylotrimetylosilanu i 30 mg węglanu cezu, t.t. 173-178°C.
P r z y k ł a d 5
5-(2-hydroksy-4,4-dimetylo-2-trifluorometylo-5-heksenoiloamino)-ftalid
Otrzymuje się analogicznie jak w Przykładzie 1 z 200 mg 5-(4,4-dimetylo-2-okso-5-heksenoiloamino)-ftalidu, 0,22 cm3 trifluorometylo-trimetylosilanu i 258 mg węglanu cezu, t.t. 153-157°C.
Analogicznie do Przykładu 1 otrzymuje się związki z Tabeli 7.
T a b e l a 7
Przykład n Zn(* H) t.t. (°C) izomeria
6 1 168-175 racemat
7 1 172-179 (+)-enancjomer
8 1 172-179 (-)-enancjomer
9 1 3-F 155-158 racemat
10 1 2-Cl 192-194 racemat
11 1 4-Cl 148-154 racemat
12 1 4-Cl 174-176 (+)-enancjomer
13 1 4-Cl 173-175 (-)-enancjomer
14 1 2-Br 163-165 racemat
15 1 3-Br 189-191 racemat
16 1 2,4-Cfe 216-218 racemat
17 1 2-OCH3 200-208 (+)-enancjomer
18 1 2-OCH3 195-208 (-)-enancjomer
19 1 3-OCH3 225-228 racemat
20 1 3-CF3 152-163 racemat
21 2 182-188 racemat
22 2 187-192 (+)-enancjomer
23 2 188-192 (-)-enancjomer
24 3 106-112 (+)-enancjomer
25 3 4-CH3 179-183 racemat
26 4 165-171 racemat
27 4 170-174 (+)-enancjomer
28 4 170-174 (-)-enancjomer
PL 197 887 B1
Jeżeli na miejscu aminoftalidu z Przykładu 1 zastosuje się 6-amino-4-metylobenzoksazynon, otrzyma się związki zebrane w Tabeli 8.
T a b e l a 8
ο
przykład n t.t. (°C) izomeria
29 1 78-84 racemat
30 1 227-235 (+)-enancjomer
31 230-239 (-)-enancjomer
32 2 174-184 racemat
33 4 185-187 racemat
34 4 90-97 (+)-enancjomer
35 4 90-96 (-)-enancjomer
przykład Zn(* H) t.t. (°C)
36 Z2 = J amorficzny
37 Z3 = Cl 174
38 Z3 = Br 182-182
39 Z3 = J 190-191
P r z y k ł a d 40
6-(2-hydroksy-2,4-dimetylo-4-fenylo-waleroiloamino)-4-metylo-2,3-benzoksazyn-1-on
Do 72 mg 6-(4-metylo-4-fenylo-2-okso-waleroiloamino)-4-metylo-2,3-benzoksazyn-1-onu w 4 cm3 tetrahydrofuranu dodaje się w 0°C 3 cm3 bromku metylomagnezowego (3 molarny). Po 30 minutach dodaje się roztworu chlorku amonu, fazę organiczną oddziela się, suszy i zatęża. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu 1:1) otrzymuje się 39 mg 6-(2-hydroksy-2,4-dimetylo-4-fenylo-waleroiloamino)-4-metylo-2,3-benzoksazyn-1-onu, t.t. 173-175°C.
P r z y k ł a d 41 (Sposób 2)
5-(2-hydroksy-4-fenylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino)-ftalid
Do 500 mg kwasu 2-hydroksy-4-fenylo-2-trifluorometylo-walerianowego (Europejskie Zgłoszenie 0 253 500 (Imperial Chemical Industries)) w 10 cm dimetyloacetamidu dodaje się w -15°C 0,14 cm chlorku tionylu. Po 3 godzinach mieszania w -15°C dodaje się 600 mg 5-aminoftalidu (stały). Roztwór
PL 197 887 B1 miesza się 2 godziny w -15°C i następnie pozostawia się na 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym dodaje się wody i ekstrahuje octanem etylu. Fazę octanu etylu suszy się (Na2SO4) i zatęża. Pozostałość miesza się z eterem dietylowym i odsącza. Otrzymuje się 290 mg 5-(2-hydroksy-4-fenylo-2-trifluorometylo-waleroilo-amino)-ftalidu, t.t. 166-168°C.
P r z y k ł a d 42
6-(2-hydroksy-4-fenylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino)-4-metylo-2,3-benzoksazyn-1-on Otrzymuje się analogicznie do Przykładu 41 z 784 mg kwasu 2-hydroksy-4-fenylo-2-trifluorometylo-walerianowego w 17 cm3 dimetyloacetamidu i 500 mg 6-amino-4-metylo-2,3-benzoksazyn-1-onu, t.t. 172-173°C. Analogicznie do Przykładu 41 wytworzono związki przedstawione w Tabeli 10:
T a b e l a 10
przykład R2 W Xn (* H) Zn (* H) t.t. (°C) izomeria wzgl. [a]D (c=0,5) (2)
1 2 3 4 5 6 7
43 H O X3a/X3b = H/CH3 175-185 miesz. diast.
44 H O X3a = H, X3b = CH3 175-178 + 22,5
45 H O X3a = H X3b = CH3 210-213 -74
46 H O X3a = CH3, X3b = H 210-213 -69,5
47 H O X3a = CH3, X3b = H 175-179 -21,5
48 H O X3a = C2H5 169-174
49 H O X3a = CH=CH2 162-174
50 H O X3a = ch=ch-ch3 160-162
51 H O X3a = CF3 156-166
52 H O X3a = X3b = CH3 160-171
53 H O X3a = X3b = c2H5 172-176
54 H O X3a+X3b = (CH2)4 168-170
55 H O X4 = Br 180-185
56 CH3 O 159-162
57 CH3 O X4 = Br 187-194
58 CH3 O Z2 = CH3 155-156 racemat
59 CH3 O Z2 = CH3 148-149 (+)-forma
60 CH3 O Z2 = ch3 145-146 (-)-forma
61 CH3 O Z4 = ch3 189-190
62 CH3 O Z3 = Z4 = ch3 206-207 racemat
63 CH3 O Z3 = Z4 = CH3 207-209 (+)-forma
64 CH3 O Z3 = Z4 = CH3 207-209 (-)-forma
PL 197 887 B1 ciąg dalszy tabeli 10
1 2 3 4 5 6 7
65 CH3 O Z3 = Z5 = CH3 154 racemat
66 CH3 O Z3 = Z5 = CH3 188-189 (+)-forma
67 CH3 O Z3 = Z5 = CH3 188 (-)-forma
68 CH3 O Z3/Z4 = (CH2)3 171-172
69 CH3 O Z3/Z4 = -CH=CH-CH=CH- 218-219
70 CH3 O Z4 = F 177-178
71 CH3 O Z4 = Cl 184-185
72 CH3 O Z4 = Br 177-179
73 CH3 O Z2 = OCH3 134-135 racemat
74 CH3 O Z4 = OCH3 183-184
75 CH3 O Z2 = Z5 = OCH3 145
76 CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = CH3 126-127 racemat
77 CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = CH3 169-170 (+)-forma
78 CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = CH3 169 (-)-forma
79 CH3 O Z2 = OCH3, Z4 = F 180-181
80 CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = F 140-141
81 CH3 O Z4 = OCH3, Z2 = F 207
82 CH3 O Z4 = OCH3, Z3 = F 178-179
83 CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = Cl 141 racemat
84 CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = Cl 106-108 + 105,5 (1)
85 CH3 O Z2 = OCH3, Z3 = Cl 105-207 -97 (1)
86 H S 189-191
87 CH3 S 173-175
88 H CH2 161-162
89 H O-CH2 (3) 192-195
90 CH3 O Z4 = CH=CH2 190-192 racemat
91 CH3 O Z4 = CN 230-233 racemat
92 CH3 O Z4 = COCH3 174-176 racemat
93 CH3 O Z4 = CONH2 130-132 racemat
94 CH3 O Z2 = OCH3, Z4 = Br 144-145 racemat
95 CH3 O Z2 = OCH3, Z4 = Br 176-177 (+)-enancjomer
96 CH3 O Z2 = OCH3, Z4 = Br 177-178 -139,6
97 CH3 O Z2 = Bi; Z4 = OCH3 197-198 racemat
98 CH3 O Z2 = OCH3, Z4 = CN 135-136 racemat
99 CH3 O Z3 = NO2, Z4 = OCH3 202-206 racemat
100 CH3 O Z2 = COCH3, Z4 = CH(CH3)2 135 racemat
101 CH3 O Z3 = COCH3, Z4 = OCH3 213-214 racemat
PL 197 887 B1 (1) przedstawionew Tabeli 10 optycznie aktywne związkizostaty rozdzielone analogicznie do Przykładu 88 (2) w mdtaaplu (3) formacja 1-izpzhrpmaapau.
P r z y k ł a d 102 (+) i (-) 5-[2-hydrpksy-4-mdtylp-4-(2-mdtPksyfdaylp)-2-trifluprpmdtylp-waldrpilpamiap]-ftalid
Midszaaiaę daaazjpmdrów z Przykładu 73 rpzdzidla się ppprzdz chromatografię na zhiralaym matdriald podłożowym (CHIRALPAK AG®, Fa DAICEL) uWaddm hdksaa/2-prppaapl/dtaapl (90°:25:25, vvv). Tak z 200 mg razdmatu otrzymujd się:
mg (-)-formy, t.t. 136-137°C, Wd = -194,8° (z = 0,5 w zhloroformid), mg (+)-formy, t.t. 135-136°C, Wd = +192,2° (z = 0,5 w zhloroformid).
P r z y k ł a d 103
5-[2-hydroksy-4-mdtylo-4-(2-tidaylo)-2-trifluoromdtylo-waldroiloamiao]-ftalid i 5-[2-hydroksy-4-mdtylo-4-(3-tidaylo)-2-trifluoromdtylo-waldroiloamiao]-ftalid
Midszaaiaę kwasu 2-hydroksy-4-mdtylo-4-(2-tidaylo)-2-trifluoromdtylo-waldriaaowdgo i kwasu 2-hydroksy-4-mdtylo-4-(3-tidaylo)-2-trifluoromdtylo-waldriaaowdgo przdtworzoao aaalogizzaid do Przykładu 41 z 5-amiaoftaliddm. Po zhromatografizzaym rozdziald izomdrów położdaiowyzh i razdmatu aaalogizzaid do Przykładu 102 otrzymujd się (+)-5-[2-hydroksy-4-mdtylo-4-(2-tidaylo)-2-trifluoromdtylo-waldroiloamiao]-ftalid, t.t. 166°C, Wd = +163,6° (z = 0,5 w zhloroformid), (-)-5-[2-hydroksy-4-mdtylo-4-(2-tidaylo)-2-trifluoromdtylo-waldroiloamiao]-ftalid, t.t. 166°C, wD = -160,8° (z = 0,5 w zhloroformid), (+)-5-[2-hydroksy-4-mdtylo-4-(3-tidaylo)-2-tri-fluoromdtylo-waldroiloamiao]-ftalid, t.t. 135°C i (+)-5-[2-hydroksy-4-mdtylo-4-(3-tidaylo)-2-trifluoromdtylo-waldroiloamiao]-ftalid, t.t. 135°C.
P r z y k ł a d 104 (Sposób 3)
5-(2-hydroksy-4-fdaylo-2-trifluoromdtylo-pdatyloamiao)-ftalid
Do 760 mg 5-azdtamido-ftalidu w 20 zm3 dimdtyloformamidu dodajd się w 0°C 144 mg wodorku sodu (80% w oldju miadralaym) i po 20 miautazh dodajd się 800 mg 2-hydroksy-4-fdaylo-2-trifluoromdtylo-pdatylowdgo dstru kwasu 4-toludaosulfoaowdgo. Po 16 godziaazh w 60°C rozpuszzzalaik odparowujd się pod próżaiz, pozostałość rozpuszzza się w oztaaid dtylu, przdmywa wodą, suszy (Na2SO4) i zatęża. Po zhromatografii aa żdlu krzdmioakowym układdm zyklohdksaa/oztaa dtylu (2:1) otrzymujd się 266 mg 5-(2-hydroksy-4-fdaylo-2-trifluoromdtylo-pdatyloamiao)-ftalid, t.t. 110°C.
Aaalogizzaid do Przykładu 104 otrzymujd się związki z aabdli 11.
a a e d l a 11
przykład R2 W Zn(* H) t. t. (°C) Izomdria wzgl. [o]d (g=0,5) (2)
1 2 3 4 5 6
105 H O 110 racdmat
106 H O 123 + 18,6
107 CH3 O 123 -18,4
108 CH3 O 139-140 racdmat
109 CH3 O 159-160 + 12,0 (4)
110 CH3 O 160-161 -12,5 (4)
PL 197 887 B1 ciąg dalszy tabeli 11
1 2 3 4 5 6
111 CH3 O Z4 = F 148-149 racemat
112 CH3 O Z4 = F 162-164 +9,0
113 CH3 O Z4 = F 162-164 -6,7
114 CH3 O Z2 = OCH3, z5 = F 148-149
115 H CH2 161-162
116 H OCH2 (3) 127-128
(1) przzedtawione wTaabli 11 optyyczie aatywne zwiąąZizzstaty rozZdielone aaalogicczie dd Przykładu 102 (2) w metanolu (3) formacja 1-izzchrzmaazau (4) w chlzrzfzrmie.
P r z y k ł a d 117
4-etylz-6-(2-hydrzksy-4-feaylz-2-trifluzrzmetylz-peatylzamiaz)-2,3-beazzksazya-1-za
Związek ztrzymuje się aaalzgiczaie dz Przykładu 104 ze 151 mg 6-acetamidz-4-etylz-2,3beazzksazya-2-zau, 208 mg 2-hydrzksy-4-feaylz-2-trifluzrzmetylz-peatylzwegz estru kwasu 4-tzluenzsulfzazwegz i 36 mg wzdzrku szdu, t.t. 161-163°C.
P r z y k ł a d 118
1-(4-aitrz-3-trifluzrzmetylzaailiaz)-4-feaylz-2-trifluzrzmetylz-2-peataazl
Dz 100 mg ^artrz-^rifluzrzmetytoacetaaNkju w 2 cm3 dimetylzfzrmamidu dzdaje się w 0°C 12 mg wzdzrku szdu (80% w zleju mineralnym) i pz 20 minutach dzdaje 150 mg 2-(2-fenylzprzpylz)-2-trifluzrzmetylz-zksiraau. Miesza się 16 gzdzin w 60°C, rzzcieńcza wzdą i ekstrahuje zctanem etylu. Pz przemyciu wzdą, fazę zctanu etylu suszy się (Na2SO4) i zatęża. Otrzymuje się 80 mg N-(2-hydrzksy-4-metylz-4-fenylz-2-trifluzrzmetylz-walerzilz)-4-nitrz-3-trifluzrzmetylzaniliny, t.t. 119-120°C. Pz rzzdziale racematu analzgicznie dz Przykładu 102 ztrzymuje się (-)-fzrmę, [w]d = -49,6° (c = 0,5 w chlzrzfzrmie) (+)-fzrmę, [w]d = +48,8° (c = 0,5 w chlzrzfzrmie).
P r z y k ł a d 119 (Spzsób 4)
6-(3-hydrzksy-3-metylz-1-butynylz)-5-(2-hydrzksy-4-metylz-4-fenylz-2-trifluzrzmetylz-walerzilzaminz)-ftalid
150 mg Brzmz-związku z Przykładu 2 rzzpuszcza się razem z 30 mg 2-metylz-3-butynz-2-zlu, 0,24 mg jzdku rmettó (I) i 0,9 mg trifenylzfzsfiny w 1,5 cm3 pirydyny i pzd argznem dzdaje się 0,25 mg chlzrku bis-trifenylzfzsfinz-palladu (II). Pz 5 gzdzinach gztzwania pzd chłzdnicą zwrztną dzdaje się następne 30 mg 2-metylz-3-butynz-2-zlu i gztuje się 20 gzdzin pzd chłzdnicą zwrztną. Rzzcieńcza się wzdą i ekstrahuje zctanem etylu. Fazę zctanu etylu suszy się (Na2SO4) i zatęża. Surzwy przdukt chrzmatzgrafuje się na żelu krzemiznkzwym układem cyklzheksan/zctan etylu (1:1). Otrzymuje się 60 mg krystalicznegz 6-(3-hydrzksy-3-metylz-1-butynylz)-5-(2-hydrzksy-4-metylz-4-fenylz-2-trifluorometylo-walerzilzaminz)-ftalidu, t.t. 162-168°C.
P r z y k ł a d 120
6-acetylz-5-(2-hydrzksy-4-metylz-4-fenylz-2-trifluzrzmetylz-walerzilzaminz)-ftalid
100 mg Brzmz-związku z Przykładu 2 rzzpuszcza się razem pz argznem z 95 mg tributylz-(1-etzksywinylz)-cyną i 8 mg chlzrku bis-trifenylzfzsfinz-palladu (II) w 4 cm3 tzluenu. Pz 5 gzdzinach gztzwania pzd chłzdnicą zwrztną dzdaje się następne 45 mg chlzrku bis-trifenylzfzsfinz-palladu (II) i gztuje się 20 gzdzin pzd chłzdnicą zwrztną. Dzdaje się 1 N kwasu szlnegz i ekstrahuje zctanem etylu. Fazę zctanu etylu suszy się (Na2SO4) i zatęża. Surzwy przdukt miesza się w 3 cm3 tetrahydrzfuranu i 3 cmr3 2 N kwasu szlnegz przez 2 dni w temperaturze pzkzjzwej. Dzdaje się wzdy i ekstrahuje zctanem etylu. Pz przemyciu wzdą suszy się (Na2SO4) i zatęża. Pzzzstałzść rzzciera się z układem eter dietylzwy/pentan i tak ztrzymuje się 21 mg krystalicznegz 6-acetylz-5-(2-hydrzksy-4-metylz-4-fenylz-2-trifluzrzmetylz-walerzilzaminz)-ftalidu, t.t. 195-199°C.
Analzgicznie dz Przykładu 119 i 120 ztrzymuje się związki z Tabeli 12.
PL 197 887 B1
przykład Xn(?t H) Zn (t H) t.t. (°C)
121 X4= CH=CH2 piana
122 X6 = CH=CH2 191-197
123 X6 = C(OC2H5)=CH2 160-163
124 X6 = CEC-CH2OH 208-211
125 X6= C6H5 160-163
126 X6 = 157-158
127 x6= C6H4OCH3 (p-) 125-127
128 Z3 = CH=CH2 178-180
129 Z3 = C2H5 (*) 152-153
130 Z3 = COCH3 (**) 220
131 Z3 = CN 112
132 Z4 = CH=CH2 190-192
133 Z4 = COCH3 (**) 205-207
(*) otrzymany poprzez katalityczne wodorowanie związku winylowego (**) otrzymany poprzez łagodną kwaśną hydrolizę enoloeteru
P r z y k ł a d 134 (Sposób 5)
5-[4-(3-fluoro-4-hydroksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-4-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalid 132 mg 5-[4-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-4-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalidu (Przykład 82) rozpuszcza się w 15 cm3 dichlorometanu i w 0°C dodaje się 1,2 cm3 1 M roztworu tribromku boru w dichlorometanie. Po 16 godzinach w 0°C dodaje się mieszaninę lodu, octanu etylu, i węglanu potasu; fazę octanu etylu oddziela się, suszy (Na2SO4) i zatęża. Z układu octan etylu/eter diizopropylowy/heksan otrzymuje się 120 mg 5-[4-(3-fluoro-4-hydroksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-4-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalidu, t.t. 139-140°C.
Analogicznie do przykładu 86 otrzymuje się związki przedstawione w Tabeli 13.
PL 197 887 B1
przykład B Zn(* H) t.t. (°C) Izomeria wzgl. [o]d (c=0,5) (2)
135 C=O Z1 = OH 222-224
136 C=O Z4 = OH 228-230
137 C=O Z2 = Z5 = OH 265-267
138 C=O Z2 = OH, Z5 = CH3 215-217 racemat
139 C=O z2 = oh z5 = ch3 173-174 (+)-forma
140 C=O z2 = oh z5 = ch3 173-174 (-)-forma
141 C=O Z2 = OH Z4 = F 240-242
142 C=O Z2 = OH Z5= F 201-202
143 C=O Z4 = OH Z2= F 242-243
144 C=O z2 = oh z5 = ci 220-221
145 CH2 Z2 = OH Z5= F 156-157 racemat
146 CH2 Z2 = OH Z5= F 157-159 +23,5
147 CH2 Z2 = OH Z5= F 157-159 -18,7
148 C=O Z2 = OH Z4 = Br 224-226 racemat
149 C=O Z3 = NO2, Z4 = OH 167-169 racemat
150 C=O Z3 = Cl, Z4 = OH 168-169 racemat
151 C=O Z3 = B^ Z4 = OH 105 racemat
(1) przedstawione w Tabeli 13 optycznie aktywne związki zostały rozdzielone analogicznie do Przykładu 102.
(2) w metanolu.
P r z y k ł a d 152
5-[4-(3-fluorofenylo)-2-hydroksy-4-metylo-4-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalid mg (3-Fluoro-4-hydroksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-4-2-trifluorometylo-waleroiioamino]-ftalidu miesza się przez 16 godzin z 126 mg węglanu potasu i 108 mg 5-chloro-1-fenylo-1H-tetrazolu w 3 cm3 dimetyloformamidu. Następnie dimetyloformamid oddestylowuje się pod próżnią a pozostałość dzieli się między 1N kwas solny i octan etylu. Po przemyciu wodą fazę octanu etylu suszy się (Na2SO4), zatęża a pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym układem heksan/octan etylu (1:1). Produkt wodoruje się w 10 cm3 metanolu z 30 mg palladu na węglu (10%). Po usunięciu katalizatora i zatężeniu rozpuszczalnika produkt chromatografuje się na żelu krzemionkowym układem heksan/octan etylu (1:1). Otrzymuje się 49 mg 5-[4-(3-fluorofenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalidu, t.t. 157°C. Poprzez rozdzielenie racematu analogicznie do Przykładu 102 otrzymuje się (+)-formę o t.t. 140-141°C i (-)-formę o t.t. 141°C.
PL 197 887 B1
P r z y k ł a d 153
5-[2-hydroksy-4-metylo-4-(3-tolilo)-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalid
Związek wytwarza się analogicznie do powyższego przykładu z 57 mg 5-[2-hydroksy-4-(2-hydroksy-5-metylofenylo)-4-metylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalidu, t.t. 152-153°C. Poprzez rozdzielenie racematu analogicznie do Przykładu 102 otrzymuje się (+)-formę o t.t. 148-149°C i (-)-formę o t.t. 145-146°C.
P r z y k ł a d 154
5-[4-(5-fluoro-2-etoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalid 44 mg 5-[4-(5-Fluoro-2-hydroksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-4-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalidu miesza się w 1 cm3 dimetyloformamidu przez 24 godziny w temperaturze pokojowej z 28 mg węglanu potasu i 50 mg jodku etylu. Dodaje się następnie wody, ekstrahuje octanem etylu, fazę organiczną przemywa się wodą, suszy się (Na2SO4) i po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 35 mg 5-[4-(5-fluoro-2-etoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalidu, t.t. 108°C.
Analogicznie do Przykładu 154 wytworzono związki z Tabeli 14.
T a b ela 14
przykład R t.t. (°C) izomeria wzgl. [o]D (c=0,5) (2)
155 CH(CHa)2 153-154 racemat
156 CH2CH=CH2 152 racemat
157 CH2CHECH2 187-189 racemat
158 CH2CN 170-172 racemat
159 CH2COOC(CHa)3 145 racemat
160 CH2COOC(CHs)3 143 -131,5
161 CH2COOC(CHs)3 142-143 (+)-forma
P r z y k ł a d 162
5-[4-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalid 22 mg 5-[2-Hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)-4-metylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalidu miesza się w 1,5 cm3 metanolu przez 5 godzin z 20 mg N-chlorosukcynoimidu. Mieszaninę dzieli się następnie pomiędzy zimną wodę, roztwór wodorowęglanu sodu i octan etylu, fazę octanu etylu suszy się i zatęża. Tak otrzymuje się 20 mg 5-[4-(3-bromo-4-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalidu, który po przekrystalizowaniu z eteru izopropylowego topi się przy 189-191°C.
5-[4-(3-chloro-4-hydroksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalid Otrzymuje się z 5-[4-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalidu poprzez odszczepienie analogiczne do Przykładu 134, t.t. 105°C.
Według wyżej wymienionych sposobów zostały wytworzone pochodne 2,3-benzoksazynonu i ftalazynonu z Tabeli 15.
PL 197 887 B1
T a b ela 15
przykład R2 V Zn H) B yn (t H) t.t. (°C) izomeria wzgl. [o]D (c=0,5) (2)
1 2 3 4 5 6 7 8
163 H O C=O y4 = CH3 165-166 racemat
164 H O C=O y4 = C2H5 159-160 racemat
165 CH3 O C=O y4 = CH3 185 + 162
166 CH3 O C=O y4 = CH3 184-185 -182
167 CH3 O C=O y4 = C2H5 148-153 racemat
168 CH3 O C=O y4 = C2H5 159-160 + 173
169 CH3 O C=O y4 = C2H5 159-160 -173
170 CH3 O Z2 = OCH3 C=O y4 = CH3 161-163 racemat
171 CH3 O Z2 = OCH3 C=O y4 = CH3 173-175 -54,7 (4)
172 CH3 O Z2 = OCH3 C=O y4 = CH3 173-175 +52,2
173 CH3 O Z2 = OCH3 C=O y4 = C2H5 164 racemat
174 CH3 O Z2 = OCH3 C=O y4 = C2H5 190-191 (+)-forma
175 CH3 O Z2 = OCH3 C=O y4 = C2H5 190-191 -161,3 (CHCls)
176 CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = F C=O y4 = CH3 165 racemat
177 CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = F C=O y4 = CH3 188-189 (+)-forma
178 CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = F C=O y4 = CH3 187-188 -132,8 (CHCls)
179 CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = F C=O y4 = C2H5 126-128 racemat
180 CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = F C=O y4 = C2H5 170-171 -147,4.
181 CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = F C=O y4 = C2H5 171 (+)-forma
182 CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = Cl C=O y4 = CH3 182-184 racemat
183 CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = Cl C=O y4 = CH3 198-199 (+)-forma
184 CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = Cl C=O y4 = CH3 197-198 -90,2
185 CH3 O Z2 = OCH3, Z4 = Br C=O y4 = CH3 206-207 racemat
186 CH3 O Z2 = OCH3, Z4 = Br C=O y4 = CH3 194-198 (+)-forma
187 CH3 O Z2 = OCH3, Z4 = Br C=O y4 = CH3 196-198 -122,2 (CHCia)
188 CH3 O Z4 = CH3 C=O y4 = CH3 222-223 racemat
189 CH3 O Z4 = CH3 C=O y4 = C2H5 187-188 racemat
190 CH3 O Z4 = CH3 C=O y4 = C2H5 160 -63,7
PL 197 887 B1 ciąg dalszy tabeli 15
1 2 3 4 5 6 7 8
191 CH3 O Z4 = CH3 C=O Y4 = C2H5 160 (+)-forma
192 CH3 O Z4 = F C=O Y4 = CH3 188-190 racemat
193 CH3 O Z4 = Br C=O Y4 = CH3 219-220 racemat
194 CH3 O Z4 = Br C=O Y4 = CH3 231-233 -49,3
195 CH3 O Z4 = Br C=O Y4 = CH3 231-233 (+)-forma
196 CH3 O C=O Y4 = CF 175-183
197 CH3 NH C=O Y4 = CH3
198 CH3 NCH3 C=O Y4 = CH3
199 CH3 O Z2 = OH, Z5 = F C=O Y4 = CH3 234-236 racemat
200 CH3 O Z2 = OH Z5 = F C=O Y4 = CH3 232-234 (+)-forma
201 CH3 O Z2 = OH Z5 = F C=O Y4 = CH3 232-234 -34,1
202 CH3 O Z2 = OH Z4 = Br C=O Y4 = CH3 248-250 racemat
203 CH3 O Z3 = NO2, Z4 = OCH3 C=O Y4 = CH3 215-217 racemat
2-04 H O CH2 Y4 = CH3 148-149 racemat
205 CH3 O CH2 Y4 = CH3 132-133 racemat
206 CH3 O CH2 Y4 = C2H5 121-122 racemat
(1) przedstawione w Tabeli 15 optycznie aktywne związki zostały rozdzielone analogicznie do Przykładu 102 (2) w metanolu.
P r z y k ł a d 207
5-(2-hydroksy-4-fenylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino)-benz[1.2.5]oksadiazol
Związek otrzymuje się analogicznie do Przykładu 41 z kwasu 2-hydroksy-4-fenylo-2-trifluorometylo-walerianowego i 5-amino-benz[1.2.5]oksadiazolu, t.t. 192°C.
P r z y k ł a d 208
5- (2-hydroksy-4-fenylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino)-benzo[1.2.5]tiadiazol
Związek otrzymuje się analogicznie do Przykładu 41 z kwasu 2-hydroksy-4-fenylo-2-trifluorometylo-walerianowego i 5-amino-benzo[1.2.5]tiadiazolu, t.t. 166-167°C.
P r z y k ł a d 209
6- (2-hydroksy-4-fenylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino)-1-metylo-benzotriazol
Związek otrzymuje się analogicznie do Przykładu 41 z kwasu 2-hydroksy-4-fenylo-2-trifluorometylo-walerianowego i 6-amino-1-metylo-benzotriazolu, t.t. 194-196°C.

Claims (33)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Poohoone niesteroiddwe aaclooniliddw o ooginym wzzrze I w którym
    R1 i R2 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę C1-C5-alkilową lub atom chlorowca, poza tym razem z atomem C łańcucha tworzą pierścień 3-7 członowy,
    PL 197 887 B1
    R3 oznacza grupę Ci-Cs-alkilową lub częściowo albo całkowicie fluorowaną grupę Ci-Cs-alkilową,
    A oznacza pierścień benzenu, indenu, naftalenu lub tiofenu, ewentualnie podstawiony jedną lub większą ilością rodników wybranych spośród atomów fluorowców, grup Ci-Cs-alkilowych, grup C2-C5-alkenylowych, -CR5=CR6R7, w których R5, R6 i R7 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub grupy Ci-Cs-alkilowe, grupy hydroksylowe, grupy hydroksylowe posiadające grupę Ci-Cio-acylową, grupę C3-Ci°-karboalkoksyalkilową, grupę C2-Cs-cyjanoalkilową grupę allilową, grupę C3-Cio-propargilową, grupę C2-Cs-alkoksyalkilową lub Ci-Cs-alkilową, częściowo lub całkowicie podstawioną atomami fluoru, lub jest wybrany spośród grupy cyjano lub nitro, grup Ci-Cs-alkoksylowych, Ci-Cs-alkilotio, mono- lub di-Ci-Cio-aminowych lub częściowo albo całkowicie fluorowanych grup Ci-Cs-alkilowych;
    B oznacza grupę karbonylową lub grupę CH2 i
    Ar oznacza układ pierścieni wybrany spośród grup o ogólnych częściowych wzorach 2-i i w których rodniki X3 X4, X6, X7 (w częśtiowym wzorze 2) X4, X6, X7 (w częśtiowych wzoracln 3 i 4) χ3\ X30, x4, x6, x (w częśtiowych wzorach s 6 i 7) Ulb Y4, Ys Y7, Y8 (w częśtiowych wzorach 8, 9 1° i ii) są jednakowe lub różne i są wybrane spośród atomów wodoru, grup Ci-Cs-alkilowych, które dodatkowo mogą zawierać grupę hydroksylową ewentualnie eteryfikowaną grupą Ci-Cs-alkilową lub estryfikowaną grupą Ci-Cs-alkanoilową, częściowo lub całkowicie fluorowanych grup Ci-Cs-alkilowych,
    PL 197 887 B1 grup C2-C5-alkenylowych -CR5=CR6R7, w których R5, R6 i R7 mają wyżej podane znaczenie, grup alkinylowych -CnCR5, w których r5 ma wyżej podane znaczenie, grupy X3a i X3b wspólnie z atomem C skondensowanego z benzenem układu pierścieni 5, 6 lub 7 mogą tworzyć pierścień 3-7 członowy, ponadto grupy X4, χ6, χ7 (w czę^owycti wzoracti 2 3 4, 5 6 i 7) toto Y4, Y5, Y7, Y8 (w częściowych wzorach 8, 9, 10 i 11) są wybrane spośród atomów chlorowców, grup hydroksylowych, grup Ci-C5-alkoksylowych lub grup Ci-C5-alkanoilowych, oraz, w przypadku gdy B oznacza grupę CH2-, fizjologicznie dopuszczalną sól związków o ogólnym wzorze I z kwasami.
  2. 2. Pochodne o wzorze ogólnym I według zastrz. 1 w postaci racematu lub mieszaniny diastereoizomerów.
  3. 3. Pochodne o wzorze ogólnym I według zastrz. 1 w postaci rozdzielnych izomerów optycznych.
  4. 4. Pochodne o wzorze ogólnym I według zastrz. 1, w których R1 i R2 są jednakowe lub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, ponadto wspólnie z atomem C łańcucha oznaczają pierścień cyklopropylowy.
  5. 5. Pochodne o wzorze ogólnym I według zastrz. 1, w których r3 oznacza grupę CrC5-perfluoroalkilową.
  6. 6. Pochodne o wzorze ogólnym I według zastrz. 1, w których A oznacza pierścień benzenu, naftalenu lub tiofenu ewentualnie podstawiony jedną lub większą ilością rodników wybranych spośród atomów fluoru, atomów chloru, atomów bromu, grup metylowych, grup etylowych, grup winylowych, grup hydroksylowych, grup metoksylowych, grup etoksylowych.
  7. 7. Pochodne o wzorze ogólnym I według zastrz. 1, w których χ3® oznacza atom wodoru lub grupę C1-C5-alkilową.
  8. 8. Pochodne o wzorze ogólnym I według zastrz. 1, w których χ3® i X3b są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę CrC5-alkilową.
  9. 9. Pochodne o wzorze ogólnym I według zastrz. 1, w których X4 ne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub atom chlorowca.
  10. 10. Pochodne o wzorze ogólnym I według zastrz. 1, w których Y4 oznacza grupę CrC5-alkilową lub grupę C1-C5-perfluoroalkilową.
  11. 11. Pochodne o wzorze ogólnym I według zastrz. 1, w których γ5, y7 i y8 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub atom chlorowca.
  12. 12. Pochodne o wzorze ogólnym I według zastrz. 1, w których R1 i R2 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę metylową lub etylową, ponadto wspólnie z atomem C łańcucha oznaczają pierścień cyklopropylowy, r3 oznacza grupę C1-C5-perfluoroalkilową, A oznacza pierścień benzenu, naftalenu lub tiofenu ewentualnie podstawiony jednym lub większą ilością rodników wybranych spośród atomów fluoru, atomów chloru, atomów bromu, grup metylowych, grup etylowych, grup winylowych, grup hydroksylowych, grup metoksylowych, grup etoksylowych i lub X3a oznacza atom wodoru lub grupę C1-C5-alkilową lub X3a i X3b są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę C1-C5-alkilową i X4, x6 i X są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub atom chlorowca lub γ4 oznacza grupę CrC5-alkilową lub grupę C1-C5-perfluoroalkilową i γ5, γ7 i γ8 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub atom chlorowca a inne podstawniki we wzorze l mają podane znaczenie.
    χ6 i χ7 są jednakowe lub róż1, w których Ar oznacza układ pierścieni
    1, w których Ar oznacza układ pierścieni
    1, w których Ar oznacza układ pierścieni
    1, w których Ar oznacza układ pierścieni
  13. 13. Pochodne o wzorze ogólnym I według zastrz o częściowym wzorze 6.
  14. 14. Pochodne o wzorze ogólnym I według zastrz o częściowym wzorze 7.
  15. 15. Pochodne o wzorze ogólnym I według zastrz o częściowym wzorze 10.
  16. 16. Pochodne o wzorze ogólnym I według zastrz o częściowym wzorze 11.
  17. 17. Pochodne o wzorze ogólnym I według zastrz. 1, którymi są:
    4- bromo-5-(2-hydroksy-4-metylo-4-fenylo-2-trifluorOmetylo-walerOiloamino)-ftalid, 6-bromo-5-(2-hydroksy-4-metylo-4-fenylo-2-trifluorOmetylo-walerOiloamino)-ftalid,
    5- (2-hydroksy-4-metylo-2-pentafluoroetylo-4-fenylo-waleroiloamino)-ftalid,
    5- [2-hydroksy-4-(3-metoksyfenylo)-4-metylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalid,
    6- (2-hydroksy-2,4-dimetylo-4-fenylo-walero>iloamino)-4-metylo-2,3-benzoksazyn-1-on, 5-(2-hydroksy-4-fenylo-2-trifluoro>metylo-walero>iloamino)-ftalid,
    PL 197 887 B1
    6-(2-hydroksy-4-fenylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino)-4-metylo-2,3-benzoksazyn-1-on,
    5-[2-hydroksy-4-metylo-4-(2-metoksyfenylo)-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalid,
    5-[2-hydroksy-4-metylo-4-(2-tienylo)-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalid,
    5-[2-hydroksy-4-metylo-4-(3-tienylo)-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalid,
    5- (2-hydroksy-4-fenylo-2-trifluorometylo-pentyloamino)-ftalid,
    4- etylo-6-(2-hydroksy-4-fenylo-2-trifluorometylo-pentyloamino)-2,3-benzoksazyn-1-on, 1-(4-nitro-3-trifluorometyloanilino)-4-fenylo-2-trifluorometylo-2-pentanol,
    6- (3-hydroksy-3-metylo-1-butynylo)-5-(2-hydroksy-4-metylo-4-fenylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino)-ftalid,
    6-acetylo-5-(2-hydroksy-4-metylo-4-fenylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino)-ftalid,
    5- [4-(3-fluoro-4-hydroksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalid, 5-[4-(3-fluorofenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalid, 5-[2-hydroksy-4-metylo-4-(3-tolilo)-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalid, 5-[4-(5-fluoro-2-etoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino]-ftalid, 5-[4-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylowaleroiloamino]-ftalid, 5-[4-(3-chloro-4-hydroksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylowaleroiloamino]-ftalid, 5-(2-hydroksy-4-fenylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino}-benzo[1.2.5]oksadiazol,
    5- (2-hydroksy-4-fenylo-2-trifluorometylo-waleroiloamino)-benzo[1.2.5]tiadiazol,
    6- (2-hydroksy-4-fenylo-2-trifluorometylowaleroiloamino)-1-metylo-benzotriazol.
  18. 18. Pochodne o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, którymi są:
    n Zn (* H) izomeria 1 2 3 1 racemat 1 (+)-enancjomer 1 (-)-enancjomer 1 3-F racemat 1 2-Cl racemat 1 4-Cl racemat 1 4-Cl (+)-enancjomer 1 4-Cl (-)-enancjomer 1 2-Br racemat 1 3-Br racemat 1 2,4-Cl2 racemat
    PL 197 887 B1 ciąg dalszy tabeli 1 2 3 1 2-OCH3 (+)-enancjomer 1 2-OCH3 (-)-enancjomer 1 3-OCH3 racemat 1 3-CF3 racemat 2 racemat 2 (+)-enancjomer 2 (-)-enancjomer 3 (+)-enancjomer 3 4-CH3 racemat 4 racemat 4 (+)-enancjomer 4 (-)-enancjomer
  19. 19. Pochodne o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, którymi są:
    n izomeria 1 racemat 1 (+)-enancjomer (-)-enancjomer 2 racemat 4 racemat 4 (+)-enancjomer 4 (-)-enancjomer
    Zn (* H) z2 = J
  20. 20. Pochodne o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, którymi są:
    PL 197 887 B1
    Z3
    Z3
    Z3 = Cl = Br = J . Pochodne o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, w szczególności związki:
    R2 W Xn (/ H) Zn (t H) izomeria 1 2 3 4 5 H O X3a/X3b = H/CH3 miesz. diast.
    H O X3a = H, X3b = CH3 (+)-enancjomer H O X3a = H X3b = CH3 (-)-enancjomer H O X3a = CH3, X3b = H (+)-enancjomer H O X3a = CH3, X3b = H (-)-enancjomer H O X3a = C2H5 H O X3a = CH=CH2 H O X3a = CH2=CH-CH3 H O X3a = CF3 H O X3a = X3b = CH3 H O X3a = X3b = c2H5 H O X3a+X3b = (cH2)4 H O X4 = Br CH3 O CH3 O X4 = Br CH3 O Z2 = CH3 racemat CH3 O Z2 = CH3 (+)-enancjomer CH3 O Z2 = CH3 (-)-enancjomer CH3 O Z4 = CH3 CH3 O Z3 = Z4 = CH3 racemat CH3 O Z3 = Z4 = CH3 (+)-enancjomer CH3 O Z3 = Z4 = CH3 (-)-enancjomer CH3 O Z3 = Z5 = CH3 racemat CH3 O Z3 = Z5 = CH3 (+)-enancjomer CH3 O Z3 = Z5 = CH3 (-)-enancjomer CH3 O Z3/Z4 = (CH2)3
    PL 197 887 B1 ciąg dalszy tabeli 1 2 3 4 5 CH3 O Z3/Z4 = -CH=CH-CH=CH- CH3 O Z4 = F CH3 O Z4 = Cl CH3 O Z4 = Br CH3 O Z2 = OCH3 racemat CH3 O Z4 = OCH3 CH3 O Z2 = Z5 = OCH3 CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = CH3 racemat CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = CH3 (+)-enancjomer CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = CH3 (-)-enancjomer CH3 O Z2 = OCH3, Z4 = F CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = F CH3 O Z4 = OCH3, Z2 = F CH3 O Z4 = OCH3, Z3 = F CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = Cl racemat CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = Cl (+)-enancjomer CH3 O Z2 = OCH3, Z3 = Cl (-)-enancjomer H S CH3 S H CH2 H O-CH2 (3) CH3 O Z4 = CH=CH2 racemat CH3 O Z4 = CN racemat CH3 O Z4 = COCH3 racemat CH3 O Z4 = CONH2 racemat CH3 O Z2 = OCH3, Z4 = Br racemat CH3 O Z2 = OCH3, Z4 = Br (+)-enancjomer CH3 O Z2 = OCH3, Z4 = Br (-)-enancjomer CH3 O Z2 = Bi; Z4 = OCH3 racemat CH3 O Z2 = OCH3, Z4 = CN racemat CH3 O Z3 = NO2, Z4 = OCH3 racemat CH3 O Z2 = COCH3, Z4 = CH(CH3)2 racemat CH3 O Z3 = COCH3, Z4 = OCH3 racemat
    PL 197 887 B1
  21. 22. Pochodne o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, którymi są:
    R2 W Zn (* H) izomeria H O racemat H O (+)-enancjomer CH3 O (-)-enancjomer CH3 O racemat CH3 O (+)-enancjomer CH3 O (-)-enancjomer CH3 O Z4 = F racemat CH3 O Z4 = F (+)-enancjomer CH3 O Z4 = F (-)-enancjomer CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = F H CH2 H OCH2 (3)
  22. 23. Pochodne o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, w szczególności związki:
    Xn (Ϊ H) Zn (Ϊ H) 1 2 X4 = CH=CH2 X5 = CH=CH2 X6 = C(OC2H5 )=CH2 X6 = CEC-CH2OH X6 = CeH5
    PL 197 887 B1 ciąg dalszy tabeli 1 2 x6= Xs=C6H4OCH3(p-) Z3 = CH=CH Z3= C2H5 Z3 = coch3 Z3 = CN Z4 = CH=CH Z4 = COCH3
  23. 24. Pochodne o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, szczególności związki:
    B Zn(* H) izomeria C=O Z2 = OH C=O Z4 = OH C=O Z2 = Z5 = OH C=O Z2 = OH, Z5 = CH3 racemat C=O Z2 = OH Z5 = CH3 (+)-enancjomer C=O Z2 = OH Z5 = CH3 (-)-enancjomer C=O Z2 = OH Z4 = F C=O Z2 = OH Z5 = F C=O Z4 = OH Z2 = F C=O z2 = oh z5 = ci CH2 Z2 = OH Z5 = F racemat CH2 Z2 = OH Z5 = F (+)-enancjomer CH2 Z2 = OH Z5 = F (-)-enancjomer C=O Z2 = OH Z4 = Br racemat C=O Z3 = NO2, Z4 = OH racemat C=O Z3 = cl Z4= OH racemat C=O Z3 = Bi; Z4 = OH racemat
    PL 197 887 B1
  24. 25. Pochodne o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, w szczególności związki: OR s, / OH CF3 R ieomoris CH(CH3)2 rshdmsr CH2CH=CH2 rshdmsr CO2CECH rshdmsr CH2CN rshdmsr CH2COOC(CH3)3 rshdmsr CH2COOC(CH3)3 (-)-dosohjomor CH2COOC(CH3)3 (+)-dosohjomor
  25. 26. Pochodneo ogólnym wzerzel według óesttz. 1 , w zzozedólneści związki:
    R2 V Zn (?r H) B γη (t H) ieomdris 1 2 3 4 5 6 H O C=O Y4 = CH3 rszdmsr H O C=O Y4 = C2H5 rszdmsr CH3 O C=O Y4 = CH3 (+)-dosohjomdr CH3 O C=O Y4 = CH3 (-)-dosohjomdr CH3 O C=O Y4 = C2H5 rshdmsr CH3 O C=O Y4 = C2H5 (+)-dosohjomdr CH3 O C=O Y4 = C2H5 (-)-dosohjomdr CH3 O Z2 = OCH3 C=O Y4 = CH3 rshdmsr
    PL 197 887 B1 ciąg dalszy tabeli 1 2 3 4 5 6 CH3 O Z2 = OCH3 C=O Y4 = CH3 (-)-enancjomer CH3 O Z2 = OCH3 C=O Y4 = CH3 (+)-enancjomer CH3 O Z2 = OCH3 C=O Y4 = C2H5 racemat CH3 O Z2 = OCH3 C=O Y4 = C2H5 (+)-enancjomer CH3 O Z2 = OCH3 C=O Y4 = C2H5 (-)-enancjomer CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = F C=O Y4 = CH3 racemat CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = F C=O Y4 = CH3 (+)-enancjomer CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = F C=O Y4 = CH3 (-)-enancjomer CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = F C=O Y4 = C2H5 racemat CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = F C=O Y4 = C2H5 (-)-enancjomer CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = F C=O Y4 = C2H5 (+)-enancjomer CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = Cl C=O Y4 = CH3 racemat CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = Cl C=O Y4 = CH3 (+)-enancjomer CH3 O Z2 = OCH3, Z5 = Cl C=O Y4 = CH3 (-)-enancjomer CH3 O Z2 = OCH3, Z4 = Br C=O Y4 = CH3 racemat CH3 O Z2 = OCH3, Z4 = Br C=O Y4 = CH3 (+)-enancjomer CH3 O Z2 = OCH3, Z4 = Br C=O Y4 = CH3 (-)-enancjomer CH3 O Z4 = CH3 C=O Y4 = CH3 racemat CH3 O Z4 = CH3 C=O Y4 = C2H5 racemat CH3 O Z4 = CH3 C=O Y4 = C2H5 (-)-enancjomer CH3 O Z4 = CH3 C=O Y4 = C2Hs (+)-enancjomer CH3 O Z4 = F C=O Y4 = CH3 racemat CH3 O Z4 = Br C=O Y4 = CH3 racemat CH3 O Z4 = Br C=O Y4 = CH3 (-)-enancjomer CH3 O Z4 = Br C=O Y4 = CH3 (+)-enancjomer CH3 O C=O Y4 = CF3 CH3 NH C=O Y4 = CH3 CH3 NCH3 C=O Y4 = CH3 CH3 O Z2 = OH Z5 = F C=O Y4 = CH3 racemat CH3 O Z2 = OH Z5 = F C=O Y4 = CH3 (+)-enancjomer CH3 O Z2 = OH Z5 = F C=O Y4 = CH3 (-)-enancjomer CH3 O Z2 = OH Z4 = Br C=O Y4 = CH3 racemat CH3 O Z3 = NO2, Z4 = OCH3 C=O Y4 = CH3 racemat H O CH2 Y4 = CH3 racemat CH3 O CH2 Y4 = CH3 racemat CH3 O CH2 Y4 = C2H5 racemat
    PL 197 887 B1
  26. 27. Preparatfarmaceutycznyzawierającyco najmniejjedenzwiązeko wzorzeogólnym I określony w ecsfre. 1 i acrmczpufyzenip eoausezeclny nośnik.
  27. 28. Pozhoenn o weoren ogólnym I określone w ecsfre. 1 do ecsfosowcnic jcko środki luzenizen.
  28. 29. Sposób wyfwcrecnic ewiceków o weoren ogólnym I w którym
    A, B, Ar, R1, R2i R3 mcjc enczennin aoecnn w ecsfre. 1, znamienny tym, żn ewicenk kcrbonyIowy o ogólnym weoren II w którym A, B, Ar, R” i r2 mcjc enczennin aoecnn aowyżnj elc weoru I, aoeecjn się rnckzji en ewicekinm o ogólnym weoren R3-SiMn3, w którym r3 mc enczennin aoecnn elc oóólnnóo weoru I, w obnznośzi kcfcliecforc lub en ewicekinm mnfcloclkilowym, fckim jck rncgnnf Grigncrec lub clkilolif, eo ofreymcnic ewiceku o weoren I.
  29. 30. Saosób wneług ecsfre. 29, znamienny tym, żn jcko kcfcliecfor sfosujn się sól fluorkowc lub węglcn mnfclu clkclizenngo.
  30. 31. Saosób wyfwcrecnic ewiceków o ogólnym weoren I w kfórym A, B, Ar R1, o ogólnym weoren III
    R2 i r3 mcjc enczennin aoecnn w ecsfre. 1, znamienny tym, żn ewicenk w kfórym A, B, R”, r2 i r3 mcjc enczennin aoecnn elc weoru I c FG oenczec gruaę oausezecjczc, aoeecjn się rnckzji en ewicekinm Ar-NH-R”, w kfórym R” oenczec cfom woeoru lub gruaę
    C1-C5-clkcnoilowc, c Ar aosicec enczennin aoecnn elc ogólnngo weoru I, c ncsfęanin, nwnnfuclnin, oesezenaic się gruaę R”.
  31. 32. Spooób wzPługznstrz.31, zznmieenytym, żż stogujesięzwiącnko wznrznl IL w którym gruac oausezecjczc FG jnsf cfom zhloru, bromu lub joeu, gruac fosylowc lub mnfylowc lub gruac C1-C4-analuoroclkilosulaonyloksylowc.
  32. 33. Spogób wwnług znstrz.33, zznmieenytym, żż stogójesięzwiącnko wznrznl II w pogtawi zhlorku kwcsowngo ufworeonngo e oeaowicecjczngo kwcsu kcrboksylowngo.
    PL 197 887 B1
  33. 34. Sposób wytwarzaniazwiązków o ogólnym wzorze I w ótbrym
    A, Ar, R1, R2 i R3 mają ayncaeyie osdnye w anstra. 1 i B sayncan grupę -CH2-, znamienny tym, że awizaeó s sóblyym wasrae IV w ótbrym A, R1, R2 i R3 mnją ayncaeyie osdnye dln wasru I, osddnje óię renócji ae awizaóiem s wasrae Ar-NH-RH, w ótbrym Ri sayncan ntsm wsdsru lub grupę Ci-C5-nlónysilswz i Ar ossindn ayncaeyie osdnye dln sóblyeós wasru I, n ynstęoyie, eweytunlyie, sdóacaeoin óię gruoę R”.
PL337088A 1997-05-30 1998-06-02 Pochodne niesteroidowe acyloanilidów, preparat farmaceutyczny je zawierający, ich zastosowanie i sposób wytwarzania PL197887B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19723722A DE19723722A1 (de) 1997-05-30 1997-05-30 Nichtsteroidale Gestagene
PCT/EP1998/003242 WO1998054159A1 (de) 1997-05-30 1998-06-02 Nichtsteroidale (hetero)zyklisch-substituierte acylanilide mit gemischter gestagener und androgener wirksamkeit

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL337088A1 PL337088A1 (en) 2000-07-31
PL197887B1 true PL197887B1 (pl) 2008-05-30

Family

ID=7831567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL337088A PL197887B1 (pl) 1997-05-30 1998-06-02 Pochodne niesteroidowe acyloanilidów, preparat farmaceutyczny je zawierający, ich zastosowanie i sposób wytwarzania

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0986545B1 (pl)
JP (1) JP2002502385A (pl)
KR (1) KR100536870B1 (pl)
CN (1) CN100445272C (pl)
AR (1) AR011480A1 (pl)
AT (1) ATE286035T1 (pl)
AU (1) AU747083C (pl)
BG (1) BG64212B1 (pl)
BR (1) BR9809703A (pl)
CA (1) CA2305458C (pl)
CZ (1) CZ296377B6 (pl)
DE (2) DE19723722A1 (pl)
EA (1) EA004306B1 (pl)
EE (1) EE04492B1 (pl)
ES (1) ES2234121T3 (pl)
HR (1) HRP980289B1 (pl)
HU (1) HUP0002126A3 (pl)
ID (1) ID23499A (pl)
IL (2) IL133195A0 (pl)
IS (1) IS2498B (pl)
NO (1) NO325076B1 (pl)
NZ (1) NZ501359A (pl)
PL (1) PL197887B1 (pl)
PT (1) PT986545E (pl)
SK (1) SK284943B6 (pl)
TR (1) TR199902924T2 (pl)
TW (1) TW577882B (pl)
UA (1) UA64752C2 (pl)
WO (1) WO1998054159A1 (pl)
ZA (1) ZA984655B (pl)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19856475A1 (de) * 1998-11-27 2000-05-31 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
DE10346940B3 (de) * 2003-10-06 2005-06-16 Schering Ag Substituierte Pentanole, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln speziell Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP1373888A2 (en) * 2000-12-28 2004-01-02 Schering Aktiengesellschaft Method for screening for progesterone receptor isoform-specific ligands
WO2003059899A1 (en) * 2002-01-14 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them and uses thereof
DK1482925T3 (da) * 2002-03-11 2007-05-14 Bayer Schering Pharma Ag 5- (2-hydroxy-3 -'1 - (3-trifluormethylphenyl) cyclopropylpropionylamino) phtalid og relaterede forbindelser med progesteronreceptormoducerende aktivitet til anvendelse i fertilitetskontrol og hormonerstatningsterapi
EP1344776A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-17 Schering Aktiengesellschaft 5- 2-hydroxy-3-[1-(3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl]-propionylamino -phtalide and 6- 2-hydroxy-3-[1-(3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl]-propionylamino -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one derivatives with progesterone receptor modulating activity for use in fertility control, hormone replacement therapy and the treatment of gynecological disorders
AU2003230700A1 (en) 2002-03-26 2003-10-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
UA80120C2 (en) 2002-03-26 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid mimetics, pharmaceutical composition based thereon
DE10215316C1 (de) * 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CA2496175A1 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
MXPA05002297A (es) 2002-08-29 2005-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados-3(sulfoamidoetil)-indol para uso como compuestos mimeticos de glucocorticoides en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alergicas y proliferativas.
WO2004035737A2 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 University Of Tennessee Research Foundation Heterocyclic selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
DE10261874A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-08 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
US7579469B2 (en) 2003-01-03 2009-08-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US20040224992A1 (en) * 2003-02-27 2004-11-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
KR20060027376A (ko) * 2003-07-01 2006-03-27 쉐링 악티엔게젤샤프트 헤테로시클릭 치환된 펜탄올 유도체, 그의 제조 방법 및그의 항염증제로서 용도
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
ATE366726T1 (de) 2003-10-16 2007-08-15 Boehringer Ingelheim Pharma Stereoselektive synthese bestimmter trifluormethylsubstituierter alkohole
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
DE102004062182B4 (de) * 2004-12-20 2007-06-06 Bayer Schering Pharma Ag Transdermales Pflaster mit Progesteron A-Spezifische Liganden (PRASL) als Wirkstoff
ATE433958T1 (de) 2004-12-27 2009-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid-mimetika, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und deren verwendung
WO2006072599A2 (en) 2005-01-10 2006-07-13 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
WO2006083030A1 (ja) * 2005-02-04 2006-08-10 Ajinomoto Co., Inc. 脂肪酸の製造方法および脂肪酸の塩結晶
UY29439A1 (es) 2005-03-25 2006-10-02 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
AR053346A1 (es) 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
DE102005017326A1 (de) * 2005-04-14 2007-03-29 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US7408060B2 (en) 2005-06-24 2008-08-05 Schering Ag Nonsteroidal progesterone receptor modulators
DE102005030293A1 (de) * 2005-06-24 2007-01-04 Schering Ag Verwendung von nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DE102005030294A1 (de) * 2005-06-24 2007-01-04 Schering Ag Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
BRPI0619518A2 (pt) 2005-12-09 2011-10-11 Hoffmann La Roche moduladores do receptor de glicocorticoide, composição farmacêutica que os compreende e usos dos mesmos
PE20071068A1 (es) 2005-12-20 2007-12-13 Glaxo Group Ltd Acido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico o propenoico, sales de los mismos, como antagonistas de los receptores h1 y h3
MX2008013411A (es) 2006-04-20 2008-11-04 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos.
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
BRPI0720131A2 (pt) 2006-12-06 2014-02-04 Boehringer Ingelheim Int Glicocorticoides miméticos, métodos para fazê-los, composições farmacêuticas e usos dos mesmos.
DE102007023614A1 (de) 2007-05-21 2008-11-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
UY30805A1 (es) * 2006-12-21 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Ag Moduladores no esteroides de receptores de progesterona
DE102007049630A1 (de) 2007-10-11 2009-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
UY30815A1 (es) * 2006-12-21 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Ag Moduladores no esteroidales del receptor de progesterona
JP5090773B2 (ja) 2006-12-26 2012-12-05 国立大学法人東京工業大学 光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物の製造方法
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
DE102007032800A1 (de) 2007-07-10 2009-01-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DE102007058747A1 (de) 2007-12-05 2009-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
EP2070909A1 (de) * 2007-12-15 2009-06-17 Bayer Schering Pharma AG Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
BRPI0912267A2 (pt) 2008-05-23 2015-10-13 Amira Pharmaceuticals Inc sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, artigo de fabricação, métodos para tratar asma, rinite alérgica, doença, lesões gástricas e dor, métodos para prevenir broncoconstrição e rinite alérgica, uso de um sal farmaceuticamente aceitável, e, processo para a preparação de um sal farmaceuticamente aceitável.
ES2383246T3 (es) 2008-06-05 2012-06-19 Glaxo Group Limited 4-amino-indazoles
WO2009147187A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases
DK2300472T3 (da) 2008-06-06 2012-04-10 Boehringer Ingelheim Int Glucocorticoidmimetika, fremgangsmåder til disses fremstilling, farmaceutiske sammensætninger samt anvendelser deraf
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
US8524751B2 (en) 2009-03-09 2013-09-03 GlaxoSmithKline Intellecutual Property Development 4-oxadiazol-2-YL-indazoles as inhibitors of P13 kinases
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
EP2408769A1 (en) 2009-03-17 2012-01-25 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
EP2408458A1 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120016011A1 (en) 2009-03-19 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Connective Tissue Growth Factor (CTGF) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
CN102439151A (zh) 2009-03-19 2012-05-02 默沙东公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的BTB和CNC同系物1，碱性亮氨酸拉链转录因子1（Bach1）基因表达的抑制
JP2012520685A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＧＡＴＡ結合タンパク質３（ＧＡＴＡ３）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
JP2012521764A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
WO2010111497A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111468A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA)
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2411019A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010122088A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
JP2012524755A (ja) 2009-04-24 2012-10-18 グラクソ グループ リミテッド Ｃｒａｃチャネル阻害剤としてのｎ−ピラゾリルカルボキサミド
US8575162B2 (en) 2009-04-30 2013-11-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
WO2011067366A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
JP2013512879A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体
EP2507226A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2512438B1 (en) 2009-12-16 2017-01-25 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2012032065A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
HUE026059T2 (en) 2010-09-08 2016-05-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazol-6-yl ] Polymorphs and salts of 2 - (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012052458A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
JP2013544794A (ja) 2010-10-21 2013-12-19 グラクソ グループ リミテッド アレルギー性障害、炎症性障害及び免疫障害に作用するピラゾール化合物
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2012123312A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
MY184292A (en) 2013-09-22 2021-03-30 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CA2925064A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
US20160256466A1 (en) 2013-10-17 2016-09-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
WO2015148867A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
SG11201609276RA (en) 2014-05-12 2016-12-29 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
WO2018029126A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3569228A1 (en) * 2018-05-17 2019-11-20 Association pour la recherche à l'IGBMC (ARI) Non-steroidal selective glucocorticoid receptor agonistic modulators (segrams) and uses thereof
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
EP3740468A4 (en) 2018-01-20 2021-10-06 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND METHOD OF USING
JP2023519585A (ja) 2020-03-26 2023-05-11 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド ウイルス感染を予防または治療するカテプシン阻害剤
CN114605308B (zh) * 2022-03-18 2023-12-19 阜新孚隆宝医药科技有限公司 一种帕罗韦德的氮杂双环医药中间体的制备方法及中间体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4191775A (en) * 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
NZ197008A (en) * 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions
JPS5789048A (en) * 1980-11-20 1982-06-03 Nat Jutaku Kenzai Independent pilar with cover
CA1261835A (en) * 1984-08-20 1989-09-26 Masaaki Toda (fused) benz(thio)amides
GB8617652D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB8617653D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
AU668206B2 (en) * 1992-07-01 1996-04-26 Ortho Pharmaceutical Corporation 1-arylsulphonyl, arylcarbonyl and 1-arylphosphonyl-3-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridazines

Also Published As

Publication number Publication date
EP0986545B1 (de) 2004-12-29
KR20010013123A (ko) 2001-02-26
ZA984655B (en) 1999-03-16
JP2002502385A (ja) 2002-01-22
BG64212B1 (bg) 2004-05-31
TW577882B (en) 2004-03-01
SK160999A3 (en) 2000-07-11
ES2234121T3 (es) 2005-06-16
CA2305458A1 (en) 1998-12-03
EP0986545A1 (de) 2000-03-22
CZ296377B6 (cs) 2006-03-15
HRP980289A2 (en) 1999-02-28
ATE286035T1 (de) 2005-01-15
AU747083C (en) 2004-01-29
BR9809703A (pt) 2000-07-11
CZ425799A3 (cs) 2000-04-12
IL133195A0 (en) 2001-03-19
WO1998054159A1 (de) 1998-12-03
IL133195A (en) 2007-07-24
SK284943B6 (sk) 2006-02-02
NO325076B1 (no) 2008-01-28
DE59812452D1 (de) 2005-02-03
ID23499A (id) 2000-04-27
TR199902924T2 (xx) 2000-02-21
CA2305458C (en) 2007-05-01
IS2498B (is) 2009-02-15
IS5241A (is) 1999-11-09
DE19723722A1 (de) 1998-12-10
NO995845L (no) 2000-01-27
BG103903A (en) 2000-04-28
CN100445272C (zh) 2008-12-24
EE9900548A (et) 2000-06-15
EA004306B1 (ru) 2004-02-26
KR100536870B1 (ko) 2005-12-16
AU8021198A (en) 1998-12-30
NO995845D0 (no) 1999-11-29
EE04492B1 (et) 2005-06-15
PL337088A1 (en) 2000-07-31
EA199900989A1 (ru) 2000-08-28
AU747083B2 (en) 2002-05-09
UA64752C2 (uk) 2004-03-15
HUP0002126A2 (hu) 2001-06-28
HUP0002126A3 (en) 2002-12-28
NZ501359A (en) 2001-11-30
HRP980289B1 (en) 2005-08-31
AR011480A1 (es) 2000-08-16
CN1258286A (zh) 2000-06-28
PT986545E (pt) 2005-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL197887B1 (pl) Pochodne niesteroidowe acyloanilidów, preparat farmaceutyczny je zawierający, ich zastosowanie i sposób wytwarzania
US6245804B1 (en) Nonsteroidal gestagens
US6777409B2 (en) Nonsteroidal antiinflammatory agents
DK175824B1 (da) Styrylpyrazoler,-isoxazoler og analoge forbindelser farmaceutiske præparater med aktivitet mod 5-lipoxygenase eller cyclooxygenase eller............
AU1976000A (en) Nonsteroidal antiinflammatories
JPH0753725B2 (ja) ４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する抗炎症剤
FI80691C (fi) Foerfarande foer framstaellning av bensotiofener och bensofuraner med antiallergisk aktivitet.
WO2001042181A1 (en) Benzyl tetralins, formulations and uses thereof
CA2177780C (fr) Nouveaux composes arylalkyl(thio)carboxamides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2510113A1 (pl)
JPS63246364A (ja) 薬剤化合物
JPH01299273A (ja) キノリン―２，５―ジオンを含有する医薬組成物、新規なキノリン―２，５―ジオンおよびその製造方法
JPH0720951B2 (ja) チオフェン酢酸の新誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
JPS6042378A (ja) 代謝阻害作用を有する新規化合物