EA004306B1 - Нестероидные (гетеро)циклически замещенные ациланилиды, обладающие смешанным гестагенным и андрогенным действием - Google Patents

Нестероидные (гетеро)циклически замещенные ациланилиды, обладающие смешанным гестагенным и андрогенным действием Download PDF

Info

Publication number
EA004306B1
EA004306B1 EA199900989A EA199900989A EA004306B1 EA 004306 B1 EA004306 B1 EA 004306B1 EA 199900989 A EA199900989 A EA 199900989A EA 199900989 A EA199900989 A EA 199900989A EA 004306 B1 EA004306 B1 EA 004306B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydroxy
methyl
phthalide
trifluoromethylvaleroylamino
compounds
Prior art date
Application number
EA199900989A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900989A1 (ru
Inventor
Манфред Леманн
Петер Штрельке
Николаус Хайнрих
Карл-Хайнрих Фритцемайер
Ханс-Петер Мун
Рольф Краттенмахер
Original Assignee
Шеринг Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7831567&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA004306(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Шеринг Акциенгезельшафт filed Critical Шеринг Акциенгезельшафт
Publication of EA199900989A1 publication Critical patent/EA199900989A1/ru
Publication of EA004306B1 publication Critical patent/EA004306B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении описываются нестероидные гестагены общей формулы (I)в которой Rи Rявляются одинаковыми или разными и обозначают атом водорода, C-Cалкильную группу или атом галогена, а также вместе с С-атомом цепи образуют кольцо, имеющее в общей сложности 3-7 членов; Rобозначает C-Cалкильную группу или частично либо полностью фторированную C-Cалкильную группу; А обозначает необязательно замещенное моно- либо бициклическое ароматическое кольцо, сложноэфирную группу -COOR, алкенильную группу -CR=CRR, алкинильную группу -C≡CRили частично либо полностью фторированную C-Cалкильную группу; В обозначает карбонильную группу или СН-группу и Ar обозначает кольцевую систему, выбранную из группы общих субформул (2-11)Новые соединения обладают очень высокой степенью сродства к гестагенному рецептору. Индивидуально или в сочетании с эстрогенами они могут применяться в препаратах, предназначенных для контрацепции. Кроме того, они могут использоваться для лечения эндометриоза. Совместно с эндрогенами новые соединения могут использоваться в препаратах для лечения гинекологических расстройств, для лечения болезненных состояний в предменструальный период и для заместительной терапии. Благодаря их андрогенному действию они могут найти применение также для контроля мужской фертильности, в гормонзаместительной терапии мужчин и гормонотерапии. С равным успехом они могут служить для лечения болезней, связанных с действием андрогенов.

Description

Настоящее изобретение относится к нестероидным соединениям, обладающим высокой гестагенной активностью.
Наряду с большим числом стероидных соединений с гестагенным действием известны также гестагены, не являющиеся стероидами (например, из ЕР 0253500 В1 и АС) 94/01412, ср. I. Меб. ССеш. 38 (1995), 4878).
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I
ΥΥ .
I в которой
К1 и К2 являются одинаковыми или различными и обозначают атом водорода, С1С5алкильную группу или атом галогена, а также вместе с С-атомом цепи образуют кольцо, имеющее в общей сложности 3-7 членов,
К3 обозначает С1-С5алкильную группу или частично либо полностью фторированную С1С5алкильную группу,
А обозначает моно- либо бициклическое карбоциклическое или гетероциклическое ароматическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими остатками, выбранными из атомов галогена, С1-С5алкильных групп, С2-С5алкенильных групп -СК5=СК6К7, где К5, К6 и К7 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают атомы водорода или С1-С5алкильные группы, гидроксигрупп, гидроксигрупп, которые несут С1-С10ацильную группу, С3-С10карбалкоксиалкильную группу, С2-С5цианалкильную группу, незамещенную либо замещенную С3С10аллильную группу, незамещенную либо замещенную Сз-Сюпропаргильную группу, С2С5алкоксиалкильную группу, частично либо полностью замещенную атомами фтора С1С5алкильную группу, а также выбранными из циано- либо нитрогруппы, С1-С5алкоксигрупп, С1-С5алкилтиогрупп, моно- либо дизамещенных С1-С10аминогрупп или частично либо полностью фторированных С1-С5алкильных групп,
В обозначает карбонильную или СН2группу,
Аг обозначает кольцевую систему, выбранную из следующей группы общих субформул 2-11
где остатки Х3а, X4, X6, X7 (в субформуле 2), X4, X6, X7 (в субформулах 3 и 4), X3а, X313, X4, X6, X7 (в субформулах 5, 6 и 7) или Υ4, Υ5, Υ7, Υ8 (в субформулах 8, 9, 10 и 11) являются одинаковыми или различными и выбраны из атомов водорода, С1-С5алкильных групп, которые дополнительно могут содержать еще и гидроксигруппу, необязательно этерифицированную С1С5алкильной группой до простого эфира или С1С5алканоильной группой до сложного эфира, частично либо полностью фторированных С1С5алкильных групп, С2-С5алкенильных групп -СК5=СК6К7, где К5, К6 и К7 имеют вышеуказанные значения, алкинильных групп -С=СК5, где К5 имеет вышеуказанные значения, остатки X3а и Х3Ь далее вместе с С-атомом сконденсированной с бензольным ядром кольцевой системы 5, 6 или 7 могут образовывать кольцо, имеющее в общей сложности 3-7 членов, и, кроме того, значения остатков X4, X6, X7 (в субформулах 2, 3, 4, 5, 6 и 7) или Υ4, Υ5, Υ7, Υ8 (в субформулах 8, 9, 10 и 11) выбраны из атомов галогена, гидроксигрупп, С1-С5алкоксигрупп или С1С5алканоильных групп, а также в случае, когда В означает СН2-группу, физиологически приемлемые соли соединений общей формулы I с кислотами.
Соединения по изобретению отличаются от известных нестероидных соединений с гестагенным действием образцом замещения по арильному остатку, расположенному справа в общей формуле I. В представленных в этом случае соединениях Аг обозначает сконденсированную с бензольным ядром бициклическую кольцевую систему, тогда как в структурах ациланилидных соединений, представленных в заявке ЕР 0253500 В1 и рассматриваемых как относящиеся к ближайшему уровню техники, в указанном положении находится одно-, дву3 либо трехкратно замещенный фенильный остаток.
Описанные в ЕР 02523503 А2, ЕР 0002892 и ЕР 0040932 ациламидные соединения все обладают антиандрогенной активностью, а в ЕР 0253503 А2 предпочтительно дополнительно гистогенной активностью. Ациланилиды, описанные в ЕР 0173516 А2, которые не имеют ОНгрупп и сравнимые с К3 заместители, имеют совершенно другую активность (антагонисты лейкотриена).
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I благодаря наличию асимметрических центров могут быть представлены в форме различных стереоизомеров. Как рацематы, так и представленные особо стереоизомеры являются объектом настоящего изобретения.
Заместители в соединениях общей формулы I, указанные в виде групп, могут иметь соответственно следующие значения.
С1-С5алкильные группы могут представлять собой преимущественно метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-, изо-, трет-бутильную группу или н-пентильную, 2,2-диметилпропильную либо 3-метилбутильную группу. Предпочтительны из них метильная или этильная группа.
Атом галогена может представлять собой атом фтора, хлора, брома либо иода. Предпочтительными в данном случае являются фтор, хлор или бром.
В случае, когда К1 и К2 вместе с С-атомом цепи образуют 3-7-членное кольцо, предпочтительно таковым является, например, циклопропильное, -бутильное, -пентильное либо -гексильное кольцо. Предпочтительно из них циклопропильное кольцо.
В качестве частично либо полностью фторированной С1-С5алкильной группы могут рассматриваться указанные выше перфторированные алкильные группы, а из них, в свою очередь, прежде всего трифторметильная либо пентафторэтильная группа; в качестве же частично фторированных алкильных групп приемлемы, например, 5,5,5,4,4-пентафторпентильная либо 5,5,5,4,4,3,3-гептафторпентильная группа.
С2-С5алкенильная группа может представлять собой, например, винильную, аллильную или 2,3-диметил-2-пропенильную группу; в том случае, когда ароматический радикал А замещен алкенильной группой, предпочтительной является винильная группа.
С2-С5карбалкоксиалкильная группа может представлять собой, например, карбоксиметильную, трет-бутоксиметильную либо этоксиметильную группу; предпочтительны из них две названных первыми.
В качестве представителей С2-С5цианалкильной группы можно назвать цианметил, а также 1- и 2-цианэтил; предпочтителен из них цианметил.
С3-С10аллильная группа представляет собой предпочтительно незамещенную аллильную группу; в случае же замещенной аллильной группы можно назвать в качестве примеров 1метилаллил, 1,1-диметилаллил, 2-метилаллил, 3метилаллил, 2,3-диметилаллил, 3,3-диметилаллил, циннамил и 3-циклогексилаллил.
В качестве представителей С3-С10пропаргильной группы можно назвать среди прочих незамещенную пропаргильную, метилпропаргильную, 3-метилпропаргильную, 3-фенилпропаргильную или 3-циклогексилпропаргильную группу; предпочтительной является незамещенная пропаргильная группа.
С2-С5алкоксиалкил может представлять собой, например, метоксиметил, этоксиметил или 2-метоксиэтил.
Представители С1-С5алкоксигруппы выбраны из таких групп, как метокси, этокси, нпропокси, изопропокси, н-, изо-, трет-бутокси или н-пентокси, 2,2-диметилпропокси либо 3метилбутокси. Предпочтительны из них метокси- или этоксигруппа.
С1 -С5перфторалкоксигруппы представляют собой соответствующие перфторированные остатки вышеуказанных С1-С5алкоксигрупп.
Моно- или бициклическое ароматическое кольцо А, которое может быть замещенным, представляет собой карбоциклический либо гетероциклический арильный остаток. В первом случае речь идет, например, о фенильном или нафтильном остатке, предпочтительно о фенильном остатке. В качестве же гетероциклического остатка может рассматриваться, например, моноциклический гетероциклический остаток, в частности тиенил, фурил, пиранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, оксазолил, фуразанил, пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, тиазолинил, триазолил, тетразолил, а именно, все возможные изомеры касательно положения гетероатомов. Предпочтительным в качестве гетероарильного остатка А является тиенильный остаток.
В качестве С1-С5алкильной группы, служащей для этерификации гидроксигрупп до простого эфира, могут рассматриваться названные выше алкильные группы, в первую очередь, метильная либо этильная группа.
В качестве С1-С5алканоильной группы, служащей для этерификации гидроксигрупп до сложного эфира, могут рассматриваться формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, валерильная либо изовалерильная или пивалоильная группа; предпочтительна из них ацетильная группа.
В качестве С1-С10ацильной группы, служащей для этерификации гидроксигрупп до сложного эфира, можно назвать, например, вышеуказанные алканоильные группы, предпочтительно, в свою очередь, ацетильную группу, или бензоильную, толуоильную, фенилацетильную, акрилоильную, циннамоильную или циклогексилкарбонильную группу.
В случае, когда Х3а и Х3Ь вместе с Сатомом сконденсированной с бензольным ядром кольцевой системы образуют 3-7-членное кольцо, последнее представляет собой, например, циклопропильное, -бутильное, -пентильное либо -гексильное кольцо. Предпочтительно из них циклопропильное кольцо.
В качестве С1-С5алканоилоксигруппы для X4, X6, X7, Υ4, Υ5, Υ7 или Υ8 может рассматриваться формилокси-, ацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси-, изобутирилокси-, валерилокси- или изовалерилоксигруппа; предпочтительна из них ацетоксигруппа.
С1-С5алкил в С1-С5алкилтио-, С1-С5алкилсульфинильной или С1-С5алкилсульфонильной группе может включать указанные выше С1С5алкильные группы.
В случае, когда соединения общей формулы I (В обозначает -СН2-) представлены в виде солей, эти соли могут быть образованы в форме гидрохлорида, сульфата, нитрата, тартрата или бензоата.
Если соединения по изобретению представлены в виде рацемических смесей, то специалист в данной области техники с помощью известных ему методов разделения рацематов может разделять их, получая в результате чистые, оптически активные формы. Так, например, рацемические смеси можно разделять посредством хроматографии на являющемся уже самим по себе активном носителе (СНШЛБРЛК АО®) на чистые изомеры. Возможен и другой вариант, а именно: свободную гидроксигруппу в рацемическом соединении общей формулы I этерифицировать оптически активной кислотой до сложных эфиров и полученные диастереомерные эфиры разделять путем фракционной кристаллизации либо посредством хроматографии и разделенные эфиры омылять соответственно с получением в результате оптически чистых изомеров. В качестве оптически активной кислоты может использоваться, например, миндальная кислота, камфорсульфоновая кислота или винная кислота.
Предпочтительными согласно настоящему изобретению являются такие соединения общей формулы I, в которых К1 и К2 являются одинаковыми или различными и обозначают атом водорода, метильную либо этильную группу или же вместе с С-атомом цепи образуют циклопропильное кольцо и/или К3 обозначает С1С5перфторалкильную группу и/или
А представляет собой бензольное, нафталиновое либо тиофеновое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими остатками, выбранными из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома, метильных групп, этильных групп, виниловых групп, гидроксигрупп, метоксигрупп и этоксигрупп, и/или либо
Х3а обозначает атом водорода или С1С5алкильную группу, либо
Х3а и Х3Ь являются одинаковыми или различными и обозначают атом водорода или С1С5алкильную группу и/или
Х4, Х6 и Х7 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают атом водорода или атом галогена и/или Υ4 обозначает С1-С5алкильную группу или С1-С5 перфторалкильную группу и/или
Υ5, Υ7 и Υ8 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают атом водорода или атом галогена, а другие заместители имеют все указанные для формулы I значения.
Кроме того, предпочтительны те соединения общей формулы I, в которых Аг представляет собой кольцевую систему субформул 6, 7, 10 или 11.
Особо предпочтительными согласно изобретению являются следующие конкретные соединения:
4- бром-5-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2трифторметилвалероиламино)фталид,
6-бром-5-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2трифторметилвалероиламино)фталид,
5- (2-гидрокси-4-метил-2-пентафторэтил-4фенилвалероиламино)фталид,
5-[2-гидрокси-4-(3-метоксифенил)-4метил-2 -трифторметилвалероиламино ] фталид,
5-[2-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-4метил-2 -трифторметилвалероиламино ] фталид,
5- [2-гидрокси-4-(2-гидроксифенил)-4метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
5-[4-(2-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилвалероиламино]фталид,
5-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилвалероиламино]фталид,
5-[4-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилвалероиламино]фталид,
5-[4-(4-бромфенил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилвалероиламино]фталид,
5-[2-гидрокси-4-метил-4-(4-толил)-2трифторметилвалероиламино]фталид,
5-[2 -гидрокси-4 -метил-4-(3 -толил)-2трифторметилвалероиламино]фталид,
5- [4-(4-цианфенил)-2 -гидрокси-4-метил-2трифторметилвалероиламино]фталид,
5-[4-(3,4-диметилфенил)-2-гидрокси-4метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
5-[4-(3,5-диметилфенил)-2-гидрокси-4метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
5- [2-гидрокси-4-(2-метокси-5-метилфенил)-4-метил-2-трифторметилвалероиламино] фталид,
5-[4-(5-хлор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино] фталид,
5-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино] фталид,
Ί
5-[2-гидрокси-4-(2-гидрокси-5-метилфенил)-4-метил-2-трифторметилвалероиламино] фталид,
5-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
5-[4-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-гидрокси4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
5-[4-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-гидрокси4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
5-(2-гидрокси-4-фенил-2-трифторметилвалероиламино)фталид,
5-[2-гидрокси-4-(2-метоксифенил)-4метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
5-[4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
5-(2-гидрокси-4-фенил-2-трифторметилпентиламино)фталид,
5-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилпентиламино)фталид,
5-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилпентиламино]фталид,
5- [4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино] фталид,
6- ацетил-5-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-
2-трифторметилвалероиламино)фталид,
5-[4-(3-фтор-4-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино] фталид,
5- [4-(3-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилвалероиламино]фталид,
6- (3 -гидрокси-3 -метил-1 -бутинил)-5-(2гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилвалероиламино)фталид,
6-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилвалероиламино)-4-метил-2,3-бензоксазин1-он,
6-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилвалероиламино)-4-трифторметил-2,3бензоксазин-1-он,
4-этил-6-(2-гидрокси-4-фенил-2-трифторметилпентиламино)-2,3 -бензоксазин-1-он,
4-этил-6-[2-гидрокси-4-(2-метоксифенил)4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-2,3бензоксазин-1-он,
6-[2-гидрокси-4-(2-метоксифенил)-4метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он,
4-этил-6-[2-гидрокси-4-метил-4-(4-метилфенил)-2-трифторметилвалероиламино]-2,3бензоксазин-1-он,
6-[4-(4-бромфенил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилвалероиламино]-4-этил-2,3бензоксазин-1-он,
4-этил-6-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-2,3 -бензоксазин-1 -он,
6-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1 -он,
1-(4-нитро-3-трифторметиланилино)-4фенил-2-трифторметил-2-пентанол,
5-(2 -гидрокси-4,4-диметил-2-трифторметил-5-гексеноиламино)фталид,
5-[2-гидрокси-3 -(1 -фенилциклопропил)-2трифторметилпропиониламино] фталид,
5-[2-гидрокси-3-( 1 -фенилциклобутил)-2трифторметилпропиониламино] фталид,
5- [2-гидрокси-3 -(1 -фенилциклогексил)-2трифторметилпропиониламино] фталид,
6- (2-гидрокси-2,4-диметил-4-фенилвалероиламино)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,
5-[4-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-гидрокси4-метил-2 -трифторметилвалероиламино ] фталид.
К предпочтительным относятся далее соединения, представленные в табл. 7-15.
Все указанные соединения особенно предпочтительны в форме оптических антиподов или разделенных диастереомеров.
В тесте по связыванию с гестагенным рецептором, проводившемся на выявление гестагенной эффективности с использованием цитозола из гомогената матки кролика и 3Нпрогестерона в качестве эталонной субстанции, новые соединения проявили высокую до очень высокой степень сродства к гестагенному рецептору (см. табл. 1). В дополнение к своей гестагенной эффективности, степень проявления которой, оставаясь во всех случаях на высоком уровне, была различной в зависимости от соответственно тестируемого соединения общей формулы I, новые соединения отличаются также более или менее ярко выраженным сродством и к андрогенному рецептору. Тест на связывание с андрогенным рецептором с целью выявить андрогенное действие проводили с использованием цитозола из гомогената простаты крысы и 3Н-метилтриенолона в качестве эталонной субстанции.
Таким образом, новые соединения по сравнению с гестагенными соединениями из заявки ЕР 0253500 В1 представляют собой соединения совершенного иного комбинированного типа, поскольку обладают смешанным гестагенным и андрогенным действием (см. табл. 1).
При этом для предлагаемых соединений общей формулы I рассматриваются все три приведенных ниже возможных случая, классифицируемые в контексте настоящего изобретения на основе конкурентных факторов по прогестеронному рецептору (КРРгод) и андрогенному рецептору (КРАп<1го) следующим образом:
1) соединения с более выраженным гестагенным и менее выраженным андрогенным действием (КВрГо6<1 и КРап0го>5);
2) соединения с более выраженным андрогенным и менее выраженным гестагенным действием (КТ·.,,..· 5 и КЕрГО6>1);
3) соединения с ярко выраженным гестагенным и ярко выраженным андрогенным действием (КРрГо6<1 и КТ·.,,..· 5).
Таблица 1
В зависимости от их классификации согласно 1), 2) или 3) новые соединения могут применяться согласно изобретению для различных медицинских или фармацевтических целей.
Указанные в 1) соединения с более ярко выраженным гестагенным и менее выраженным андрогенным действием представляют собой высокоэффективные гестагены, которые подобно уже известным многочисленным гестагенным соединениям пригодны для применения с целью сохранения беременности как при их парентеральном, так и при оральном введении. В сочетании с эстрогеном из них можно изготавливать комбинированные препараты, которые могут применяться в качестве противозачаточных средств и для лечения болезненных состояний во время климакса. Благодаря их высокой гестагенной эффективности новые, указанные в 1) соединения общей формулы I могут использоваться, например, индивидуально или же в сочетании с эстрогенами в препаратах, предназначенных для контрацепции. В то же время для этих новых соединений не исключаются и все другие возможности применения, известные на сегодняшний день при использовании гестагенов (см., например, ΚοηΙπιζορΙίοη тй Ногтопеп, авторы Нап8-Э|с1сг ТаиЬей и НегЬей Кий1, изд-во Сеогд ТЫете Уегкщ. Шийдай-Ыете Уогк, 1995).
Соответствующую дозировку можно определять обычным образом, выявляя, например, биоэквивалентность, в частности в тесте на сохранение беременности, в сравнении с какимлибо известным гестагеном при назначении с конкретной целью, например, в количестве, биоэквивалентном 30-150 мкг левоноргестрела в случае контрацепции. Суточная дозировка указанных в 1) соединений по изобретению в контрацептивных препаратах должна составлять предпочтительно 0,01-2 мг. Гестагенные и эстрогенные активные компоненты, входящие в состав контрацептивных препаратов, предпочтительно назначать для совместного орального приема. Суточную дозу предпочтительно предусматривать для одноразового приема.
В качестве эстрогенов приемлемы все природные и синтетические соединения, известные как обладающие эстрогенной эффективностью. В качестве природных эстрогенов пригодны для использования прежде всего эстрадиол, а также его сложные эфиры с пролонгированным действием, такие как валерат и ему подобные, или эстриол. Предпочтительны, однако, синтетические эстрогены, такие как этинилэстрадиол, 14а,17а-этано-1,3,5(10)-эстратриен-3,17в-диол (№О 88/01275), 14а,17а-этано-1,3,5(10)-эстратриен-3,16а,17в-триол (\УО 91/08219) или 15,15-диалкильные производные эстрадиола и, в первую очередь, следует назвать из них 15,15диметилэстрадиол (\УО 95/04070). В качестве синтетического эстрогена предпочтителен этинилэстрадиол. В качестве эстрогенов для совместного использования с указанными в 1) соединениями общей формулы I приемлемы и ставшие сравнительно недавно известными эстратриен-3-амидосульфонаты (\УО 96/05216 и XVО 96/05217), являющиеся производными эстрадиола или этинилэстрадиола и отличающиеся низкой гапатической эстрогенностью. В завершение можно назвать еще и 14α,15αметиленстероиды из ряда эстранов и прежде всего 14а,15а-метилен-17а-эстрадиол, а также соответствующие производные 3-амидосульфоната. Эстроген рекомендуется назначать в количестве, соответствующем 0,01-0,05 мг этинилэстрадиола.
Новые соединения общей формулы I, указанные в 1), могут использоваться также в препаратах, предназначенных для лечения гинекологических расстройств и для заместительной терапии. Благодаря своим положительным свойствам эти соединения согласно изобретению дают особенно хорошие результаты при лечении болезненных состояний в предменструальный период, таких как головные боли, депрессивная дисфория, задержка воды и мастодиния. Суточная доза при лечении таких предменструальных болезненных состояний составляет примерно 1-20 мг.
Аналогично другим известным гестагенам новые соединения могут служить также эффективным средством для лечения эндометриоза.
И, наконец, эти новые соединения могут найти применение также в качестве гестагенных компонентов в разработанных в последнее время составах для контроля женского бесплодия, отличающихся тем, что в них используется дополнительно конкурентоспособный антагонист прогестерона (см. Н.В. Сгохабо и А.М. 8а1уабегга Рета1е СоШгасербоп апб Ма1е Регб1бу Кеди1абоп, под редакцией КиппеЬаит, КаЬе & К1еке1, т. 2, Абуапсек ш Супесо1ощса1 апб ОЬк(е1пс Кекеагсб Зепек. изд-во Раббепоп РиЬбкЬшд Сгоир, 1991, стр. 245; заявки XVО 93/17686, ХХ'О 93/21927, патент США 5521166). Дозировку следует выбирать в указанных выше пределах; состав можно приготавливать аналогично традиционным ОС-препаратам. Названный дополнительный конкурентный антагонист прогестерона можно вводить необязательно одновременно, а последовательно.
Те соединения общей формулы I, которые можно отнести к указанным выше в 2) и 3), т.е., следовательно, соединения, обладающие в любом случае сильным андрогенным действием (андрогенные гестагены), могут использоваться для изготовления фармацевтических препаратов для контроля мужской фертильности.
В настоящее время по инициативе Всемирной организации здравоохранения проводятся многочисленные исследования контрацептивной эффективности на мужчинах при комбинированном использовании вводимого орально гестагена (медроксипрогестерона ацетат в депо-форме, левоноргестрела сложный эфир, ципротерона ацетат) и вводимого парентерально андрогена (тестестерона энантат). В отличие от этого контроль фертильности у мужчин можно осуществлять с помощью одной, содержащей предлагаемые соединения в соответствующей дозировке лекарственной формы, а именно, назначаемой для орального либо чрескожного введения.
Кроме того, соединения по изобретению с андрогенным действием можно применять для мужчин старшего возраста в качестве средства гормон-заместительной терапии (ГЗТ).
Те соединения общей формулы I, которые подпадают скорее под классификацию, указанную в 2), т.е. соединения с преимущественно андрогенным и более слабым гестагенным действием, могут использоваться для гормонотерапии мужчин. С помощью этих соединений можно выпускать препараты, предназначенные для лечения гипергонадизма (гипергенитализма) или для лечения мужского бесплодия и нарушений потенции.
При использовании соединений по изобретению в целях контроля мужской фертильности и лечения вышеуказанных болезненных состояний и расстройств, связанных с действием андрогенов, предлагаемые соединения применяют в дозировках, эквивалентных по их действию количествам тестерона энантата согласно рекомендациям ВОЗ, соответственно в дозировке, уже практикуемой при использовании соединений в андрогенной терапии. Под эквивалентными по их действию количествами подразумеваются такие количества, которые обеспечивают эффект, сравнимый с достигнутым в тесте на андрогенное действие, проводившемся на семенных пузырьках и/или простате крысы (тест по Гершбергеру).
Для ГЗТ мужчин заместительная доза тестостерона энантата составляет на сегодняшний день примерно 10 мг/сутки.
В соответствии с данными ВОЗ, полученными при исследовании мужской фертильности, рекомендуется применять различные сложные эфиры тестостерона (энантат, буциклат, ундеканоат) в дозировках порядка 10-30 мг/сутки.
Следует указать и на то, что классификация по трем группам согласно изобретению, как это представлено выше в 1), 2) и 3),в силу различных показаний не является строго определенной и возможны поэтому соответствующие варианты. Конкретно, соединения, которые по своим КРРгод и/или КРАпбго расположены ближе к границам каждой из указанных групп, могут быть по своим показаниям в равной степени отнесены и к смежной группе.
Соединения общей формулы I проявляют частично свое действие и по отношению к глюкокортикоидному и/или минералокортикоидному рецептору.
Фармацевтические препараты на основе новых соединений изготавливают по известной технологии, а именно, сначала активное вещество, необязательно совместно с эстрогеном, с обычно используемыми в галенике носителями, разбавителями, необязательно с вкусовыми добавками и т. п. подвергают переработке и затем переводят в требуемую лекарственную форму. Для предпочтительного орального введения препараты целесообразно выпускать, прежде всего, в виде таблеток, драже, капсул, пилюль, суспензий или растворов. Для парентерального введения пригодны, прежде всего, масляные растворы, как, например, растворы в кунжутном масле, касторовом масле и хлопковом масле. В целях повышения растворимости могут добавляться вещества, способствующие такой растворимости, такие, например, как бензилбензоат или бензиловый спирт.
Соединения общей формулы I можно также непрерывно, в течение определенного промежутка времени вводить с помощью так называемой системы внутриматочного высвобождения активных веществ (ВМС; например, системы ΜΣΚ.ΕΝΑ®); скорость высвобождения активного(ых) соединения(ий) выбирают при этом таким образом, чтобы обеспечить высвобождение предусмотренной суточной дозы в указанных выше пределах. Другая возможность состоит в том, что субстанции по изобретению включают в систему, предназначенную для трансдермального введения, и таким путем вводят их в организм.
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I могут быть получены по описанной ниже технологии:
Способ получения
1. Карбонильное соединение общей формулы II
в которой А, В, Аг, К1 и К2 имеют значения, указанные в формуле I, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы К3-81Ме3, где К3 имеет значения, указанные в общей формуле I, в присутствии катализатора или с ал килметаллическим соединением, например, реагентом Гриньяра либо литийалкилом, с получением в результате соединения формулы I. В качестве катализатора приемлемы фторидные соли или основные соединения, такие как карбонаты щелочных металлов (см. 1оигп. Атег.
СКет. 8ос. 111, стр. 393 (1989)).
2. Соединение общей формулы III
Ш в которой А, В, К1, К2 и К3 имеют значения, указанные в формуле I, а ГО обозначает уходящую группу, подвергают взаимодействию с соединением Аг-ΝΗ-Κ11, где К11 обозначает атом водорода или С1-С5ацильную группу, а Аг имеет значение, указанное в общей формуле I, при этом затем необязательно отщепляют остаток К1, получая в результате соединение формулы I. В ходе этой реакции соединение общей формулы III может быть необязательно образовано только в качестве промежуточного продукта, оно может представлять собой, например, образующийся на промежуточной стадии из соответствующей карбоновой кислоты хлорангидрид кислоты. В качестве уходящих групп можно назвать, например, атом хлора либо брома или тозилатный остаток.
3. Соединение общей формулы IV
в которой А, К1, К2 и К3 имеют значения, указанные в формуле I, подвергают взаимодействию с соединением формулы Αγ-ΝΗ-К11, где К11 и Аг имеют вышеуказанные значения, при этом затем необязательно отщепляют остаток К11, получая в результате соединение формулы I, где В представляет собой СН2-группу.
4. Соединение формулы I, содержащее в остатке А или в остатке Аг группировку арил-Х, где арил представляет собой изоциклический либо гетероциклический ароматический радикал в соответствии со значениями, указанными при расшифровке формулы I, а X обозначает атом брома либо иода или группу -О-8О2К12, где К12 обозначает С1-С5перфторалкильную группу, по известным методам подвергают взаимодействию с соединением формулы К13-У, где К13 обозначает необязательно замещенный арильный, этенильный либо этинильный остаток, а Υ обозначает атом водорода (1оигп. Огд. Сйет. 43, стр. 2947 (1978)), или обозначает группу В(ОК14)2 (1оигп. Огд. СНет. 58, стр. 2201 (1993)) или группу 8п(К15)3 (1оигп. Огд. Сйет. 52, стр. 422 (1987)) при К14 и К15, представляющими собой фенильный остаток или С1-С5алкил, а К14 может также представлять собой водород, Мд-галоген или атом щелочного металла, в присутствии катализатора на основе металла с получением в результате соединения арил-К13.
5. В соединении формулы I, содержащем в А либо Аг алкоксильный или ацилоксильный заместитель, высвобождают ОН-группу и необязательно проведением последующей реакции этерифицируют до простого либо сложного эфира, а затем, после превращения в простой 1фенил-5-тетразолиловый эфир, путем гидрирования осуществляют процесс полного выделения (1оигп. Атег. Сйет. 8ос. 88, стр. 4271 (1966)).
Из описанных выше вариантов способа пригодными для получения всех соединений, подпадающих под общую формулу I, пригодны варианты 1 и 2. С помощью же варианта 3 способа можно получать соединения общей формулы I, в которой В представляет собой -СН2группу. С помощью вариантов 4 и 5 способа можно осуществлять функционализацию групп в уже имеющихся соединениях общей формулы I.
При необходимости соединения, которые получают по одному из описанных выше способов и в которых А представляет собой необязательно замещенное ароматическое кольцо, могут селективно замещаться по этому ароматическому кольцу с помощью известных методов. В качестве примера можно назвать каталитическое гидрирование многократных связей, нитрование и галоидирование.
Используемые в примерах исходные материалы получают следующим образом.
Получение исходных соединений
4-Метил-4-фенил-2-оксовалериановая кислота.
Раствор Гриньяра, полученный из 26,4 г магния и 162 мл 2-метил-2-фенил-1-хлорпропана в 150 мл диэтилового эфира, по каплям добавляют при -30°С к 600 мл диэтилового эфира щавелевой кислоты. По истечении 2 ч реакционную смесь добавляют к раствору хлорида аммония, экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат (№28О.|) и фракционируют перегонкой, получая 84 г этилового эфира (1кип 115120°С/0,03 гПа), который растворяют в 1 мл метанола, смешивают с 500 мл 1М гидроксида натрия и перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. После выпаривания метанола в вакууме остаток распределяют между водой и диэтиловым эфиром, водную фазу подкисляют соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. После упаривания получают 57 г 4-метил-4-фенил-2-оксовалериановой кислоты в виде густого масла.
4,4-Диметил-2-оксо-5-гексеновая кислота.
Из 50 г метилового эфира 3,3-диметил-4пентеновой кислоты путем омыления 10%-ным едким кали получают 36 г 3,3-диметил-4пентеновой кислоты в виде масла. Затем путем перемешивания с тионилхлоридом (20 ч, комнатная температура) получают хлорангидрид этой кислоты, ΐΜπ 59°С/30 гПа. 16 г полученного продукта перемешивают в течение 4 дней с 15 г триметилсилилцианида и 0,16 г иодида цинка. После перегонки получают 13 г нитрила 4,4диметил-2-оксо-5-гексеновой кислоты, 1кип 7585°С/30 гПа. 2 г этого продукта с 0,6 мл метанола в 13 мл гексана насыщают хлористым водородом при охлаждении льдом и по истечении 2 ч смешивают с водой. Из гексановой фазы после сушки (\а28С)|) и упаривания получают 0,558 г метилового эфира 4,4-диметил-2-оксо-5-гексеновой кислоты, Чип 48°С/0,003 гПа. 0,535 г этого эфира омыляют 1,3 мл 3н. натрового щелока, получая 0,32 г 4,4-диметил-2-оксо-5-гексеновой кислоты в виде желтоватой жидкости.
3-(1 -Фенилциклобутил)-2-оксопропионовая кислота.
г 1-фенилциклобутанкарбонитрила, растворенного в 70 мл толуола, смешивают при температуре в пределах от -72 до -69°С с 56 мл диизобутилалюмогидрида в толуоле (1,2молярный раствор). После выдержки смеси в течение 4 ч при -75°С к ней по каплям добавляют 30 мл этилацетата. После нагревания до комнатной температуры к смеси еще раз добавляют этилацетат, а также воду. Затем фильтруют через кизельгур, органическую фазу отделяют, сушат (\а28С)|) и упаривают. После хроматографии на силикагеле (гексан с 0-10% этилацетата) получают 7,6 г 1-фенилциклобутанкарбальдегида. 3 г этого продукта растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и при 0°С по каплям добавляют к раствору, который предварительно был получен смешением при 0°С 5 г триэтил-2этоксифосфоноацетата в 70 мл тетрагидрофурана с 10,3 мл 2-молярного раствора диизопропиламида лития в тетрагидрофуране/гептане/ этилбензоле. После выдержки в течение 20 ч при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют воду, экстрагируют этилацетатом, сушат (\сг8О.|) и упаривают. 2 г этого сырого продукта омыляют 28 мл 1н. натрового щелока. Таким путем получают 1,32 г кислоты, которую при интенсивном перемешивании с 25 мл 1 молярной серной кислоты выдерживают с нагреванием в течение 20 ч при 90°С. После экстрагирования диэтиловым эфиром, сушки (Хсь8О.|) и упаривания получают 0,89 г 3-(1фенилциклобутил)-2-оксопропионовой кислоты в виде желтоватого масла.
3-[1-(2-Метоксифенил)циклопропил]-2оксопропионовая кислота.
В соответствии с методикой, описанной в I. Огд. Сйеш. 40, (1975), 3497, подвергают взаимодействию 16,7 г 2-метоксифенилацетонитрила, 158 мл триизопропиламида лития (2молярный раствор) и 46,7 мл 1,2-дихлорэтана в 96 мл тетрагидрофурана с 58,6 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты. В результате получают 5,6 г 1-(2-метоксифенил)циклопропилкарбонитрила, 1кип 104-115°С/0,1 мбар, последующие превращения которого проводят аналогично методике, описанной для 3-(1-фенилциклобутил)-2-оксопропионовой кислоты. Таким путем получают 3-[1-(2-метоксифенил) циклопропил]-2-оксопропионовую кислоту в виде масла.
Аналогично методике, описанной для 3-(1фенилциклобутил)-2-оксопропионовой кислоты и 3-[1-(2-метоксифенил)циклопропил]-2-оксопропионовой кислоты, получают кислоты, представленные в табл. 2.
Таблица 2
Ζ.
Пример η Ζη (*Н) ί °С 1пл?
1 3-Т масло
1 2-С1 60-63
1 4-С1 масло
1 2-Вг 49-54
1 3-Вг масло
1 2,4-С12 185-190
1 3-ОСНэ масло
1 3-СТэ масло
3 масло
3 4-СН3 50-61
4 4-ОСН3 масло
3-(1 -Фенилциклопропил)-2-оксопропионовая кислота.
Получают аналогично методике, описанной для 3-(1-фенилциклобутил)-2-оксопропионовой кислоты.
3- (1-Фенилциклогексил)-2-оксопропионовая кислота.
Получают аналогично методике, описанной для 3-(1-фенилциклобутил)-2-оксопропионовой кислоты.
4- (3-Метоксифенил)-4-метил-2-оксовалериановая кислота.
4.2 мл 0,6-молярного раствора 3-метоксифенилмагнийбромида в тетрагидрофуране смешивают при -70°С с 257 мг комплекса бромида меди с диметилсульфидом, а затем перемешивают в течение 20 мин при -40°С. Реакционную смесь снова охлаждают до -70°С и медленно добавляют 0,33 мл 1,3-диметилтетрагидро-2-1Нпиримидинона и смесь, состоящую из 400 мг метилового эфира 4-метил-2-оксо-3-пентеновой кислоты (ЫеЫдк Аппа1еп 1974, 477) и 0,71 мл триметилхлорсилана в 3,5 мл тетрагидрофурана. После этого перемешивают в течение 1 ч при -70°С и затем нагревают до комнатной температуры. Далее добавляют 2н. соляную кислоту и этилацетат и этилацетатную фазу отделяют, а затем ее упаривают и остаток растворяют в 5 мл дихлорметана. После добавления 200 мг тетрабутиламмонийфторида реакционную смесь оставляют стоять на 1 ч при комнатной температуре, а затем промывают водой и дихлорметановую фазу сушат (Ыа28О4) и упаривают. После хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (97:3) получают 63 мг метилового эфира 4-(3-метоксифенил)-4-метил-2оксовалериановой кислоты, который смешивают с 1 мл раствора (10%-ного) гидроксида калия в метаноле. По истечении 45 мин реакционную смесь упаривают, остаток растворяют в воде и экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу затем подкисляют 6н. соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Диэтилэфирную фазу сушат (Ыа28О4) и упаривают. Таким путем получают 50 мг 4-(3метоксифенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты.
2-Гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилвалериановая кислота.
Из 1,5 г магния и 10 г 2-метил-2фенилпропилхлорида в 100 мл диэтилового эфира получают реагент Гриньяра, который вводят в реакцию с 10 г этилового эфира трифторпировиноградной кислоты, получая 9,5 г этилового эфира 2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2трифторметилвалериановой кислоты, 1кип
90°С/0,045 гПа. 7,5 г этого этилового эфира в течение 18 ч кипятят с обратным холодильником с 100 мл раствора (10%-ного) гидроксида калия в метаноле. После концентрирования в вакууме остаток растворяют в воде и экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляют 2н. соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя получают 3,2 г 2-гидрокси-4-метил-4фенил-2-трифторметилвалериановой кислоты в виде бесцветных кристаллов, 1пл 124-126°С.
4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4метил-2-трифторметилвалериановая кислота.
1.3 г безводного хлорида цинка и 13,2 г зернистого марганца нагревают до кипения в 100 мл тетрагидрофурана и кипятят в течение 30 мин с 0,2 мл металлилбромида. Затем в течение 2 ч при кипении по каплям добавляют раствор г металлилбромида и 17 г этилового эфира трифторпировиноградной кислоты в 80 мл тетрагидрофурана и кипятят еще в течение часа. Затем при охлаждении льдом добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и 300 мл этилацетата, перемешивают в течение 30 мин при 0°С и отделенную этилацетатную фазу промывают насыщенным раствором хлорида аммония и трижды водой. Затем сушкой (№ь8О4) и упариванием удаляют растворитель и остаток перегоняют в вакууме. Таким путем получают 17,6 г этилового эфира 2-гидрокси-4метилен-2-трифторметилвалериановой кислоты, 1КИП 48°С/1 гПа.
К 5 мл 4-фторанизола и 0,9 г этилового эфира 2-гидрокси-4-метилен-2-трифторметилвалериановой кислоты добавляют 0,8 г безводного хлорида алюминия. После этого реакционную смесь перемешивают в течение 40 ч при комнатной температуре, а затем добавляют к ледяной 2н. соляной кислоте и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу промывают 1н. соляной кислотой и водой, сушат (Ла28О4) и упаривают. После хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (1:1) получают 1 г этилового эфира 4-(5-фтор-2метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты, 1пл 38-39°С.
1,9 г этого этилового эфира 4-(5-фтор-2метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником с 40 мл раствора (10%-ного) гидроксида калия в метаноле. После выпаривания растворителя в вакууме добавляют воду, экстрагируют гексаном и отделенную водную фазу подкисляют 6н. соляной кислотой. После экстракции этилацетатом этилацетатную фазу промывают водой, сушат (№ь8О.·) и упаривают. Остаток кристаллизуют из гексана. Таким путем получают 1,55 г 4-(5-фтор-2метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты, 1пл 102-104°С.
2-Гидрокси-4-метил-4-(2-тиенил)-2-трифторметилвалериановая кислота и 2-гидрокси-
4-метил-4-(3-тиенил)-2-трифторметилвалериановая кислота.
Аналогичным путем получают смесь (9:1) 2-гидрокси-4-метил-4-(2-тиенил)-2-трифторметилвалериановой кислоты и 2-гидрокси-4метил-4-(3-тиенил)-2-трифторметилвалериановой кислоты, 1пл 150-151°С.
Указанные в следующей табл. 3 кислоты получают по аналогичной методике.
Таблица 3
Ζη (+Н) ι °с пл
Ζ4: СНэ 136-138
Ζ3=Ζ4: СН3 115-117
Ζ3=Ζ5: СН3 118
Ζ4: Вг 131-132
Ζ4: С1 133-135
Ζ4: Р 140-141
Ζ2: ОСН 98-99
Ζ4: ОСН 129-130
Ζ2=Ζ5: ОСН3 136-137
Ζ2: ОСН3, Ζ5: СН3 106-107
Ζ2: ОСН3, Ζ4: Р 103-106
Ζ2: ОСН3, Ζ5: Р 102-104
Ζ4: ОСН3, Ζ2: Р 122-124
Ζ4: ОСН3, Ζ3: Р 108-109
Ζ2: ОСН3, Ζ5: С1 103-105
Ζ3/Ζ4: (СН2)3 118-119
Ζ3/Ζ4: -СН=СН-СН=СН- 137
Ζ2: ОСН3, Ζ4: Вг 115-116
Ζ2: Вг, Ζ4: ОСН3 122-124
Ζ4: С6Н5 162-163
Ζ2: ОСН3, Ζ4: СН(СН 137-138
Используя для соответствующих превращений стандартные методы, из вышепредставленных кислот или их предшественников получают также следующие кислоты.
2-Гидрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(4винилфенил)валериановая кислота.
Нагреванием этилового эфира 4-(4бромфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты, трибутилвинилолова, три-о-толилфосфина и хлорида бис-три-отолилфосфинпалладия (II) в диметилформамиде до 120°С получают этиловый эфир 2-гидрокси-
4-метил-2-трифторметил-4-(4-винилфенил)валериановой кислоты, из которого щелочным омылением получают указанное в заголовке соединение, 1пл 73-74°С.
4-(4-Ацетилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилвалериановая кислота.
Получают аналогично предыдущему соединению нагреванием этилового эфира 4-(4бромфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты, трибутил-1-этоксивинилолова, три-о-толилфосфина и хлорида бис-три-о-толилфосфинпалладия (II) в диметилформамиде до 120°С с последующим кислым гидролизом енольного эфира и щелочным омылением, 1пл 158-162°С.
4-(4-Ацетил-3-метоксифенил)-2-гидрокси4-метил-2-трифторметилвалериановая кислота.
Получают аналогично предыдущему соединению нагреванием этилового эфира 4-(4бром-3-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилвалериановой кислоты, трибутил1-этоксивинилолова, три-о-толилфосфина и хлорида бис-три-о-толилфосфинпалладия (II) в диметилформамиде до 120°С, масло.
4-(4-Цианфенил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилвалериановая кислота.
Получают из этилового эфира 4-(4бромфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты, цианида цинка и тетракистрифенилфосфинпалладия в диметилформамиде при 140°С. Указанную в заголовке кислоту получают последующим омылением в виде пены.
4-(4-Карбамоилфенил)-2-гидрокси-4метил-2-трифторметилвалериановая кислота.
Получают обработкой этилового эфира предыдущей кислоты перекисью водорода и омылением, 1пл 244-245°С.
4-(4-Циан-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4метил-2-трифторметилвалериановая кислота.
Получают из этилового эфира 4-(4-бром-2метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты, цианида цинка и тетракистрифенилфосфинпалладия в диметилформамиде при 140°С. Указанную в заголовке кислоту получают последующим омылением в виде аморфного порошка.
4-(3-Бром-4-метоксифенил)-2-гидрокси-4метил-2-трифторметилвалериановая кислота.
Получают из этилового эфира 2-гидрокси-
4-(4-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты путем бромирования Νбромсукцинимидом в диметилформамиде при 0°С с последующим омылением, 1пл 94-96°С.
2-Гидрокси-4-метил-4-(3-нитро-4-метоксифенил)-2-трифторметилвалериановая кислота.
Это соединение получают проводимым в течение часа при 0°С взаимодействием 2,5 г этилового эфира 2-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты с 4 мл 100%-ной азотной кислоты в 12 мл трифторуксусной кислоты, 1пл 79-80°С.
4-(4-Иод-2-метоксифенил)-4-метил-2оксовалериановая кислота.
К 24,2 ммолям метилмагнийбромида в 23 мл диэтилового эфира добавляют 3,2 г метилового эфира 4-иод-2-метоксибензойной кислоты в 10 мл диэтилового эфира. Через 20 ч добавляют раствор хлорида аммония, эфирную фазу отделяют, сушат и упаривают. 2,4 г остатка растворяют в 10 мл дихлорметана, смешивают с 714 мг этилового эфира 2-триметилсилилоксиакриловой кислоты, охлаждают до -70°С и смешивают с 0,27 мл хлорида олова (IV). Через 15 мин этот раствор добавляют к раствору карбоната калия. После экстрации диэтиловым эфиром органическую фазу промывают водой, сушат и упаривают. 500 мг полученного таким путем этилового эфира 4-(4-иод-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты перемешивают в течение 3 ч с 8,6 мл 1молярного раствора гидроксида натрия в смеси этанола с водой (объемное соотношение 2:1). После добавления воды экстрагируют диэтиловым эфиром, водную фазу подкисляют 1М соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. После сушки и упаривания получают 410 мг 4-(4-иодметоксифенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты в виде желтоватого масла.
4-(3-Хлорфенил)-4-метил-2-оксовалериановая кислота.
Получают аналогично предыдущему примеру в виде аморфного порошка.
4-(3-Бромфенил)-4-метил-2-оксовалериановая кислота.
Получают аналогично предыдущему примеру в виде аморфного порошка.
4-(2 -Иодфенил)-4-метил-2 -оксовалериановая кислота.
Получают аналогично предыдущему примеру в виде аморфного порошка.
4-(3-Иодфенил)-4-метил-2-оксовалериановая кислота.
Получают аналогично предыдущему примеру в виде аморфного порошка.
4-(4-Иодфенил)-4-метил-2-оксовалериановая кислота.
Получают аналогично предыдущему примеру в виде масла.
4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2оксовалериановая кислота.
Получают аналогично предыдущему примеру, 1пл 58-60°С.
4-(4-Бром-2-метоксифенил)-4-метил-2оксовалериановая кислота.
Получают аналогично предыдущему примеру в виде масла.
3-(1 -Фенилциклопентил)пировиноградная кислота.
Получают аналогично предыдущему примеру в виде масла из 1-фенилциклопентанола при взаимодействии с этиловым эфиром 2триметилсилилоксиакриловой кислоты и хлорида олова (IV).
(2-Гидрокси-4-фенил-2-трифторметилпентиловый)эфир 4-толуолсульфоновой кислоты.
Из 2,6 г магниевой стружки и 15 мл 2фенил-1-хлорпропана в диэтиловом эфире приготавливают раствор Гриньяра, к которому при -30°С добавляют в течение 30 мин 15 мл диэтилового эфира щавелевой кислоты. После этого перемешивают один час при -20°С и в течение 2 ч при 0°С, а затем смешивают с насыщенным раствором хлорида аммония. Диэтилэфирную фазу отделяют, сушат (Ыа28О4), упаривают и перегоняют в вакууме. Таким путем получают 17,7 г этилового эфира 2-оксо-4-фенилвалериановой кислоты, 1кип 98-100°С/0,03 гПа.
4,4 г этилового эфира 2-оксо-4-фенилвалериановой кислоты растворяют в 40 мл тетрагидрофурана и смешивают при -78°С с 3,6 мл трифторметилтриметилсилана и 2 мл 1-молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. После выдержки в течение ч при -78°С добавляют дополнительно 20 мл
1- молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. Затем перемешивают в течение 1,5 ч при 0°С, добавляют этилацетат и насыщенный раствор поваренной соли и отделяют органическую фазу, которую промывают насыщенным раствором поваренной соли и водой. После этого сушат (Ыа28О4), упаривают и перегоняют на трубке с шаровым расширением. Таким путем получают 4,4 г этилового эфира 2гидрокси-4-фенил-2-трифторметилвалериановой кислоты, 1кип 95-100°С/0,04 гПа.
4,35 г этилового эфира 2-гидрокси-4фенил-2-трифторметилвалериановой кислоты растворяют в 100 мл диэтилового эфира и перемешивают с 1,3 г алюмогидрида лития 1 ч при 0°С и в течение 16 ч при комнатной температуре. При охлаждении добавляют небольшое количество воды и перемешивают в течение 1 ч. Диэтилэфирную фазу отделяют, сушат (Ыа28О4), упаривают и перегоняют на трубке с шаровым расширением. Таким путем получают 4,1 г 4фенил-2-трифторметил-1,2-пентандиола, 1кип 20°С/0,04 гПа.
4,25 г 4-фенил-2-трифторметил-1,2-пентандиола в 30 мл пиридина смешивают при 0°С с 3,8 г хлорангидрида 4-толуолсульфоновой кислоты. После выдержки в течение 16 ч при 0°С концентрируют в вакууме, смешивают с этилацетатом, промывают водой, сушат (Ыа28О4) и упаривают. Кристаллизацией из этилацетата/гексана получают 4,9 г (2-гидрокси-4-фенил-
2- трифторметилпентилового)эфира 4-толуол- сульфоновой кислоты, 1пл 95-96°С.
Аналогичным путем получают (2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилпентиловый)эфир 4-толуолсульфоновой кислоты, 1пл 78°С.
Аналогичным путем получают также [4-(4фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиловый]эфир 4-толуолсульфоновой кислоты, 1пл 80-81°С, и [2-гидрокси-4-(2-метокси-
5-фторфенил)-4-метил-2-трифторметилпентиловый]эфир 4-толуолсульфоновой кислоты, 1пл 9395°С.
2-(2-Фенилпропил)-2-трифторметилоксиран.
400 мг (2-гидрокси-4-фенил-2-трифторметилпентилового)эфира 4-толуолсульфоновой кислоты в 5 мл диметилформамида смешивают при 0°С с 35 мг гидрида натрия (80%-ного в минеральном масле). После выдержки при 0°С в течение 1 ч разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановую фазу промывают водой, сушат (Ыа28О4) и упаривают. Остаток перегоняют. Таким путем получают 200 мг 2-(2-фенилпропил)-2-трифторметилоксирана, 1кип 110°С/1 гПа.
4-Бром-5-аминофталид.
г 3-бром-4-нитро-1,2-ксилола суспендируют в 200 мл пиридина и 600 мл воды и при
60°С смешивают, добавляя порциями, с 260 г перманганата калия, при этом температура повышается до 90°С. Реакционную смесь в течение еще 2 ч нагревают до 95°С, фильтруют, фильтрат подкисляют соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя получают 27 г 3-бром-4нитрофталевой кислоты. 12 г этой кислоты в течение 15 мин нагревают до 220°С, а затем перегоняют на трубке с шаровым расширением. При давлении 0,03 гПа таким путем отгоняют 10 г ангидрида 3-бром-4-нитрофталевой кислоты. Полученный ангидрид растворяют в 120 мл диметилформамида и при 0°С медленно смешивают с 78,8 мл 0,5-молярного раствора борогидрида натрия в диметилформамиде. После выдержки в течение трех часов при 0°С осторожно добавляют 2н. соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. После промывки раствором бикарбоната калия, сушки (Ыа28О4) и упаривания этилацетатной фазы получают 6,6 г 4-бром-5нитрофталида. 6,6 г этого 4-бром-5нитрофталида растворяют в 45 мл этанола и добавляют по каплям к нагретой до 60°С и тщательно перемешанной смеси, полученной из 65 г сульфата железа (II), 220 мл воды и 65 мл аммиака (33%-ного). После выдержки в течение 2 ч при 60°С смесь экстрагируют пятикратным смешением с 200 мл диэтилового эфира. Диэтилэфирные фазы упаривают, получая в виде остатка 4,1 г 4-бром-5-аминофталида, 1пл 176180°С.
6-Бром-5-аминофталид.
Ангидрид 4-бром-5-нитрофталевой кислоты получают аналогично описанной выше методике из 4-бром-5-нитро-1,2-ксилола. Кипячением с этанолом из этого ангидрида получают смесь 2-бром-6-этоксикарбонил-3-нитробензойной и 3-бром-2-этоксикарбонил-4-нитробензойной кислот.
К 7,2 мл 0,66-молярного раствора диметилформамида в дихлорметане при 0°С по каплям острожно добавляют 1,2 мл оксалилхлорида. Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч при 0°С и в течение 5 мин при комнатной температуре. Полученный после упаривания в вакууме остаток суспендируют в 7 мл ацетонитрила, охлаждают до -35°С и по каплям смешивают с 1,5 г смеси сложных эфиров. После выдержки в течение 1 ч при той же температуре реакционную смесь охлаждают до -70°С и по каплям добавляют 2,4 мл 2-молярного раствора борогидрида натрия в диметилформамиде. Полученную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, добавляют воду, подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют диэтиловым эфиром. Диэтилэфирную фазу сушат (№ь8О4) и упаривают. Таким путем получают смесь 5-бром-6-нитрофталида и 6-бром-
5-нитрофталида, которую разделяют на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (95:5). Восстановление до аминофталида осуществляют по описанной выше методике, получая
6-бром-5-аминофталид, 1пл 235-241°С.
5-Амино-3 -(1-пропенил)фталид.
г 2-бром-4-нитробензойной кислоты путем 2-часового кипячения с 30 мл тионилхлорида и отгонки избытка последнего переводят в хлорангидрид кислоты, который растворяют в 50 мл тетрагидрофурана и по каплям добавляют к раствору 3 мл аллиламина в 20 мл тетрагидрофурана. После выдержки в течение 20 ч при комнатной температуре распределяют между
н. соляной кислотой и этилацетатом, этилацетатную фазу промывают водой, сушат (Ыа28О4) и упаривают. Остаток кристаллизуют с помощью гексана. Таким путем получают 5,6 г аллиламида 2-бром-4-нитробензойной кислоты, 1пл 98-100°С.
Этот материал растворяют в 35 мл этанола и добавляют по каплям к нагретой до 60°С и тщательно перемешанной смеси, полученной из 50 г сульфата железа (II), 170 мл воды и 50 мл аммиака (33%-ного). После выдержки в течение ч при 60°С смесь экстрагируют пятикратным смешением с 200 мл диэтилового эфира, диэтилэфирные фазы упаривают и остаток кристаллизуют с помощью гексана. Таким путем получают 3,1 г аллиламида 4-амино-2-бромбензойной кислоты, 1пл 115-117°С.
г этого аллиламида 4-амино-2бромбензойной кислоты, 5,2 мл ацетонилацетона и 200 мг 4-толуолсульфоновой кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч со средством для отделения воды (водоотделителем). После этого раствор разбавляют этилацетатом, промывают 1н. соляной кислотой, а затем раствором карбоната калия, сушат (№ь8О4) и упаривают. Остаток кристаллизуют с помощью гексана. Таким путем получают 13,4 г Ы-аллил-2-бром-4-(2,5-диметилпиррол-1-ил) бензамида, 1пл 136-138°С.
г Ы-аллил-2-бром-4-(2,5-диметилпиррол1-ил)бензамида в 100 мл диметоксиэтана смешивают при -70°С с 14,2 мл 1,4-молярного раствора бутиллития в гексане. После выдержки в течение 30 мин при -70°С добавляют 1,63 мл кротонового альдегида. Раствору дают нагреться до комнатной температуры, после чего перемешивают в течение 20 ч, добавляют 50 мл 50%-ной уксусной кислоты и в течение 6 ч нагревают до 60°С. После этого разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом и этилацетатную фазу промывают раствором карбоната калия. Этилацетатную фазу сушат (Ыа28О4) и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (98:2), получая 1,1 г кристаллического 5-(2,5диметилпиррол-1 -ил)-3 -(1 -пропенил)фталида, I 91-95°С.
1,1 г 5-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-3-(1-пропенил)фталида, 8,56 г гидрохлорида гидроксиламина и 4,58 г гидроксида калия в 75 мл смеси этанол/вода (в объемном соотношении 16:6,8) нагревают в течение 24 ч при 120°С. Растворитель отгоняют, остаток смешивают с водой и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу сушат (Ыа28О4), упаривают и хроматографируют на силикагеле с использованием дихлорметана/метанола (99:1), получая 640 мг 5амино-3-(1-пропенил)фталида, 1пл 125-130°С.
Аналогичным путем получают фталиды, указанные в табл. 4.
Таблица 4
X3а/X3Ь 1пл, °С
СН3/Н 152-156
СН3/СН3 94-97
С2Н5/Н 137-140
С2Н5/С2Н5 95-96
СН=СН2/Н 89-93
-(СН2)4- 105-110
4-Бром-5-(4-метил-2-оксо-4-фенилвалероиламино)фталид.
412 мг 4-метил-4-фенил-2-оксовалериановой кислоты растворяют в 10 мл диметилацетамида и при -8°С смешивают в атмосфере аргона с 261 мг тионилхлорида. После перемешивания в течение 20 мин при температуре в интервале от -3 до +3°С добавляют 228 мг 4-бром-
5-аминофталида. Затем перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, после чего смешивают с водой, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой, сушат (Ыа28О4) и после выпаривания растворителя и обработки диэтиловым эфиром получают 360 мг 4-бром-5-(4-метил-2-оксо-4-фенилвалероиламино)фталида, 1пл 150-152°С.
Аналогично описанной выше методике получения 4-бром-5-(4-метил-2-оксо-4-фенилвалероиламино)фталида получают соединения, представленные в табл. 5 и 6.
Таблица 5
Пример Ζη, Ζ ' Н °С
Ζ2: I 205-207
Ζ3: С1 170-171
Ζ3: Вг 168-169
Ζ3: I 155-157
аминофталида и 3-(1-фенилциклопропил)-2оксопропионовой кислоты, 1пл 132-138°С.
5-[3-(1-Фенилциклобутил)-2-оксопропиониламино]фталид.
Получают по аналогичной методике, описанной для получения 4-бром-5-(4-метил-2оксо-4-фенилвалероиламино)фталида, из 5аминофталида и 3-(1-фенилциклобутил)-2оксопропионовой кислоты, 1пл 142-146°С.
5-[3-(1-Фенилциклогексил)-2-оксопропиониламино]фталид.
Получают по аналогичной методике, описанной для получения 4-бром-5-(4-метил-2оксо-4-фенилвалероиламино)фталида, из 5аминофталида и 3-(1-фенилциклогексил)-2оксопропионовой кислоты, 1пл 120-123°С.
Так же получают соединения, представленные в табл. 6.
Таблица 6
Пример η Ζη (*Н) ΐ °С пл
1 3-Τ 142-146
1 2-С1 148-151
1 4-С1 161-170
1 2-Вг 172-178
1 3-Вг 152-159
1 2,4-С12 135-138
1 3-ОСН3 140-153
1 3-СЕ3 166-170
3 140-144
3 4-СН3 масло
4 4-ОСН3 129-130
6-[3-(1-Фенилциклопропил)-2-оксопропиониламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он.
Получают по аналогичной методике, описанной для получения 4-бром-5-(4-метил-2оксо-4-фенилвалероиламино)фталида, из 6амино-4-метил-2,3-бензоксазин-1-она и 3-(1фенилциклопропил)-2-оксопропионовой кислоты, 1пл 197-200°С.
6-[3-(1-Фенилциклобутил)-2-оксопропиониламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он.
Получают аналогично 6-[3-(1-фенилциклопропил)-2-оксопропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-ону с использованием 3-(1фенилциклобутил)-2-оксопропионовой кислоты, 1пл 155-156°С.
6-[3-(1-фенилциклогексил)-2-оксопропиониламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он.
Получают аналогично 6-[3-(1-фенилциклопропил)-2-оксопропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-ону с использованием 3-(1фенилциклогексил)-2-оксопропионовой кислоты, 1пл 132-134°С.
5-[3-(1 -Фенилциклопропил)-2-оксопропиониламино] фталид.
Получают по аналогичной методике, описанной для получения 4-бром-5-(4-метил-2оксо-4-фенилвалероиламино)фталида, из 527
5- (4,4-Диметил-2-оксо-5-гексеноиламино) фталид.
Получают по аналогичной методике, описанной для получения 4-бром-5-(4-метил-2оксо-4-фенилвалероиламино)фталида, из 5аминофталида и 4,4-диметил-2-оксо-5-гексеновой кислоты, 1||л 103-104°С.
6- Бром-5-(4-метил-2-оксо-4-фенилвалероиламино)фталид.
Аналогично предыдущему примеру из 2,0 г 4-метил-4-фенил-2-оксовалериановой кислоты и 1,11 г 6-бром-5-аминофталида с 1,27 г тионилхлорида в 60 мл диметилацетамида получают 1,7 г 6-бром-5-(4-метил-2-оксо-4-фенилвалероиламино)фталида, 1пл 148-150°С.
5-[4-(4-Иод-2-метоксифенил)-4-метил-2оксовалероиламино] фталид.
Получают по аналогичной методике, описанной для получения 4-бром-5-(4-метил-2оксо-4-фенилвалероиламино)фталида, из 5аминофталида и 4-(4-иод-2-метоксифенил)-4метил-2-оксовалериановой кислоты в виде пены.
5-[4-(4-Иодфенил)-4-метил-2-оксовалероиламино]фталид.
Получают по аналогичной методике, описанной для получения 4-бром-5-(4-метил-2оксо-4-фенилвалероиламино)фталида, из 5аминофталида и 4-(4-иодфенил)-4-метил-2оксовалериановой кислоты в виде масла.
5-[4-(3-Иодфенил)-4-метил-2-оксовалероиламино]фталид.
Получают по аналогичной методике, описанной для получения 4-бром-5-(4-метил-2оксо-4-фенилвалероиламино)фталида, из 5аминофталида и 4-(3-иодфенил)-4-метил-2оксовалериановой кислоты, 1,,., 160-161°С.
5-[4-(4-Бром-2-метоксифенил)-2-оксовалероиламино]фталид.
Получают по аналогичной методике, описанной для получения 4-бром-5-(4-метил-2оксо-4-фенилвалероиламино)фталида, из 5аминофталида и 4-(4-бром-2-метоксифенил)-2оксовалериановой кислоты, 1пл 136-140°С.
5- [3-(1 -Фенилциклопентил)-2-оксопропиониламино]фталид.
Получают по аналогичной методике, описанной для получения 4-бром-5-(4-метил-2оксо-4-фенилвалероиламино)фталида, из 5аминофталида и 3-(1-фенилциклопентил)-2оксопропионовой кислоты, 1пл 140-144°С.
6- [4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2оксовалероиламино] -4-метил-2,3 -бензоксазин-1он.
Получают по аналогичной методике, описанной для получения 4-бром-5-(4-метил-2оксо-4-фенилвалероиламино)фталида, из 4метил-2,3-бензоксазин-1-она и 4-(5-фтор-2метоксифенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты, 1пл 171-173°С.
6-[4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2оксовалероиламино] -4-этил-2,3-бензоксазин-1он.
Получают по аналогичной методике, описанной для получения 4-бром-5-(4-метил-2оксо-4-фенилвалероиламино)фталида, из 4-этил2,3-бензоксазин-1-она и 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты, Ьл 157-158°С.
6-Амино-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он.
г 2-метил-5-нитроацетофенона, 38,5 г 2,2-диметил-1,3-пропандиола и 6 г п-толуолсульфоновой кислоты кипятят в 1 л толуола с водоотделителем до окончания образования воды. Раствор промывают бикарбонатом калия, сушат (Ыа28О4) и упаривают. Из пентана получают 71,7 г кристаллического кеталя. Последний, как описано выше для получения 4-бром-5аминофталида, окисляют в 1,5 л пиридина и 4,5 л воды с добавлением 350 г перманганата калия. В результате получают 56,4 г 4-нитро-2-(2,5,5триметил-1,3 -диоксан-2-ил)бензойной кислоты.
г этой кислоты гидрируют в 500 мл метанола и 500 мл этилацетата в присутствии 10 г палладия на угле (10%-ного). Таким путем из пентана получают 45,5 г кристаллического аминосоединения.
г этого амина в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником с 100 мл концентрированной соляной кислоты. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток в течение 12 ч кипятят с обратным холодильником с 15,7 г гидрохлорида гидроксиламина, 8,4 г гидроксида калия, 120 мл этанола и 50 мл воды. Разбавляют водой и кристаллы отфильтровывают вакуумфильтрацией. После сушки получают 3,5 г 6амино-4-метил-2,3-бензоксазин-1-она, 1пл 291296°С.
6-Амино-4-этил-2,3-бензоксазин-1-он.
Получают аналогичным путем из 2-метил5-нитропропиофенона, 1пл 89-93°С.
6-Амино-1 -метил-1Н-бензотриазол.
Способ получения описан в Нс1сгосус1с5 36, 259 (1993).
5-Аминобенз [1.2.5] оксадиазол.
Способ получения описан в Во11. 8с1. Бас. СЫш. Ιηά. Во1одпа, 22, 33, 36, 37 (1964).
5-Аминобенз [1.2.5]тиадиазол.
Способ получения описан в 1. Не1егосус1. Сйеш. 11, 777 (1974).
5- Амино-1-инданон.
Способ получения описан в 1. Огд. Скет. 27, 70 (1962).
6- Амино-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинон.
Способ получения описан в 1. Огд. Скет. 27, 70 (1962).
6-Амино-3,4-дигидро-1Н-2-бензопиран-1он.
Получают каталитическим гидрированием (палладий на угле) в этаноле из соответствующего нитросоединения (Сапаб. 1. Скет. 61, 2643 (1983)).
Приведенные ниже примеры более подробно поясняют настоящее изобретение. Другие соединения получают с использованием гомологичных/аналогичных реагентов. Необходимые исходные соединения описаны выше в разделе Получение исходных соединений.
Пример 1 (вариант 1 способа). 4-Бром-5-(2гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилвалероиламино)фталид.
350 мг 4-бром-5-(4-метил-2-оксо-4-фенилвалероиламино)фталида растворяют в атмосфере аргона в 15 мл диметилформамида и при охлаждении льдом смешивают с 0,77 мл трифторметилтриметилсилана и 350 мг карбоната цезия. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре добавляют 5 мл 1молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране и несколько капель воды и один час перемешивают при комнатной температуре. После добавления 100 мл воды экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат (Ыа28О4) и упаривают. Таким путем получают 250 мг 4-бром-5-(2-гидрокси-4-метил-4фенил-2-трифторметилвалероиламино)фталида, 1пл 187-194°С.
Пример 2. 6-Бром-5-(2-гидрокси-4-метил-
4- фенил-2-трифторметилвалероиламино) фталид.
Получают аналогично примеру 1 из 1,6 г 6бром-5-(4-метил-2-оксо-4-фенилвалероиламино) фталида, 3,5 мл трифторметилтриметилсилана и 1,6 г карбоната цезия, 1пл 205-210°С.
Пример 3. 5-(2-Гидрокси-4-метил-2-пентафторэтил-4-фенилвалероиламино)фталид.
Получают аналогично примеру 1 из 20 мг
5- (4-метил-2-оксо-4-фенилвалероиламино) фталида, 0,1 мл триметилпентафторэтилсилана и 20 мг карбоната цезия, 1пл 187-189°С.
Пример 4. 5-[2-Гидрокси-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметилвалероиламино] фталид.
Получают аналогично примеру 1 из 30 мг 5-[4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-оксовалероиламино]фталида, 0,13 мл трифторметилтриметилсилана и 30 мг карбоната цезия, 1пл 173178°С.
Пример 5. 5-(2-Гидрокси-4,4-диметил-2трифторметил-5-гексеноиламино)фталид.
Получают аналогично примеру 1 из 200 мг 5-(4,4-диметил-2-оксо-5-гексеноиламино)фталида, 0,22 мл трифторметилтриметилсилана и 258 мг карбоната цезия, 1пл 153-157°С.
Аналогично примеру 1 получают соединения, представленные в табл. 7.
Таблица 7
Используя в примере 1 6-амино-4метилбензоксазинон вместо аминофталида, получают представленные в табл. 8 и 9 соединения.
Таблица 8
Пример η ΐ„, °С Изомерия
29 1 78-84 рацемат
30 1 227-235 (+)-энантиомер
31 1 230-239 (+)-энантиомер
32 2 174-184 рацемат
33 4 185-187 рацемат
34 4 90-97 (+)-энантиомер
35 4 90-96 (+)-энантиомер
Таблица 9
Пример Ζη, (*Н) ΐ °С пл
36 Ζ2: I аморфное
37 Ζ3: С1 174
38 Ζ3: Вг 182-183
39 Ζ3: I 190-191
Пример 40. 6-(2-Гидрокси-2,4-диметил-4фенилвалероиламино)-4-метил-2,3-бензоксазин1-он.
мг 6-(4-метил-4-фенил-2-оксовалероиламино)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-она в 4 мл тетрагидрофурана смешивают при 0°С с 3 мл метилмагнийбромида (3-молярного). По истечении 30 мин добавляют раствор хлорида аммония, органическую фазу отделяют, сушат и упаривают. После хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 1:1) получают 39 мг 6-(2гидрокси-2,4-диметил-4-фенилвалероиламино)4-метил-2,3-бензоксазин-1-она, 173-175°С.
Пример 41 (вариант 2 способа). 5-(2Гидрокси-4-фе нил-2-трифторметилвалероиламино)фталид.
500 мг 2-гидрокси-4-фенил-2-трифторметилвалериановой кислоты (ЕР 0253500 (на имя I трепа! Сйепйса1 1пск1йпс5)) в 10 мл диметилацетамида смешивают при -15°С с 0,14 мл тионилхлорида. После перемешивания в течение 3 ч при -15°С добавляют 600 мг 5-аминофталида (твердого). Раствор перемешивают в течение 2 ч при -15°С, а затем оставляют стоять на 18 ч при комнатной температуре, после чего смешивают с водой и экстрагируют этилацетатом. Эгилацетатную фазу сушат (Νη28Ο |) и упаривают. Остаток размешивают с диэтиловым эфиром и фильтруют вакуум-филырацией. Таким путем получают 290 мг 5-(2-гидрокси-4-фенил-2трифторметилвалероиламино)фталида, 1||л 166168°С.
Пример 42. 6-(2-Гидрокси-4-фенил-2трифторметилвалероиламино)-4-метил-2,3бензоксазин-1 -он.
Получают аналогично примеру 41 из 784 мг 2-гидрокси-4-фенил-2-трифторметилвалериановой кислоты в 17 мл диметилацетамида и 500 мг 6-амино-4-метил-2,3 -бензоксазин- Пона, 1||л 172-173°С.
Аналогично примеру 41 получают соединения, представленные в табл. 10.
Таблица 10
Пример К2 эд X (-Н> Ζ (*Н> <С) Изомерия, соотв. [а!г> <с = 0,5)(2'
43 Н О Х3а/Хзь: Н/СН3 175-185 смесь диастереомеров
44 Н О X3*: Н, Хзь: СН3 175-178 + 22,5
45 Н О Х3’: Η, X36: СН3 210-213 -74
46 Н О X38: СН3, Хзь: Н 210-213 + 69,5
47 н О X3*: СН3, Хзь: Н 175-179 -21,5
48 н О X3·: С2Н5 169-174
49 н О X34: СН - СН2 162-174
50 н О Xм: СН-СН2-СН3 160-162
51 н О X34: СР3 156-166
52 н О Х^-Х^гСНз 160-171
53 н О Х^-Х31·: С2Н5 172-176
54 н 0 Х3а + Хзь. (СН2)4 168-170
55 н О X4: Вг 180-185
56 сн3 О 159-162
57 сн3 О X4: Вг 187-194
58 сн3 О Ζ2: СН3 155-156 рацемат
59 сн3 О Ζ2: СН3 148-149 (+ )-форма
60 сн3 О Ζ2: СН3 145-146 (-)-форма
61 сн3 О Ζ4: СН3 189-190
62 сн3 О Ζ3-Ζ4: СН3 206-207 рацемат
63 сн3 О Ζ3 - Ζ4: СН3 207-209 (+)-форма
64 сн3 О Ζ3-Ζ4: СН3 207-209 (-)-форма
65 сн3 О Ζ3-Ζ5: СН3 154 рацемат
66 сн3 О Ζ3-Ζ5: СН3 188-189 ( + >-форма
67 сн3 О Ζ3-Ζ5: СН3 188 (-)-форма
68 сн3 о Ζ3/Ζ4: (СН2)3 171-173
69 сн3 О Ζ3/Ζ4: -СН - СНСН-СН- 218-219
70 сн3 О Ζ4: Р 177-178
71 сн3 о г4:С1 184-185
72 сн3 О Ζ4: Вг 177-179
73 сн3 о Ζ2: ОСН3 134-135 рацемат
74 сн3 О Ζ4: ОСН3 183-184
75 сн3 О Ζ2-Ζ5: ОСН3 145
76 сн3 О Ζ2: ОСН3, Ζ5: СН3 126-127 рацемат
77 сн3 О Ζ2: ОСН3, Ζ5: СН3 169-170 (+>-форма
78 сн3 О Ζ2: ОСН3, Ζ5: СН3 169 (-)-форма
79 сн3 о Ζ2: ОСН3, Ζ4: Р 180-181
80 сн3 О Ζ2: ОСН3, Ζ5: Р 140-141
81 сн3 О Ζ4: ОСН3, Ζ2: Р 207
82 сн3 О Ζ4: ОСН3, Ζ3: Р 178-179
83 сн3 О Ζ2: ОСН3, Ζ5: С1 141 рацемат
84 сн3 О ζ2: осн3, г5·. С1 106-108 + 105,5й*
85 сн3 О Ζ2: ОСН3, Ζ5: С1 105-207 -97(1*
86 н 5 189-191
87 сн3 8 173-175
88 н сн2 161-162
89 н О-СН2 (3> 192-195
90 сн3 О Ζ4; СН-СН2 190-192 рацемат
91 сн3 О Ζ4: СК 230-233 рацемат
92 сн3 О Ζ4: СОСН3 174-176 рацемат
93 сн3 О Ζ4: СОИН2 130-132 рацемат
94 сн3 О Ζ2: ОСН3, Ζ4: Вт 144-145 рацемат
95 сн3 о Ζ2: ОСН3, Ζ4: Вг 176-177 ( + )энантиомер
96 сн3 О Ζ2: ОСН3, Ζ4: Вг 177-178 -139,6
97 сн3 О Ζ2: Вг, Ζ4: ОСН3 197-198 рацемат
98 сн3 О Ζ2: ОСН3, Ζ4: ΌΝ 135-136 рацемат
99 сн3 О Ζ3: ΝΟ2, Ζ4: ОСН3 202-206 рацемат
100 сн3 О Ζ2: ОСН3, Ζ4: СН(СН3)2 135 рацемат
101 СН3 О Ζ3: СОСН3, Ζ4: ОСН3 213-214 рацемат
Примечания:
(1) представленные в табл. 10 оптически активные соединения разделяют аналогично примеру 88;
(2) в метаноле;
(3) образование 1-изохроманона.
Пример 102. (+)- и (-)-5-[2-гидрокси-4метил-4-(2-метоксифенил)-2-трифторметилвалероиламино] фталид.
Смесь энантиомеров из примера 73 разделяют хроматографией на хиральном носителе (СН1КАБРАК АЛ®, фирма ЛА1СЕЬ) с использованием гексана/2-пропанола/этанола (в объемном соотношении 900:25:25). В результате из 200 г рацемата получают 73 мг (-)-формы, 1ш 136-137°С, [а]с = -194,8° (с =0,5 в хлороформе) и 59 мг (+)-формы, 1пл 135-136°С, [а]с = +192,2° (с=0,5 в хлороформе).
Пример 103. 5-[2-Гидрокси-4-метил-4-(2тиенил)-2-трифторметилвалероиламино]фталид и 5-[2-гидрокси-4-метил-4-(3-тиенил)-2-трифторметилвалероиламино] фталид.
Смесь 2-гидрокси-4-метил-4-(2-тиенил)-2трифторметилвалериановой кислоты и 2гидрокси-4-метил-4-(3-тиенил)-2-трифторметилвалериановой кислоты (9:1) превращают аналогично примеру 41 с использованием 5аминофталида. После хроматографического разделения изомеров по положению и разделения рацематов аналогично примеру 102 получают (+)-5-[2-гидрокси-4-метил-4-(2-тиенил)-2трифторметилвалероиламино]фталид, 1пл 166°С, [а]о = +163,6° (с=0,5 в хлороформе), (-)-5-[2гидрокси-4-метил-4-(2-тиенил)-2-трифторметил33 валероиламино]фталид, 1пл 166°С, [а]с = -160,8° (с = 0,5 в хлороформе), (+)-5-[2-гидрокси-4метил-4-(3-тиенил)-2-трифторметилвалероиламино]фталид, 1пл 135°С, и (-)-5-[2-гидрокси-4метил-4-(3-тиенил)-2-трифторметилвалероиламино]фталид, 1пл 135°С.
Пример 104 (вариант 3 способа). 5-(2Гидрокси-4-фенил-2-трифторметилпентиламино)фталид.
760 мг 5-ацетамидофталида в 20 мл диметилформамида смешивают при 0°С с 144 мг гидрида натрия (80%-ного в минеральном масле) и по истечении 20 мин - с 800 мг (2гидрокси-4-фенил-2-трифторметилпентилового) эфира 4-толуолсульфоновой кислоты. После выдержки в течение 16 ч при 60°С растворитель выпаривают в вакууме, остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, сушат (Яа28О4) и упаривают. В результате хроматографии на силикагеле с использованием циклогексана/этилацетата (2:1) получают 266 мг 5-(2гидрокси-4-фенил-2-трифторметилпентиламино)фталида, 1пл 110°С.
Аналогично примеру 104 получают соединения, представленные в табл. 11.
Таблица11
Пример к2 V/ Ζπ (*Н) Изомерия, соотв. [αίθ <с-0,5>(2>
105 н О 110 рацемат
106 н о 123 + 18,6
107 н о 123 -18,4
108 сн3 О 139-140 рацемат
109 СН3 О 159-160 + 12,0|4)
ПО сн3 О 160-161 -12.514’
111 сн3 О Ζ4: Р 148-149 рацемат
112 сн3 О Ζ4: Р 162-164 + 9,0
113 сн3 О Ζ4: Р 162-164 -6,7
114 сн3 О Ζ2: ОСН3, Ζ5: Р 148-149
115 н сн2 161-162
116 н ОСН2 <3) 127-128
Примечания:
(1) представленные в табл. 11 оптически активные соединения разделяют аналогично примеру 102;
(2) в метаноле;
(3) образование 1-изохроманона;
(4) в хлороформе.
Пример 117. 4-Этил-6-(2-гидрокси-4фенил-2-трифторметилпентиламино)-2,3-бензоксазин-1-он.
Это соединение получают аналогично примеру 104 из 151 мг 6-ацетамидо-4-этил-2,3бензоксазин-2-она, 208 мг (2-гидрокси-4-фенил2-трифторметилпентилового)эфира 4-толуолсульфоновой кислоты и 36 мг гидрида натрия, I 161-163°С.
Пример 118. 1-(4-Нитро-3-трифторметиланилино)-4-фенил-2-трифторметил-2-пентанол.
100 мг 4-нитро-3-трифторметилацетанилида в 2 мл диметилформамида смешивают при 0°С с 12 мг гидрида натрия (80%-ного в минеральном масле) и по истечении 20 мин - с 150 мг 2-(2-фенилпропил)-2-трифторметилоксирана. Перемешивают в течение 16 ч при 60°С, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. После промывки водой этилацетатную фазу сушат (Ыа28О4) и упаривают. Таким путем получают 80 мг Ы-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2трифторметилвалероил)-4-нитро-3-трифторметиланилина, 1пл 119-120°С. После разделения рацематов аналогично примеру 102 получают (-)-форму, [а]с = -49,6° (с = 0,5 в хлороформе), и (+)-форму, [а]с = +48,8° (с = 0,5 в хлороформе).
Пример 119 (вариант 4 способа). 6-(3Гидрокси-3-метил-1 -бутинил)-5-(2-гидрокси-4метил-4-фенил-2-трифторметилвалероиламино) фталид.
150 мг бромзамещенного соединения из примера 2 вместе с 30 мг 2-метил-3-бутин-2-ола, 0,24 мг иодида меди (I) и 0,9 мг трифенилфосфина растворяют в 1,5 мл пиридина и в атмосфере аргона смешивают с 0,25 мг хлорида бистрифенилфосфинпалладия (II). После 5часового кипячения с обратным холодильником добавляют еще 30 мг 2-метил-3-бутин-2-ола и кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу сушат (Ыа28О4) и упаривают. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле. С использованием циклогексана/этилацетата (1:1) получают 60 мг кристаллического 6-(3 -гидрокси-3-метил-1бутинил)-5-(2 -гидрокси-4 -метил-4-фенил-2трифторметилвалероиламино)фталида, 1пл 162168°С.
Пример 120. 6-Ацетил-5-(2-гидрокси-4метил-4-фенил-2-трифторметилвалероиламино) фталид.
100 мг бромзамещенного соединения из примера 2 вместе с 95 мг трибутил(1-этоксивинил)олова и 8 мг хлорида бис-трифенилфосфинпалладия (II) растворяют в атмосфере аргона в 4 мл толуола. После 5-часового кипячения с обратным холодильником добавляют еще 45 мг хлорида бис-трифенилфосфинпалладия (II) и кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Затем добавляют 1н. соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу сушат (Ыа28О4) и упаривают. Сырой продукт перемешивают в течение 2 дней при комнатной температуре в 3 мл тетрагидрофурана и 3 мл 2н. соляной кислоты. После этого смешивают с водой и экстрагируют этилацетатом. После промывки водой сушат (№ь8О4) и упаривают. Остаток растирают с диэтиловым эфиром/пентаном, получая 21 мг кристаллического 6-ацетил-5-(2-гидрокси-4-метил4-фенил-2-трифторметилвалероиламино)фталида, 1пл 195-199°С.
Аналогично примерам 119 и 120 получают соединения, представленные в табл. 12.
Таблица 12
Пример X ОН) Ζη (*Н)
121 X4: СН = СН2 пена
122 X6: СН = СН2 191-197
123 X6: С(ОС2Н5) = СН2 160-163
124 X6: ОС-СН2ОН 208-211
125 X6: С6Н5 160-163
126 х6: сР 157-158
127 X6: С6Н4ОСН3 (п-) 125-127
128 Ζ3: СН = СН2 178-180
129 Ζ3: С2Н5< * > 152-153
130 Ζ3: СОСН3< * * > 220
131 Ζ3: СИ 112
132 Ζ4: СН = СН2 190-192
133 Ζ4: СОСН3< * * > 205-207
Примечания:
( ) Получено каталитическим гидрированием из винилзамещенного соединения;
ν ’ получено мягким кислым гидролизом из простого енольного эфира.
Пример 134 (вариант 5 способа). 5-[4-(3Фтор-4-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилвалероиламино] фталид.
132 мг 5-[4-(3-фтор-4-метоксифенил)-2гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталида (пример 82) растворяют в 15 мл дихлорметана и при 0°С смешивают с 1,2 мл 1молярного раствора трибромида бора в дихлорметане. После выдержки в течение 16 ч при 0°С в смесь добавляют лед, этилацетат и бикарбонат калия и этилацетатную фазу отделяют, сушат (№28О4) и упаривают. Из этилацетата/ диизопропилового эфира/гексана получают 120 мг 5-[4-(3-фтор-4-гидроксифенил)-2-гидрокси-4метил-2-трифторметилвалероиламино]фталида, 1пл 139-140°С.
Аналогично примеру 134 получают соединения, представленные в табл. 13.
Таблица 13
Изомерия, соотв.
рацемат ( + )-форма рацемат рацемат рацемат рацемат
Примечания:
(1) представленные в табл. 13 оптически активные соединения разделяют аналогично примеру 102;
(2) в метаноле.
(-) -форма
Пример 152. 5-[4-(3-Фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино] фталид.
мг (3-фтор-4-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламинофталида в течение 16 ч перемешивают с 126 мг карбоната калия и 108 мг 5-хлор-1-фенил-1Нтетразола в 3 мл диметилформамида. Затем диметилформамид отгоняют в вакууме и остаток распределяют между 1н. соляной кислотой и этилацетатом. После промывки водой этилацетатную фазу сушат (№28О4) и упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (1:1). Полученный продукт гидрируют в 10 мл метанола в присутствии 30 мг палладия на угле (10%-ного). После удаления катализатора и выпаривания растворителя продукт хроматографируют на силикагеле с использованием гексана/ этилацетата (1:1). Таким путем получают 49 мг 5-[4-(3-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталида, 1пл 157°С.
Разделением рацематов аналогично примеру 102 получают (+)-форму с 1пл 140-141°С и (-)-форму с 1пл 141°С.
Пример 153. 5-[2-Гидрокси-4-метил-4-(3толил)-2-трифторметилвалероиламино]фталид.
Это соединение получают аналогично предыдущему примеру из 57 мг 5-[2-гидрокси-4-(2гидрокси-5-метилфенил)-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталида, 1пл 152-153°С.
Разделением рацематов аналогично примеру 102 получают (+)-форму с 1пл 148-149°С и (-)-форму с 1пл 145-146°С.
Пример 154. 5-[4-(5-Фтор-2-этоксифенил)2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид.
мг 5-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталида перемешивают в течение 24 ч
3Ί при комнатной температуре в 1 мл диметилформамида с 28 мг карбоната калия и 50 мг этилиодида. Затем смешивают с водой, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой, сушат (№28О4) и после выпаривания растворителя получают 35 мг 5-[4-(5-фтор2-этоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталида, 1пл 108°С.
Аналогично примеру 154 получают соединения, представленные в табл. 14.
Таблица 14
Пример К ‘пл <”С) Изомерия, соотв. [а]0 ¢0=0,5)<2>
155 СН(СН3)2 153-154 рацемат
156 СН2СН = СН2 152 рацемат
157 сн2сн=сн2 187-189 рацемат
158 сн2си 170-172 рацемат
159 СН2СООС(СН3)3 145 рацемат
160 СН2СООС(СН3)3 143 -131,5
161 СН2СООС<СН3)3 142-143 (+)-форма
Пример 162. 5-[4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид.
мг 5-[2-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-4метил-2-трифторметилвалероиламино]фталида перемешивают в течение 5 ч в 1,5 мл метанола с 20 мг Ν-хлорсукцинимида. Затем смесь распределяют в ледяной воде, растворе гидрокарбоната натрия и этилацетате, этилацетатную фазу сушат и упаривают. Таким путем получают 20 мг 5-[4-(3-бром-4-метоксифенил)-2-гидрокси-4метил-2-трифторметилвалероиламино]фталида, температура плавления которого после перекристаллизации из изопропилового эфира составляет 189-191°С.
5-[4-(3-хлор-4-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино] фталид.
Получают аналогично примеру 134 из 5-[4(3-хлор-4-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилвалероиламино]фталида отщеплением группы простого эфира, 1пл 105°С.
По описанным выше методам получают 2,3-бензоксазиноновые и фталазиноновые производные, представленные в табл. 15.
Таблица 15
Пример к2 V Ζ” <»н> В Υ <·№ (С> Изомерия, соотв. Εα1η <с-0,5)121
163 н 0 С-0 Υ4: СН, 165-166 рацемат
164 н О С-0 Υ< С2Н5 159-160 рацемат
165 сн3 0 С-0 Υ4: СН, 185 + 162
166 сн, О С-0 Υ4: СН, 184-185 -182
167 сн. 0 С-0 Υ4: С2Н5 148-153 рацемат
168 сн, 0 С-0 Υ4: С2Н, 159-160 + 173
169 сн, 0 С-0 Υ4: С2Н, 159-160 -175
170 сн, О Ζ2: ОСН, С-0 Υ4: СН, 161-163 рацемат
171 сн3 О Ζ2: ОСН, С-0 Υ4: СН, 173-175 -54,7м’
172 сн. О Ζ2: ОСН, С-0 Υ4: СН, 173-175 + 52,2
173 сн. о Ζ2: ОСН, С-0 Υ4: С2Н, 164 рацемат
174 сн3 0 Ζ2: ОСН, С-0 Υ: С2Н, 190-191 (+)-форма
175 сн. 0 Ζ2: ОСН, С-0 Υ4: С2Н, 190-191 -161,3 (СНС1,)
176 сн. О Ζ2: ОСН,, Ζ5: Г С-0 Υ4: СН, 165 рацемат
177 сн3 О Ζ2: ОСН,, Ζ3: Р С-0 Υ4: СН, 188-189 (+ >-форма
178 сн, о Ζ2: ОСН„ Ζ5: Р С-0 Υ4: СН, 187-188 -132,8 (СНС13>
179 сн3 О Ζ2: ОСН,, Ζ3: Р С-0 Υ4: С2Н5 126-128 рацемат
180 СН, о Ζ2: ОСН,, Ζ5: Р С-0 Υ4: С2Н5 170-171 -147,4
181 сн. О Ζ2: ОСН,, Ζ3: Р С-0 Υ4: С2Н, 171 < +) -форма
182 сн. О Ζ2: ОСН,, Ζ5: С1 С-0 Υ4: СН, 182-184 рацемат
183 СН, о Ζ2: ОСН,, Ζ3: С1 С-0 Υ4: СН, 198-199 {+)-форма
184 сн. 0 Ζ2: ОСН,, Ζ3: С1 С-0 Υ4: СН, 197-198 -90,2
185 сн, О Ζ2: ОСН„ Ζ4: Вг С-0 Υ4: СН, 206-207 рацемат
186 сн, о Ζ2: ОСН3, Ζ4: Вг С-0 Υ4: СН3 194-198 1 +) -форма
187 СН, О Ζ2: ОСН,, Ζ4: Вг С-0 Υ4: СН, 196-198 -122,2 <СНС13)
188 СН3 О Ζ4: СН3 С-0 Υ4: СН, 222-223 рацемат
189 СН3 О Ζ4 сн. С-0 Υ4: С2Н, 187-188 рацемат
190 СН3 о Ζ4: СН, С-0 Υ4: С2Н5 160 63,7
191 СН, О Ζ4: СН, с-о Υ4; с2н. 160 (+) -форма
192 сн3 О Ζ4; Р С-0 Υ4: СН, 188-190 рацемат
193 сн, О Ζ4: Вг С-0 Υ4: СН, 219-220 рацемат
194 сн3 О Ζ4: Вг с-о Υ4: СН, 231-233 -49,3
195 сн3 О Ζ4: Вг С-0 Υ4: СН, 231-233 (+ > -форма
196 сн3 О с-о Υ4: СР3 175-183
197 сн. ΝΗ с-о Υ4: СН,
198 сн3 Ν€Η3 с-о Ύ4: СН,
199 сн3 О Ζ2: ОН. Ζ3: Р с-о Υ4: СН, 234-236 рацемат
200 сн. О Ζ2: ОН, Ζ3: Р с-о Υ4: СИ, 232-234 (+ > -форма
201 сн3 О Ζ2: ОН, Ζ3: Р с-о Υ4: СН, 232234 -34,1
202 сн. О Ζ2: ОН, Ζ4: Вг с-о Υ4: СН3 248-250 рацемат
203 сн, О Ζ3: ΝΟ2, Ζ4: ОСН3 с-о Υ4: СИ, 215-217 рацемат
204 н О сн2 Υ4: СН, 148Ί49 рацемат
205 снэ О сн2 Υ4- СН, 132-133 рацемат
206 сн, О СН2 Υ4: С2Н3 121-122 рацемат
Примечания:
(1) представленные в табл. 15 оптически актив- ные соединения разделяют аналогично примеру 102;
(2) в метаноле.
Пример 207. 5-(2-Гидрокси-4-фенил-2-трифторметилвалероиламино)бенз [ 1.2.5] оксадиазол.
Это соединение получают аналогично примеру 41 из 2-гидрокси-4-фенил-2-трифторметилвалериановой кислоты и 5-аминобенз [1.2.5] оксадиазола, 1пл 192°С.
Пример 208. 5-(2-Гидрокси-4-фенил-2трифторметилвалероиламино)бензо[1.2.5]тиадиазол.
Это соединение получают аналогично примеру 41 из 2-гидрокси-4-фенил-2трифторметилвалериановой кислоты и 5аминобензо[1.2.5]тиадиазола, 1пл 166-167°С.
Пример 209. 6-(2-Гидрокси-4-фенил-2трифторметилвалероиламино)-1-метилбензотриазол.
Это соединение получают аналогично примеру 41 из 2-гидрокси-4-фенил-2трифторметилвалериановой кислоты и 6-амино1-метилбензотриазола, 1пл 194-196°С.

Claims (32)

1 3-СЕ3 рацемат 2 рацемат 2 (+)-энантиомер 2 (-)-энантиомер 3 (+)-энантиомер 3 4-СН3 рацемат 4 рацемат 4 (+)-энантиомер 4 (-)-энантиомер
1-(4-нитро-3-трифторметиланилино)-4фенил-2-трифторметил-2-пентанол,
1. Соединения общей формулы I γγ „
I в которой К1 и К2 являются одинаковыми или различными и обозначают атом водорода, С1С5алкильную группу или атом галогена, а также вместе с С-атомом цепи образуют кольцо, имеющее в общей сложности 3-7 членов,
К3 обозначает С1-С5алкильную группу или частично либо полностью фторированную С1С5алкильную группу,
А обозначает моно- либо бициклическое карбоциклическое или гетероциклическое ароматическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими остатками, выбранными из атомов галогена, С1-С5алкильных групп, С2-С5алкенильных групп -СК5=СК6К7, где К5, К6 и К7 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают атомы водорода или С1-С5алкильные группы, гидроксигрупп, гидроксигрупп, которые несут С1-С10ацильную группу, С3-С10карбалкоксиалкильную группу, С2-С5цианалкильную группу, незамещенную либо замещенную С3С10аллильную группу, незамещенную либо замещенную С3-С10пропаргильную группу, С2С5алкоксиалкильную группу, частично либо полностью замещенную атомами фтора С1С5алкильную группу, а также выбранными из циано- либо нитрогруппы, С1-С5алкоксигрупп, С1-С5алкилтиогрупп, моно- либо дизамещенных С1-С10аминогрупп или частично либо полностью фторированных С1-С5алкильных групп,
В обозначает карбонильную или СН2группу и
Аг обозначает кольцевую систему, выбранную из следующей группы общих субфор- где остатки Х3а, X4, X6, X7 (в субформуле 2), X4, X6, X7 (в субформулах 3 и 4), X3а, X33, X4, X6, X7 (в субформулах 5, 6 и 7) или Υ4, Υ5, Υ7, Υ8 (в субформулах 8, 9, 10 и 11) являются одинаковыми или различными и выбраны из атомов водорода, С1-С5алкильных групп, которые дополнительно также могут содержать гидроксигруппу, необязательно этерифицированную С1С5алкильной группой до простого эфира или С1С5алканоильной группой до сложного эфира, частично либо полностью фторированных С1С5алкильных групп, С2-С5алкенильных групп -СК5=СК6К7, где К5, К6 и К7 имеют вышеуказанные значения, алкинильных групп -С^СК5, где К5 имеет вышеуказанные значения, остатки Х3а и Х3Ь далее вместе с С-атомом сконденсированной с бензольным ядром кольцевой системы 5, 6 или 7 могут образовывать кольцо, имеющее в общей сложности 3-7 членов, и, кроме того, значения остатков Х4, X6, X7 (в субформулах 2, 3, 4, 5, 6 и 7) или Υ4, Υ5, Υ7, Υ8 (в субформулах 8, 9, 10 и 11) выбраны из атомов галогена, гидроксигрупп, С1-С5алкоксигрупп или С1-С5алканоильных групп, а также в случае, когда В означает СН2группу, физиологически приемлемые соли соединений общей формулы I с кислотами.
2-трифторметилвалероиламино)фталид,
2. Соединения общей формулы I по п.1 в форме рацемата или смеси диастереомеров.
3. Соединения общей формулы I по п.1 в форме разделенных оптических изомеров.
4- этил-6-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-2,3 -бензоксазин-1 -он,
4-этил-6 -[2-гидрокси-4 -метил-4-(4 -метилфенил)-2-трифторметилвалероиламино]-2,3бензоксазин-1-он,
4-этил-6-[2-гидрокси-4-(2-метоксифенил)4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-2,3бензоксазин-1-он,
4-этил-6-(2-гидрокси-4-фенил-2-трифторметилпентиламино)-2,3-бензоксазин-1-он,
4- бром-5-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2трифторметилвалероиламино)фталид,
4. Соединения общей формулы I по п.1, отличающиеся тем, что К1 и К2 являются одинаковыми или различными и обозначают атом водорода, метильную либо этильную группу или же вместе с С-атомом цепи образуют циклопропильное кольцо.
5-[4-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-гидрокси4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид.
5- [2-гидрокси-3 -(1 -фенилциклогексил)-2- трифторметилпропиониламино] фталид,
5- [2-гидрокси-3-(1 -фенилциклобутил)-2трифторметилпропиониламино] фталид,
5- [2-гидрокси-3 -(1 -фенилциклопропил)-2трифторметилпропиониламино] фталид,
5- (2-гидрокси-4,4-диметил-2-трифторметил-5-гексеноиламино)фталид,
5- [4-(3-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилвалероиламино]фталид,
5-[4-(3-фтор-4-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино] фталид,
5- [4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино] фталид,
5-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилпентиламино]фталид,
5-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилпентиламино)фталид,
5-(2-гидрокси-4-фенил-2-трифторметилпентиламино)фталид,
5-[4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
5-[2-гидрокси-4-(2-метоксифенил)-4метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
5-(2-гидрокси-4-фенил-2-трифторметилвалероиламино)фталид,
5-[4-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-гидрокси4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
5-[4-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-гидрокси4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
5-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
5-[2-гидрокси-4-(2-гидрокси-5-метилфенил)-4-метил-2-трифторметилвалероиламино] фталид,
5-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино] фталид,
5-[4-(5-хлор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино] фталид,
5-[2-гидрокси-4-(2-метокси-5-метилфенил)-4-метил-2-трифторметилвалероиламино] фталид,
5-[4-(3,5-диметилфенил)-2-гидрокси-4метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
5-[4-(3,4-диметилфенил)-2-гидрокси-4метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
5-[4-(4-цианфенил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилвалероиламино]фталид,
5-[2 -гидрокси-4 -метил-4-(3 -толил)-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
5-[2-гидрокси-4-метил-4-(4-толил)-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
5-[4-(4-бромфенил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилвалероиламино]фталид,
5-[4-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилвалероиламино]фталид,
5-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилвалероиламино]фталид,
5-[4-(2-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилвалероиламино]фталид,
5-[2-гидрокси-4-(2-гидроксифенил)-4метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
5-[2-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-4метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
5-[2-гидрокси-4-(3-метоксифенил)-4метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
5- (2-гидрокси-4-метил-2-пентафторэтил-4фенилвалероиламино)фталид,
5. Соединения общей формулы I по п.1, отличающиеся тем, что К3 обозначает С1С5перфторалкильную группу.
6- (2-гидрокси-2,4-диметил-4-фенилвалероиламино)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,
6-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он,
6-[4-(4-бромфенил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилвалероиламино]-4-этил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[2-гидрокси-4-(2-метоксифенил)-4метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он,
6-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилвалероиламино)-4-трифторметил-2,3бензоксазин-1-он,
6-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилвалероиламино)-4-метил-2,3 -бензоксазин-1 -он,
6- (3 -гидрокси-3 -метил-1 -бутинил)-5-(2гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилвалероиламино)фталид,
6- ацетил-5-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-
6-бром-5-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2трифторметилвалероиламино)фталид,
6. Соединения общей формулы I по п.1, отличающиеся тем, что А представляет собой бензольное, нафталиновое либо тиофеновое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими остатками, выбранными из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома, метильных групп, этильных групп, виниловых групп, гидроксигрупп, метоксигрупп и этоксигрупп.
7. Соединения общей формулы I по п.1, отличающиеся тем, что X3а обозначает атом водорода или С1-С5алкильную группу.
8. Соединения общей формулы I по п.1, отличающиеся тем, что X3а и X33 являются одинаковыми или различными и обозначают атом водорода или С1-С5алкильную группу.
9. Соединения общей формулы I по п.1, отличающиеся тем, что X4, X6 и X7 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают атом водорода или атом галогена.
10. Соединения общей формулы I по п.1, отличающиеся тем, что Υ4 обозначает С£-С5алкильную группу или С1-С5перфторалкильную группу.
11. Соединения общей формулы I по п.1, отличающиеся тем, что Υ5, Υ7 и Υ8 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают атом водорода или атом галогена.
12. Соединения общей формулы I по п.1, отличающиеся тем, что К1 и К2 являются одинаковыми или различными и обозначают атом водорода, метильную либо этильную группу или же вместе с С-атомом цепи образуют циклопропильное кольцо, К3 обозначает С1С5перфторалкильную группу, А представляет собой бензольное, нафталиновое либо тиофеновое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими остатками, выбранными из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома, метильных групп, этильных групп, виниловых групп, гидроксигрупп, метоксигрупп и этоксигрупп, и либо Х3а обозначает атом водорода или С1-С5алкильную группу, либо Х3а и Х3Ь являются одинаковыми или различными и обозначают атом водорода или С£-С5алкильную группу и Х4, Х6 и Х7 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают атом водорода или атом галогена или Υ обозначает С1-С5алкильную группу или С|С5перфторалкильную группу и Υ5, Υ7 и Υ8 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают атом водорода или атом галогена, а другие заместители имеют все указанные для формулы I значения.
13. Соединения общей формулы I по п.1, где Аг представляет собой кольцевую систему субформулы 6.
14. Соединения общей формулы I по п.1, где Аг представляет собой кольцевую систему субформулы 7.
15. Соединения общей формулы I по п.1, где Аг представляет собой кольцевую систему субформулы 10.
16. Соединения общей формулы I по п.1, где Аг представляет собой кольцевую систему субформулы 11.
17. Соединения общей формулы I по п.1, а именно
18. Соединения общей формулы I по п.1, а именно соединения формулы
19. Соединения общей формулы I по п.1, а именно соединения формулы где
п Изомерия 1 рацемат 1 (+)-энантиомер (+)-энантиомер 2 рацемат 4 рацемат 4 (+)-энантиомер 4 (+)-энантиомер
20. Соединения общей формулы I по п.1, а именно соединения формулы где
Ζ11 ОН) Ζ2: I Ζ3: С1 Ζ3: Вг Ζ3: I
21. Соединения общей формулы I по п.1, а именно соединения формулы где где
п ζ11 он) Изомерия 1 рацемат 1 (+)-энантиомер 1 (-)-энантиомер 1 3-Е рацемат 1 2-С1 рацемат 1 4-С1 рацемат 1 4-С1 (+)-энантиомер 1 4-С1 (-)-энантиомер 1 2-Вг рацемат 1 3-Вг рацемат 1 2,4-С12 рацемат 1 2-ОСН3 (+)-энантиомер 1 2-ОСН3 (-)-энантиомер 1 3-ОСН3 рацемат
к2 X” ОН) Ζ ОН) Изомерия н о х^/хзь·. н/сн3 смесь диастереомеров н о х3а; н ХЗЬ. СНз < + >-форма н о Xй: Н, ХЗЬ: СН3 <-)-форма н о Х3а: СН3, ХЗЬ: Н ( + )-форма н о Х3а: СН3, Хзь: Н (-)-форма н О X33: С2Н5 н о X33: СН-СН2 н О X33: СН = СН2-СН3 н О X33: СР3 н О Х3а-Хзь: СН3 н о хЗа = хЗЬ. н о хЗа + хЗЬ. (СН2)4 н о X4: Вг сн3 о сн3 О X4: Вг сн3 о Ζ2: СН3 рацемат сн3 О Ζ2: СН3 (+)-форма сн3 О Ζ2: СН3 (-)-форма сн3 О Ζ4: СН3 сн3 О Ζ3“Ζ4: СН3 рацемат сн3 О Ζ3-Ζ4: СН3 ( + )-форма сн3 О Ζ3 = Ζ4: СН3 <-)-форма
сн3 О Ζ2: ОСН3, Ζ4: Вг рацемат сн3 О Ζ2: ОСН3, Ζ4: Вг (+) -энантиомер сн3 О Ζ2: ОСН3, Ζ4: Вг (-)-форма сн3 О Ζ2: Вг, Ζ4: ОСН3 рацемат СН3 О Ζ2: ОСН3, Ζ4: СЯ рацемат СН3 о Ζ3: ΝΟ2, Ζ4: ОСН3 рацемат сн3 О Ζ2: СОСН3, Ζ4: СН(СН3)2 рацемат сн3 О Ζ3: СОСН3, Ζ4: ОСН3 рацемат
22. Соединения общей формулы I по п.1, а именно соединения формулы
К2 Ζη (^Н) Изомерия Н О рацемат Н О (+)-форма Н О (-)-форма
СН3 О рацемат СН3 О (+)-форма СН3 О (-)-форма СН3 О Ζ4: Р рацемат СН3 О Ζ4: Р (+)-форма СН3 О Ζ4: Р (-)-форма СН3 О Ζ2: ОСН3, Ζ5: Р Н СН2 Н ОСН2
23. Соединения общей формулы I по п.1, а именно соединения формулы где
Хп (АН) Ζη ОН) X4: СН = СН2 X6: СН = СН2 X6: С(ОС2Н5) = СН2 X6: ОС-СН2ОН X6: С6Н5 х6: СА X6: С6Н4ОСН3 (п-) Ζ3: СН = СН2 Ζ3: С2Н5 Ζ3: СОСН3 Ζ3: Ζ4: СН = СН2 Ζ4: СОСН3
24. Соединения общей формулы I по п.1, а именно соединения формулы где
В Ζη ОН) Изомерия с = о Ζ2: ОН с = о Ζ4: ОН с=о Ζ2=Ζ5: ОН с=о Ζ2: ОН, Ζ5: СН3 рацемат с=о Ζ2: ОН, Ζ5: СН3 (+>-форма с=о Ζ2: ОН, Ζ5: СН3 (-)-форма с=о Ζ2: ОН, Ζ4: Р с=о Ζ2: ОН, Ζ5: Р с=о Ζ4: ОН, Ζ2: Р с=о Ζ2: ОН, Ζ5: С1 сн2 Ζ2: ОН, Ζ5: Р рацемат сн2 Ζ2: ОН, Ζ5: Р ( + >-форма сн2 Ζ2: ОН, Ζ5: Р (-)-форма с = о Ζ2: ОН, Ζ4: Вт рацемат с=о Ζ3: ΝΟ2, Ζ4: ОН рацемат с=о Ζ3: С1, Ζ4: ОН рацемат с=о Ζ3: Вг, Ζ4: ОН рацемат
где
25. Соединения общей формулы I по п.1, а именно соединения формулы где
К Изомерия СН(СН3)2 рацемат СН2СН=СН2 рацемат СН2СН=СН2 рацемат СН2СN рацемат СН2СООС(СН3)3 рацемат СН2СООС(СН3)3 (-)-форма СН2СООС(СН3)3 (+)-форма
26. Соединения общей формулы I по п.1, а именно соединения формулы в п.1 значения, отличающийся тем, что карбонильное соединение общей формулы II
Аг где
СН3 СН3 ёнГ сн3 СН3 сн3 СН3 СН? сн3 СНз сн3 ей?
сн3 сн3 сн3 сн3 сн3 сн3 ей? сн3 сн3 СНз_ сн3 СНз.
СН3
СН3 сн3 СЩ сн3
ΝΗ
КСН3
СН3 сн3
СН?
СН3
СН3 н
сн3 сн3
Ζ2: ОСН3
Ζ2: ОСН3
Ζ2: ОСН3
Ζ2: ОСН3
Ζ2: ОСН3
Ζ2: ОСН3
Ζ2: ОСН3, Ζ5: Р
Ζ2: ОСН3, Ζ5: Р
Ζ2: ОСН3, Ζ5: ΐ
Ζ2: ОСН3, Ζ5: Р
Ζ2: ОСН3, Ζ5: Р
Ζ2: ОСН3, Ζ5: Р
Ζ2: ОСН3, Ζ5: С1
Ζ2: ОСН3, Ζ5: С1
Ζ2: ОСН3, Ζ5: С1
Ζ2; ОСН3, Ζ4: Вг
Вг
Ζ2: ОСН3, Ζ4:
Ζ2: ОСН3, Ζ4: Вг
Ζ4: сн3
Ζ4: СН3
Ζ4: СН3
Ζ4: СН3
Ζ4: Р
Ζ4: Вг
Ζ4: Вг
Ζ4: Вг
Ζ2: ОН, Ζ5: Р
Ζ2: ОН, Ζ5: Р
Ζ2: ОН, Ζ5: Р
Ζ2: ОН, Ζ4: Вг
Ζ3: ΝΟ2, Ζ4: ОСН3
С-О с=о с=о оо с-о с=о с-о с-о с=о с-о с=о с-о с=о с-о с-о с-о с=о с=о с=о с=о с=о с-о с=о
С-О с=о с=о с=о с=о с=о с=о с=о с=о с=о с=о сн2 сн2 сн2
Υ4: СН3
Υ4: СН3
Υ4: СН3
Υ4· С2Н5
Υ4: С2Н5
Υ4: С2Н5 υ4; сн3
Υ4: СН3
Υ4: СН3 υ4; с2н5
Υ4: С2Н5
Υ4: С2Н5 υ4; сн3
Υ4: СН3
Υ4: СН3
Υ4: СН3
Υ4· сн3
Υ4: СН3 υ4· с2н5 υ4- с2нд
Υ4: С2НД
Υ4: СН3
Υ4: СН3
Υ4: СН3
Υ4; сн3
Υ4: СР3
Υ4: СН3
Υ4; сн3
Υ4: СН3 υ4; сн3
Υ4: СН3
Υ4: СН3 υ4; сн3
Υ4: СН3
Υ4: СН3
Υ4: С2Н5 рацемат (-)-форма < +)-форма рацемат (+)-форма (-)-форма рацемат ( + )-форма (-)-форма рацемат (-)-форма ( + )-форма рацемат (+) -форма (-)-форма рацемат (+)-форма (-)-форма рацемат рацемат (-)-форма ( + )-форма рацемат рацемат <-)-форма (+)-форма рацемат < + )-форма (-)-форма рацемат рацемат рацемат рацемат рацемат где А, В, Аг, К1 и К2 имеют указанные для формулы I значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы К3-81Ме3, где К3 имеет указанные для общей формулы I значения, в присутствии катализатора или с алкилметаллическим соединением, например, реагентом Гриньяра или литийалкилом, с получением соединения общей формулы I.
27. Фармацевтические препараты, содержащие по меньшей мере одно соединение общей формулы I по п.1, а также фармацевтически приемлемый носитель.
28. Применение соединений общей формулы I по п.1 для изготовления фармацевтиче- ских препаратов.
29. Способ получения соединений общей где А, В, Аг, К1, К2, а также К3 имеют указанные
30. Способ по п.29, отличающийся тем, что катализатором служит фторидная соль или карбонат щелочного металла.
31. Способ получения соединений общей где А, В, Аг, К1, К2, а также К3 имеют указанные в п.1 значения, отличающийся тем, что соединение общей формулы III
III где А, В, К1, К2 и К3 имеют указанные для общей формулы I значения, а РО означает уходящую группу, подвергают взаимодействию с соединением формулы Αγ-ΝΠ-К11, где К11 обозначает атом водорода или СгС5алканоильную группу, а Аг имеет указанные для общей формулы I значения, и затем при необходимости отщепляют остаток К11.
32. Способ по п.31, отличающийся тем, что уходящая группа РО в соединении общей формулы III представляет собой атом хлора, брома либо иода, тозилатный либо мезилатный остаток или С1-С4перфторалкилсульфонилоксиостаток.
EA199900989A 1997-05-30 1998-06-02 Нестероидные (гетеро)циклически замещенные ациланилиды, обладающие смешанным гестагенным и андрогенным действием EA004306B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19723722A DE19723722A1 (de) 1997-05-30 1997-05-30 Nichtsteroidale Gestagene
PCT/EP1998/003242 WO1998054159A1 (de) 1997-05-30 1998-06-02 Nichtsteroidale (hetero)zyklisch-substituierte acylanilide mit gemischter gestagener und androgener wirksamkeit

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900989A1 EA199900989A1 (ru) 2000-08-28
EA004306B1 true EA004306B1 (ru) 2004-02-26

Family

ID=7831567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900989A EA004306B1 (ru) 1997-05-30 1998-06-02 Нестероидные (гетеро)циклически замещенные ациланилиды, обладающие смешанным гестагенным и андрогенным действием

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0986545B1 (ru)
JP (1) JP2002502385A (ru)
KR (1) KR100536870B1 (ru)
CN (1) CN100445272C (ru)
AR (1) AR011480A1 (ru)
AT (1) ATE286035T1 (ru)
AU (1) AU747083C (ru)
BG (1) BG64212B1 (ru)
BR (1) BR9809703A (ru)
CA (1) CA2305458C (ru)
CZ (1) CZ296377B6 (ru)
DE (2) DE19723722A1 (ru)
EA (1) EA004306B1 (ru)
EE (1) EE04492B1 (ru)
ES (1) ES2234121T3 (ru)
HR (1) HRP980289B1 (ru)
HU (1) HUP0002126A3 (ru)
ID (1) ID23499A (ru)
IL (2) IL133195A0 (ru)
IS (1) IS2498B (ru)
NO (1) NO325076B1 (ru)
NZ (1) NZ501359A (ru)
PL (1) PL197887B1 (ru)
PT (1) PT986545E (ru)
SK (1) SK284943B6 (ru)
TR (1) TR199902924T2 (ru)
TW (1) TW577882B (ru)
UA (1) UA64752C2 (ru)
WO (1) WO1998054159A1 (ru)
ZA (1) ZA984655B (ru)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19856475A1 (de) * 1998-11-27 2000-05-31 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
DE10346940B3 (de) * 2003-10-06 2005-06-16 Schering Ag Substituierte Pentanole, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln speziell Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP1373888A2 (en) * 2000-12-28 2004-01-02 Schering Aktiengesellschaft Method for screening for progesterone receptor isoform-specific ligands
WO2003059899A1 (en) * 2002-01-14 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them and uses thereof
DK1482925T3 (da) * 2002-03-11 2007-05-14 Bayer Schering Pharma Ag 5- (2-hydroxy-3 -'1 - (3-trifluormethylphenyl) cyclopropylpropionylamino) phtalid og relaterede forbindelser med progesteronreceptormoducerende aktivitet til anvendelse i fertilitetskontrol og hormonerstatningsterapi
EP1344776A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-17 Schering Aktiengesellschaft 5- 2-hydroxy-3-[1-(3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl]-propionylamino -phtalide and 6- 2-hydroxy-3-[1-(3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl]-propionylamino -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one derivatives with progesterone receptor modulating activity for use in fertility control, hormone replacement therapy and the treatment of gynecological disorders
AU2003230700A1 (en) 2002-03-26 2003-10-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
UA80120C2 (en) 2002-03-26 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid mimetics, pharmaceutical composition based thereon
DE10215316C1 (de) * 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CA2496175A1 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
MXPA05002297A (es) 2002-08-29 2005-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados-3(sulfoamidoetil)-indol para uso como compuestos mimeticos de glucocorticoides en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alergicas y proliferativas.
WO2004035737A2 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 University Of Tennessee Research Foundation Heterocyclic selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
DE10261874A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-08 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
US7579469B2 (en) 2003-01-03 2009-08-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US20040224992A1 (en) * 2003-02-27 2004-11-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
KR20060027376A (ko) * 2003-07-01 2006-03-27 쉐링 악티엔게젤샤프트 헤테로시클릭 치환된 펜탄올 유도체, 그의 제조 방법 및그의 항염증제로서 용도
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
ATE366726T1 (de) 2003-10-16 2007-08-15 Boehringer Ingelheim Pharma Stereoselektive synthese bestimmter trifluormethylsubstituierter alkohole
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
DE102004062182B4 (de) * 2004-12-20 2007-06-06 Bayer Schering Pharma Ag Transdermales Pflaster mit Progesteron A-Spezifische Liganden (PRASL) als Wirkstoff
ATE433958T1 (de) 2004-12-27 2009-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid-mimetika, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und deren verwendung
WO2006072599A2 (en) 2005-01-10 2006-07-13 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
WO2006083030A1 (ja) * 2005-02-04 2006-08-10 Ajinomoto Co., Inc. 脂肪酸の製造方法および脂肪酸の塩結晶
UY29439A1 (es) 2005-03-25 2006-10-02 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
AR053346A1 (es) 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
DE102005017326A1 (de) * 2005-04-14 2007-03-29 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US7408060B2 (en) 2005-06-24 2008-08-05 Schering Ag Nonsteroidal progesterone receptor modulators
DE102005030293A1 (de) * 2005-06-24 2007-01-04 Schering Ag Verwendung von nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DE102005030294A1 (de) * 2005-06-24 2007-01-04 Schering Ag Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
BRPI0619518A2 (pt) 2005-12-09 2011-10-11 Hoffmann La Roche moduladores do receptor de glicocorticoide, composição farmacêutica que os compreende e usos dos mesmos
PE20071068A1 (es) 2005-12-20 2007-12-13 Glaxo Group Ltd Acido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico o propenoico, sales de los mismos, como antagonistas de los receptores h1 y h3
MX2008013411A (es) 2006-04-20 2008-11-04 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos.
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
BRPI0720131A2 (pt) 2006-12-06 2014-02-04 Boehringer Ingelheim Int Glicocorticoides miméticos, métodos para fazê-los, composições farmacêuticas e usos dos mesmos.
DE102007023614A1 (de) 2007-05-21 2008-11-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
UY30805A1 (es) * 2006-12-21 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Ag Moduladores no esteroides de receptores de progesterona
DE102007049630A1 (de) 2007-10-11 2009-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
UY30815A1 (es) * 2006-12-21 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Ag Moduladores no esteroidales del receptor de progesterona
JP5090773B2 (ja) 2006-12-26 2012-12-05 国立大学法人東京工業大学 光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物の製造方法
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
DE102007032800A1 (de) 2007-07-10 2009-01-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DE102007058747A1 (de) 2007-12-05 2009-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
EP2070909A1 (de) * 2007-12-15 2009-06-17 Bayer Schering Pharma AG Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
BRPI0912267A2 (pt) 2008-05-23 2015-10-13 Amira Pharmaceuticals Inc sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, artigo de fabricação, métodos para tratar asma, rinite alérgica, doença, lesões gástricas e dor, métodos para prevenir broncoconstrição e rinite alérgica, uso de um sal farmaceuticamente aceitável, e, processo para a preparação de um sal farmaceuticamente aceitável.
ES2383246T3 (es) 2008-06-05 2012-06-19 Glaxo Group Limited 4-amino-indazoles
WO2009147187A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases
DK2300472T3 (da) 2008-06-06 2012-04-10 Boehringer Ingelheim Int Glucocorticoidmimetika, fremgangsmåder til disses fremstilling, farmaceutiske sammensætninger samt anvendelser deraf
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
US8524751B2 (en) 2009-03-09 2013-09-03 GlaxoSmithKline Intellecutual Property Development 4-oxadiazol-2-YL-indazoles as inhibitors of P13 kinases
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
EP2408769A1 (en) 2009-03-17 2012-01-25 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
EP2408458A1 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120016011A1 (en) 2009-03-19 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Connective Tissue Growth Factor (CTGF) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
CN102439151A (zh) 2009-03-19 2012-05-02 默沙东公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的BTB和CNC同系物1，碱性亮氨酸拉链转录因子1（Bach1）基因表达的抑制
JP2012520685A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＧＡＴＡ結合タンパク質３（ＧＡＴＡ３）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
JP2012521764A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
WO2010111497A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111468A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA)
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2411019A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010122088A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
JP2012524755A (ja) 2009-04-24 2012-10-18 グラクソ グループ リミテッド Ｃｒａｃチャネル阻害剤としてのｎ−ピラゾリルカルボキサミド
US8575162B2 (en) 2009-04-30 2013-11-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
WO2011067366A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
JP2013512879A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体
EP2507226A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2512438B1 (en) 2009-12-16 2017-01-25 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2012032065A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
HUE026059T2 (en) 2010-09-08 2016-05-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazol-6-yl ] Polymorphs and salts of 2 - (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012052458A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
JP2013544794A (ja) 2010-10-21 2013-12-19 グラクソ グループ リミテッド アレルギー性障害、炎症性障害及び免疫障害に作用するピラゾール化合物
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2012123312A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
MY184292A (en) 2013-09-22 2021-03-30 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CA2925064A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
US20160256466A1 (en) 2013-10-17 2016-09-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
WO2015148867A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
SG11201609276RA (en) 2014-05-12 2016-12-29 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
WO2018029126A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3569228A1 (en) * 2018-05-17 2019-11-20 Association pour la recherche à l'IGBMC (ARI) Non-steroidal selective glucocorticoid receptor agonistic modulators (segrams) and uses thereof
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
EP3740468A4 (en) 2018-01-20 2021-10-06 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND METHOD OF USING
JP2023519585A (ja) 2020-03-26 2023-05-11 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド ウイルス感染を予防または治療するカテプシン阻害剤
CN114605308B (zh) * 2022-03-18 2023-12-19 阜新孚隆宝医药科技有限公司 一种帕罗韦德的氮杂双环医药中间体的制备方法及中间体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4191775A (en) * 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
NZ197008A (en) * 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions
JPS5789048A (en) * 1980-11-20 1982-06-03 Nat Jutaku Kenzai Independent pilar with cover
CA1261835A (en) * 1984-08-20 1989-09-26 Masaaki Toda (fused) benz(thio)amides
GB8617652D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB8617653D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
AU668206B2 (en) * 1992-07-01 1996-04-26 Ortho Pharmaceutical Corporation 1-arylsulphonyl, arylcarbonyl and 1-arylphosphonyl-3-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridazines

Also Published As

Publication number Publication date
EP0986545B1 (de) 2004-12-29
KR20010013123A (ko) 2001-02-26
PL197887B1 (pl) 2008-05-30
ZA984655B (en) 1999-03-16
JP2002502385A (ja) 2002-01-22
BG64212B1 (bg) 2004-05-31
TW577882B (en) 2004-03-01
SK160999A3 (en) 2000-07-11
ES2234121T3 (es) 2005-06-16
CA2305458A1 (en) 1998-12-03
EP0986545A1 (de) 2000-03-22
CZ296377B6 (cs) 2006-03-15
HRP980289A2 (en) 1999-02-28
ATE286035T1 (de) 2005-01-15
AU747083C (en) 2004-01-29
BR9809703A (pt) 2000-07-11
CZ425799A3 (cs) 2000-04-12
IL133195A0 (en) 2001-03-19
WO1998054159A1 (de) 1998-12-03
IL133195A (en) 2007-07-24
SK284943B6 (sk) 2006-02-02
NO325076B1 (no) 2008-01-28
DE59812452D1 (de) 2005-02-03
ID23499A (id) 2000-04-27
TR199902924T2 (xx) 2000-02-21
CA2305458C (en) 2007-05-01
IS2498B (is) 2009-02-15
IS5241A (is) 1999-11-09
DE19723722A1 (de) 1998-12-10
NO995845L (no) 2000-01-27
BG103903A (en) 2000-04-28
CN100445272C (zh) 2008-12-24
EE9900548A (et) 2000-06-15
KR100536870B1 (ko) 2005-12-16
AU8021198A (en) 1998-12-30
NO995845D0 (no) 1999-11-29
EE04492B1 (et) 2005-06-15
PL337088A1 (en) 2000-07-31
EA199900989A1 (ru) 2000-08-28
AU747083B2 (en) 2002-05-09
UA64752C2 (ru) 2004-03-15
HUP0002126A2 (hu) 2001-06-28
HUP0002126A3 (en) 2002-12-28
NZ501359A (en) 2001-11-30
HRP980289B1 (en) 2005-08-31
AR011480A1 (es) 2000-08-16
CN1258286A (zh) 2000-06-28
PT986545E (pt) 2005-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004306B1 (ru) Нестероидные (гетеро)циклически замещенные ациланилиды, обладающие смешанным гестагенным и андрогенным действием
US6245804B1 (en) Nonsteroidal gestagens
DK175824B1 (da) Styrylpyrazoler,-isoxazoler og analoge forbindelser farmaceutiske præparater med aktivitet mod 5-lipoxygenase eller cyclooxygenase eller............
AU781282B2 (en) Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
CA2060815C (en) Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalenes and 3-aminochr omanes
KR101103118B1 (ko) 신규한 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체 화합물 및 이를 함유하는 조루증 치료용 약학조성물
CA2540843A1 (en) Phenyl carboxamide and sulfonamide derivatives for use as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
EP1368344A1 (en) Piperazine derivatives, their preparation and uses in therapy (5ht1b receptor activity)
JPS6212214B2 (ru)
KR20080030622A (ko) 비스테로이드성 프로게스테론 수용체 조절자
EP1283209A1 (en) Novel benzothiophene derivatives
JP4304732B2 (ja) エストロゲンレセプターβアイソフォーム活性化剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU