ES2234121T3 - Acil-anilidas sustituidas con radicales (hetero)ciclicos, no esteroidales, con actividad gestagena y androgena mixta. - Google Patents

Acil-anilidas sustituidas con radicales (hetero)ciclicos, no esteroidales, con actividad gestagena y androgena mixta.

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ES2234121T3 ES98928338T ES98928338T ES2234121T3 ES 2234121 T3 ES2234121 T3 ES 2234121T3 ES 98928338 T ES98928338 T ES 98928338T ES 98928338 T ES98928338 T ES 98928338T ES 2234121 T3 ES2234121 T3 ES 2234121T3
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Abstract

LA invención se refieres a gestagenos no esteróicos de la formula (I), en la que R{sup,1} y R{sup,2} son idénticos o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C{sub,1}-C{sub,5} o un átomo de halógeno, o , además concurrentemente con el átomo de C de la cadena, un núcleo que presenta un total de 3 a 7 elementos; R{sup,3} representa un grupo alquilo C{sub,1}-C{sub,5} o un grupo alquilo C{sub,1}-C{sub,5} parcial o totalmente fluorado; A representa un núcleo aromático monocíclico o bicíclico eventualmente sustituido, un grupo éster -COOR{sup,4}, un grupo alquenilo -R{sup,5}=CR{sup,6}R{sup,7}, un grupo alquinilo -C^CR{sup,5} o un grupo alquilo C{sub,1}-C{sub,5} parcial o totalmente fluorado; B representa un grupo carbonilo o CH{suyb,2}, y Ar representa un sistema cíclico elegido en el grupo de las fórmulas parciales generales (2-11). Además, en el caso en que B representa un grupo CH{sub,2} en dicha fórmula (I), Ar representa además un resto fenilo de la fórmula parcial general (12). Estos nuevos compuestos presentan una muy fuerte afinidad respecto del receptor de gestágeno. Pueden utilizarse solos o en combinación con estrógenos en preparaciones contraceptivas. Además, pueden utilizarse para el tratamiento de trastornos ginecológicos, en el tratamiento de trastornos premenstruales y en la terapia de sustitución. Dado el efecto endrógeno, esto nuevos compuestos también pueden servir para regular la fertilidad masculina, en la hormonoterapia, sustitutiva o no, dl hombre, y en el tratamiento de factores patógenos endrológicos.

Description

Acil-anilidas sustituidas con radicales (hetero)cíclicos, no esteroidales, con actividad gestágena y andrógena mixta.
El presente invento se refiere a compuestos no esteroidales, que presentan una alta actividad gestágena.
Junto a un gran número de compuestos esteroides con efecto gestágeno, se conocen también agentes gestágenos que no son esteroides, (por ejemplo a partir del documento de patente europea EP 0.253.500 B1 y del documento de solicitud de patente internacional WO 94/01412, compárese J. Med. Chem. 38 (1995) 4878).
El presente invento describe los compuestos de la fórmula general I
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1 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que
R^{1} y R^{2}
son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{5} o un átomo de halógeno, y además, en común con el átomo de C de la cadena, representan un anillo que tiene en total 3-7 miembros,
R^{3}
representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{5} o un grupo alquilo de C_{1}-C_{5} parcial o totalmente fluorado,
A
representa un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico, mono- o bi-cíclico, eventualmente sustituido con uno o varios radicales, seleccionados entre átomos de halógeno,
\quad
grupos alquilo de C_{1}-C_{5}, grupos alquenilo de C_{2}-C_{5} -CR^{5}=CR^{6}R^{7}, siendo R^{5}, R^{6} y R^{7} iguales o diferentes y significando, independientemente unos de otros, átomos de hidrógeno o grupos alquilo de C_{1}-C_{5}, y entre grupos hidroxi, grupos hidroxi que llevan un grupo acilo de C_{1}-C_{10}, un grupo carbalcoxialquilo de C_{3}-C_{10}, un grupo cianalquilo de C_{2}-C_{5}, un grupo alilo de C_{3}-C_{10} sin sustituir o sustituido, un grupo propargilo de C_{3}-C_{10} sin sustituir o sustituido,
\quad
un grupo alcoxialquilo de C_{2}-C_{5}, un grupo alquilo de C_{1}-C_{5} sustituido total o parcialmente con átomos de flúor, y entre el grupo ciano o nitro, grupos alcoxi de C_{1}-C_{5}, grupos alquiltio de C_{1}-C_{5}, grupos amino de C_{1}-C_{10} mono- o di-sustituidos, o grupos alquilo de C_{1}-C_{5} parcial o totalmente fluorados,
B
significa un grupo carbonilo o un grupo CH_{2} y
Ar
significa un sistema anular, seleccionado entre el conjunto de las fórmulas generales parciales 2-11,
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200
3
en las que
los radicales X^{3a}, X^{4}, X^{6}, X^{7} (en la fórmula parcial 2), X^{4}, X^{6}, X^{7} (en las fórmulas parciales 3 y 4), X^{3a}, X^{3b}, X^{4}, X^{6}, X^{7} (en las fórmulas parciales 5, 6 y 7) o Y^{4}, Y^{5}, Y^{7}, Y^{8} (en las fórmulas parciales 8, 9, 10 y 11) son iguales o diferentes y se seleccionan entre átomos de hidrógeno, grupos alquilo de C_{1}-C_{5}, que adicionalmente pueden contener todavía un grupo hidroxi eventualmente eterificado con un grupo alquilo de C_{1}-C_{5} o esterificado con un grupo alcanoílo de C_{1}-C_{5}, grupos alquilo de C_{1}-C_{5} parcial o totalmente fluorados, grupos alquenilo de C_{2}-C_{5}, -CR^{5}=CR^{6}R^{7}, teniendo R^{5}, R^{6} y R^{7} los significados antes mencionados, grupos alquinilo -C\equivCR^{5}, teniendo R^{5} los significados antes mencionados,
los radicales X^{3a} y X^{3b} además, en común con el átomo de C del sistema anular condensado con benzo, 5, 6 ó 7, pueden formar un anillo que tiene en total 3-7 miembros, así como además de esto los radicales X^{4}, X^{6}, X^{7} (en las fórmulas parciales 2, 3, 4, 5, 6 y 7) o Y^{4}, Y^{5}, Y^{7}, Y^{8} (en las fórmulas parciales 8, 9, 10 y 11) se seleccionan entre átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi de C_{1}-C_{5} o grupos alcanoíloxi de C_{1}-C_{5},
así como, en el caso de que B represente un grupo CH_{2}, las sales fisiológicamente compatibles de los compuestos de la fórmula general I con ácidos.
Los compuestos conformes al invento se diferencian de los conocidos compuestos no esteroidales con actividad gestágena por el cuadro de sustituciones en el radical arilo que está situado a la derecha en la fórmula general I. En el caso de los compuestos aquí presentes, Ar es un sistema anular bicíclico condensado con benzo, mientras que en el caso de las estructuras (acil-anilidas) que proceden del documento EP 0.253.500 B1, que se han de considerar como compuestos más semejantes, está situado en este lugar un radical fenilo sustituido una vez o dos o tres veces.
Las acil-anilidas descritas en los documentos EP 0.253.503, EP 0.002.892 y EP 0.040.932 poseen todas ellas una actividad anti-andrógena, y las del documento EP 0.253.503 tienen de modo preferente adicionalmente, entre otras, una actividad gestágena. Asimismo se describen acil-anilidas en el documento EP 0.173.516, las cuales no obstante no tienen ningún grupo OH ni ningún sustituyente comparable con R^{3} y disponen de una actividad totalmente distinta (agentes antagonistas de leucotrienos).
Los compuestos conformes al invento de la fórmula general I pueden presentarse como esteroisómeros diferentes por medio de la presencia de centros de asimetría. Tanto los racematos, como también los estereoisómeros presentes por separado, pertenecen al objeto del presente invento.
Los sustituyentes, definidos como grupos en los compuestos de la fórmula general I pueden tener en cada caso los siguientes significados.
En el caso de los grupos alquilo de C_{1}-C_{5} puede tratarse en general de un grupo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-, iso-, terc.-butilo, o de un grupo n-pentilo, 2,2-dimetil-propilo o 3-metil-butilo. Se prefiere un grupo metilo o etilo.
Por un átomo de halógeno puede presentarse un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren en este caso flúor, cloro o bromo.
Cuando R^{1} y R^{2}, en común con el átomo de C de la cadena, forman un anillo de 3-7 miembros, entonces éste es por ejemplo un anillo de ciclo-propilo, -butilo, -pentilo o -hexilo. Se prefiere el anillo de ciclopropilo.
Para un grupo alquilo de C_{1}-C_{5} parcial o totalmente fluorado entran en consideración los grupos alquilo perfluorados, señalados anteriormente, y de éstos sobre todo el grupo trifluorometilo o pentafluoroetilo, así como en calidad de grupos alquilo parcialmente fluorados entran en consideración por ejemplo los grupos 5,5,5,4,4-pentafluoro-pentilo o 5,5,5,4,4,3,3-heptafluoro-pentilo.
Como grupo alquenilo de C_{2}-C_{5} puede presentarse por ejemplo un grupo vinilo, alilo o 2,3-dimetil-2-propenilo; en el caso de que el radical aromático A esté sustituido con un grupo alquenilo, se presenta para éste preferiblemente un grupo vinilo.
Por el grupo carbalcoxialquilo de C_{2}-C_{5} puede presentarse por ejemplo un grupo carboximetilo, terc.-butoximetilo o etoximetilo; son preferidos ambos grupos mencionados en primer término.
Como representantes para el grupo cianalquilo de C_{2}-C_{5} se han de mencionar cianometilo así como los 1- y 2-ciano-etilo; es preferido el cianometilo.
El grupo alilo de C_{3}-C_{10} es de modo preferido un grupo alilo sin sustituir; en el caso de un grupo alilo sustituido, se han de mencionar por ejemplo 1-metil-alilo, 1,1-dimetil-alilo, 2-metil-alilo, 3-metil-alilo, 2,3-dimetil-alilo, 3,3-dimetil-alilo, cinamilo y 3-ciclohexil-alilo.
Un grupo propargilo sin sustituir, o un grupo metil-propargilo, 3-metil-propargilo, 3-fenil-propargilo o 3-ciclohexil-propargilo son los representantes ilustrativos de un grupo propargilo de C_{3}-C_{10}; es preferido el grupo propargilo sin sustituir.
Por alcoxialquilo de C_{2}-C_{5} se puede presentar por ejemplo metoximetilo, etoximetilo o 2-metoxi-etilo.
Representantes de un grupo alcoxi de C_{1}-C_{5} se seleccionan entre grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-, iso-, terc.-butoxi o n-pentoxi, 2,2-dimetil-propoxi o 3-metil-butoxi. Se prefiere un grupo metoxi o etoxi.
Los grupos perfluoroalcoxi de C_{1}-C_{5} son los radicales perfluorados correspondientes de los precedentes grupos alcoxi de C_{1}-C_{5}. El anillo aromático mono- o bi-cíclico A, que puede estar sustituido, es un radical arilo carbocíclico o heterocíclico.
En el primero de los casos se trata, por ejemplo, de un radical fenilo o naftilo, de modo preferido de un radical fenilo.
Como radical heterocíclico se puede mencionar, por ejemplo, un radical heterocíclico monocíclico, por ejemplo el radical tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, oxazolilo, furazanilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, tiazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, y ciertamente todos los isómeros posibles en relación con las posiciones de los heteroátomos. El radical tienilo es preferido como radical heteroarilo A.
Como grupo alquilo de C_{1}-C_{5} para la eterificación de grupos hidroxi entran en cuestión los grupos alquilo mencionados, en primer término un grupo metilo o etilo.
Como grupo alcanoílo de C_{1}-C_{5} para la esterificación de grupos hidroxi entra en consideración un grupo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, iso-butirilo, valerilo o iso-valerilo o pivaloílo, de modo preferido un grupo acetilo.
Como grupo acilo de C_{1}-C_{10} para la esterificación de grupos hidroxi se han de mencionar, por ejemplo, los grupos alcanoílo precedentemente mencionados, de modo preferido de nuevo un grupo acetilo, o un grupo benzoílo, toluoílo, fenilacetilo, acriloílo, cinamoílo o ciclohexilcarbonilo.
Cuando X^{3a} y X^{3b}, en común con el átomo de C del sistema anular condensado con benzo, forman un anillo de 3-7 miembros, éste es por ejemplo un anillo de ciclo-propilo, -butilo, -pentilo o -hexilo. Se prefiere el anillo de ciclopropilo.
Como grupo alcanoíloxi de C_{1}-C_{5} para X^{4}, X^{6}, X^{7}, Y^{4}, Y^{5}, Y^{7} ó Y^{8} entra en consideración un grupo formiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, iso-butiriloxi, valeriloxi o iso-valeriloxi, de modo preferido un grupo acetoxi.
Para un alquilo de C_{1}-C_{5} dentro de los grupos alquiltio de C_{1}-C_{5}, alquilsulfinilo de C_{1}-C_{5} o alquilsulfonilo de C_{1}-C_{5} pueden presentarse los grupos alquilo de C_{1}-C_{5} antes mencionados.
En el caso de que los compuestos de la fórmula general I (con B = -CH_{2}-) se presenten en forma de sales, esto puede ser por ejemplo en la forma del hidrocloruro, sulfato, nitrato, tartrato o benzoato.
Cuando los compuestos conformes al invento se presentan en forma de mezclas racémicas, ellos se pueden separar en las formas ópticamente activas puras, de acuerdo con los métodos de la separación de racematos que son habituales para un experto en la especialidad. Por ejemplo, las mezclas racémicas se pueden separar en los isómeros puros mediante cromatografía en presencia de un material de soporte que por sí mismo es ópticamente activo (CHIRALPAK AD®). También es posible esterificar el grupo hidroxi libre en un compuesto racémico de la fórmula general I con un ácido ópticamente activo, y separar los ésteres diaestereoisómeros obtenidos mediante una cristalización fraccionada o por cromatografía, y saponificar los ésteres separados en cada caso para formar los isómeros ópticamente puros. Como ácido ópticamente activo se puede utilizar por ejemplo el ácido mandélico, el ácido canfosulfónico o el ácido tartárico.
Son preferidos de acuerdo con el presente invento los compuestos de la fórmula general I, en los que:
R^{1} y R^{2}
son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupometilo o etilo, y además en común con el átomo de C de la cadena representan un anillo de ciclopropilo, y/o
R^{3}
representa un grupo perfluoroalquilo de C_{1}-C_{5}, y/o
A
representa un anillo de benceno, naftaleno o tiofeno eventualmente sustituido con uno o varios radicales, seleccionados entre átomos de flúor, átomos de cloro, átomos de bromo, grupos metilo, grupos etilo, grupos vinilo, grupos hidroxi, grupos metoxi y grupos etoxi, y/o
\quad
o bien
X^{3a}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{5}, o
X^{3a} y X^{3b}
son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{5}, y/o
X^{4}, X^{6} y X^{7}
son iguales o diferentes, e independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y/o
Y^{4}
representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{5} o un grupo perfluoroalquilo de C_{1}-C_{5}, y/o
Y^{5}, Y^{7} e Y^{8}
son iguales o diferentes, e independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
y los otros sustituyentes tienen todos los significados indicados en la fórmula I.
Además, son preferidos los compuestos de la fórmula general I, en los cuales Ar representa un sistema anular de la fórmula parcial 6, 7, 10 u 11.
Los compuestos seguidamente mencionados son preferidos en particular conforme al invento:
4-bromo-5-(2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometil-valeroíl-amino)-ftalida,
6-bromo-5-(2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometil-valeroíl-amino)-ftalida,
5-(2-hidroxi-4-metil-2-pentafluoroetil-4-fenil-valeroíl-amino)-ftalida,
5-[2-hidroxi-4-(3-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[4-(2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[4-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[4-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[4-(4-bromo-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[2-hidroxi-4-metil-4-(4-tolil)-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[2-hidroxi-4-metil-4-(3-tolil)-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[4-(4-ciano-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[4-(3,4-dimetil-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[4-(3,5-dimetil-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-metil-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[4-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-metil-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[4-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[4-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-(2-hidroxi-4-fenil-2-trifluorometil-valeroíl-amino)-ftalida,
5-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[4-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-(2-hidroxi-4-fenil-2-trifluorometil-pentil-amino)-ftalida,
5-(2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometil-pentil-amino)-ftalida,
5-[4-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil-amino]-ftalida,
5-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil-amino]-ftalida,
6-acetil-5-(2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometil-valeroíl-amino)-ftalida,
5-[4-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[4-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
6-(3-hidroxi-3-metil-1-butinil)-5-(2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometil-valeroíl-amino)-ftalida,
6-(2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometil-valeroíl-amino)-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona,
6-(2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometil-valeroíl-amino)-4-trifluorometil-2,3-benzoxazin-1-ona,
4-etil-6-(2-hidroxi-4-fenil-2-trifluorometil-pentil-amino)-2,3-benzoxazin-1-ona,
4-etil-6-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-2,3-benzoxazin-1-ona,
6-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona,
4-etil-6-[2-hidroxi-4-metil-4-(4-metil-fenil)-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-2,3-benzoxazin-1-ona,
6-[4-(4-bromo-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-4-etil-2,3-benzoxazin-1-ona,
4-etil-6-[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-2,3-benzoxazin-1-ona,
6-[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona,
1-(4-nitro-3-trifluorometil-anilino)-4-fenil-2-trifluorometil-2-pentanol,
5-(2-hidroxi-4,4-dimetil-2-trifluorometil-5-hexenoíl-amino)-ftalida,
5-[2-hidroxi-3-(1-fenil-ciclopropil)-2-trifluorometil-propionil-amino]-ftalida,
5-[2-hidroxi-3-(1-fenil-ciclobutil)-2-trifluorometil-propionil-amino]-ftalida,
5-[2-hidroxi-3-(1-fenil-ciclohexil)-2-trifluorometil-propionil-amino]-ftalida,
6-[2-hidroxi-2,4-dimetil-4-fenil-valeroíl-amino)-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona,
5-[4-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida.
Además, son preferidos los compuestos que proceden de las Tablas 7 a 15.
Todos los compuestos mencionados son especialmente preferidos en forma de los antípodas ópticos o de los diastereoisómeros separados.
En el ensayo de fijación a un receptor de gestágenos para determinar un efecto gestágeno mediando utilización de un citosol procedente de un material homogeneizado de útero de coneja y de ^{3}H-progesterona como sustancia de referencia, los nuevos compuestos muestran una afinidad desde fuerte hasta muy fuerte con respecto al receptor de gestágenos (véase la Tabla 1).
De modo adicional a su actividad gestágena que, dependiendo del compuesto considerado de la fórmula general I, está pronunciada con diversa intensidad, los nuevos compuestos se distinguen también por una afinidad más o menos fuertemente pronunciada con respecto al receptor de andrógenos. El ensayo de fijación a receptores de andrógenos para determinar un efecto andrógeno, se llevó a cabo mediando utilización de un citosol procedente de un material homogeneizado de próstata de rata y de ^{3}H-metil-trienolona como sustancia de referencia.
Los nuevos compuestos se constituyen por consiguiente, en comparación con los compuestos gestágenos procedentes del documento EP 0.253.500 B1, como compuestos con un perfil mixto totalmente nuevo, que se compone de un efecto gestágeno y un efecto andrógeno.
Para los compuestos de la fórmula general I conformes al invento son afectados en este contexto la totalidad de los tres casos posibles seguidamente, que se clasifican con ayuda de los factores de competición en presencia de un receptor de progesterona (KF_{Prog}) y de un receptor de andrógenos (KF_{Andro}) dentro del marco del presente invento, de la siguiente manera:
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
4
1)
Compuestos con un efecto gestágeno más fuerte y un efecto andrógeno menos pronunciado (KF_{Prog}< 1 y KF_{Andro}> 5);
2)
Compuestos con un efecto andrógeno más fuerte y un efecto gestágeno menos pronunciado (KF_{Andro}< 5 y KF_{Prog}> 1);
3)
Compuestos con un efecto gestágeno más pronunciado y un efecto andrógeno más pronunciado (KF_{Prog}< 1 y KF_{Andro}< 5).
Según sea su clasificación de acuerdo con los criterios 1), 2) ó 3), los nuevos compuestos conformes al invento se pueden utilizar para diferentes finalidades medicinales o farmacéuticas.
En el caso de los compuestos clasificados bajo el criterio 1) con un efecto gestágeno más fuerte y un efecto andrógeno menos pronunciado se trata de agentes gestágenos muy eficaces, que al igual que los compuestos gestágenos ya conocidos en gran número, son apropiados para la conservación de embarazos en el caso de aplicación por vía parenteral así como también en el caso de aplicación por vía oral.
En combinación con un agente estrógeno son obtenibles unas formulaciones combinadas que se pueden emplear para la contracepción y para el tratamiento de trastornos climatéricos.
A causa de su alta actividad gestágena, los nuevos compuestos de la fórmula general I, clasificados bajo el criterio 1), se pueden utilizar por ejemplo a solas o en combinación con agentes estrógenos en formulaciones destinadas a la contracepción. Sin embargo, también todas las otras posibilidades de utilización conocidas hoy en día para agentes gestágenos están abiertas a estos nuevos compuestos (véase p.ej. "Kontrazeption mit Hormonen" (contracepción con hormonas), Hans-Dieter Taubert y Herbert Kuhl, editorial Georg Thieme Verlag, Stuttgart - Nueva York, 1995).
Las dosificaciones apropiadas se pueden determinar de una manera rutinaria, p.ej. por determinación de la bioequivalencia, por ejemplo en el ensayo de conservación de un embarazo, en comparación con un agente gestágeno conocido para una determinada utilización, por ejemplo una cantidad que es bioequivalente a 30 hasta 150 \mug de levonorgestrel para la contracepción.
La dosificación de los compuestos conformes al invento clasificados bajo el criterio 1) en formulaciones para la contracepción, debe ser preferiblemente de 0,01 a 2 mg por día.
Los componentes de sustancias activas gestágenas y estrógenas se aplican en formulaciones para contracepción preferiblemente en común por vía oral. La dosis diaria se administra preferiblemente de una sola vez.
Como agentes estrógenos entran en cuestión todos los compuestos naturales y sintéticos conocidos como eficaces en calidad de agentes estrógenos.
Como agentes estrógenos naturales se han de citar en particular estradiol así como también sus ésteres que actúan durante un período de tiempo más prolongado, tales como el valerato, etc., o estriol.
Preferiblemente, han de mencionarse sin embargo agentes estrógenos sintéticos tales como etinil-estradiol, 14\alpha,
17\alpha-etano-1,3,5(10)-estratrien-3,17\beta-diol (documento WO 88/01275), 14\alpha,17\alpha-etano-1,3,5(10)-estratrien-3,16\alpha,17\beta-triol (documento WO 91/08219) o los derivados con 15,15-dialquilo del estradiol, y de éstos en particular el 15,15-dimetil-estradiol (documento WO 95/04070). Como agente estrógeno sintético se prefiere el etinil-estradiol.
También los estratrieno-3-amido-sulfonatos que se han conocido hace poco tiempo (documentos WO 96/05216 y WO 96/ 05217) que se derivan del estradiol o etinil-estradiol, los cuales se distinguen por una pequeña estrogenidad hepática, son apropiados como agentes estrógenos para la utilización en común con los compuestos de la fórmula general I, clasificados bajo el criterio 1). Finalmente, se han de mencionar todavía los 14\alpha,15\alpha-metilen-esteroides de la serie de los estranos, en particular el 14\alpha,15\alpha-metilen-17\alpha-estradiol, así como los correspondientes derivados de 3-amidosulfonato.
El agente estrógeno se administra en una cantidad que corresponde a la de 0,01 a 0,05 mg de etinil-estradiol.
Los nuevos compuestos de la fórmula general I, clasificados bajo el criterio 1), se pueden emplear también en formulaciones destinadas al tratamiento de trastornos ginecológicos y para la terapia por sustitución. A causa de su favorable perfil de efectos, estos compuestos conformes al invento son especialmente bien apropiados para el tratamiento de afecciones premenstruales, tales como dolor de cabeza, desazón depresiva, retención de agua y mastodinia. La dosis diaria, en el caso del tratamiento de afecciones premenstruales, está situada en aproximadamente 1 a 20 mg.
De una manera análoga a como ya se conoce para otros agentes gestágenos, los nuevos compuestos pueden servir también para el tratamiento de la endometriosis.
Finalmente, estos nuevos compuestos pueden pasar a emplearse también como componentes gestágenos en las composiciones que se han conocido recientemente para el control de la fertilidad femenina, los cuales se distinguen por la utilización adicional de un agente antagonista de progesterona competitivo (H.B. Croxatto y A.M. Salvatierra en Female Contraception and Male Fertility Regulation [Contracepción en mujeres y regulación de la fertilidad en varones], coordinado en edición por Runnebaum, Rabe & Kiesel, volumen 2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series [Avances en la serie de investigaciones ginecológicas y obstétricas], Parthenon Publishing Group - 1991, página 245; documentos WO 93/17686, WO 93/21927 y patente de los EE.UU. 5.521.166).
La dosificación está situada en el intervalo ya indicado, la formulación puede efectuarse tal como en el caso de formulaciones convencionales de despacho sin receta. La aplicación de los agentes antagonistas de progesterona competitivos adicionales se puede llevar a cabo también de una manera consecutiva.
Aquellos compuestos de la fórmula general, que han de ser clasificados bajo los criterios 2) ó 3) como se señala anteriormente, es decir por lo tanto compuestos que en cualquier caso disponen de un fuerte efecto andrógeno (agentes gestágenos andrógenos), se pueden utilizar para la producción de formulaciones farmacéuticas destinadas al control de la fertilidad masculina.
Actualmente, en varios estudios de la WHO (de World Health Organization = Organización Mundial de la Salud), la actividad contraceptiva de una combinación a base de un agente gestágeno aplicado por vía oral (acetato de medroxiprogesterona de depósito, liberación controlada, ésteres de levonorgestrel, acetato de ciproterona) con un agente andrógeno administrado por vía parenteral (enantato de testosterona) se ensaya en varones.
Al contrario de esto, con los presentes compuestos es posible el control de la fertilidad en un varón en una forma de dosificación, y concretamente en una que se ha de administrar por vía oral o transdérmica.
Además, los compuestos con un efecto andrógeno, conformes al invento, se pueden utilizar para la HRT (de Hormone Replacement Terapy = terapia de sustitución de hormonas) en un varón más anciano.
Los compuestos de la fórmula general I, que se pueden clasificar más bien bajo el criterio 2), es decir compuestos con un efecto predominantemente andrógeno y un efecto gestágeno más débil, se pueden utilizar para la terapia con hormonas de varones. Con ellos se pueden producir formulaciones destinadas al tratamiento de un hipergonadismo o para el tratamiento de la infertilidad masculina y de trastornos de la potencia.
Para el control de la fertilidad masculina y para el tratamiento de los cuadros morbosos andrógenos mencionados precedentemente, los compuestos conformes al invento se emplean en unas dosificaciones, que son equivalentes en cuanto al efecto a las cantidades de enantato de progesterona utilizadas en los estudios de la WHO o para la dosificación de compuestos ya empleados en la terapia con agentes andrógenos.
Cantidades equivalentes en cuanto al efecto son las cantidades que consiguen un efecto comparable en el ensayo en cuanto al efecto andrógeno en la vesícula seminal y/o la próstata de una rata (ensayo de Hershberger).
Para la HRT en un varón se utiliza hasta ahora una dosis de sustitución de aproximadamente 10 mg/día de enantato de testosterona.
Para los estudios de control de la fertilidad, llevados a cabo por la WHO en varones, se emplean diferentes ésteres de testosterona (enantato, buciclato, undecanoato) en el intervalo de aproximadamente 10-30 mg/ día.
En este punto, hay que hacer mención al hecho de que son fluidas las transiciones entre los criterios 1), 2) y 3), en lo que concierne a la asociación conforme al invento de las diferentes indicaciones a estos diferentes perfiles mixtos 1), 2) y 3). Los compuestos que, a causa de sus valores de KF_{Prog} y/o KF_{Andro} están situados más bien en el borde de los intervalos de KF indicados, pueden pasar a emplearse sin ninguna dificultad también para las indicaciones asociadas con el perfil mixto contiguo.
Los compuestos de la fórmula general I muestran en parte también efectos en receptores de glucocorticoides y/o corticoides minerales.
La formulación de los preparados farmacéuticos sobre la base de los nuevos compuestos se efectúa de una manera en sí conocida, mediante el recurso de que la sustancia activa, eventualmente en combinación con un agente estrógeno, se elabora con las sustancias de vehículo, los agentes diluyentes, eventualmente los agentes correctores del sabor, etc., que son habituales en la ciencia galénica, y se transforman en la deseada forma de aplicación.
Para la aplicación por vía oral, preferida, entran en cuestión en particular tabletas, grageas, cápsulas, píldoras, suspensiones o soluciones.
Para la aplicación por vía parenteral, son apropiadas en particular soluciones oleosas, tales como por ejemplo soluciones en aceite de sésamo, aceite de ricino y aceite de semilla de algodón. Con el fin de aumentar la solubilidad, se pueden añadir agentes solubilizantes, tales como por ejemplo benzoato de bencilo o alcohol bencílico.
Los compuestos de la fórmula general I se aplican también de un modo continuo a través de un sistema de liberación intrauterina (IntraUterineSystem = IUS; p.ej. MIRENA®). El régimen de liberación del o los compuesto(s) activo(s)
se escoge en este caso de tal manera que la dosis liberada diariamente esté situada dentro de los intervalos de dosificación ya indicados. También es posible incorporar las sustancias conformes al invento en un sistema transdérmico y aplicarlas, por consiguiente, por vía transdérmica.
Los compuestos de la fórmula general I conformes al invento se pueden preparar tal como se describe seguidamente:
Procedimientos de preparación
1. Un compuesto carbonílico de la fórmula general II
5
en la que A, B, Ar, R^{1} y R^{2} tienen los significados indicados en la fórmula I, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general R^{3}-SiMe_{3}, en la que R^{3} tiene el significado indicado en la fórmula general I, en presencia de un catalizador o con un compuesto alquil-metálico, por ejemplo un reactivo de Grignard o un litio - alquilo, para formar un compuesto de la fórmula I. Como catalizador entran en cuestión sales fluoruros o compuestos de carácter básico, tales como carbonatos de metales alcalinos (J. Amer. Chem. Soc. 111, 393 (1989)).
2. Un compuesto de la fórmula general III
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6
en la que A, B, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados indicados en la fórmula I y FG (de FluchtGruppe) significa un grupo lábil, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula Ar-NH-R^{11}, significando R^{11} un átomo de hidrógeno o un grupo acilo de C_{1}-C_{5} y teniendo Ar el significado indicado en la fórmula general I, siendo separado eventualmente a continuación el radical R^{11}, con el fin de llegar a un compuesto de la fórmula I. El compuesto de la fórmula general III se puede formar en tal caso eventualmente sólo como un producto intermedio, p.ej. se puede tratar de un cloruro de ácido que se ha formado de modo intermedio a partir de un correspondiente ácido carboxílico. Como grupos lábiles se han de mencionar por ejemplo un átomo de cloro o bromo o el radical tosilato.
3. Un compuesto de la fórmula general IV
7
en la que A, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados indicados en la fórmula I, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula Ar-NH-R^{11}, teniendo R^{11} y Ar los significados antes indicados, siendo separado el radical R^{11} eventualmente a continuación, con el fin de llegar a un compuesto de la fórmula I, en el que B tiene el significado de un grupo CH_{2}.
4. Un compuesto de la fórmula I, que en el radical A o en el radical Ar contiene la agrupación Aril-X, representando "Aril" un radical aromático isocíclico o heterocíclico de manera correspondiente a las definiciones dadas para la fórmula I y representando X un átomo de bromo o yodo o el grupo -O-SO_{2}R^{12}, en el que R^{12} significa un grupo perfluoro-alquilo de C_{1}-C_{5}, se hace reaccionar de acuerdo con procedimientos de por sí conocidos con un compuesto de la fórmula R^{13}-Y, representando R^{13} un radical arilo, etenilo o etinilo eventualmente sustituido, y representando Y un átomo de hidrógeno (J. Org. Chem. 43, 2947 (1978)), el grupo B(O-R^{14})_{2} (J. Org. Chem. 58, 2201 (1993)) o Sn(R^{15})_{3} (J. Org. Chem. 52, 422 (1987)) con R^{14} y R^{15} en los significados de un radical fenilo o de alquilo de C_{1}-C_{5} y representando R^{14} también hidrógeno, Mg-halógeno o un átomo de un metal alcalino, mediando catálisis con un metal, para formar el compuesto Aril-R^{13}.
5. En un compuesto de la fórmula I, que contiene en A o Ar un sustituyente alcoxi o aciloxi, se pone en libertad el grupo OH y eventualmente, en una reacción ulterior, se eterifica o esterifica o, después de una transformación en un 1-fenil-5-tetrazolil-éter, se elimina totalmente por hidrogenación (J. Amer. Chem. Soc. 88, 4271 (1966)).
De las precedentes variantes de procedimiento, las 1. y 2. son apropiadas para la preparación de todos los compuestos que entran dentro de la fórmula general I.
Con la variante 3. se pueden preparar compuestos de la fórmula general I, en la que B representa un grupo -CH_{2}-.
Mediante las variantes 4. y 5. de procedimiento se pueden llevar a cabo ciertas funcionalizaciones en compuestos de la fórmula general I ya existentes.
En caso deseado, los compuestos que se habían preparado de acuerdo con uno de los procedimientos precedentes, y en los cuales A es un anillo aromático eventualmente sustituido, se pueden sustituir en este radical aromático, de una manera selectiva de acuerdo con procedimientos conocidos. Ejemplos de este procedimiento son la hidrogenación catalítica de enlaces múltiples, la nitración y la halogenación.
Los materiales de partida utilizados en los Ejemplos se preparan de la siguiente manera:
Preparación de los materiales de partida Ácido 4-metil-4-fenil-2-oxo-valeriánico
Una solución de Grignard, preparada a partir de 26,4 g de magnesio y 162 ml de 2-metil-2-fenil-1-cloropropano en 150 ml de dietil-éter, se añadió gota a gota a -30ºC a 600 ml del éster dietílico de ácido oxálico. Después de 2 horas a la temperatura ambiente, se vertió sobre una solución de cloruro de amonio, se extrajo con dietil-éter, se secó (sobre Na_{2}SO_{4}) y se destiló fraccionadamente; se obtienen 84 g del éster etílico (de p.eb. (punto de ebullición) 115-120ºC/0,03 hPa), que se disuelve en 1 l de metanol, se mezcla con 500 ml de hidróxido de sodio 1 M y se agita durante 1,5 horas a la temperatura ambiente. Después de haber separado el metanol por evaporación en vacío, el residuo se reparte entre agua y dietil-éter, la fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico y se extrae con dietil-éter. Después de haber concentrado por evaporación, se obtienen 57 g de ácido 4-metil-4-fenil-2-oxovaleriánico como un aceite
espeso.
Ácido 4,4-dimetil-2-oxo-5-hexenoico
A partir de 50 g del éster metílico de ácido 3,3-dimetil-4-pentenoico, por saponificación con una solución al 10% de hidróxido de potasio, se obtienen 36 g de ácido 3,3-dimetil-4-pentenoico en forma de un aceite. Por agitación con cloruro de tionilo (durante 20 horas, a la temperatura ambiente) se obtiene el cloruro de ácido, de p.eb. 59ºC/30 hPa. 16 g de este compuesto se agitan durante 4 días junto con 15 g de cianuro de trimetil-sililo y 0,16 g de yoduro de zinc. Después de una destilación, se obtienen 13 g de nitrilo de ácido 4,4-dimetil-2-oxo-5-hexenoico, de p.eb. 75-85ºC/30 hPa. 2 g de este compuesto, junto con 0,6 ml de metanol en 13 ml de hexano, se saturan con cloruro de hidrógeno gaseoso mediando enfriamiento por hielo y se mezclan con agua durante 2 horas. A partir de la fase en hexano se obtienen, después de haber secado (sobre Na_{2}SO_{4}) y concentrado por evaporación, 0,558 g del éster metílico de ácido 4,4-dimetil-2-oxo-5-hexenoico, de p.eb. 48ºC/0,003 hPa. 0,535 g de este compuesto se saponifican con 1,3 ml de una solución 3 N de hidróxido de sodio, obteniéndose 0,32 g de ácido 4,4-dimetil-2-oxo-5-hexenoico como un líquido de color amarillento.
Ácido 3-(1-fenil-ciclobutil)-2-oxo-propiónico
10 g de 1-fenil-ciclobutano-carbonitrilo, disueltos en 70 ml de tolueno, se mezclan a -72 hasta -69ºC con 56 ml de hidruro de diisobutil-aluminio en tolueno (1,2 molar). Después de 4 horas a -75ºC se añaden gota a gota 30 ml de acetato de etilo. Después de haber calentado a la temperatura ambiente, se añaden más cantidades de acetato de etilo y de agua. Se filtra sobre tierra de infusorios (Kieselgur), la fase orgánica se separa, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (hexano con 0-10% de acetato de etilo), se obtienen 7,6 g de 1-fenil-ciclobutano-carbaldehído. 3 g de este compuesto se disuelven en 10 ml de tetrahidrofurano y se añaden gota a gota a 0ºC a una solución, con la que previamente se habían mezclado 5 g de 2-etoxi-fosfono-acetato de trietilo en 70 ml de tetrahidrofurano a 0ºC con 10,3 ml de una solución 2 molar de diisopropil-amiduro de litio en una mezcla de tetrahidrofurano, heptano y etil-benceno. Después de 20 horas a la temperatura ambiente, se añade agua, se extrae con acetato de etilo, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. 2 g de este producto bruto se saponifican con 28 ml de una solución 1 N de hidróxido de sodio. Se obtienen 1,32 g del ácido, que se calienta a 90ºC durante 20 horas mediando intensa agitación junto con 25 ml de una solución 1 molar de ácido sulfúrico. Después de una extracción con un éter, de una desecación (sobre Na_{2}SO_{4}) y de una concentración por evaporación, se obtienen 0,89 g de ácido 3-(1-fenil-ciclobutil)-2-oxo-propiónico como un aceite de color amarillento.
Ácido 3-[1-(2-metoxi-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-propiónico
De una manera correspondiente a J. Org. Chem. 40 (1975) 3497, se hicieron reaccionar entre sí 16,7 g de 2-metoxi-fenil-acetonitrilo, 158 ml de triisopropil-amiduro de litio (solución 2 molar) y 46,7 ml de 1,2-dicloro-etano en 96 ml de tetrahidrofurano y 58,6 ml de hexametil-triamida de ácido fosfórico. Se obtienen 5,6 g de 1-(2-metoxi-fenil)-ciclopropil-carbonitrilo, de p.eb. 104-115ºC/0,1 mbar, que se hicieron reaccionar ulteriormente tal como se ha descrito para el ácido 3-(1-fenil-ciclobutil)-2-oxo-propiónico. De esta manera, se obtiene el ácido 3-[1-(2-metoxi-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-propiónico como un aceite.
Análogamente al procedimiento que se ha descrito para el ácido 3-(1-fenil-ciclobutil)-2-oxo-propiónico y para el ácido 3-[1-(2-metoxi-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-propiónico, se obtuvieron los ácidos descritos en la Tabla 2.
TABLA 2
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Ácido 3-(1-fenil-ciclopropil)-2-oxo-propiónico
Se obtiene de una manera análoga a la del procedimiento descrito para el ácido 3-(1-fenil-ciclobutil)-2-oxo-propiónico.
Ácido 3-(1-fenil-ciclohexil)-2-oxo-propiónico
Se obtiene de una manera análoga a la del procedimiento descrito para el ácido 3-(1-fenil-ciclobutil)-2-oxo-propiónico.
Ácido 4-(3-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico
4,2 ml de una solución 0,6 M de bromuro de 3-metoxi-fenil-magnesio en tetrahidrofurano se mezclan a -70ºC con 257 mg de un complejo de bromuro de cobre y sulfuro de dimetilo, y luego se agitan a -40ºC durante 20 minutos. Se enfría de nuevo a -70ºC, se añaden lentamente 0,33 ml de 1,3-dimetil-tetrahidro-2-1H-pirimidinona y una mezcla de 400 mg del éster metílico de ácido 4-metil-2-oxo-3-pentenoico (Liebigs Annalen 1974, 477) y 0,71 ml de trimetil-clorosilano en 3,5 ml de tetrahidrofurano. Se agita durante una hora a -70ºC y luego se calienta a la temperatura ambiente. A continuación, se añade una solución 2 N de ácido clorhídrico y acetato de etilo, se separa la fase de acetato de etilo, ésta se concentra por evaporación y el residuo se disuelve en 5 ml de diclorometano. Después de haber añadido 200 mg de fluoruro de tetrabutil-amonio, se mantiene a la temperatura ambiente durante una hora, luego se lava con agua y la fase de diclorometano se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo (97 : 3) se obtienen 63 mg del éster metílico de ácido 4-(3-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico, que se mezcla con 1 ml de hidróxido de potasio en metanol (al 10%). Después de 45 minutos, se concentra por evaporación, el residuo se disuelve en agua y se extrae con dietil-éter. La fase acuosa se acidifica luego con una solución de ácido clorhídrico 6 N y se extrae con dietil-éter. La fase de dietil-éter se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. Se obtienen 50 mg de ácido 4-(3-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico.
Ácido 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometil-valeriánico
A partir de 1,5 g de magnesio y 10 g de cloruro de 2-metil-2-fenil-propilo en 100 ml de dietil-éter, se prepara el reactivo de Grignard, que después de una reacción con 10 g del éster etílico de ácido trifluoro-pirúvico proporciona 9,5 g del éster etílico de ácido 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometil-valeriánico, de p.eb. 90ºC/0,045 hPa.
7,5 g del éster etílico se hierven a reflujo durante 18 horas junto con 100 ml de hidróxido de potasio en metanol (al 10%). Después de haber concentrado por evaporación en vacío, el residuo se disuelve en agua y se extrae con dietil-éter. La fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico 2 N y se extrae con dietil-éter. Después de haber concentrado el disolvente por evaporación, se obtienen 3,2 g de ácido 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometil-valeriánico como cristales incoloros, de p.f. (punto de fusión) 124-126ºC.
Ácido 4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil- valeriánico
1,3 g de cloruro de zinc anhidro y 13,2 g de manganeso granuloso se calientan hasta ebullición en 100 ml de tetrahidrofurano y se hierven durante 30 minutos junto con 0,2 ml de bromuro de metalilo. Luego se añade gota a gota a la temperatura de ebullición, en el transcurso de 2 horas, la solución de 25 g de bromuro de metalilo y 17 g del éster etílico de ácido trifluoro-pirúvico en 80 ml de tetrahidrofurano, y se hierve durante una hora adicional. Luego se añade, mediando enfriamiento por hielo, una solución saturada de cloruro de amonio y 300 ml de acetato de etilo, se agita durante 30 minutos a 0ºC y la fase de acetato de etilo separada se lava con una solución saturada de cloruro de amonio y tres veces con agua. El disolvente se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación, y el residuo se destila en vacío. Se obtienen 17,6 g del éster etílico de ácido 2-hidroxi-4-metilen-2-trifluorometil-valeriánico, de p.eb. 48ºC/1 hPa.
A 5 ml de 4-fluoro-anisol y 0,9 g del éster etílico de ácido 2-hidroxi-4-metilen-2-trifluorometil-valeriánico se les añaden 0,8 g de cloruro de aluminio anhidro. Después de haber agitado durante 40 horas a la temperatura ambiente, se vierte sobre una solución 2 N de ácido clorhídrico, que ha sido enfriada con hielo, y se extrae con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lava con ácido clorhídrico 1 N y con agua, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo (1 : 1), se obtiene 1 g del éster etílico de ácido 4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico, de p.f. 38-39ºC.
1,9 g del éster etílico de ácido 4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico se hierven a reflujo durante 2 horas junto con 40 ml de hidróxido de potasio en metanol (al 10%). Después de haber concentrado el disolvente por evaporación en vacío, se añade agua, se extrae con hexano y la fase de agua separada se acidifica con una solución 6 N de ácido clorhídrico. Después de una extracción con acetato de etilo, la fase de acetato de etilo se lava con agua, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. El residuo se cristaliza a partir de hexano. Se obtienen 1,55 g del ácido 4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico, de p.f. 102-104ºC.
Ácido 2-hidroxi-4-metil-4-(2-tienil)-2-trifluorometil-valeriánico y ácido 2-hidroxi-4-metil-4-(3-tienil)-2-trifluorometil-valeriánico
De una manera análoga se preparó la mezcla de ácido 2-hidroxi-4-metil-4-(2-tienil)-2-trifluorometil-valeriánico y de ácido 2-hidroxi-4-metil-4-(3-tienil)-2-trifluorometil-valeriánico (9 : 1). De p.f. 150-151ºC.
Los ácidos de la Tabla 3 se prepararon de una manera análoga.
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TABLA 3 
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Por transformación de acuerdo con procedimientos clásicos, se obtienen otros ácidos a partir de los ácidos precedentes o de sus compuestos precursores:
Ácido 2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-4-(4-vinil-fenil)-valeriánico
Por calentamiento a 120ºC del éster etílico de ácido 4-(4-bromo-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico, tri-butil-vinil-estaño, tri-o-tolil-fosfina y cloruro de bis-tri-o-tolil-fosfina-paladio-II en dimetil-formamida se obtiene el éster etílico de ácido 2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-4-(4-vinil-fenil)-valeriánico, que por saponificación alcalina proporciona el compuesto del título, de p.f. 73-74ºC.
Ácido 4-(4-acetil-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico
Se obtiene de una manera análoga a la del compuesto precedente a partir del éster etílico de ácido 4-(4-bromo-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico, tri-butil-1-etoxi-vinil-estaño, tri-o-tolil-fosfina y cloruro de bis-tri-o-tolil-fosfina-paladio-II en dimetil-formamida, por calentamiento a 120ºC y subsiguiente hidrólisis en condiciones ácidas del enol-éter y saponificación en condiciones alcalinas, de p.f. 158-162ºC.
Ácido 4-(4-acetil-3-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil- valeriánico
Se obtiene de una manera análoga a la del compuesto precedente a partir del éster etílico de ácido 4-(4-bromo-3-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico, tributil-1-etoxi-vinil-estaño, tri-o-tolil-fosfina y cloruro de bis-tri-o-tolil-fosfina-paladio-II en dimetil-formamida por calentamiento a 120ºC, aceite.
Ácido 4-(4-ciano-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico
Se obtiene a partir del éster etílico de ácido 4-(4-bromo-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico, cianuro de zinc y tetrakis-trifenil-fosfina-paladio en dimetil-formamida por calentamiento a 140ºC. Después de una saponificación, se obtiene el ácido del título en forma de una espuma.
Ácido 4-(4-carbamoíl-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico
Se obtiene por tratamiento del éster etílico del ácido precedente con peróxido de hidrógeno y por saponificación. P.f. 244-245ºC.
Ácido 4-(4-ciano-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil- valeriánico
A partir del éster etílico de ácido 4-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico, cianuro de zinc y tetrakis-trifenil-fosfina-paladio en dimetil-formamida por calentamiento a 140ºC. Después de una saponificación, se obtiene el ácido del título como un polvo amorfo.
Ácido 4-(3-bromo-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil- valeriánico
A partir del éster etílico de ácido 2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico por bromación con N-bromo-succinimida en dimetil-formamida a 0ºC y por subsiguiente saponificación. P.f. 94-96ºC.
Ácido 2-hidroxi-4-metil-4-(3-nitro-4-metoxi-fenil)-2-trifluorometil- valeriánico
Este compuesto se obtiene por reacción de 2,5 g del éster etílico de ácido 2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico con 4 ml de una solución al 100 por ciento de ácido nítrico en 12 ml de ácido trifluoro-acético durante una hora a 0ºC, de p.f. 79-80ºC.
Ácido 4-(4-yodo-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico
A 24,2 mmol de bromuro de metil-magnesio en 23 ml de dietil-éter se les añaden 3,2 g del éster metílico de ácido 4-yodo-2-metoxi-benzoico en 10 ml de dietil-éter. Después de 20 horas se añade una solución de cloruro de amonio, la fase de éter se separa, se seca y se concentra por evaporación. 2,4 g del residuo se disuelven en 10 ml de diclorometano, se mezclan con 714 mg del éster etílico de ácido 2-trimetilsililoxi-acrílico, se enfrían a -70ºC y se mezclan con 0,27 ml de cloruro de estaño(IV). Después de 15 minutos, la solución se vierte sobre una solución de carbonato de potasio. Después de una extracción con dietil-éter, la fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra por evaporación. 500 mg del éster etílico de ácido 4-(4-yodo-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico, que se ha obtenido de esta manera, se agitan a la temperatura ambiente durante 3 horas, junto con 8,6 ml de una solución 1 M de hidróxido de sodio en una mezcla de etanol y agua (2 : 1, v/v). Después de la adición de agua, se extrae con dietil-éter, la fase de agua se acidifica con una solución 1 M de ácido clorhídrico y se extrae con dietil-éter. Después de haber secado y concentrado por evaporación, se obtienen 410 mg de ácido 4-(4-yodo-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico como un aceite de color amarillento.
Ácido 4-(3-cloro-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico
Se obtiene de una manera análoga a la del precedente Ejemplo de realización como un polvo amorfo.
Ácido 4-(3-bromo-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico
Se obtiene de una manera análoga a la del precedente Ejemplo de realización como un polvo amorfo.
Ácido 4-(2-yodo-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico
Se obtiene de una manera análoga a la del precedente Ejemplo de realización como un polvo amorfo.
Ácido 4-(3-yodo-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico
Se obtiene de una manera análoga a la del precedente Ejemplo de realización como un polvo amorfo.
Ácido 4-(4-yodo-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico
Se obtiene de una manera análoga a la del precedente Ejemplo de realización en forma de un aceite.
Ácido 4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico
Se obtiene de una manera análoga a la del precedente Ejemplo de realización, de p.f. 58-60ºC.
Ácido 4-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-2-oxo-valeriánico
Se obtiene de una manera análoga a la del precedente Ejemplo de realización en forma de un aceite.
Ácido 3-(1-fenil-ciclopentil)-pirúvico
Se obtiene de una manera análoga a la del precedente Ejemplo de realización a partir de 1-fenil-ciclopentanol con el éster etílico de ácido 2-trimetilsililoxi-acrílico y cloruro deestaño(IV) en forma de un aceite.
Éster (2-hidroxi-4-fenil-trifluorometil-pentílico) de ácido 4-tolueno-sulfónico
A partir de 2,6 g de virutas de magnesio y 15 ml de 2-fenil-1-cloro-propano en dietil-éter se prepara una solución de Grignard, a la que se le añaden a -30ºC, en el transcurso de 30 minutos, 15 ml del éster dietílico de ácido oxálico. Se agita durante una hora a -20ºC y durante 2 horas a 0ºC y luego se mezcla con una solución saturada de cloruro de amonio. La fase de dietil-éter se separa, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación, y luego se destila en vacío. Se obtienen 17,7 g del éster etílico de ácido 2-oxo-4-fenil-valeriánico, de p.eb. 98-100ºC/0,03 hPa.
4,4 g del éster etílico de ácido 2-oxo-4-fenil-valeriánico se disuelven en 40 ml de tetrahidrofurano y a -78ºC se mezclan con 3,6 ml de trifluorometil-trimetil-silano y 2 ml de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutil-amonio en tetrahidrofurano. Después de 24 horas a -78ºC, se añaden otros 20 ml adicionales de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutil-amonio en tetrahidrofurano. Se agita durante 1,5 horas a 0ºC, se añaden acetato de etilo y una solución saturada de cloruro de sodio, la fase orgánica se separa y se la lava con una solución saturada de cloruro de sodio y con agua. Luego se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación, y se destila en un tubo de bolas (Kugelrohr). Se obtienen 4,4 g del éster etílico de ácido 2-hidroxi-4-fenil-2-trifluorometil-valeriánico, de p.eb. 95-100ºC/0,04 hPa.
4,35 g del éster etílico de ácido 2-hidroxi-4-fenil-2-trifluorometil-valeriánico se disuelven en 100 ml de dietil-éter y se agitan durante una hora a 0ºC y durante 16 horas a la temperatura ambiente junto con 1,3 g de hidruro de litio y aluminio. Se añade mediando enfriamiento una poca cantidad de agua y se agita durante una hora. La fase de dietil-éter se separa, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación, y se destila en un tubo de bolas. Se obtienen 4,1 g 4-fenil-2-trifluorometil-1,2-pentanodiol, de p.eb. 120ºC/0,04 hPa.
4,25 g de 4-fenil-2-trifluorometil-1,2-pentanodiol en 30 ml de piridina se mezclan a 0ºC con 3,8 g de cloruro de ácido 4-toluenosulfónico. Después de 16 horas a 0ºC, se concentra por evaporación en vacío, se mezcla con acetato de etilo, se lava con agua, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. Por cristalización a partir de una mezcla de acetato de etilo y hexano, se obtienen 4,9 g del éster (2-hidroxi-4-fenil-2-trifluorometil-pentílico) de ácido 4-tolueno-sulfónico, de p.f. 95-96ºC.
De una manera análoga, se obtiene el éster (2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometil-pentílico) de ácido 4-tolueno-sulfónico, de p.f. 78ºC.
De una manera análoga, se prepararon el éster [4-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentílico] de ácido 4-tolueno-sulfónico, de p.f. 80-81ºC, y el éster [2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-fluoro-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-pentílico] de ácido 4-tolueno-sulfónico, de p.f. 93-95ºC.
2-(2-fenil-propil)-2-trifluorometil-oxirano
400 mg del éster (2-hidroxi-4-fenil-2-trifluorometil-pentílico) de ácido 4-tolueno-sulfónico en 5 ml de dimetil-formamida se mezclan a 0ºC con 35 mg de hidruro de sodio (al 80% en un aceite mineral). Después de una hora a 0ºC, se diluye con agua y se extrae con diclorometano. La fase de diclorometano se lava con agua, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. El residuo se destila. Se obtienen 200 mg de 2-(2-fenil-propil)-2-trifluorometil-oxirano, de p.eb. 110ºC/1 hPa.
4-bromo-5-amino-ftalida
23 g de 3-bromo-4-nitro-1,2-xileno se suspenden en 200 ml de piridina y 600 ml de agua, y se mezclan a 60ºC en porciones con 260 g de permanganato de potasio, subiendo la temperatura a 90ºC. Se calienta todavía durante 2 horas a 95ºC, se filtra, el material filtrado se acidifica con ácido clorhídrico, y se extrae con dietil-éter. Después de haber concentrado el disolvente por evaporación, se obtienen 27 g de ácido 3-bromo-4-nitro-ftálico.
12 g del ácido se calientan a 220ºC durante 15 minutos y después de ello se destilan en un tubo de bolos. A 0,03 hPa pasan por destilación 10 g del anhídrido de ácido 3-bromo-4-nitro-ftálico.
El anhídrido se disuelve en 120 ml de dimetil-formamida y se mezcla lentamente a 0ºC con 78,8 ml de una solución 0,5 M de hidruro de sodio y boro en dimetil-formamida. Después de tres horas a 0ºC se añade con cuidado una solución 2 N de ácido clorhídrico y se extrae con acetato de etilo. Después de haber lavado con una solución de bicarbonato de potasio, de haber secado (sobre Na_{2}SO_{4}) y de haber concentrado por evaporación la fase de acetato de etilo, se obtienen 6,6 g 4-bromo-5-nitro-ftalida.
6,6 g de la 4-bromo-5-nitro-ftalida se disuelven en 45 ml de etanol y se añaden gota a gota a una mezcla, calentada a 60ºC y bien agitada, de 65 g de sulfato de hierro-II, 220 ml de agua y 65 ml de amoníaco (al 33%). Después de 2 horas a 60ºC, la mezcla se extrae por agitación cinco veces con 200 ml de dietil-éter. Las fases de dietil-éter se concentran por evaporación. Como residuo se obtienen 4,1 g de 4-bromo-5-amino-ftalida, de p.f. 176-180ºC.
6-bromo-5-amino-ftalida
El anhídrido de ácido 4-bromo-5-nitro-ftálico se prepara de una manera análoga a la del procedimiento precedentemente descrito a partir de 4-bromo-5-nitro-1,2-xileno.
Por ebullición con etanol, se obtiene a partir de éste una mezcla de ácido 2-bromo-6-etoxicarbonil-3-nitro-benzoico y de ácido 3-bromo-2-etoxicarbonil-4-nitro-benzoico.
A 7,2 ml de una solución 0,66 M de dimetil-formamida en diclorometano se les añaden gota a gota a 0ºC con cuidado 1,2 ml de cloruro de oxalilo. La solución se agita durante 1 hora a 0ºC y durante 5 minutos a la temperatura ambiente. Después de haber concentrado por evaporación en vacío, el residuo se suspende en 7 ml de acetonitrilo, se enfría a -35ºC y se mezcla gota a gota con 1,5 g de la mezcla del ésteres. Después de una hora a la misma temperatura, se enfría a -70ºC y se añaden gota a gota 2,4 ml de una solución 2 M de hidruro de boro y sodio en dimetil-formamida. Se agita durante 20 horas a la temperatura ambiente, se añade agua, se alcaliniza con carbonato de potasio y se extrae con dietil-éter. La fase de dietil-éter se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. Se obtiene una mezcla de 5-bromo-6-nitro-ftalida y de 6-bromo-5-nitro-ftalida, que se separa en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo (95 : 5).
La reducción para formar la amino-ftalida se efectúa tal como arriba se ha descrito. Se obtiene 6-bromo-5-amino-ftalida, de p.f. 235-241ºC.
5-amino-3-(1-propenil)-ftalida
5 g de ácido 2-bromo-4-nitro-benzoico se transforman por ebullición durante 2 horas con 30 ml de cloruro de tionilo y separación por destilación del cloruro de tionilo en exceso, en el cloruro de ácido, que se disuelve en 50 ml de tetrahidrofurano y se añade gota a gota a 3 ml de alil-amina en 20 ml de tetrahidrofurano. Después de 20 horas a la temperatura ambiente, se reparte entre una solución 1 N de ácido clorhídrico y acetato de etilo, la fase de acetato de etilo se lava con agua, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. El residuo se cristaliza con hexano. Se obtienen 5,6 g de la alil-amida de ácido 2-bromo-4-nitro-benzoico, de p.f. 98-100ºC.
Este material se disuelve en 35 ml de etanol y se añade gota a gota a una mezcla, calentada a 60ºC y bien agitada, de 50 g de sulfato de hierro-II, 170 ml de agua y 50 ml de amoníaco (al 33%). Después de 2 horas a 60ºC, la mezcla se extrae por agitación 5 veces con 200 ml de dietil-éter, las fases de dietil-éter se concentran por evaporación y el residuo se cristaliza con hexano. Se obtienen 3,1 g de la alil-amida de ácido 4-amino-2-bromo-benzoico, de p.f. 115-117ºC.
11 g de la alil-amida de ácido 4-amino-2-bromo-benzoico, 5,2 ml de acetonil-acetona y 200 mg de ácido 4-tolueno-sulfónico se hierven a reflujo durante 1,5 horas con un aparato separador de agua. Luego, la solución se diluye con acetato de etilo, se lava con una solución 1 N de ácido clorhídrico y después de esto con una solución de carbonato de potasio, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. El residuo se cristaliza con hexano. Se obtienen 13,4 g de N-alil-2-bromo-4-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-benzamida, de p.f. 136-138ºC.
3 g de N-alil-2-bromo-4-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-benzamida en 100 ml de dimetoxi-etano se mezclan a -70ºC con 14,2 ml de una solución 1,4 M de butil-litio en hexano. Después de 30 minutos a -70ºC, se añaden 1,63 ml de aldehído crotónico. Se deja que la solución se caliente a la temperatura ambiente, se sigue agitando durante 20 horas, se añaden 50 ml de ácido acético al 50 por ciento y se calienta durante 6 horas a 60ºC. Luego se diluye con agua, se extrae con acetato de etilo, y la fase de acetato de etilo se lava con una solución de carbonato de potasio. La fase de acetato de etilo se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. El residuo proporciona, después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo (98 : 2), 1,1 g de la 5-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-3-(1-propenil)-ftalida cristalina, de p.f. 91-95ºC.
1,1 g de 5-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-3-(1-propenil)-ftalida, 8,56 g de hidrocloruro de hidroxil-amina y 4,58 g de hidróxido de potasio en 75 ml de una mezcla de etanol y agua (16 : 6,8, v/v) se calientan a 120ºC durante 24 horas. El disolvente se separa por destilación, el residuo se mezcla con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación y se cromatografía en presencia de gel de sílice. Con una mezcla de diclorometano y metanol (99 : 1) se obtienen 640 mg de 5-amino-3-(1-propenil)-ftalida, de p.f. 125-130ºC.
De una manera análoga, se obtienen las ftalidas de la Tabla 4.
TABLA 4
13 
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14
4-bromo-5-(4-metil-2-oxo-4-fenil-valeroíl-amino)-ftalida
412 mg de ácido 4-metil-4-fenil-2-oxo-valeriánico se disuelven en 10 ml de dimetil-acetamida y se mezclan bajo argón a -8ºC con 261 mg de cloruro de tionilo. Después de haber agitado durante 20 minutos a -3 hasta +3ºC, se añaden 228 mg de 4-bromo-5-amino-ftalida. Se agita durante 1,5 horas a la temperatura ambiente, luego se mezcla con agua, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y, después de haber concentrado el disolvente por evaporación y tratado con dietil-éter, se obtienen 360 mg de 4-bromo-5-(4-metil-2-oxo-4-fenil-valeroíl-amino)-ftalida, de p.f. 150-152ºC.
De una manera análoga a la preparación de la 4-bromo-5-(4-metil-2-oxo-4-fenil-valeroíl-amino)-ftalida se obtienen los compuestos de las Tablas 5 y 6.
TABLA 5 
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15 
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5-[3-(1-fenil-ciclopropil)-2-oxo-propionil-amino]-ftalida
Se obtuvo de una manera análoga a la del procedimiento descrito para la 4-bromo-5-(4-metil-2-oxo-4-fenil-valeroíl-amino)-ftalida a partir de 5-amino-ftalida y de ácido 3-(1-fenil-ciclopropil)-2-oxo-propiónico, de p.f. 132-138ºC.
5-[3-(1-fenil-ciclobutil)-2-oxo-propionil-amino]-ftalida
Se obtuvo de una manera análoga a la del procedimiento descrito para la 4-bromo-5-(4-metil-2-oxo-4-fenil-valeroíl-amino)-ftalida a partir de 5-amino-ftalida y de ácido 3-(1-fenil-ciclobutil)-2-oxo-propiónico, de p.f. 142-146ºC.
5-[3-(1-fenil-ciclohexil)-2-oxo-propionil-amino]-ftalida
Se obtuvo de una manera análoga a la del procedimiento descrito para la 4-bromo-5-(4-metil-2-oxo-4-fenil-valeroíl-amino)-ftalida a partir de 5-amino-ftalida y de ácido 3-(1-fenil-ciclohexil)-2-oxo-propiónico, de p.f. 120-123ºC.
Asimismo se prepararon los compuestos de la Tabla 6:
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TABLA 6
17
18
6-[3-(1-fenil-ciclopropil)-2-oxo-propionil-amino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1- ona
Se obtuvo de una manera análoga a la del procedimiento descrito para la 4-bromo-5-(4-metil-2-oxo-4-fenil-valeroíl-amino)-ftalida a partir de 6-amino-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona y ácido 3-(1-fenil-ciclopropil)-2-oxo-propiónico, de p.f. 197-200ºC.
6-[3-(1-fenil-ciclobutil)-2-oxo-propionil-amino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
Se obtuvo de una manera análoga a la de la 6-[3-(1-fenil-ciclopropil)-2-oxo-propionil-amino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona mediando utilización de ácido 3-(1-fenil-ciclobutil)-2-oxo-propiónico, de p.f. 155-156ºC.
6-[3-(1-fenil-ciclohexil)-2-oxo-propionil-amino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
Se obtuvo de una manera análoga a la de la 6-[3-(1-fenil-ciclopropil)-2-oxo-propionil-amino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona mediando utilización de ácido 3-(1-fenil-ciclohexil)-2-oxo-propiónico, de p.f. 132-134ºC.
5-(4,4-dimetil-2-oxo-5-hexenoíl-amino]-ftalida
Se obtuvo de una manera análoga a la del procedimiento descrito para la 4-bromo-5-(4-metil-2-oxo-4-fenil-valeroíl-amino)-ftalida a partir de 5-amino-ftalida y de ácido 4,4-dimetil-2-oxo-5-hexenoico, de p.f. 103-104ºC.
6-bromo-5-(4-metil-2-oxo-4-fenil-valeroíl-amino)-ftalida
De una manera análoga a la del Ejemplo precedente a partir de 2,0 g de ácido 4-metil-4-fenil-2-oxo-valeriánico y de 1,11 g de 6-bromo-5-amino-ftalida con 1,27 g de cloruro de tionilo en 60 ml de dimetil-formamida se obtienen 1,7 g de la 6-bromo-5-(4-metil-2-oxo-4-fenil-valeroíl-amino)-ftalida, de p.f. 148-150ºC.
5-[4-(4-yodo-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeroíl-amino]-ftalida
Se obtuvo de una manera análoga a la del procedimiento descrito para la 4-bromo-5-(4-metil-2-oxo-4-fenil-valeroíl-amino)-ftalida a partir de 5-amino-ftalida y de ácido 4-(4-yodo-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico, en forma de una espuma.
5-[4-(4-yodo-fenil)-4-metil-2-oxo-valeroíl-amino]-ftalida
Se obtuvo de una manera análoga a la del procedimiento descrito para la 4-bromo-5-(4-metil-2-oxo-4-fenil-valeroíl-amino)-ftalida a partir de 5-amino-ftalida y de ácido 4-(4-yodo-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico, en forma de un aceite.
5-[4-(3-yodo-fenil)-4-metil-2-oxo-valeroíl-amino]-ftalida
Se obtuvo de una manera análoga a la del procedimiento descrito para la 4-bromo-5-(4-metil-2-oxo-4-fenil-valeroíl-amino)-ftalida a partir de 5-amino-ftalida y ácido 4-(3-yodo-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico, de p.f. 160-161ºC.
5-[4-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-2-oxo-valeroíl-amino]-ftalida
Se obtuvo de una manera análoga a la del procedimiento descrito para la 4-bromo-5-(4-metil-2-oxo-4-fenil-valeroíl-amino)-ftalida a partir de 5-amino-ftalida y de ácido 4-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-2-oxo-valeriánico, de p.f. 136-140ºC.
5-[3-(1-fenil-ciclopentil)-2-oxo-propionil-amino]-ftalida
Se obtuvo de una manera análoga a la del procedimiento descrito para la 4-bromo-5-(4-metil-2-oxo-4-fenil-valeroíl-amino)-ftalida a partir de 5-amino-ftalida y de ácido 3-(1-fenil-ciclopentil)-2-oxo-propiónico, de p.f. 140-144ºC.
6-[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeroíl-amino]-4-metil-2,3- benzoxazin-1-ona
Se obtuvo de una manera análoga a la del procedimiento descrito para la 4-bromo-5-(4-metil-2-oxo-4-fenil-valeroíl-amino)-ftalida a partir de 4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona y de ácido 4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico, de p.f. 171-173ºC.
6-[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeroíl-amino]-4-etil-2,3- benzoxazin-1-ona
Se obtuvo de una manera análoga a la del procedimiento descrito para la 4-bromo-5-(4-metil-2-oxo-4-fenil-valeroíl-amino)-ftalida a partir de 4-etil-2,3-benzoxazin-1-ona y de ácido 4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico, de p.f. 157-158ºC.
6-amino-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
60 g de 2-metil-5-nitro-acetofenona, 38,5 g de 2,2-dimetil-1,3-propanodiol y 6 g de ácido p-tolueno-sulfónico se hierven en 1 l de tolueno con un aparato separador de agua hasta el final del desprendimiento de agua. La solución se lava con bicarbonato de potasio, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. A partir de pentano, se obtienen 71,7 g del cetal cristalino.
Éste se oxida en 1,5 l de piridina y 4,5 l de agua con 350 g de permanganato de potasio, tal como se ha descrito con anterioridad en el caso de la preparación de 4-bromo-5-amino-ftalida. Se obtienen 56,4 g de ácido 4-nitro-2-(2,5,5-trimetil-1,3-dioxan-2-il)-benzoico.
52 g del ácido se hidrogenan en 500 ml de metanol y 500 ml de acetato de etilo con 10 g de paladio (al 10%) sobre carbón. A partir de pentano se obtienen 45,5 g del compuesto amínico cristalino.
10 g de la amina se hierven a reflujo durante 2 horas con 100 ml de una solución concentrada de ácido clorhídrico. El disolvente se concentra por evaporación en vacío y el residuo se hierve a reflujo durante 12 horas junto con 15,7 g de hidrocloruro de hidroxil-amina, 8,4 g de hidróxido de potasio, 120 ml de etanol y 50 ml de agua. Se diluye con agua y los cristales se filtran con succión. Después de haber secado, se obtienen 3,5 g de 6-amino-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona, de p.f. 291-296ºC.
6-amino-4-etil-2,3-benzoxazin-1-ona
Se obtiene de una manera análoga a partir de 2-metil-5-nitro-propiofenona, de p.f. 89-93ºC.
6-amino-1-metil-1H-benzotriazol
Se describe en Heterocyles 36, 259 (1993).
5-amino-benzo[1.2.5]oxadiazol
Se describe en Boll. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna, 22, 33, 36, 37 (1964).
5-amino-benzo[1.2.5]tiadiazol
Se describe en J. Heterocycl. Chem 11, 777 (1974).
5-amino-1-indanona
Se describe en J. Org. Chem. 27, 70 (1962).
6-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se describe en J. Org. Chem. 27, 70 (1962).
6-amino-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-ona
Se prepara por hidrogenación catalítica (con paladio sobre carbón) en etanol a partir del correspondiente compuesto de nitro (Canad. J. Chem. 61, 2643 (1983).
Los siguientes Ejemplos sirven para la explicación del invento con mayor detalle. Otros compuestos adicionales se pueden preparar mediando utilización de reacciones homólogas o análogas. Los compuestos de partida necesarios se han descrito precedentemente bajo el epígrafe de "compuestos de partida".
Ejemplo 1
(Procedimiento 1)
4-bromo-5-(2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometil-valeroíl-amino)-ftalida
350 mg de 4-bromo-5-(4-metil-2-oxo-4-fenil-valeroíl-amino)-ftalida se disuelven bajo argón en 15 ml de dimetil-formamida y, mediando enfriamiento por hielo, se mezclan con 0,77 ml de trifluorometil-trimetil-silano y 350 mg de carbonato de cesio. Después de haber agitado durante 3 horas a la temperatura ambiente, se añaden 5 ml de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutil-amonio en tetrahidrofurano y unas pocas gotas de agua y se agita durante una hora a la temperatura ambiente. Después de haber añadido 100 ml de agua, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. Se obtienen 250 mg de 4-bromo-5-(2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometil-valeroíl-amino)-ftalida, de p.f. 187-194ºC.
Ejemplo 2 6-bromo-5-(2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometil-valeroíl-amino)-ftalida
Se obtiene de una manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir de 1,6 g de 6-bromo-5-(4-metil-2-oxo-4-fenil-valeroíl-amino)-ftalida, de 3,5 ml de trifluorometil-trimetil-silano y de 1,6 g de carbonato de cesio, de p.f. 205-210ºC.
Ejemplo 3 5-(2-hidroxi-4-metil-2-pentafluoroetil-4-fenil-valeroíl-amino)-ftalida
Se obtiene de una manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir de 20 mg de 5-(4-metil-2-oxo-4-fenil-valeroíl-amino)-ftalida, 0,1 ml de trimetil-pentafluoroetil-silano y 20 mg de carbonato de cesio, de p.f. 187-189ºC.
Ejemplo 4 5-[2-hidroxi-4-(3-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida
Se obtiene de una manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir de 30 mg de 5-[4-(3-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeroíl-amino]-ftalida, 0,13 ml de trifluorometil-trimetil-silano y 30 mg de carbonato de cesio, de p.f. 173-178ºC.
Ejemplo 5 5-(2-hidroxi-4,4-dimetil-2-trifluorometil-5-hexenoíl-amino)-ftalida
Se obtiene de una manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir de 200 mg de 5-(4,4-dimetil-2-oxo-5-hexenoíl-amino)-ftalida, 0,22 ml de trifluorometil-trimetil-silano y 258 mg de carbonato de cesio, de p.f. 153-157ºC.
De una manera análoga a la del Ejemplo 1 se obtienen los compuestos de la Tabla 7.
TABLA 7
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Si en el Ejemplo 1, en vez de la amino-ftalida, se utiliza la 6-amino-4-metil-benzoxazinona, se obtienen los compuestos recopilados en la Tabla 8.
TABLA 8 
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TABLA 9
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Ejemplo 40 6-(2-hidroxi-2,4-dimetil-4-fenil-valeroíl-amino)-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
72 mg de 6-(4-metil-4-fenil-2-oxo-valeroíl-amino)-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona en 4 ml de tetrahidrofurano se mezclan a 0ºC con 3 ml de bromuro de metil-magnesio (3 molar). Después de 30 minutos, se añade una solución de cloruro de amonio, la fase orgánica se separa, se seca y se concentra por evaporación. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de hexano y acetato de etilo 1 : 1) se obtienen 39 mg de 6-(2-hidroxi-2,4-dimetil-4-fenil-valeroíl-amino)-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona, de p.f. 173-175ºC.
Ejemplo 41
(Procedimiento 2)
5-(2-hidroxi-4-fenil-2-trifluorometil-valeroíl-amino)-ftalida
500 mg de ácido 2-hidroxi-4-fenil-2-trifluorometil-valeriánico (solicitud de patente europea 0.253.500 (de Imperial Chemical Industries)) en 10 ml de dimetil-acetamida se mezclan a -15ºC con 0,14 ml de cloruro de tionilo. Después de haber agitado durante 3 horas a -15ºC, se añaden 600 mg de 5-amino-ftalida (como un material sólido).
La solución se agita a -15ºC durante 2 horas y luego se deja a la temperatura ambiente durante 18 horas; a continuación se mezcla con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. El residuo se mezcla agitando con dietil-éter y se filtra con succión. Se obtienen 290 mg de 5-(2-hidroxi-4-fenil-2-trifluorometil-valeroíl-amino)-ftalida, de p.f. 166-168ºC.
Ejemplo 42 6-(2-hidroxi-4-fenil-2-trifluorometil-valeroíl-amino)-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona
Se obtiene de una manera análoga a la del Ejemplo 41 a partir de 784 mg de ácido 2-hidroxi-4-fenil-2-trifluorometil-valeriánico en 17 ml de dimetil-acetamida y de 500 mg de 6-amino-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona, de p.f. 172-173ºC.
De una manera análoga a la del Ejemplo 41 se preparan los compuestos reseñados en la Tabla 10.
TABLA 10 
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25
TABLA 10 (continuación) 
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29
TABLA 10 (continuación)
31 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \begin{minipage}[t]{135mm} (1) Los compuestos ópticamente
activos reseñados en la Tabla 10 se separaron de  una manera análoga
a la del Ejemplo 88.\end{minipage} \cr  (2) En metanol.\cr  (3)
Formación de una
1  -  isocromanona.\cr}
Ejemplo 102 (+) y (-) 5-[2-hidroxi-4-metil-4-(2-metoxi-fenil)-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida
La mezcla de enantiómeros procedente del Ejemplo 73 se separa por cromatografía en presencia de un material de soporte quiral (CHIRALPAK AD®, de la entidad DAICEL) con una mezcla de hexano, 2-propanol y etanol (900 : 25 : 25, v/v/v). Se obtienen de esta manera, a partir de 200 mg del racemato.
73 mg de la forma (-), de p.f. 136-137ºC, \alpha_{D} = -194,8º. (c = 0,5 en cloroformo),
59 mg de la forma (+), de p.f. 135-136ºC, \alpha_{D} = +192,2º. (c = 0,5 en cloroformo).
Ejemplo 103 5-[2-hidroxi-4-metil-4-(2-tienil)-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida y 5-[2-Hidroxi-4-metil-4-(3-tienil)-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida
La mezcla de ácido 2-hidroxi-4-metil-4-(2-tienil)-2-trifluorometil-valeriánico y de ácido 2-hidroxi-4-metil-4-(3-tienil)-2-trifluorometil-valeriánico (9 : 1) se hizo reaccionar de una manera análoga a la del Ejemplo 41 con 5-amino-ftalida. Después de una separación por cromatografía de los isómeros de posición y de una separación de racematos de una manera análoga a la del Ejemplo 102, se obtienen
(+)-5-[2-hidroxi-4-metil-4-(2-tienil)-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida, de p.f. 166ºC, \alpha_{D} = +163,6º. (c = 0,5 en cloroformo),
(-)-5-[2-hidroxi-4-metil-4-(2-tienil)-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida, de p.f. 166ºC, \alpha_{D} = -160,8º. (c = 0,5 en cloroformo),
(+)-5-[2-hidroxi-4-metil-4-(3-tienil)-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida, de p.f. 135ºC y
(-)-5-[2-hidroxi-4-metil-4-(3-tienil)-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida, de p.f. 135ºC.
Ejemplo 104
(Procedimiento 3)
5-(2-hidroxi-4-fenil-2-trifluorometil-pentil-amino)-ftalida
760 mg de 5-acetamido-ftalida en 20 ml de dimetil-formamida se mezclan a 0ºC con 144 mg de hidruro de sodio (al 80% en un aceite mineral) y, después de 20 minutos, con 800 mg del éster (2-hidroxi-4-fenil-2-trifluorometil-pentílico) de ácido 4-tolueno-sulfónico. Después de 16 horas a 60ºC, el disolvente se concentra por evaporación en vacío, el residuo se disuelve en acetato de etilo, se lava con agua, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (2 : 1), se obtienen 266 mg de la 5-(2-hidroxi-4-fenil-2-trifluorometil-pentil-amino)-ftalida, de p.f. 110ºC.
De una manera análoga a la del Ejemplo 104 se obtienen los compuestos de la Tabla 11.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 11
33
34 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \begin{minipage}[t]{126mm} (1) Los compuestos ópticamente
activos que se reseñan en la Tabla 11 se  separaron de una manera
análoga a la del Ejemplo 102.\end{minipage} \cr  (2) En
metanol.\cr  (3) Formación de una 1  -  isocromanona.\cr
 (4) En
cloroformo.\cr}
Ejemplo 117 4-etil-6-(2-hidroxi-4-fenil-2-trifluorometil-pentil-amino)-2,3-benzoxazin-1- ona
El compuesto se obtiene de una manera análoga a la del Ejemplo 104 a partir de 151 mg de 6-acetamido-4-etil-2,3-benzoxazin-2-ona, 208 mg del éster (2-hidroxi-4-fenil-2-trifluorometil-pentílico) de ácido 4-tolueno-sulfónico y 36 mg de hidruro de sodio, de p.f. 161-163ºC.
Ejemplo 118 1-(4-nitro-3-trifluorometil-anilino)-4-fenil-2-trifluorometil-2-pentanol
100 mg de 4-nitro-3-trifluorometil-acetanilida en 2 ml de dimetil-formamida se mezclan a 0ºC con 12 mg de hidruro de sodio (al 80% en un aceite mineral) y después de 20 minutos se mezclan con 150 mg de 2-(2-fenil-propil)-2-trifluorometil-oxirano. Se agita durante 16 horas a 60ºC, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Después de haber lavado con agua la fase de acetato de etilo, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. Se obtienen 80 mg de N-(2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometil-valeroíl)-4-nitro-3- trifluorometil-anilina, de p.f. 119-120ºC.
Después de una separación de racematos de una manera análoga a la del Ejemplo 102, se obtienen
la forma (-), [\alpha]_{D} = -49,6º (c = 0,5 en cloroformo),
la forma (+), [\alpha]_{D} = +48,8º (c = 0,5 en cloroformo).
Ejemplo 119
(Procedimiento 4)
6-(3-hidroxi-3-metil-1-butinil)-5-(2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometil-valeroíl-amino)-ftalida
150 mg del compuesto de bromo procedente del Ejemplo 2 se disuelven en 1,5 ml de piridina, en común con 30 mg de 2-metil-3-butin-2-ol, 0,24 mg de yoduro de cobre-I y 0,9 mg de trifenil-fosfina y se mezclan bajo argón con 0,25 mg de cloruro de bis-trifenil-fosfina-paladio-II. Después de haber hervido a reflujo durante 5 horas, se añaden otros 30 mg de 2-metil-3-butin-2-ol, y se hierve a reflujo durante 20 horas. Se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. El producto bruto se cromatografía en presencia de gel de sílice. Con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (1 : 1) se obtienen 60 mg de 6-(3-hidroxi-3-metil-1-butinil)-5-(2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometil-valeroíl-amino)-ftalida, de p.f. 162-168ºC.
Ejemplo 120 6-acetil-5-(2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometil-valeroíl-amino)-ftalida
100 mg del compuesto de bromo procedente del Ejemplo 2 se disuelven bajo argón en 4 ml de tolueno, en común con 95 mg de tributil-(1-etoxi-vinil)-estaño y 8 mg de cloruro de bis-trifenil-fosfina-paladio-II. Después de haber hervido a reflujo durante 5 horas, se añaden otros 45 mg de cloruro de bis-trifenil-fosfina-paladio-II, y se hierve durante 20 horas a reflujo. Se añade una solución 1 N de ácido clorhídrico y se extrae con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. El producto bruto se agita durante 2 días a la temperatura ambiente en 3 ml de tetrahidrofurano y 3 ml de una solución 2 M de ácido clorhídrico. Se mezcla con agua y se extrae con acetato de etilo. Después de haber lavado con agua, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. El residuo se tritura con una mezcla de dietil-éter y pentano, y se obtienen de esta manera 21 mg de 6-acetil-5-(2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometil-valeroíl-amino)-ftalida cristalina, de p.f. 195-199ºC.
De una manera análoga a la de los Ejemplos 119 y 120 se obtienen los compuestos de la Tabla 12.
TABLA 12
35
36
Ejemplo 134
(Procedimiento 5)
5-[4-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida
132 mg de 5-[4-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida (Ejemplo 82) se disuelven en 15 ml de diclorometano y se mezclan a 0ºC con 1,2 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano. Después de 16 horas a 0ºC, se añaden a la mezcla hielo, acetato de etilo y bicarbonato de potasio, y la fase de acetato de etilo se separa, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. A partir de una mezcla de acetato de etilo, de diisopropil-éter y de hexano, se obtienen 120 mg de 5-[4-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida, de p.f. 139-140ºC.
De una manera análoga a la del Ejemplo 86, se obtienen los compuestos reseñados en la Tabla 13.
TABLA 13
37
38 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \begin{minipage}[t]{135mm} (1) Los compuestos ópticamente
activos reseñados en la Tabla 13 se  separaron de una manera análoga
a la del Ejemplo 102.\end{minipage} \cr  (2) En
metanol.\cr}
Ejemplo 152 5-[4-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida
66 mg de (3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino)-ftalida se agitan durante 16 horas junto con 126 mg de carbonato de potasio y 108 mg de 5-cloro-1-fenil-1H-tetrazol en 3 ml de dimetil-formamida. Luego, la dimetil-formamida se separa por destilación en vacío y el residuo se reparte entre una solución 1 N de ácido clorhídrico y acetato de etilo. Después de haber lavado con agua, la fase de acetato de etilo se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo (1 : 1). El producto se hidrogena en 10 ml de metanol con 30 mg de paladio sobre carbón (al 10%). Después de haber eliminado el catalizador y de haber concentrado el disolvente por evaporación, el producto se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo (1 : 1). Se obtienen 49 mg de 5-[4-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida, de p.f. 157ºC.
Mediante separación de los racematos, de una manera análoga a la del Ejemplo 102, se obtiene la forma (+) con un p.f. de 140-141ºC y la forma (-) con un p.f. de 141ºC.
Ejemplo 153 5-[2-hidroxi-4-metil-4-(3-tolil)-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida
El compuesto se prepara de una manera análoga a la del Ejemplo precedente, a partir de 57 mg de 5-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-metil-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida, de p.f. 152-153ºC.
Mediante separación de los racematos de una manera análoga a la del Ejemplo 102, se obtiene la forma (+) con un p.f. de 148-149ºC y la forma (-) con un p.f. de 145-146ºC.
Ejemplo 154 5-[4-(5-fluoro-2-etoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-4-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida
44 mg de 5-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-4-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida se agitan a la temperatura ambiente durante 24 horas en 1 ml de dimetil-formamida junto con 28 mg de carbonato de potasio y 50 mg de yoduro de etilo. Luego se mezcla con agua, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y después de haber concentrado el disolvente por evaporación, se obtienen 35 mg de 5-[4-(5-fluoro-2-etoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-4-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida, de p.f. 108ºC.
De una manera análoga a la del Ejemplo 154 se prepararon los compuestos de la Tabla 14.
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(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
TABLA 14 
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39 
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40
Ejemplo 162 5-[4-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida
22 mg de 5-[2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida se agitan durante 5 horas en 1,5 ml de metanol junto con 20 mg de N-cloro-succinimida. Luego, la mezcla se reparte entre una mezcla de hielo y agua, una solución de hidrógeno-carbonato de sodio y acetato de etilo, la fase de acetato de etilo se seca y se concentra por evaporación. De esta manera se obtienen 20 mg de 5-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida, la cual, después de recristalización a partir de isopropil-éter, funde a 189-191ºC.
5-[4-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida
Se obtiene a partir de 5-[4-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida mediante desdoblamiento del éter de una manera análoga a la del Ejemplo 134, de p.f. 105ºC.
De acuerdo con los procedimientos antes mencionados, se prepararon los derivados de 2,3-benzoxazinona y de ftalazinona de la Tabla 15.
TABLA 15 
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41 
\vskip1.000000\baselineskip
42
43
44 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \begin{minipage}[t]{136mm} (1) Los compuestos ópticamente
activos reseñados en la Tabla 15 se separaron de  una manera análoga
a la del Ejemplo 102.\end{minipage} \cr  (2) En
metanol.\cr}
Ejemplo 207 5-(2-hidroxi-4-fenil-2-trifluorometil-valeroíl-amino)-benzo[1.2.5]oxadiazol
El compuesto se obtuvo de una manera análoga a la del Ejemplo 41 a partir de ácido 2-hidroxi-4-fenil-2-trifluorometil-valeriánico y de 5-amino-benzo[1.2.5]-oxadiazol. P.f. 192ºC.
Ejemplo 208 5-(2-hidroxi-4-fenil-2-trifluorometil-valeroíl-amino)-benzo[1.2.5]tiadiazol
El compuesto se obtuvo de una manera análoga a la del Ejemplo 41 a partir de ácido 2-hidroxi-4-fenil-2-trifluorometil-valeriánico y de 5-amino-benzo[1.2.5]-tiadiazol. P.f. 166-167ºC.
Ejemplo 209 6-(2-hidroxi-4-fenil-2-trifluorometil-valeroíl-amino)-1-metil-benzotriazol
El compuesto se obtuvo de una manera análoga a la del Ejemplo 41 a partir de ácido 2-hidroxi-4-fenil-2-trifluorometil-valeriánico y de 6-amino-1-metil-benzotriazol. P.f. 194-196ºC.

Claims (34)

1. Compuestos de la fórmula general I
45
en los que
R^{1} y R^{2}
son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{5} o un átomo de halógeno, y además, en común con el átomo de C de la cadena, representan un anillo que tiene en total 3-7 miembros,
R^{3}
representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{5} o un grupo alquilo de C_{1}-C_{5} parcial o totalmente fluorado,
A
representa un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico, mono- o bi-cíclico, eventualmente sustituido con uno o varios radicales, seleccionados entre átomos de halógeno,
\quad
grupos alquilo de C_{1}-C_{5}, grupos alquenilo de C_{2}-C_{5} -CR^{5}=CR^{6}R^{7}, siendo R^{5}, R^{6} y R^{7} iguales o diferentes y significando, independientemente unos de otros, átomos de hidrógeno o grupos alquilo de C_{1}-C_{5}, y entre grupos hidroxi, grupos hidroxi que llevan un grupo acilo de C_{1}-C_{10}, un grupo carbalcoxialquilo de C_{3}-C_{10}, un grupo cianalquilo de C_{2}-C_{5}, un grupo alilo de C_{3}-C_{10} sin sustituir o sustituido, un grupo propargilo de C_{3}-C_{10} sin sustituir o sustituido,
\quad
un grupo alcoxialquilo de C_{2}-C_{5}, un grupo alquilo de C_{1}-C_{5} sustituido total o parcialmente con átomos de flúor, y entre el grupo ciano o nitro, grupos alcoxi de C_{1}-C_{5}, grupos alquiltio de C_{1}-C_{5}, grupos amino de C_{1}-C_{10} mono- o di-sustituidos, o grupos alquilo de C_{1}-C_{5} parcial o totalmente fluorados,
B
significa un grupo carbonilo o un grupo CH_{2} y
Ar
significa un sistema anular, seleccionado entre el conjunto de las fórmulas generales parciales 2-11,
46
460 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que
los radicales X^{3a}, X^{4}, X^{6}, X^{7} (en la fórmula parcial 2), X^{4}, X^{6}, X^{7} (en las fórmulas parciales 3 y 4), X^{3a}, X^{3b}, X^{4}, X^{6}, X^{7} (en las fórmulas parciales 5, 6 y 7) o Y^{4}, Y^{5}, Y^{7}, Y^{8} (en las fórmulas parciales 8, 9, 10 y 11) son iguales o diferentes y se seleccionan entre átomos de hidrógeno, grupos alquilo de C_{1}-C_{5}, que adicionalmente pueden contener todavía un grupo hidroxi eventualmente eterificado con un grupo alquilo de C_{1}-C_{5} o esterificado con un grupo alcanoílo de C_{1}-C_{5}, grupos alquilo de C_{1}-C_{5} parcial o totalmente fluorados, grupos alquenilo de C_{2}-C_{5}, -CR^{5}=CR^{6}R^{7}, teniendo R^{5}, R^{6} y R^{7} los significados antes mencionados, grupos alquinilo -C\equivCR^{5}, teniendo R^{5} los significados antes mencionados,
los radicales X^{3a} y X^{3b} además, en común con el átomo de C del sistema anular condensado con benzo, 5, 6 ó 7, pueden formar un anillo que tiene en total 3-7 miembros, así como además de esto los radicales X^{4}, X^{6}, X^{7} (en las fórmulas parciales 2, 3, 4, 5, 6 y 7) o Y^{4}, Y^{5}, Y^{7}, Y^{8} (en las fórmulas parciales 8, 9, 10 y 11) se seleccionan entre átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi de C_{1}-C_{5} o grupos alcanoíloxi de C_{1}-C_{5},
así como, en el caso de que B represente un grupo CH_{2}, las sales fisiológicamente compatibles de los compuestos de la fórmula general I con ácidos.
2. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 en forma del racemato o de la mezcla de diastereoisómeros.
3. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de los isómeros ópticos separados.
4. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, y además, en común con el átomo de C de la cadena, representan un anillo de ciclopropilo.
5. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque R^{3} representa un grupo perfluoroalquilo de C_{1}-C_{5}.
6. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque A representa un anillo de benceno, naftaleno o tiofeno eventualmente sustituido con uno o varios radicales, seleccionados entre átomos de flúor, átomos de cloro, átomos de bromo, grupos metilo, grupos etilo, grupos vinilo, grupos hidroxi, grupos metoxi y grupos etoxi.
7. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque X^{3a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{5}.
8. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque X^{3a} y X^{3b} son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{5}.
9. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque X^{4}, X^{6} y X^{7} son iguales o diferentes, e independientemente unos de otros, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
10. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque Y^{4} representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{5} o un grupo perfluoroalquilo de C_{1}-C_{5}.
11. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque Y^{5}, Y^{7} e Y^{8} son iguales o diferentes, e independientemente unos de otros, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
12. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y R^{2} son iguales y representan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, además, en común con el átomo de C de la cadena, representan un anillo de ciclopropilo, y R^{3} representa un grupo perfluoroalquilo de C_{1}-C_{5}, A representa un anillo de benceno, naftaleno o tiofeno eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre átomos de flúor, átomos de cloro, átomos de bromo, grupos metilo, grupos etilo, grupos vinilo, grupos hidroxi, grupos metoxi y grupos etoxi, y o bien X^{3a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{5} o bien X^{3a} y X^{3b} son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{5}, y X^{4}, X^{6} y X^{7} son iguales o diferentes, e independientemente unos de otros, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o Y^{4} representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{5} o un grupo perfluoroalquilo de C_{1}-C_{5} e Y^{5}, Y^{7} e Y^{8} son iguales o diferentes, e independientemente unos de otros representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno y los otros sustituyentes tienen todos los significados indicados en la fórmula I.
13. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que Ar representa un sistema anular de la fórmula parcial 6.
14. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que Ar representa un sistema anular de la fórmula parcial 7.
15. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que Ar representa un sistema anular de la fórmula parcial 10.
16. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que Ar representa un sistema anular de la fórmula parcial 11.
17. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, concretamente
4-bromo-5-(2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometil-valeroíl-amino)-ftalida,
6-bromo-5-(2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometil-valeroíl-amino)-ftalida,
5-(2-hidroxi-4-metil-2-pentafluoroetil-4-fenil-valeroíl-amino)-ftalida,
5-[2-hidroxi-4-(3-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[4-(2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[4-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[4-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[4-(4-bromo-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[2-hidroxi-4-metil-4-(4-tolil)-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[2-hidroxi-4-metil-4-(3-tolil)-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[4-(4-ciano-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[4-(3,4-dimetil-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[4-(3,5-dimetil-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-metil-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[4-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-metil-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[4-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[4-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-(2-hidroxi-4-fenil-2-trifluorometil-valeroíl-amino)-ftalida,
5-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[4-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-(2-hidroxi-4-fenil-2-trifluorometil-pentil-amino)-ftalida,
5-(2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometil-pentil-amino)-ftalida,
5-[4-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil-amino]-ftalida,
5-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil-amino]-ftalida,
6-acetil-5-(2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometil-valeroíl-amino)-ftalida,
5-[4-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
5-[4-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida,
6-(3-hidroxi-3-metil-1-butinil)-5-(2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometil-valeroíl-amino)-ftalida,
6-(2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometil-valeroíl-amino)-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona,
6-(2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometil-valeroíl-amino)-4-trifluorometil-2,3-benzoxazin-1-ona,
4-etil-6-(2-hidroxi-4-fenil-2-trifluorometil-pentil-amino)-2,3-benzoxazin-1-ona,
4-etil-6-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-2,3-benzoxazin-1-ona,
6-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona,
4-etil-6-[2-hidroxi-4-metil-4-(4-metil-fenil)-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-2,3-benzoxazin-1-ona,
6-[4-(4-bromo-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-4-etil-2,3-benzoxazin-1-ona,
4-etil-6-[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-2,3-benzoxazin-1-ona,
6-[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona,
1-(4-nitro-3-trifluorometil-anilino)-4-fenil-2-trifluorometil-2-pentanol,
5-(2-hidroxi-4,4-dimetil-2-trifluorometil-5-hexenoíl-amino)-ftalida,
5-[2-hidroxi-3-(1-fenil-ciclopropil)-2-trifluorometil-propionil-amino]-ftalida,
5-[2-hidroxi-3-(1-fenil-ciclobutil)-2-trifluorometil-propionil-amino]-ftalida,
5-[2-hidroxi-3-(1-fenil-ciclohexil)-2-trifluorometil-propionil-amino]-ftalida,
6-[2-hidroxi-2,4-dimetil-4-fenil-valeroíl-amino)-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona,
5-[4-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeroíl-amino]-ftalida.
18. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, concretamente los compuestos
47
48 
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19. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, concretamente los compuestos
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49 
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50 
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20. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, concretamente los compuestos
\newpage
51
52
21. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, concretamente los compuestos
53
54
55
56
57
58
22. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, concretamente los compuestos
59
60
61 
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23. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, concretamente los compuestos
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62 
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63
64 
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24. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, concretamente los compuestos
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65 
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66
67
25. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, concretamente los compuestos
68
69
26. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, concretamente los compuestos
70 
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71
72
73
27. Formulaciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 así como un vehículo farmacéuticamente compatible.
28. Utilización de los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de formulaciones farmacéuticas.
29. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I
74
en la que
A, B, Ar, R^{1}, R^{2} así como R^{3} tienen los significados indicados en la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de carbonilo de la fórmula general II
75
en la que A, B, Ar, R^{1} y R^{2} tienen los significados indicados en la fórmula general I se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general R^{3}-SiMe_{3}, en la que R^{3} tiene el significado indicado en la fórmula general I, en presencia de un catalizador o con un compuesto alquil-metálico, por ejemplo un reactivo de Grignard o un litio -alquilo para formar un compuesto de la fórmula general I.
30. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 29, caracterizado porque el catalizador es una sal fluoruro o un carbonato de metal alcalino.
31. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I
76
en la que
A, B, Ar, R^{1}, R^{2} así como R^{3} tienen los significados indicados en la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de la fórmula general III
77
en la que A, B, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados indicados en la fórmula general I y FG significa un grupo lábil, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula Ar-NH-R^{11}, significando R^{11} un átomo de hidrógeno o un grupo alcanoílo de C_{1}-C_{5} y Ar tiene el significado indicado en la fórmula general I y eventualmente a continuación se separa el radical R^{11}.
32. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 31, caracterizado porque el grupo lábil FG en el compuesto de la fórmula general III es un átomo de cloro, bromo o yodo, un radical tosilato o mesilato, o un radical perfluoroalquilsulfoniloxi de C_{1}-C_{4}.
33. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 32, caracterizado porque el compuesto de la fórmula general III es un cloruro de ácido formado de manera intermedia a partir del correspondiente ácido carboxílico.
34. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I
78
en la que A, Ar, R^{1}, R^{2} así como R^{3} tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y B significa un grupo -CH_{2}-, caracterizado porque un compuesto de la fórmula general IV
79
en la que A, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados indicados en la fórmula general I, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula Ar-NH-R^{11}, teniendo R^{11} y Ar los significados indicados en la reivindicación 23 y a continuación el radical R^{11} se separa eventualmente.
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