JPH04234851A - アンギオテンシンｉｉ受容体アンタゴニストである新規ピラゾール誘導体およびその製造方法とそれを含む薬物組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規化合物により成る下
記構造式（Ｉ）のピラゾール誘導体およびその塩に関す
る。該化合物はアンギオテンシンＩＩ受容体に関連する
アンタゴニト特性を有する点で極めて有用な薬理作用を
有する。したがって、該化合物は心臓血管病、とくに高
血圧および心不全の有用と考えらる。また、本発明は該
化合物の作成方法および病気治療への適用方法に関し、
さらに該化合物を合成するための新規中間体に関する。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】上記ピラゾール誘導体
は下記一般構造式（Ｉ）［化１７］を有する。

【化１７】 式中、Ｒ１は炭素数１乃至６の低級アルキル基、炭素数
２乃至６の低級アルケニル基、Ｃ３乃至Ｃ７のシクロア
ルキル基またはＣ４−Ｃ７のシクロアルケニル基であり
、Ｒ２は水素原子、炭素数１乃至６の低級アルキル基、
炭素数１乃至６の低級ハロゲン化アルキル基、Ｃ３乃至
Ｃ７のシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ５
、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ５または−ＣＨ２−（
ＣＨ２）ｍ−ＳＲ５（ｍは０から５の整数、またＲ５は
水素原子または炭素数１乃至６の低級アルキル基）であ
り、Ａは以下の式で示される基、すなわち、 −（ＣＨ２）ｑＯＲ’（Ｒ’は水素原子、炭素数１乃至
６の低級アルキル基またはＣ３乃至Ｃ７のシクロアルキ
ル基であり、ｑは１乃至５の整数）、 −（ＣＨ２）ｑＬ（Ｌはハロゲン原子、好ましくは、塩
素または臭素であり、ｑは上記と同じである）、−ＣＨ
Ｏ、アセタールまたはジオキサン、−ＣＯＯＲ’（Ｒ’
は上記と同じである）、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’（Ｒ’
’およびＲ’’’はそれぞれ別個に水素原子、炭素数１
乃至６の低級アルキル基、またはＣ３乃至Ｃ７のシクロ
アルキル基であり、あるいは、共に窒素原子を介してピ
ロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、
ピペラジン等のヘテロ環構造を構成する）、 −ＣＮ、 −（ＣＨ２）ｑ−ＣＮ（ｑは上記と同じである）、−（
ＣＨ２）ｑ−ＣＯＯＲ’（Ｒ’およびｑは上記と同じで
ある）、 −（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲ’’Ｒ’’’（Ｒ’’、Ｒ’’
’およびｑは上記と同じである）、 −（ＣＨ２）ｑＮＲ’’Ｒ’’’（Ｒ’’、Ｒ’’’お
よびｑは上記と同じである）−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ−Ｒ’
（Ｒ’およびｑは上記と同じである）、あるいは−ＯＲ
３（Ｒ３は水素原子、炭素数１乃至６の低級アルキル基
、またはＣ３乃至Ｃ７のシクロアルキル基、−（ＣＨ２
）ｎ−ＣＯＯＲ６、−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ
、−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ６、−（ＣＨ２
）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｒ６または−ＣＯＲ６、ただし
ｎは０乃至５の整数、Ｒ６は水素原子または炭素数１乃
至６の低級アルキル基であり、さらに該Ｒ３は−（ＣＨ
２）ｐ−ＣＯＮＲ７Ｒ８または −（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ２−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８で示される
基でもよく、この場合、ｐは０乃至５の整数であり、ま
たＲ７およびＲ８はそれぞれ別個に水素原子、炭素数１
乃至６の低級アルキル基またはＣ３乃至Ｃ７のシクロア
ルキル基であり、あるいは、共に窒素原子を介してピロ
リジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピ
ペラジン等のヘテロ環構造を構成する、さらにＲ４はニ
トロ基、アミノ基または−ＣＯＯＲ９（Ｒ９は水素原子
または炭素数１乃至６の低級アルキル基）、あるいはＲ
４は以下の式［化２］で示される基、すなわち、

【化１８】

【化１９】 ただし、これらの基において、Ｒ９は上記と同じであり
、ＸおよびＹはそれぞれ別個に水素原子、低級アルキル
基、ハロゲン原子、アルコキシ基あるいはトリフルオロ
メチル基である。

【０００３】なお、上記において、低級アルキル基とは
炭素数１乃至６の直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味し
、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ターシャリブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ヘキシルまたはイソヘキシル基をである。 また、Ｃ３乃至Ｃ７のシクロアルキル基とは飽和環状基
を意味し、好ましくはシクロプロパン、シクロブタン、
シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン
基である。さらに、低級アルケニル基とは炭素数２乃至
６の不飽和結合を有する直鎖または分岐の炭化水素を意
味し、例えば、エテン、プロペン、イソプロペン、ブテ
ン、イソブテン、ペンテン、イソペンテン、ヘキセンま
たはイソヘキセン基である。　　また、Ｃ４乃至Ｃ７の
シクロアルケニル基とは不飽和結合を有する環状基を意
味し、好ましくはシクロブテン、シクロペンテン、シク
ロヘキセンまたはシクロヘプテン基である。また、炭素
数１乃至６の低級ハロゲン化アルキル基とは１分子内に
おいて１乃至６個の水素原子がハロゲン原子により置換
されたアルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチ
ル基または２、２、２−トリフルオロエチル基である。 また、アルコキシ基とは−ＯＲで示され、Ｒが上記の低
級アルキル基であるものをいう。さらに、ヘテロ環とは
１乃至３個の酸素、イオウ、窒素等のいわゆるヘテロ原
子を含む５乃至７個の原子を骨格素子とする環状構造を
意味し、該ヘテロ環は低級アルキル基、低級ハロゲン化
アルキル基または低級アルコキシ基、あるいはこれら置
換基を有するか有さないフェニル基によって置換されて
いても、また置換されていなくてもよい。

【０００４】また、上記におけるハロゲンとは塩素、臭
素、ヨウ素またはフッ素である。デユポン社（Ｄｕ　Ｐ
ｏｎｔ　ｄｅ　Ｎｅｍｏｕｒｓ）による欧州特許ＥＰ−
Ａ−０３２３８４１によれば、ピロール、ピラゾールお
よびトリアゾールに関する記載があり、これらの化合物
は［化２０］に示す如く分子内の窒素原子がベンジル基
により置換されている。

【化２０】 そして、本出願人は、該デユポン社の報告とは異なり、
上記構造の化合物が有効な薬理作用を有するのは該ベン
ジル基が窒素原子、とりわけピラゾール環内の１位（ま
たは２位）の位置の窒素に置換されているということよ
りも、該ピラゾール環の４位の炭素原子に置換さている
こと大きく起因する可能性が高いことを見いだした。そ
してさらに、本出願人は置換基Ａおよび特に重要と考え
られるピラゾール環の３位（または５位）における酸素
原子と、上記ベンジル基との連携構造を有する化合物が
アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとして特に
有効であることも見いだした。そして、上記構造式に基
づく本発明の一実施例の構成においては、Ｒ１はｎ−プ
ロピル基である。また、本発明の他の実施例においては
、Ｒ１はｎ−ブチル基である。さらに、他の実施例にお
いては、Ｒ２はメチル基である。さらに、他の実施例に
おいては、Ｒ２は２、２、２−トリフルオロエチル基で
ある。さらに、他の実施例においては、Ａはエトキシカ
ルボニルメチレンオキシ基である。さらに、他の実施例
においては、Ａはジメチルアミノカルボニルオキシ基で
ある。さらに、他の実施例においては、Ａはメトキシメ
チレン基である。さらに、他の実施例においては、Ａは
２−ヒドロキシエトキシ基である。さらに、他の実施例
においては、Ｒ４は２−カルボキシー３、６−ジクロロ
ベンゾイルアミノ基である。さらに、他の実施例におい
ては、Ｒ４は２−スルホベンゾイルアミノ基である。 　　さらに、他の実施例においては、Ｒ４は２−（テト
ラゾールー５−イル）フェニル基である。

【０００５】また、本発明において特に好ましい化合物
は下記構造式［化２１］、［化２２］により示されるも
のである。

【化２１】

【化２２】 さらに、本発明によれば、以下に示す手順により上記構
造式（Ｉ）の化合物を作成することが可能になる。すな
わち、まず構造式（ＩＩ）［化２３］で示されるアルキ
ル３−オキソアルカノエートと、構造式（ＩＩＩ）［化
２４］で示される１、３−ジケトンとを作成する。

【化２３】 式中、Ｒ１は上記のとおりであり、Ｒ１０は低級アルキ
ル基、好ましくはメチルまたはエチルである。

【化２４】 式中、Ｒ１、Ｒ’およびｑは上記のとおりである。これ
らの構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物はクライ
ゼン反応あるいはメルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）酸を用
いる方法等の通常の方法によって作成することができる
。さらに、この種の化合物に関連する作成方法について
は、以下に示す参考文献にも記載されている。すなわち
、該文献例としては、 ＯＩＫＡＷＡ　Ｙ．，　ＳＵＧＡＮＯ　Ｋ．，　ＹＯＮ
ＥＭＩＴＳＵ　Ｏ．，　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，
　１９７８，　４３（１０），　２０８７−８８ＷＩＥ
ＲＥＮＧＡ　Ｗ．，　ＳＵＫＵＬＮＩＣＫ　Ｈ．Ｉ．；
　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　１９７９，　４４，
　３１０；ＨＯＵＧＨＴＯＮ　Ｒ．，　ＬＡＰＨＡＭ　
Ｄ．，　ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，　１９８２，　６，　４
５１−２；ＢＲＡＭ　Ｇ．，　ＶＩＬＫＡＳ　Ｍ．，　
Ｂｕｌｌ．　Ｓｏｃ．　Ｃｈｉｍ．　Ｆｒａｎｃｅ，　
１９６４（５），　９４５−５１；ＢＡＬＹＡＫＩＮＡ
　Ｍ．Ｖ．，　ＺＨＤＡＮＯＶＩＣＨ　Ｅ．Ｓ．，　Ｐ
ＲＥＯＢＲＡＺＨＥＮＳＫＩＩ　Ｎ．Ａ．，　Ｔｒ．　
Ｖｓｅｓ．　Ｎａｕｃｈｎ．Ｉｓｓｌｅｄ．　Ｖｉｔａ
ｍｉｎ　Ｉｎｓｔ．，　１９６１，　７，　８−１６；
ＲＥＮＡＲＤ　Ｍ．，　ＭＡＱＵＩＮＡＹ　Ａ．，　Ｂ
ｕｌｌ．　Ｓｏｃ．　Ｃｈｉｍ．　Ｂｅｌｇ．，　１９
４６，　５５，　９８−１０５；ＢＲＵＣＥ　Ｆ．Ｗ．
，　ＣＯＯＶＥＲ　Ｈ．Ｗ．，　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅ
ｍ．　Ｓｏｃ．，　１９４４，　６６，　２０９２−９
４，　およびＥＢＹ　Ｃ．Ｊ．，　ＨＡＵＳＥＲ　Ｃ．
Ｒ．，　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　１９
５７，　７９，　７２３−５　が挙げられる。

【０００６】次いで、上記構造式（ＩＩ）または（ＩＩ
Ｉ）の化合物の下記構造式（ＩＶ）［化２５］の化合物
によるベンジル化をおこなう。

【化２５】 該反応はアセトン中炭酸ナトリウムあるいはカリウム存
在下、アルコール中ナトリウムあるいはカリウムアルコ
ラート存在下、あるいはテトラヒドロフラン、ジオキサ
ンまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中水素化ナトリ
ウムあるいはリチウム存在下、５０乃至１００℃の条件
で、あるいは、文献（ＳＵＮＧ−ＥＵＮＹＯＯ，　ＫＹ
Ｕ　ＹＡＮＧ　ＹＩ，　Ｂｕｌｌ．　Ｋｏｒｅａｎ　Ｃ
ｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　１９８９，　１０（１），　１
１２）に従う、１当量のリチウムクロライドあるいはブ
ロマイドと２当量のジイソプロピルエチルアミンとの存
在下、還流するテトラヒドロフラン中においておこなわ
れ、それぞれ下記構造式（Ｖ）または（ＶＩ）［化２６
］の化合物を得る。

【化２６】 この構造式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物はまた下記構
造式（ＶＩＩ）［化２７］のアルデヒドと、

【化２７】 上記構造式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物との縮合
反応、およびそれに続く触媒による水素添加によっても
得られる。なお、該水素添加は、例えば、ラネーニッケ
ル存在下、アルコール等の溶媒中において、加圧下ある
いは、構造式内の置換基によっては、常圧下により行わ
れる。さらに、該構造式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物
に関連する作成方法は以下の文献に記載されている。該
文献例としては、 ＤＵＲＧＥＳＨＷＡＲＩ　Ｐ．，　ＣＨＡＵＤＨＵＲＹ
　Ｎ．Ｄ．，　Ｊ．　Ｉｎｄ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．
，　１９６２，　３９，　７３５−６；ＨＥＩＮＺ　Ｐ
．，　ＫＲＥＧＬＥＷＳＫＩ　Ａ．，　Ｊ．　Ｐｒａｋ
ｔ．　Ｃｈｅｍ．，　１９６３，　２１（３−４），　
１８６−１９７；ＺＡＵＧＧ　Ｈ．Ｅ．，　ＤＵＮＮＩ
ＧＡＮ　Ｄ．Ａ．，　ＭＩＣＨＡＥＬＳ　Ｒ．Ｊ．，　
ＳＷＥＴＴ　Ｌ．Ｒ．，　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．
，　１９６１，　２６，６４４−５１；ＫＡＧＡＮ　Ｈ
．Ｂ．，　ＨＥＮＧ　ＳＵＥＮ　Ｙ．，　Ｂｕｌｌ．　
Ｓｏｃ．　Ｃｈｉｍ．　Ｆｒａｎｃｅ，　１９６６（６
），　１８１９−２２；ＲＡＴＨＫＥ　Ｍ．Ｗ．，　Ｄ
ＥＩＴＣＨ　Ｒ．，　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ
ｔ．，　１９７１（３１），　２９５３−６；ＢＯＲＲ
ＩＥＳ　ＫＵＢＥＬ，　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ．　Ｃ
ｈｅｍ．，　１９８０，　１３９２−１４０１；ＭＡＲ
ＱＵＥＴ　Ｊ．，　ＭＯＲＥＮＯ−ＭＡＮＡＳ　Ｍ．，
　Ｃｈｅｍ．　Ｌｅｔｔ．，　１９８１，　２，　１７
３−６；ＩＯＦＦＥ　Ｔ．，　ＰＯＰＯＶ　Ｅ．Ｍ．，
　ＶＡＴＳＵＲＯ　Ｋ．Ｖ．，ＴＵＬＩＫＯＶＡ　Ｅ．
Ｋ．，　ＫＡＢＡＣＨＮＩＫ　Ｍ．Ｉ．，　Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ，　１９６２，　１８，　９２３−９４０
；　およびＳＨＥＰＨＥＲＤ　Ｔ．Ｍ．，　Ｃｈｅｍ．
　Ｉｎｄ．　（Ｌｏｎｄｏｎ），　１９７０，　１７，
　５６７が挙げられる。

【０００７】なお、上記構造式（ＩＶ）において、置換
基Ｗはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素である
。また、同構造式（ＩＶ）において、置換基Ｖはニトロ
基でもよく、この場合の該構造式（ＩＶ）の誘導体とし
ては市販のものを使用することができる。また、該置換
基ＶはＣＯＯＲ１１（Ｒ１１は低級アルキルまたはベン
ジル基）でもよく、この場合、該構造式（ＩＶ）の誘導
体は文献（ＪＵＬＩＡ　Ｍ．，　ＣＨＡＳＴＲＥＴＴＥ
　Ｆ．，Ｂｕｌｌ．　Ｓｏｃ．　Ｃｈｉｍ．　Ｆｒａｎ
ｃｅ，　１９６２（２），　２２４７）に基づいて市販
のｐ−メチル安息香酸をＮ−クロロスクシンイミドある
いはＮ−ブロモスクシンイミドにより四塩化炭素あるい
はジブロモエタン中で塩素化あるいは臭素化して得るこ
とができる。また、該置換基Ｖは［化２８］に示す基で
もよく、

【化２８】 （式中、Ｒ１２は低級アルキルまたはベンジル基である
）この場合、上記構造式（ＩＶ）の化合物は以下の手順
で得られる。すなわち、ｐ−ブロモトルエンのマグネシ
ウム化合物と構造式［化２９］の化合物とを反応して下
記構造式［化３０］の化合物を得、

【化２９】

【化３０】 さらに、該構造式［化３０］の化合物を加水分解して構
造式［化３１］の化合物得る。

【化３１】 該３段階の反応については、文献（ＭＥＹＥＲＳ　Ａ．
Ｉ．，　ＭＩＨＥＬＩＣＨ　Ｅ．Ｄ．，　Ｊ．　Ａｍ．
　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　１９７５，　９７，　７３
８３）に詳述されている。さらに、上記構造式［化３０
］の酸は構造式Ｒ１２ＯＨ（Ｒ１２は上記と同じ）のア
ルコールによりエステル化される。その後、該生成物を
Ｎ−クロロスクシンイミドあるいはＮ−ブロモスクシン
イミドにより四塩化炭素あるいはジブロモエタン中で塩
素化あるいは臭素化して、構造式（ＩＶ）の化合物を得
る。さらに、該化合物においては置換基Ｖは［化３２］
に示されるものである。

【化３２】 さらに、該置換基Ｖは［化３３］に示されるものでもよ
く、

【化３３】 この場合、上記構造式（ＩＶ）の化合物は以下の出順で
得られる。

【０００８】すなわち、上述のようにして得た［化３４
］で示す化合物を酸クロライド（チオニルクロライドま
たはオキシ塩化リンとの反応で得られる）とアンモニア
との反応により第一級アミドに変換し、

【化３４】 さらに、該アミドを、ジメチルホルムアミド中のオキシ
塩化リンによる処理、または無溶媒でのチオニルクロラ
イドによる処理で［化３５］で示すニトリル誘導体に変
換する。

【化３５】 その後、得られたニトリル誘導体を上記エステルの場合
と同じ条件で臭素化または塩素化して構造式（ＩＶ）の
化合物を得る。したがって、この場合の置換基Ｖは［化
３６］で示すものである。

【化３６】 さらに、該置換基Ｖは［化３７］で示すものでもよい。

【化３７】 この場合、［化３８］で示す化合物を、市販の２−ニト
ロビフェニルを

【化３８】 文献（ＣＡ：　７０（２５）　：　１１４８３７ｄ，　
および　ＣＡ：　６９（２）　：　３７０４ｔ）　に記
載の方法に従ってクロロメチル化することにより作成し
て、上記構造式（ＩＶ）の化合物を得る。したがって、
この場合の置換基Ｖは［化３９］に示すものである。

【化３９】 さらに、該置換基Ｖは［化４０］で示すものでもよい。

【化４０】 （式中、Ｒ１２は低級アルキルまたはベンジル基である
。）この場合、対応する構造式（ＩＶ）の化合物は以下
の手順で得られる。まず、［化４１］で示す化合物を出
発原料に用いる。

【化４１】 該化合物の作成方法は文献（ＦＩＳＳＥＬＭＡＮＮ　Ｈ
．，　ＨＡＢＩＴＣＨＨ．，　Ｇｅｒ．　Ｏｆｆｅｎ．
１，０９２，９２９　（１９６０）；　ＣＡ　：　５７
　：　５８９４ｇ）　に詳述されている。

【０００９】そして、［化４２］に示す化合物は

【化４
２】 上記［化４１］の化合物を構造式Ｒ１２ＯＨ（Ｒ１２は
上記と同じ）のアルコールにより通常の方法に従ってエ
ステル化することによって得られる。さらに、上記最終
化合物をＮ−クロロスクシンイミドあるいはＮ−ブロモ
スクシンイミドにより四塩化炭素あるいはジブロモエタ
ン中で処理し、構造式（ＩＶ）の化合物を得る。したが
って、この場合の置換基Ｖは［化４３］で示すものであ
る。

【化４３】 （式中、Ｒ１２は上記と同じである。）さらに、該置換
基Ｖは［化４４］で示されるものでもよい。

【化４４】 この場合、対応する構造式（ＩＶ）の化合物は以下の手
順で作成される。まず、出発原料として３−（ｐ−メチ
ルフェニル）−チオフェンー２−カルボン酸を用いる。 該化合物の作成方法については上記の如くである。該化
合物のアミドはチオニルクロライド、次いで、アンモニ
アにより処理することによって得られる。次いで、該ア
ミド化合物をチオニルクロライドまたはオキシ塩化リン
によって無溶媒またはジメチルホルムアミド中において
脱水して［化４５］で示す化合物を得る。

【化４５】 その後、このニトリル化合物をＮ−クロロスクシンイミ
ドあるいはＮ−ブロモスクシンイミドにより四塩化炭素
あるいはジブロモエタン中でハロゲン化して構造式（Ｉ
Ｖ）の化合物を得る。したがって、この場合の置換基Ｖ
は［化４６］で示すものである。

【化４６】 さらに、該置換基Ｖは［化４７］で示すものでもよい。

【化４７】 この場合、対応する構造式（ＩＶ）の化合物は以下の手
順により合成される。まず、出発原料として［化４８］
で示す４−クロロブチロフェノンを用いる。

【化４８】

【００１０】該化合物の作成方法については文献（１９
５９年５月１５日の特許ＢＥ５７７、９７７号およびＣ
Ａ：５４、４６２９Ｃ）に詳述されている。そして、該
化合物をオキシ塩化リンおよびジメチルホルムアミドに
より、文献（ＶＯＬＯＤＩＮＡ　Ｍ．Ａ．，　ＴＥＴＥ
ＮＴ’ＥＶ　Ａ．Ｐ．，　ＫＵＤＲＹＡＳＨＯＶＡ　Ｖ
．Ａ．，　ＫＡＢＯＳＨＩＮＡ　Ｌ．Ｎ．，　Ｋｈｉｍ
．Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｌ．　Ｓｏｅｄｉｍ，　１９６７
，　５−８）　の方法にしたがって処理することにより
［化４９］の化合物を得る。

【化４９】 次いで、上記生成物を硫化ナトリウムにより、還流する
テトラヒドロフラン中で反応させて［化５０］の誘導体
を得る。

【化５０】 その後、該誘導体を２段階の反応により、該アルデヒド
およびヒドロキシルアミンから生成されるオキシム体の
脱水反応をおこなって、対応するニトリル誘導体に変換
する。この脱水反応は、例えば無水酢酸を用いて行うこ
とができ、得られるニトリル誘導体は［化５１］の構造
を有する。

【化５１】 その後、該ニトリル誘導体を四塩化炭素中において臭素
により処理して芳香族化し、さらに、テトラヒドロフラ
ン中でターシャリブチル化カリウムにより処理して［化
５２］の化合物を得る。

【化５２】 次いで、該化合物をＮ−クロロスクシンイミドあるいは
Ｎ−ブロモスクシンイミドにより四塩化炭素あるいはジ
ブロモエタン中で塩素化あるいは臭素化して構造式（Ｉ
Ｖ）の化合物を得る。したがって、この場合の置換基Ｖ
は［化５３］で示すものである。

【化５３】 さらに、該置換基Ｖは［化５４］で示されるものでもよ
い。

【化５４】 （式中、Ｒ１２は上記と同じである。）この場合、対応
する構造式（ＩＶ）の化合物は［化５５］の構造式の化
合物から作成される。

【化５５】

【００１１】すなわち、通常の方法にしたがって、該化
合物のニトリル基を加水分解し、さらに、得られる酸を
エステル化するか、あるいは、通常知られる方法により
該ニトリル基を直接エステル基に変換する。次いで、得
られた生成物をＮ−クロロスクシンイミドあるいはＮ−
ブロモスクシンイミドにより四塩化炭素あるいはジブロ
モエタン中で塩素化あるいは臭素化する。この場合、対
応する化合物の構造式（Ｖ）および（ＶＩ）においては
、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ’およびｑは上記と同じであり、ま
たＶは構造式（ＩＶ）に従う。また、該構造式（Ｖ）お
よび（ＶＩ）の誘導体は、Ｖが２−アルコキシカルボニ
ル、２−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、アルコ
キシカルボニルチオフェンまたはシアノチオフェンの場
合にそれぞれ対応して定まり、そのそれぞれが新規の合
成中間体として本発明の特許請求の範囲に該当する。ま
た、前記構造式（ＶＩＩ）の化合物については、やはり
Ｖは構造式（ＩＶ）に従うが、関連する縮合反応は該Ｖ
が水素添加の影響されない官能基である場合にのみ有効
である。すなわち、いくつかの場合において、これらア
ルデヒド体が通常知られる方法によって該構造式（ＩＶ
）の誘導体から作成される。その方法は、例えば、ソメ
レット（Ｓｏｍｍｅｌｅｔ）反応（Ｂｕｌｌ．　Ｓｏｃ
．　Ｃｈｉｍ．　Ｆｒａｎｃｅ，１９１８，　［４］　
２３，　９５　参照）　またはニトロプロパン反応　（
Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｃｏｌｌｅｃ．
，　ｖｏｌ．ＩＶ，　９３２　参照）などが挙げられる
。また、構造式（ＶＩＩＩ）：Ｈ２Ｎ−ＮＨ−Ｒ２（Ｒ
２は上記と同じ）のヒドラジンは上記構造式（Ｖ）の化
合物と還流アルコール中において反応し、［化５６］の
構造式（ＩＸ）で示す化合物が得られる。

【化５６】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＶは上記の通りである。）該
構造式（ＩＸ）の化合物は新規の合成中間体であり、そ
れ自体を特許請求の範囲とする。

【００１２】次いで、該構造式（ＩＸ）の化合物のアル
キル化を構造式（Ｘ）：Ｚ−Ｒ３（Ｚは塩素、臭素また
はヨウ素であり、またＲ３は上記と同じである）の誘導
体を用いて、アセトン、ブタンー２−オンあるいはジメ
チルホルムアミド等の溶媒中において炭酸ナトリウムあ
るいは炭酸カリウムの等の塩基の存在下、あるいは、ア
ルコール中においてナトリウムあるいはカリウムアルコ
ラートの存在下、さらにまた、テトラヒドロフラン中に
おいて水素かナトリウムあるいは水素かリチウムの存在
下でおこなって、構造式（ＸＩ）［化５７］の化合物を
得る。

【化５７】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＶは上記と同じである
。）上記の反応と同様に、構造式（ＶＩＩＩ）のヒドラ
ジンはまた構造式（ＶＩの化合物と、例えば、還流アル
コール中において反応して下記構造式（ＸＩＩ）および
（ＸＩＩ’）の化合物の混合体が生成する。

【化５８】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’、ｑおよびＶ上記と同じであ
る。）上記混合体をシリカゲルクロマトグラフ処理する
ことにより、一方の構造式（ＸＩＩ）の化合物を単離す
ることができる。また、この単離方法としては再結晶あ
るいは他の通常知られる方法を用いることが可能である
。また、該構造式（ＸＩＩ）の化合物の作成方法として
は次のものがある。構造式（ＶＩ）の化合物をヒドラジ
ンの水和物と同条件で処理して構造式（ＸＩＩＩ）［化
５９］の化合物をまず作成しする。

【化５９】 （式中、Ｒ１、Ｒ’、ｑおよびＶは上記と同じである）
次いで、該構造式（ＸＩＩＩ）の化合物をＤＢＵ（１、
８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカー７−エン
）の存在下、例えば、アセトンまたはアセトニトリル中
で構造式（ＸＩＶ）：Ｚ−Ｒ２（Ｚは塩素、臭素または
ヨウ素、またＲ２は上記と同じ）の化合物と反応してア
ルキル化し、構造式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩ’）の化
合物の混合体を得る。さらに、該構造式（ＸＩＩ）の化
合物は上記と同様の方法で単離することができる。

【００１４】この２番目の方法は特に上記Ｒ２が低級ア
ルキル基である場合に有利である。それは、該反応方法
により構造式（ＸＩＩ）の化合物が構造式（ＸＩＩ’）
の化合物に比して多く得られることが可能だからである
。また、構造式（ＸＩＩ）におけるＲ’が水素原子であ
る化合物は以下に示す２段階の反応により得られる。 すなわち、まず構造式（ＸＩＩ）においてＲ’が低級ア
ルキル基の化合物を三臭化ホウ素により処理して構造式
（ＸＶ）［化６０］の臭素化した誘導体を得る。

【化６０】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、ｑおよびＶは上記と同じである。 ）次いで、該構造式（ＸＶ）の臭素化した誘導体を炭酸
カリウムあるいはナトリウムとともに還流するジオキサ
ンと水の混合液中で処理してＲ’が水素原子である構造
式（ＸＩＩ）の化合物を得る。また、上記置換基Ｖがニ
トロ基である構造式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の誘導体
は触媒による水素添加、例えばラネーニッケル存在下、
アルコール溶媒中、大気圧あるいは加圧下でをおこなう
ことができ、その場合、Ｒ４がアミノ基でＡが−（ＣＨ
２）ｑ−ＯＲ’またはＯＲ３（Ｒ’、Ｒ３およびｑは上
記と同じ）である構造式（Ｉ）の化合物を対応して得る
ことができる。また、該誘導体を適当に置換した無水フ
タル酸と反応することによりＲ４が［化６１］で示す基
である構造式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

【化６１】 （式中、ＸおよびＹは上記と同じであり、Ａは−（ＣＨ
２）ｑ−ＯＲ’またはＯＲ３であり、さらにｑ、Ｒ’お
よびＲ３は上記と同じである。）また、該化合物をさら
にエステル化すれば［化６２］に示す化合物を得ること
ができる。

【化６２】 同様に、適当に置換したオルソスルホ安息香酸の環状酸
無水物を上記アミノ化合物と反応することにより［化６
３］で示されるＲ４を有する構造式（Ｉ）の化合物が得
られる。

【化６３】 （式中、Ａは−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ’またはＯＲ３であ
り、さらにｑ、Ｒ’、Ｒ３、ＸおよびＹは上記と同じで
ある。）

【００１４】同様に、Ｎ−（トリフルオロメチルスルホ
ニル）アンスラニル酸クロライド（該化合物の作成方法
については、文献：ＣＡ　９６　（１３），　１０３６
５１Ｚ；　および　ＣＡ　９７　（７），　５５５００
ｗ　に見られる）を上記アミノ化合物と反応することに
より［化６４］で示されるＲ４を有する構造式（Ｉ）の
化合物が得られる。

【化６４】 （式中、Ａは−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ’またはＯＲ３であ
り、さらにｑ、Ｒ’およびＲ３は上記定義に従う。）ま
た、上記置換基Ｖが−ＣＯＯＲ１１である構造式（ＸＩ
）または（ＸＩＩ）の化合物は酸性媒体または塩基性媒
体中において加水分解することができ、またＲ１１がベ
ンジル基の場合他のエステル基に影響なく水素添加をお
こなうことができ、対応するＲ４が−ＣＯＯＨでＡが−
（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ’またはＯＲ３（ｑ、Ｒ’およびＲ
３は上記と同じ）である構造式（Ｉ）の化合物を得るこ
とができる。　　該化合物はチオニルクロライド等によ
り処理して酸クロライドに変換するか、またはエチルク
ロロホルメート等により処理して混合酸無水物に変換さ
れた後、構造式［化６６］のアンスラニル酸と反応して
［化６５］で示されるＲ４を有する構造式（Ｉ）の化合
物となる。

【化６５】 （式中、Ａは−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ’またはＯＲ３であ
り、さらにｑ、Ｒ’およびＲ３は上記と同じである。）

【化６６】 （式中、Ｘ、Ｙ、およびＲ９は上記と同じである。）同
様にして、上記置換基Ｖが［化６７］で示される基

【化
６７】 （ただし、この場合Ｒ１２はベンジル基）を有する構造
式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物を加水分解、ある
いはパラジウムーチャコール等の触媒の存在下水素添加
処理することによりＲ４が［化６８］で示される基であ
る構造式（Ｉ）の化合物が得られる。

【化６８】 （式中、Ａは−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ’またはＯＲ３であ
り、さらにｑ、Ｒ’およびＲ３は上記と同じである。）

【００１５】また、［化６９］で示される置換基Ｖを有
する構造式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）

【化６９】 の化合物を１当量の窒化ナトリウムとジメチルホルムア
ミド等の溶媒中で塩化アンモニウム等のアンモニウム塩
の存在下反応させるか、またはトリアルキルチンナイト
ライド（窒化三アルキルスズ）と還流トルエン中におい
て反応し、次いでテトラヒドロフラン中で塩酸ガスと反
応させることによりＲ４が［化７０］である構造式（Ｉ
）の化合物を得ることができる。

【化７０】 （式中、Ａは−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ’またはＯＲ３であ
り、さらにｑ、Ｒ’およびＲ３は上記と同じである。）
また、［化７１］で示される置換基Ｖを有する構造式（
ＸＩ）または（ＸＩＩ）

【化７１】 の化合物は触媒による水素添加、例えばラネーニッケル
存在下、アルコール溶媒中、大気圧あるいは加圧下でを
おこなうことができ、その場合、Ｒ４が［化７２］で示
される基である構造式（Ｉ）の化合物が得られる。

【化７２】 （式中、Ａは−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ’またはＯＲ３であ
り、さらにｑ、Ｒ’およびＲ３は上記と同じである。）
次いで、該生成物をトリフルオロメタンスルホニルクロ
ライドとクロロホルムまたはトルエン等の溶媒中におい
てトリエチルアミンまたはピリジン等の塩基性物質の存
在下反応させることにより、Ｒ４が［化７３］である構
造式（Ｉ）の化合物が得られる。（式中、Ａは−（ＣＨ
２）ｑ−ＯＲ’またはＯＲ３であり、さらにｑ、Ｒ’お
よびＲ３は上記定義に従う。）また、［化７４］で示さ
れる置換基Ｖを有する構造式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）

【化７４】 の化合物をトリアルキルチンナイトライドと還流トルエ
ン中において反応し、次いでテトラヒドロフラン中で塩
酸ガスと反応させることによりＲ４が［化７５］である
構造式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

【化７５】 （式中、Ａは−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ’またはＯＲ３であ
り、さらにｑ、Ｒ’およびＲ３は上記定義に従う。）

【
００１６】さらに、上記置換基Ｖが［化７６］で示され
る基

【化７６】 （ただし、この場合Ｒ１２はベンジル基）を有する構造
式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物を加水分解、ある
いはパラジウムーチャコール等の触媒の存在下水素添加
処理することによりＲ４が［化７７］である構造式（Ｉ
）の化合物が得られる。

【化７７】 （式中、Ａは−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ’またはＯＲ３であ
り、さらにｑ、Ｒ’およびＲ３は上記と同じである。）
また、置換基ＡがＣＨ２ＯＨである構造式（Ｉ）の化合
物は二酸化マンガン等の穏やかな酸化剤によりクロロホ
ルム等の溶媒中で酸化されて、該ＡがＣＨＯ基である構
造式（Ｉ）の化合物となる。さらに、該生成物は通常知
られる方法により、アルコールまたはジオールとともに
パラトルエンスルホン酸の存在下加熱することにより対
応するアセタールまたはジオキソランとすることができ
る。（関連文献例：　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　１９８１
，　５０１）また、該アルデヒド化合物あるいは直接上
記アルコール化合物をはげしい酸化剤、例えば過マンガ
ン酸カリウム等により処理することによってＡがＣＯ２
Ｈ基である構造式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。 さらに、このＡがＣＯ２Ｈである構造式（Ｉ）の化合物
を通常の方法でエステル化することによりＡがＣＯ２Ｒ
’（Ｒ’は低級アルキル基）である構造式（Ｉ）の化合
物が得られる。また、ＡがＣＯ２Ｈである構造式（Ｉ）
の化合物は、とくに他の置換基を保護した後に必要があ
る場合、いくつかの反応段階をへて、対応する酸クロラ
イド、さらにその後、アンモニアあるいは構造式ＨＮＲ
’’Ｒ’’’（Ｒ’’およびＲ’’’は上記定義に従う
）のアミンと反応してＡがＣＯＮＲ’’Ｒ’’’である
構造式（Ｉ）の化合物となる。特に、該ＡがＣＯＮＨ２
である構造式（Ｉ）の化合物はチオニルクロライドある
いはオキシ塩化リン等の処理によりＡがＣＮである構造
式（Ｉ）の化合物となる。

【００１７】また、Ａが（ＣＨ２）ｑＯＲ’（Ｒ’は低
級アルキルでｑは１乃至５の整数）である構造式（Ｉ）
の化合物は、特に他の置換基の保護あるいは保護除去の
段階を経た後に必要であれば、クロロホルム中において
三臭化ホウ素により処理されて、Ａが（ＣＨ２）ｑＢｒ
である構造式（Ｉ）の化合物となる。さらに該Ａが（Ｃ
Ｈ２）ｑＢｒである構造式（Ｉ）の化合物はシアン化ナ
トリウムあるいはシアン化カリウムによりアルコール、
アルコール−水混合液、ジメチルスルホキシドまたはア
セトニトリル等の溶媒中で処理されてＡが（ＣＨ２）ｑ
ＣＮである構造式（Ｉ）の化合物となる。また、構造式
ＨＮＲ’’Ｒ’’’（Ｒ’’およびＲ’’’は上記と同
じ）のアミンで処理されると、Ａが（ＣＨ２）ｑＮＲ’
’Ｒ’’’である構造式（Ｉ）の化合物が得られる。さ
らに、構造式ＨＳ−Ｒ’（Ｒ’は上記と同じ）のチオー
ルで処理されるとＡが（ＣＨ２）ｑＳ−Ｒ’である構造
式（Ｉ）の誘導体が得られる。さらに、Ａが（ＣＨ２）
ｑＣＮである構造式（Ｉ）の化合物は通常のニトリル加
水分解の方法によって加水分解処理されてＡが（ＣＨ２
）ｑＣＯ２Ｈである構造式（Ｉ）の化合物に変換される
。さらに、該酸化合物は通常の方法によりエステル化あ
るいはアミド化されて、Ａが（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｒ’（
Ｒ’は低級アルキル、ｑは１乃至５の整数）あるいは（
ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’である構造式（Ｉ）
の化合物となる。

【００１８】また、Ａが（ＣＨ２）ｑＬ（Ｌはハロゲン
原子であり、ｑは１乃至５の整数）である構造式（Ｉ）
の化合物は、Ａが（ＣＨ２）ｑＯＨである構造式（Ｉ）
の誘導体をチオニルクロライド、オキシ塩化リンまたは
三臭化リン等のハロゲン化剤によって処理することによ
り得られる。

【００１９】また、該Ｒ４が上記の反応に適応できない
置換基である場合は、上記構造式（ＸＩＩ）の誘導体が
変わりに用いられ、この際、置換基Ｖは上記の方法に基
づいてＲ４に変換される。また、上記構造式（Ｉ）の化
合物のいくつかについて、とくに薬物として適用できる
、付加塩を得ることが可能である。とりわけ、上記Ｒ２
、Ｒ４またはＡが酸基を含む場合、そのナトリウム、カ
リウム、カルシウム、ジシクロヘキシルアミン等のアミ
ンあるいはリジン等のアミノ酸との塩がその例として挙
げられる。また、該ＡまたはＲ４がアミン基を含む場合
、その塩酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、マレイン
酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、硫酸塩、乳酸塩または
クエン酸塩等の鉱酸塩あるいは有機酸塩も該付加塩に含
まれる。該本発明による新規化合物はアンギオテンシン
ＩＩ受容体アンタゴニストとして、優れた薬理作用を示
し、心臓血管にかかわる疾患、特に、高血圧および心不
全の治療に適用できる。したがって、本発明は上記構造
式（Ｉ）の化合物少なくとも１種あるいは薬物として適
用可能な該化合物の付加塩の少なくとも１種の薬理作用
的に有効な量から成る薬剤を含む薬物組成物にも関する
。該組成物は経口、直腸、非経口、経皮あるいは経眼投
与が可能である。さらに、該組成物は人体用薬剤として
固形または液状のいずれの状態、例えば、錠剤、ゼラチ
ンカプセル、顆粒状、座薬、注射用、経皮投与用および
目薬として適用でき、その場合、それらの薬剤形態は通
常の方法により作成できる。また、該組成物、すなわち
、上記構造式（Ｉ）の化合物少なくとも１種あるいは薬
物として適用可能な該化合物の付加塩の少なくとも１種
の薬理作用的に有効な量から成る薬剤は通常これらの薬
物組成物に用いるタルク、アラビアゴム、乳頭、ステア
リン酸マグネシウム、ポリビドン、セルロース誘導体、
ココアバター、半合成グリセリド、水性または非水性ビ
ヒクル、動物性脂肪あるいは植物繊維、グリコール、種
々の湿潤剤、分散財または乳化剤、シリカゲル、重合体
または共重合体、防腐剤、芳香剤および発色剤等の結合
剤と混合することができる。また、本発明はアンギオテ
ンシンＩＩ受容体のアンタゴニストとして作用する薬物
組成物に関し、該組成物は心臓血管にかかわる疾患、特
に、高血圧および心不全の治療に有効であり、さらに、
上記構造式（Ｉ）の化合物少なくとも１種あるいは薬物
として適用可能な該化合物の付加塩の少なくとも１種の
薬理作用的に有効な量から成る。また、該組成物は薬物
に適用可能な結合剤、ビヒクルまたはキャリヤと混合す
ることができる。

【００２０】また、その使用量は投与形態および病状に
よりことなる。例えば、体重６０内至７０ｋｇの成人の
場合、１日１回あるいはそれ以上の経口投与で１内至４
００ｍｇ、また、１日１回あるいはそれ以上の非経口投
与で０、０１内至５０ｍｇである。さらに、本発明は上
記構造式（Ｉ）の化合物少なくとも１種あるいは薬物と
して適用可能な該化合物の付加塩の少なくとも１種の薬
理作用的に有効な量を薬物に適用可能な結合剤、ビヒク
ルまたはキャリヤと混合することより成る薬物組成物の
作成方法に関する。該薬物組成物の特徴的な例としては
、有効成分を１内至４００ｍｇ含むゼラチンカプセルあ
るいは錠剤、また、該有効成分を０、０１内至５０ｍｇ
含む注射可能薬剤が挙げられる。さらに、本発明は上記
構造式（Ｉ）の化合物少なくとも１種あるいは薬物とし
て適用可能な該化合物の付加塩の少なくとも１種の有効
量を哺乳動物に投与することより成る哺乳動物の治療法
に関する。該動物治療において１日当たりの可能な投与
量は体重１ｋｇにつき１内至１００ｍｇである。さらに
、本発明の特徴および利点は以下に示す実施例により、
より明らかとなるが、本発明はこれら実施例に限定され
るものではない。

【００２１】

【実施例】実施例１ エチル３−オキソヘプタノエート 構造式（ＩＩ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ１０＝エチル７
０ｇのメルドラム酸（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ　　ａｃｉｄ
）を２００ｍｌのメチレンクロライドに７８．５ｍｌの
ピリジン存在か溶解した後、該混合液を０℃に冷却し、
この温度で６４．５ｇのバレロイルクロライドを滴下す
る。滴下が完了した時点で、該混合液を室温で攪拌しな
がら２時間放置する。その後、該溶液を塩酸の希釈液で
洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥する。さらに減圧
でエバポレーションをおこない、１１０ｇのオイル状物
質を得る。この物質はそのまま次の反応段階に用いる。 すなわち、該オイル状物質を４００ｍｌの無水エタノー
ルに溶かし、この混液を２時間還流して、一晩室温で放
置する。その後、エタノールを減圧エバポレーションに
より除去し、残ったオイル状物質を減圧蒸留して、沸点
２０ｍＨｇ、１１５−１２０℃の液状のエチル３−オキ
ソヘプタノエート６３．３ｇを得る。

【００２２】実施例２ エチル３−オキソヘキサノエート 構造式（ＩＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ１０＝エチル
上記実施例１と同手順で作成する。 液状物質（沸点：２０ｍＨｇ、９５−１００℃）

【００
２４】実施例３ エチル２−（４−ニトロベンジル）−３−オキソヘプタ
ノエート 構造式（Ｖ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ１０＝エチル、Ｖ
＝ＮＯ２ ５７．３ｇのエチル３−オキソヘプタノエートを３００
ｍｌのエタノールに溶解する。次いで、５０ｍｌのエタ
ノールに７．７ｇのナトリウムを加えて作成したナトリ
ウムエチラートの溶液を上記溶液に加え、該混合液を室
温で２０分攪拌する。その後、７２ｇの４−ニトロベン
ジルブロマイドを滴下により加え、室温でさらに２時間
攪拌し、次いで、２時間還流する。その後、エタノール
をエバポレーションにより除去し、残渣に水を加え、さ
らにクロロホルムにより抽出する。この有機層を硫酸マ
グネシウムにより乾燥し、減圧で濃縮する。次いで、得
られたオイル状物質にエーテルおよびペンタンを加え、
析出した結晶をろ別し、ジベンジル誘導体（融点：１３
５℃）を除去する。その後、母液を１２０℃で減圧濃縮
し、出発原料である無置換ケトエステルを除去して、６
９．２ｇのオイル状のエチル２−（４−ニトロベンジル
）−３−オキソヘプタノエートを得る。また、該生成物
はそのまま次の反応段階に用いる。

【００２５】実施例４ エチル２−（４−ニトロベンジル）−３−オキソヘキサ
ノエート 構造式（Ｖ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ１０＝エチル、
Ｖ＝ＮＯ２ 上記実施例３と同手順で作成する。この場合、出発原料
は実施例２において作成したエチル３−オキソヘキサノ
エートを用いる。オイル状物質であり、そのまま次の反
応段階に使用。

【００２６】実施例５ エチル２−（２’−メトキシカルボニルビフェニルー４
−イル）−メチルー３−オキソヘプタノエート構造式（
Ｖ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ１０＝エチル、Ｖ＝［化７
８］

【化７８】 上記実施例３と同手順で作成する。この場合、出発原料
は実施例１において作成したエチル３−オキソヘプタノ
エートとメチル（４’−ブロモメチルビフェニルー２−
イル）カルボキシレートを用いる。オイル状物質であり
、そのまま次の反応段階に使用。 メチル（４’−ブロモメチルビフェニルー２−イル）カ
ルボキシレートの作成方法 （Ａ）メチル（４’−メチルビフェニルー２−イル）カ
ルボキシレート １５ｍｌのアセチルクロライドを０℃に冷した３００ｍ
ｌのメタノールに加える。該混合液をこの温度で１０分
攪拌した後、１５ｇの（４’−メチルビフェニルー２−
イル）カルボン酸（文献：ＭＥＹＥＲＳ　Ａ．Ｉ．，　
ＭＩＨＥＬＩＣＨ　Ｅ．Ｄ．，　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，　１９７５，　９７（２５），　７３８
３　　に基づいて（４−メチルフェニル）マグネシウム
ブロマイドと２−（２−メトキシフェニル）４、４−ジ
メチルー１、３−オキサゾリジンとの反応により作成）
を加える。次いで、該混合液を４時間還流し、溶媒をエ
バポレーションにより除去して、１６ｇのメチル（４’
−メチルビフェニルー２−イル）カルボキシレートをオ
イル状物質として得る。また、該生成物はそのまま次の
反応段階に使用する。 （Ｂ）メチル（４’−ブロモメチルビフェニルー２−イ
ル）カルボキシレート 方法（Ａ）により作成した１６ｇのメチル（４’−メチ
ルビフェニルー２−イル）カルボキシレートを１２０ｍ
ｌの四塩化炭素に１２．６ｇのＮ−ブロモスクシンイミ
ドおよび０．５ｇのベンゾイルパーオキサイドの存在下
溶解する。次いで、該混合液を６時間還流し、析出した
結晶をろ別する。さらに、残液を炭酸水素ナトリウム溶
液により洗浄し、次いでエバポレーション処理をおこな
う。その後、残渣にエーテルを加えて溶かし、その溶液
をチャコールでろ過する。さらに、ろ液をエバポレーシ
ョンして１４．５ｇのメチル（４’−ブロモメチルビフ
ェニルー２−イル）カルボキシレートをオイル状物質と
して得る。また、該生成物はそのまま次の反応段階に使
用する。

【００２７】実施例６ エチル２−（２’−シアノビフェニルー４−イル）メチ
ルー３−オキソヘプタノエート 構造式（Ｖ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ１０＝エチル、Ｖ
＝［化７９］

【化７９】 実施例１で作成した３０ｇのエチル３−オキソヘプタノ
エートを３００ｍｌのテトラヒドロフランに溶かす。次
いで、３１．６ｇの４’−ブロモエチルー２−シアノビ
フェニルを４０ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンお
よび１０ｇの臭化リチウムとともに加える。次いで、該
混合液を１５時間還流した後、減圧で濃縮する。その後
、氷水および塩酸希釈液を加えた後、酢酸エチルにより
抽出をおこなう。この有機層を水で洗い、乾燥した後、
エバポレーション処理する。さらに、その残渣を減圧下
１３０℃で加熱して残存するエチル３−オキソヘプタノ
エートを除去する。その結果、４１ｇのエチル２−（２
’−シアノビフェニルー４−イル）メチルー３−オキソ
ヘプタノエートをオイル状物質として得る。また、該生
成物はそのまま次の反応段階に使用する。 ４’−ブロモメチルー２−シアノビフェニルの作成（Ａ
）４’−メチルー２−シアノビフェニル実施例５の（Ａ
）により作成した１８．５ｇの（４’−メチルビフェニ
ルー２−イル）カルボン酸を６０ｍｌのチオニルクロラ
イド中で２時間還流する。次いで、減圧処理によってチ
オニルクロライドを除去し、残渣を水酸化アンモニウム
の２８％溶液に注ぐ。その後、該混合液を３０分攪拌し
、析出する結晶をろ別し、さらにエーテル洗浄および乾
燥をおこなって、１４．５ｇの（４’−メチルビフェニ
ルー２−イル）カルボキシアミドの結晶（融点：１２８
℃）を得る。次いで、該結晶に５０ｍｌのチオニルクロ
ライドを加え、３時間還流する。その後、反応液を減圧
で濃縮し、９ｇの４’−メチルー２−シアノビフェニル
の結晶（融点：４５−４６℃）を得る。 （Ｂ）４’−ブロモメチルー２−シアノビフェニル上記
方法（Ａ）により作成した７．９ｇの４’−メチルー２
−シアノビフェニルを１００ｍｌの四塩化炭素に７．３
ｇのＮ−ブロモスクシンイミドおよび０．３ｇのベンゾ
イルパーオキサイドの存在下溶解する。次いで、該混合
液を６時間還流し、析出する結晶をろ別し、残液を減圧
で濃縮する。その後、エーテルにより残渣を再結晶して
６．６ｇの４’−ブロモメチルー２−シアノビフェニル
の結晶（融点：１１５−１１８℃）を得る。

【００２９】実施例７ １−メチルー３−ｎ−ブチルー４−（４−ニトロベンジ
ル）−５−ヒドロキシピラゾール 構造式（ＩＸ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｖ
＝ＮＯ２ 上記実施例３において作成した２０ｇのエチル２−（４
−ニトロベンジル）−３−オキソヘプタノエートを１５
０ｍｌのエタノールに溶かし、４ｍｌのメチルヒドラジ
ンを加える。次いで、該混合液を６時間還流する。その
後、エタノールをエバポレーションにより除去し、残渣
に水を加え酢酸エチルにより抽出をおこなう。この有機
層を水酸化ナトリウムの希釈溶液で数回洗浄し、さらに
、この混合液を二酸化イオウにより酸化し、クロロホル
ムにより抽出をおこなう。次いで、該クロロホルムの層
を硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧でエバポレーシ
ョンする。その後、エーテルにより結晶を析出させる。 さらに、結晶をろ別し、酢酸エチルにより再結晶をおこ
なって、１０．９ｇの１−メチルー３−ｎ−ブチルー４
−（４−ニトロベンジル）−５−ヒドロキシピラゾール
の結晶（融点：１３６℃）を得る。

【００２９】実施例８ １−メチルー３−ｎ−プロピルー４−（４−ニトロベン
ジル）−５−ヒドロキシピラゾール 構造式（ＩＸ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、
Ｖ＝ＮＯ２ 実施例７と同手順で作成する。この場合、実施例４にお
いて作成したエチル２−（４−ニトロベンジル）−３−
オキソヘキサノエートを出発原料として用いる。生成物
は結晶状態であり、融点１７４℃である

【００３０】実
施例９ ３−ｎ−プロピルー４−（４−ニトロベンジル）−５−
ヒドロキシピラゾール 構造式（ＩＸ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝Ｈ、Ｖ＝
ＮＯ２ 実施例７と同手順で作成する。この場合、実施例４にお
いて作成したエチル２−（４−ニトロベンジル）−３−
オキソヘキサノエートを出発原料として用いる。生成物
は結晶状態であり、融点１９６℃である実施例１０ １−エトキシカルボニルメチルー３−ｎ−プロピルー４
−（４−ニトロベンジル）−５−ヒドロキシピラゾール
構造式（ＩＸ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ
Ｏ２Ｅｔ、Ｖ＝ＮＯ２ 実施例７と同手順で作成する。この場合、エチルヒドラ
ジノアセテートを出発原料として用いる。生成物は結晶
状態であり、融点１３４℃である

【００３１】実施例１１ １−（２、２、２−トリフルオロエチル）−３−ｎ−プ
ロピルー４−（４−ニトロベンジル）−５−ヒドロキシ
ピラゾール 構造式（ＩＸ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ
Ｆ３、Ｖ＝ＮＯ２ 実施例７と同手順で作成する。この場合、２、２、２−
トリフルオロエチルヒドラジンを出発原料として用いる
。生成物は結晶状態であり、融点１６０℃である実施例
１２ １−メチルー３−ｎ−ブチルー４−（２’−メトキシカ
ルボニルビフェニルー４−イル）メチルー５−ヒドロキ
シピラゾール 構造式（ＩＸ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｖ
＝［化８０］

【化８０】 実施例７と同手順で作成する。この場合、実施例５にお
いて作成したエチル２−（２’−メトキシカルボニルビ
フェニルー４−イル）メチルー３−オキソヘプタノエー
トを出発原料として用いる。生成物は結晶状態であり、
融点１０８℃である

【００３２】実施例１３ １−メチルー３−ｎ−ブチルー４−（２’−シアノビフ
ェニルー４−イル）メチルー５−ヒドロキシピラゾール
構造式（ＩＸ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｖ
＝［化８１］

【化８１】 実施例７と同手順で作成する。この場合、実施例６にお
いて作成したエチル２−（２’−シアノビフェニルー４
−イル）メチルー３−オキソヘプタノエートを出発原料
として用いる。生成物は結晶状態であり、融点１３８℃
である 実施例１４ エチル［１−メチルー３−ｎ−プロピルー４−（４−ニ
トロベンジル）ピラゾールー５−イル］オキシアセテー
ト 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、
Ｒ３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、Ｖ＝ＮＯ２ 実施例８において作成した２２．４ｇの１−メチルー３
−ｎ−プロピルー４−（４−ニトロベンジル）−５−ヒ
ドロキシピラゾールを２００ｍｌのアセトンに溶かし、
８．７ｇの炭酸ナトリウムと９．２ｍｌのエチルブロモ
アセテートとを加える。次いで、該混合液を５時間還流
し、溶媒を濃縮して乾燥する。その後、残渣に水を加え
エーテルにより抽出する。該有機層を硫酸マグネシウム
により乾燥し、エバポレーションして溶媒を除去する。 得られる残渣にイソプロピルエーテルを加え、結晶をろ
別して、９ｇのエチル［１−メチルー３−ｎ−プロピル
ー４−（４−ニトロベンジル）−５−オキソピラゾール
ー２−イル］アセテート（融点：６２℃）を得る。上記
の母液をさらに濃縮し、得られるオイル状物質をメチレ
ンクロライド／アセトン９０：１０の溶出液によるシリ
カゲルクロマトグラフにかけて１０ｇのエチル［１−メ
チルー３−ｎ−プロピルー４−（４−ニトロベンジル）
ピラゾールー５−イル］オキシセテートの結晶（融点：
６０−６１℃）を得る。

【００３３】実施例１５ エチル［１−メチルー３−ｎ−ブチルー４−（４−ニト
ロベンジル）ピラゾールー５−イル］オキシアセテート
構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、Ｖ＝ＮＯ２ 実施例１４と同手順で作成する。生成物は結晶状態であ
り、融点６８℃である 実施例１６ エチル［３−ｎ−プロピルー４−（４−ニトロベンジル
）ピラゾールー５−イル］オキシアセテート構造式（Ｘ
Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＨ２Ｃ
Ｏ２Ｅｔ、Ｖ＝ＮＯ２ 実施例１４と同手順で作成する。生成物は結晶状態であ
り、融点１１６℃である 実施例１７ メチル［１−メチルー３−ｎ−プロピルー４−（４−ニ
トロベンジル）ピラゾールー５−イル］オキシアセテー
ト 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、
Ｒ３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、Ｖ＝ＮＯ２ 実施例１４と同手順で作成する。生成物は結晶状態であ
り、融点５８℃である 実施例１８ メチル［１−（２、２、２−トリフルオロエチル）−３
−ｎ−プロピルー４−（４−ニトロベンジル）ピラゾー
ルー５−イル］オキシアセテート 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ
Ｆ３、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、　　　　　　　　　　
　　　　　　Ｖ＝ＮＯ２実施例１４と同手順で作成する
。生成物は結晶状態であり、融点７３℃である

【００３４】実施例１９ エチル［１−メチルー３−ｎ−ブチルー４−（２’−メ
トキシカルボニルビフェニルー４−イル）メチルピラゾ
ールー５−イル］オキシアセテート 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、Ｖ＝［化８２］

【化８２】 実施例１４と同手順で作成する。オイル状物質であり、
そのまま次の反応段階に使用する。 実施例２０ エチル［１−メチルー３−ｎ−ブチルー４−（２’−シ
アノビフェニルー４−イル）メチルピラゾールー５−イ
ル］オキシアセテート 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、Ｖ＝［化８３］

【化８３】 実施例１４と同手順で作成する。オイル状物質であり、
そのまま次の反応段階に使用する。 実施例２１ エチル［１−メチルー３−ｎ−ブチルー４−（４−アミ
ノベンジル）ピラゾールー５−イル］オキシアセテート
構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３
＝ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、Ｒ４＝ＮＨ２、Ａ＝ＯＲ３実施例
１５で作成した３．４ｇのエチル［１−メチルー３−ｎ
−ブチルー４−（４−ニトロベンジル）ピラゾールー５
−イル］オキシアセテートを５０ｍｌの無水エタノール
に５００ｍｇのラネーニッケル存在下溶解する。 次いで、該混合液を大気圧下室温で水素添加し、水素の
吸収がなくなった時点で触媒をろ別し、エタノールをエ
バポレーションにより除去する。次いで、残渣にペンタ
ンを加え、２．９ｇのエチル［１−メチルー３−ｎ−ブ
チルー４−（４−アミノベンジル）ピラゾールー５−イ
ル］オキシアセテートの結晶（融点：６５℃）を得る。

【００３６】実施例２２ エチル［１−メチルー３−ｎ−プロピルー４−（４−ア
ミノベンジル）ピラゾールー５−イル］オキシアセテー
ト 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、Ｒ４＝ＮＨ２、Ａ＝ＯＲ３実施
例２１と同手順で作成する。生成物は結晶状態であり、
融点１０３℃である 実施例２３ メチル［１−メチルー３−ｎ−プロピルー４−（４−ア
ミノベンジル）ピラゾールー５−イル］オキシアセテー
ト 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、Ｒ４＝ＮＨ２、Ａ＝ＯＲ３実施
例２１と同手順で作成する。オイル状物質であり、その
まま次の反応段階に使用する。 実施例２４ メチル［１−（２、２、２−トリフルオロエチル）ー３
−ｎ−プロピルー４−（４−アミノベンジル）ピラゾー
ルー５−イル］オキシアセテート 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＦ
３、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、Ｒ４＝ＮＨ２、Ａ＝ＯＲ
３実施例２１と同手順で作成する。生成物は結晶状態で
あり、融点６３℃である 実施例２５ １−エトキシカルボニルメチルー３−ｎ−プロピルー４
−（４−アミノベンジル）−５−ヒドロキシピラゾール
構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＯ
２Ｅｔ、Ｒ３＝ＨＲ４＝ＮＨ２、Ａ＝ＯＲ３実施例２１
と同手順で作成する。オイル状物質であり、そのまま次
の反応段階に使用する。

【００３６】実施例２６ エチル［３−ｎ−プロピルー４−（４−アミノベンジル
）ピラゾールー５−イル］オキシアセテート構造式（Ｉ
）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＯ
２Ｅｔ、Ｒ４＝ＮＨ２、Ａ＝ＯＲ３実施例２１と同手順
で作成する。オイル状物質であり、そのまま次の反応段
階に使用する。実施例２７エチル［１−メチルー３−ｎ
−ブチルー４−（４−（２−カルボキシベンゾイルアミ
ノ）ベンジル）ピラゾールー５−イル］オキシアセテー
ト 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３
＝ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、Ｒ４＝［化８４］、Ａ＝ＯＲ３

【
化８４】 上記実施例２１において作成した３ｇのエチル［１−メ
チルー３−ｎ−ブチルー４−（４−アミノベンジル）ピ
ラゾールー５−イル］オキシアセテートを５０ｍｌのア
セトニトリルに溶かす。次いで、１．３ｇの無水フタル
酸を該溶液に加え、室温で一晩放置する。析出する結晶
をろ別し、イソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥し
て２．５ｇのエチル［１−メチルー３−ｎ−ブチルー４
−（４−（２−カルボキシベンゾイルアミノ）ベンジル
）ピラゾールー５−イル］オキシアセテートの結晶（融
点：１４０−１４１℃）を得る。以下に示す実施例は本
実施例２７と同手順によりおこなう。 実施例２８ メチル［１−メチルー３−ｎ−プロピルー４−（４−（
２−カルボキシベンゾイルアミノ）ベンジル）ピラゾー
ルー５−イル］オキシアセテート 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、Ｒ４＝［化８５］、Ａ＝ＯＲ３

【化８５】 ジシクロヘキシルアミン塩の結晶として析出、融点：１
７３−１７４℃

【００３７】実施例２９ エチル［１−メチルー３−ｎ−プロピルー４−（４−（
２−カルボキシベンゾイルアミノ）ベンジル）ピラゾー
ルー５−イル］オキシアセテート 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、Ｒ４＝［化８６］、Ａ＝ＯＲ３

【化８６】 結晶として析出、融点：１３９−１４０℃実施例３０ エチル［１−メチルー３−ｎ−プロピルー４−（４−（
２−カルボキシ−３、６−ジクロロベンゾイルアミノ）
ベンジル）ピラゾールー５−イル］オキシアセテート 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、Ｒ４＝［化８７］、Ａ＝ＯＲ３

【化８７】 この場合、無水３，６−ジクロロフタル酸を出発原料と
する。ジシクロヘキシルアミン塩の結晶として析出、融
点：１９９−２００℃ 実施例３１ メチル［１−メチルー３−ｎ−プロピルー４−（４−（
２−カルボキシ−３、６−ジクロロベンゾイルアミノ）
ベンジル）ピラゾールー５−イル］オキシアセテート 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、Ｒ４＝［化８８］、Ａ＝ＯＲ３

【化８８】 無水３，６−ジクロロフタル酸を出発原料とする。結晶
として析出、融点：１５０−１５１℃

【００３８】実施例３２ メチル［１−（２、２、２−トリフルオロエチル）ー３
−ｎ−プロピルー４−（４−（２−カルボキシ−３、６
−ジクロロベンゾイルアミノ）ベンジル）ピラゾールー
５−イル］オキシアセテート 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＦ
３、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、Ｒ４＝［化８９］、Ａ＝
ＯＲ３

【化８９】 無水３，６−ジクロロフタル酸を出発原料とする。結晶
として析出、融点：１６９−１７０℃ 実施例３３ メチル［１−（２、２、２−トリフルオロエチル）ー３
−ｎ−プロピルー４−（４−（２−カルボキシベンゾイ
ルアミノ）ベンジル）ピラゾールー５−イル］オキシア
セテート 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＦ
３、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、Ｒ４＝［化９０］、Ａ＝
ＯＲ３

【化９０】 結晶として析出、融点：１８９−１９２℃実施例３４ ［３−ｎ−プロピルー４−（４−（２−カルボキシベン
ゾイルアミノ）ベンジル）ピラゾールー５−イル］オキ
シ酢酸 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝
ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｒ４＝［化９１］、Ａ＝ＯＲ３

【化９
１】 上記実施例２６において作成した０．９ｇのエチル［３
−ｎ−プロピルー４−（４−アミノベンジル）ピラゾー
ルー５−イル］オキシアセテートを２０ｍｌのアセトニ
トリルに０．４５ｇの無水フタル酸存在下溶解する。該
混合液を室温で一晩放置する。次いで、アセトニトリル
をエバポレーションにより除去し、残渣に酢酸エチルと
エーテルの混液を加えて結晶を析出させる。その後、ろ
別した結晶をメチレンクロライドに溶かし、該溶液を１
規定水酸化ナトリウム溶液で数回洗浄する。その後、こ
の水層に二酸化イオウガスを通して酸化し、析出する結
晶をろ別乾燥して、０．５ｇの［３−ｎ−プロピルー４
−（４−（２−カルボキシベンゾイルアミノ）ベンジル
）ピラゾールー５−イル］オキシ酢酸の結晶（融点：１
７０−１７１℃）を得る。

【００３９】実施例３５ ［１−メチル−３−ｎ−プロピルー４−［４−（２−ス
ルホベンゾイルアミノ）ベンジル）ピラゾールー５−イ
ル］オキシ酢酸 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｒ４＝［化９２］、Ａ＝ＯＲ３

【
化９２】 オルソスルホ安息香酸の環状酸無水物を出発原料として
上記実施例３４と同手順で作成する。生成物は結晶であ
り、融点は１６８−１７０℃である。 実施例３６ ４’−［１−メチルー３−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシ
ピラゾールー４−イル］メチルビフェニルー２−カルボ
ン酸 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３
＝Ｈ、Ｒ４＝［化９３］、Ａ＝ＯＲ３

【化９３】 実施例１２において作成した１．５ｇの１−メチルー３
−ｎ−ブチルー５−ヒドロキシー４−（２’−メトキシ
カルボニルビフェニルー４−イル）メチルピラゾールを
１５ｍｌの１規定水酸化ナトリウム水溶液に加え、作成
した懸濁液を４０℃で１時間攪拌する。その後、該溶液
をメチレンクロライドで洗浄し、二酸化イオウを通して
酸化し、さらにメチレンクロライドで抽出する。該有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥しエバポレーションにより
濃縮する。その後、残渣を酢酸エチルにより溶かし、炭
酸水素ナトリウム水溶液とともに抽出をおこなう。その
後、二酸化イオウを通して酸化し、得られる結晶をろ別
乾燥して１．１ｇの４’−［１−メチルー３−ｎ−ブチ
ル−５−ヒドロキシピラゾールー４−イル］メチルビフ
ェニルー２−カルボン酸の結晶（融点：２２８−２３０
℃）を得る。

【００４０】実施例３７ ［１−メチルー３−ｎ−ブチルー４−（２’−カルボキ
シビフェニルー４−イル）メチルピラゾールー５−イル
］オキシ酢酸 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３
＝ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｒ４＝［化９４］、Ａ＝ＯＲ３

【化
９４】 上記実施例において作成した２．６ｇのエチル［１−メ
チルー３−ｎ−ブチルー４−（２’−メトキシカルボニ
ルビフェニルー４−イル）メチルピラゾールー５−イル
］オキシアセテートを３０ｍｌのエタノールに溶解し、
さらに、１ｇの粒状の水酸化ナトリウムおよび１０ｍｌ
の水を加えて室温で２時間攪拌する。その後、５０乃至
５５℃で２時間加熱する。冷却後、該溶液を水で希釈し
、エーテルで洗浄する。この水層を二酸化イオウガスを
通して酸化し、さらにクロロホルムで抽出する。次いで
、該有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、エパポレ
ーションにより濃縮する。その後、残渣から酢酸エチル
およびエーテルの混液中に晶出させて、２ｇの［１−メ
チルー３−ｎ−ブチルー４−（２’−カルボキシビフェ
ニルー４−イル）メチルピラゾールー５−イル］オキシ
酢酸の結晶（融点：１５３−１５４℃）を得る。 実施例３８ １−メチルー３−ｎ−ブチルー４−（４−ニトロベンジ
ル）−５−メトキシカルボニルオキシピラゾール構造式
（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝［化
９５］、Ｒ４＝ＮＯ２、Ａ＝ＯＲ３

【化９５】 実施例７において作成した１２ｇの１−メチルー３−ｎ
−ブチルー４−（４−ニトロベンジル）−５−ヒドロキ
シピラゾールを１２０ｍｌの１、２−ジクロロエタンに
６ｍｌのトリエチルアミン存在下溶解する。次いで、３
．３ｇのメチルクロロホルメートを滴下して加え、該混
合液を室温で２時間攪拌し、その後４時間還流する。 冷却後、該溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより
乾燥してから、エバポレーションによって濃縮する。得
られたオイル状残渣をメチレンクロライド／アセトン（
９５：５）の溶出液によりシリカゲルクロマトグラフ処
理し、６．６ｇの１−メチルー３−ｎ−ブチルー４−（
４−ニトロベンジル）−５−メトキシカルボニルオキシ
ピラゾールの結晶（融点：４４−４７℃）を得る。

【００４１】実施例３９ １−メチルー３−ｎ−ブチルー４−（４−アミノベンジ
ル）−５−メトキシカルボニルオキシピラゾール構造式
（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝［
化９６］、Ｒ４＝ＮＯ２、Ｖ＝ＮＨ２

【化９６】 上記実施例２１と同手順で作成する。オイル状物質であ
り、そのまま次の反応段階に使用する。 実施例４０ ２−［［１−メチルー３−ｎ−ブチルー５−ヒドロキシ
ピラゾールー４−イル］メチルフニルー４−イル］アミ
ノカルボニルー３、６−ジクロロ安息香酸構造式（Ｉ）
：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝
［化９７］、Ａ＝ＯＲ３

【化９７】 上記実施例２７と同手順で作成する。無水３、６−ジク
ロロフタル酸を出発原料とする。生成物は結晶であり、
融点は１７２−１７４℃である。 実施例４１ ２−［［１−エトキシカルボニルメチルー３−ｎ−プロ
ピルー５−ヒドロキシピラゾールー４−イル］メチルフ
ニルー４−イル］アミノカルボニルー３、６−ジクロロ
安息香酸 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＯ
２Ｅｔ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝［化９８］、Ａ＝ＯＲ３

【化
９８】 上記実施例２７と同手順で作成する。無水３、６−ジク
ロロフタル酸を出発原料とする。生成物は結晶であり、
融点は１５０−１５３℃である。

【００４２】実施例４２ エチル［１−エトキシカルボニルメチルー３−ｎ−プロ
ピルー４−（４−ニトロベンジル）ピラゾールー５−イ
ル］オキシアセテート 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ
Ｏ２Ｅｔ、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、Ｖ＝ＮＯ２上記実
施例１４と同手順で作成する。オイル状物質であり、そ
のまま次の反応段階に使用する。 実施例４３ エチル［１−エトキシカルボニルメチルー３−ｎ−プロ
ピルー４−（４−アミノベンジル）ピラゾールー５−イ
ル］オキシアセテート 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＯ
２Ｅｔ、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、Ｒ４＝ＮＨ２、Ａ＝
ＯＲ３上記実施例２１と同手順で作成する。オイル状物
質であり、そのまま次の反応段階に使用する。 実施例４４ ２−［［１−エトキシカルボニルメチルー３−ｎ−プロ
ピルー５−エトキシカルボニルメトキシピラゾールー４
−イル］メチルフェニルー４−イル］アミノカルボニル
ー３、６−ジクロロ安息香酸 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＯ
２Ｅｔ、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、Ｒ４＝［化９９］、
Ａ＝ＯＲ３

【化９９】 上記実施例２７と同手順で作成する。無水３、６−ジク
ロロフタル酸を出発原料とする。生成物はジシクロヘキ
シルアミン塩の結晶であり、融点は１８９−１９１℃で
ある。

【００４３】実施例４５ ２−［［１−メチルー３−ｎ−プロピルー５−エトキシ
カルボニルメトキシピラゾールー４−イル］メチルフェ
ニルー４−イル］アミノカルボニルベンゼンスルホン酸
構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｒ４＝［化１００］、Ａ＝ＯＲ３

【化１００】 オルソスルホ安息香酸の環状酸無水物を出発原料として
上記実施例２７と同手順で作成する。生成物は融点２０
３−２０５℃の結晶である。 実施例４６ Ｎ−［［１−メチルー３−ｎ−ブチルー４−（４−ニト
ロベンジル）ピラゾールー５−イル］オキシアセチル］
モルホリン 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３＝［化１０１］、Ｖ＝ＮＯ２

【化１０１】 Ｎ−（クロロアセチル）モルホリンを出発原料として上
記実施例１４と同手順で作成する。生成物は融点９８℃
の結晶である。 Ｎ−（クロロアセチル）モルホリンの作成方法２１．７
ｇのモルホリンを２５０ｍｌのメチレンクロライドに溶
かし、該溶液を氷水で冷す。次いで、１４．１ｇのクロ
ロアセチルクロライドを温度を０℃に保って滴下する。 その後、該混合液を室温で３時間攪拌し、塩酸の希釈液
で洗浄する。次いで、その有機層を硫酸マグネシウムに
より乾燥し、エバポレーションにより溶媒を除去して、
２９．８ｇのオイル状のＮ−（クロロアセチル）モルホ
リンを得る。純度が充分なのでそのまま次の反応段階に
用いる。 実施例４７ Ｎ−［［１−メチルー３−ｎ−ブチルー４−（４−アミ
ノベンジル）ピラゾールー５−イル］オキシアセチル］
モルホリン 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３
＝［化１０２］、Ｒ４＝ＮＨ２、Ａ＝ＯＲ３

【化１０２
】 上記実施例２１と同手順で作成する。生成物は融点１３
０℃の結晶である。

【００４４】実施例４８ Ｎ−［［１−メチルー３−ｎ−ブチルー４−［４−（２
−スルホベンゾイルアミノ）ベンジル］ピラゾールー５
−イル］オキシアセチル］モルホリン 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３
、Ｒ４＝［化１０３］、Ａ＝ＯＲ３

【化１０３】 上記実施例２１と同手順で作成する。生成物は融点１３
０℃の結晶である。 実施例４９ ２−［１−メチルー３−ｎ−ブチルー４−（４−ニトロ
ベンジル）ピラゾールー５−イル］オキシエタノール構
造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３
＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｖ＝ＮＯ２ 実施例７において作成した１２ｇの１−メチルー３−ｎ
−ブチルー４−（４−ニトロベンジル）−５−ヒドロキ
シピラゾールを１５０ｍｌのブタンー２−オンに溶解す
る。次いで、４．６ｇの炭酸ナトリウムと６ｇの２−ブ
ロモエタノールを加え、溶液を１２時間還流する。冷却
後、該溶液を濃縮し、水を加え、さらに水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えてｐＨを適当なアルカリ性になるように
調節する。その後、メチレンクロライドにより抽出をお
こない、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、さら
にエバポレーションにより溶媒を除去する。得られた残
渣を酢酸エチル／アセトン（６／４）の溶出液を用いて
シリカゲルクロマトグラフ処理して、５ｇの２−［１−
メチルー３−ｎ−ブチルー４−（４−ニトロベンジル）
ピラゾールー５−イル］オキシエタノールの結晶（融点
：８１℃）を得る。

【００４５】実施例５０ ２−［１−メチルー３−ｎ−ブチルー４−（４−アミノ
ベンジル）ピラゾールー５−イル］オキシエタノール構
造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝
ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｒ４＝ＮＨ２，Ａ＝ＯＲ３上記実施
例２１と同手順で作成する。オイル状物質であり、その
まま次の反応段階に使用する。 実施例５１ ２−［［１−メチルー３−ｎ−ブチルー５−（２−ヒド
ロキシエトキシ）ピラゾールー４−イル］メチルフェニ
ルー４−イル］アミノカルボニルベンゼンスルホン酸構
造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝
ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｒ４＝［化１０４］，Ａ＝ＯＲ３

【
化１０４】 オルソスルホ安息香酸の環状酸無水物を出発原料として
上記実施例２７と同手順で作成する。生成物は融点１７
０−１７１℃の結晶である。 実施例５２ １−メチルー４−（４−ニトロベンジル）−３−ｎ−プ
ロピルー５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）オキシ
ピラゾール 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、
Ｒ３＝［化１０５］，Ｖ＝ＮＯ２

【化１０５】 上記実施例８において作成した１０ｇの１−メチルー４
−（４−ニトロベンジル）−３−ｎ−プロピルー５−ヒ
ドロキシピラゾールを１００ｍｌのメチレンクロライド
と５ｍｌのトリエリルアミンの混液に溶かす。次いで、
３．２ｍｌのＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド
を滴下して加え、該混合液を１０時間還流する。冷却後
、混合液に水を加え、炭酸水素カリウムの水溶液で洗浄
する。次いで、メチレンクロライドの層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、エバポレーションにより溶媒を除去して
９．１ｇの１−メチルー４−（４−ニトロベンジル）−
３−ｎ−プロピルー５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）オキシピラゾールの結晶（融点９０℃）を得る。

【００４６】実施例５３ １−メチルー４−（４−アミノベンジル）−３−ｎ−プ
ロピルー５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）オキシ
ピラゾール 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３＝［化１０６］，Ｒ４＝ＮＨ２、Ａ＝ＯＲ３

【化１０
６】 上記実施例２１と同手順で作成する。生成物は融点１３
８℃の結晶である。実施例５４ ２−［［１−メチル−３−ｎ−プロピルー５−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルカルバモイル）オキシピラゾール−４−イル
−］メチルフェニルー４−イル］アミノカルボニルベン
ゼンスルホン酸 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３、Ｒ４＝［化１０７］、Ａ＝ＯＲ３

【化１０７】 オルソスルホ安息香酸の環状酸無水物を出発原料として
上記実施例２７と同手順で作成する。生成物は融点２１
０−２１２℃の結晶である。 実施例５５ １−メチルー３−ｎ−プロピルー４−（４−ニトロベン
ジル）−５−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル）オキシ
ピラゾール 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、
Ｒ３＝［化１０８］，Ｖ＝ＮＯ２

【化１０８】 上記実施例５２と同手順で作成する。オイル状物質であ
り、そのまま次の反応段階に使用する。

【００４７】実施例５６ １−メチルー３−ｎ−プロピルー４−（４−アミノベン
ジル）−５−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル）オキシ
ピラゾール 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３＝［化１０９］，Ｒ４＝ＮＨ２、Ａ＝ＯＲ３

【化１０
９】 上記実施例２１と同手順で作成する。生成物は融点１０
０℃の結晶である。 実施例５７ ２−［［１−メチル−３−ｎ−プロピルー５−（Ｎ、Ｎ
−ジエチルカルバモイル）オキシピラゾール−４−イル
−］メチルフェニルー４−イル］アミノカルボニルベン
ゼンスルホン酸 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３、Ｒ４＝

【化１１０］、Ａ＝ＯＲ３ 【化１１０】オルソスルホ安息香酸の環状酸無水物を出
発原料として上記実施例２７と同手順で作成する。生成
物は融点２１６−２１７℃の結晶である。 実施例５８ １−（２、２、２−トリフルオロエチル）ー３−ｎ−プ
ロピルー５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）オキシ
−（４−ニトロベンジル）ピラゾール 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ
Ｆ３、Ｒ３＝［化１１１］，Ｖ＝ＮＯ２

【化１１１】 上記実施例５２と同手順で作成する。生成物は融点７０
℃の結晶である。

【００４９】実施例５９ １−（２、２、２−トリフルオロエチル）ー３−ｎ−プ
ロピルー５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）オキシ
−（４−アミノベンジル）ピラゾール 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＦ
３、Ｒ３＝［化１１２］，Ｒ４＝ＮＨ２、Ａ＝ＯＲ３

【
化１１２】 上記実施例２１と同手順で作成する。生成物は融点８２
℃の結晶である。 実施例６０ ２−［［１−（２、２、２−トリフルオロエチル）−３
−ｎ−プロピルー５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル
）オキシピラゾール−４−イル−］メチルフェニルー４
−イル］アミノカルボニルベンゼンスルホン酸構造式（
Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＦ３、Ｒ３
、Ｒ４＝［化１１３］、Ａ＝ＯＲ３

【化１１３】 オルソスルホ安息香酸の環状酸無水物を出発原料として
上記実施例２７と同手順で作成する。生成物は融点１５
９−１６１℃の結晶である。 実施例６１ １−（２、２、２−トリフルオロエチル）ー３−ｎ−プ
ロピルー４−（４−ニトロベンジル）−５−（２−ヒド
ロキシエトキシ）ピラゾール 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ
Ｆ３、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，Ｖ＝ＮＯ２上記実施例
４９と同手順で作成する。生成物は融点７１℃の結晶で
ある。

【００４９】実施例６２ １−（２、２、２−トリフルオロエチル）ー３−ｎ−プ
ロピルー４−（４−アミノベンジル）−５−（２−ヒド
ロキシエトキシ）ピラゾール 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＦ
３、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，Ｒ４＝ＮＨ２、Ａ＝ＯＲ
３上記実施例２１と同手順で作成する。オイル状物質で
あり、そのまま次の反応段階に使用する。 実施例６３ ２−［［１−（２、２、２−トリフルオロエチル）−３
−ｎ−プロピルー５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピラ
ゾール−４−イル−］メチルフェニルー４−イル］アミ
ノカルボニルベンゼンスルホン酸 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＦ
３、Ｒ３、Ｒ４＝［化１１４］、Ａ＝ＯＲ３

【化１１４
】 オルソスルホ安息香酸の環状酸無水物を出発原料として
上記実施例２７と同手順で作成する。生成物は融点２１
１−２１３℃の結晶である。 実施例６４ １−（２−メトキシフェニル）−４−［１−メチルー３
−ｎ−プロピルー４−（４−ニトロベンジル）ピラゾー
ルー５−イル］オキシアセチルピペラジン構造式（ＸＩ
）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝［化１
１５］，Ｖ＝ＮＯ２

【化１１５】 １−クロロアセチルー４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジンを出発原料として上記実施例１４と同手順で作
成する。オイル状物質であり、そのまま次の反応段階に
使用する。該１−クロロアセチルー４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジンは上記実施例４６において述べた
Ｎ−クロロアセチルモルホリンの合成手順に従って作成
する。

【００５０】実施例６５ １−（２−メトキシフェニル）−４−［１−メチルー３
−ｎ−プロピルー４−（４−アミノベンジル）ピラゾー
ルー５−イル］オキシアセチルピペラジン構造式（Ｉ）
：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝［化１１
６］，Ｒ４＝ＮＨ２、Ａ＝ＯＲ３

【化１１６】 上記実施例２１と同手順で作成する。生成物は融点１４
５℃の結晶である。 実施例６６ １−（２−メトキシフェニル）−４−［［１−メチルー
３−ｎ−プロピルー４−［４−（２−スルホベンゾイル
アミノベンジル］ピラゾールー５−イル］オキシアセチ
ルピペラジン 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３、Ｒ４＝［化１１７］、Ａ＝ＯＲ３

【化１１７】 オルソスルホ安息香酸の環状酸無水物を出発原料として
上記実施例２７と同手順で作成する。生成物は融点２２
６−２２７℃の結晶である。 実施例６７ エチル２−（２’−シアノビフェニルー４−イル）メチ
ルー３−オキソヘキサノエート 構造式（Ｖ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ１０＝エチル、
Ｖ＝［化１１８］

【化１１８】 上記実施例６と同手順で作成する。オイル状物質であり
、そのまま次の反応段階に使用する。 実施例６８ １−メチル−３−ｎ−プロピル−４−（２’−シアノビ
フェニルー４−イル）メチルー５−ヒドロキシピラゾー
ル 構造式（ＩＸ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、
Ｖ＝［化１１９］

【化１１９】 上記実施例７と同手順で作成する。生成物は融点１６４
℃の結晶である。

【００５１】実施例６９ エチル［１−メチル−３−ｎ−プロピル−４−（２’−
シアノビフェニルー４−イル）メチルピラゾールー５−
イル］オキシアセテート 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、
Ｒ３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、Ｒ４＝［化１２０］

【化１２
０】 上記実施例１４と同手順で作成する。オイル状物質であ
り、そのまま次の反応段階に使用する。

【００５２】実施例７０ エチル［１−メチル−３−ｎ−プロピル−４−［２’−
（テトラゾールー５−イル）ビフェニルー４−イル］メ
チルピラゾールー５−イル］オキシアセテート構造式（
Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＣＨ
２ＣＯ２Ｅｔ，Ｒ４＝［化１２１］、Ａ＝ＯＲ３

【化１
２１】 上記実施例６９において作成した１１ｇのエチル［１−
メチルー３−ｎ−プロピルー４−（２’−シアノビフェ
ニルー４−イル）メチルピラゾールー５−イル］オキシ
アセテートを７５ｍｌのトルエンに溶かす。次いで、６
．５ｇのトリエチルチンナイトライドを加え、２４時間
還流する。その後、エバポレーションにより溶媒を除去
し、残渣をクロロホルム／メタノール（９／１）を溶出
液としてシリカゲルクロマトグラフ処理する。その結果
、６．７ｇのエチル［１−メチルー３−ｎ−プロピルー
４−（２’−シアノビフェニルー４−イル）メチルピラ
ゾールー５−イル］オキシアセテートの結晶（融点：１
８７−１８９℃）を得る。 実施例７１ １−メチルー３−ｎ−プロピルー５−ヒドロキシー４−
［２’−（テトラゾールー５−イル）ビフェニルー４−
イル］メチルピラゾール 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
４＝［化１２２］、Ａ＝ＯＨ

【化１２２】 上記実施例６８において作成した５ｇの１−メチルー３
−ｎ−プロピルー４−（２’−シアノビフェニルー４−
イル）メチルー５−ヒドロキシピラゾールを５０ｍｌの
トルエンに溶かす。次いで、４ｇのトリメチルチンナイ
トライドを加えて１４時間還流する。冷却後、１０ｍｌ
のエタノールと１０ｍｌのクロロホルムを加え、析出す
る結晶をろ別する。その後、４０ｍｌのトルエンと１０
ｍｌのテトラヒドロフランを加える。次いで、反応系中
に塩酸ガスを１０分間通した後、室温で１時間攪拌する
。さらに、溶媒をエバポレーションにより除去し、残渣
に水酸化ナトリウムの水溶液を加えて、酢酸エチルによ
り抽出をおこなう。この水層に二酸化イオウを通して中
和し、残渣を水により結晶化させる。さらに、該結晶を
アセトンにより洗浄し、３．１ｇの１−メチルー３−ｎ
−プロピルー５−ヒドロキシー４−［２’−（テトラゾ
ールー５−イル）ビフェニルー４−イル］メチルピラゾ
ールの結晶（融点：１５０−１５３℃）を得る。

【００５３】実施例７２ １−メチルー３−ｎ−ブチルー５−ヒドロキシー４−［
２’−（テトラゾールー５−イル）ビフェニルー４−イ
ル］メチルピラゾール 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ４
＝［化１２３］、Ａ＝ＯＨ

【化１２３】 上記実施例７１と同手順で作成する。生成物は融点１７
６−１７７℃の結晶である。 実施例７３ １−（２、２、２−トリフルオロエチル）ー３−ｎ−プ
ロピルー５−ヒドロキシー４−［２’−シアノビフェニ
ルー４−イル］メチルピラゾール 構造式（ＩＸ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＦ
３、Ｖ＝［化１２４］

【化１２４】 ２、２、２−トリフルオロエチルヒドラジンを出発原料
として上記実施例７と同手順で作成する。生成物は融点
１５４℃の結晶である。 実施例７４ １−（２、２、２−トリフルオロエチル）ー３−ｎ−プ
ロピルー５−ヒドロキシー４−［２’−（テトラゾール
ー５−イル）ビフェニルー４−イル］メチルピラゾール
構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＦ
３、Ｒ４＝［化１２５］、Ａ＝ＯＨ

【化１２５】 上記実施例７１と同手順で作成する。生成物は融点２１
８−２２０℃の結晶である。

【００５４】実施例７５ ２−［１−メチルー３−ｎ−ブチルー４−（２’−シア
ノビフェニルー４−イル）メチルピラゾールー５−イル
］オキシエタノール 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｖ＝［化１２６］

【化１２６】 上記実施例４９と同手順で作成する。オイル状物質であ
り、そのまま次の反応段階に使用する。 実施例７６ ２−［１−メチルー３−ｎ−ブチルー４−［２’−（テ
トラゾールー５−イル）ビフェニルー４−イル］メチル
ピラゾールー５−イル］オキシエタノール構造式（Ｉ）
：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ
２ＯＨ、Ｒ４＝［化１２７］、Ａ＝ＯＲ３

【化１２７】 上記実施例７０と同手順で作成する。生成物は融点１０
５−１０８℃の結晶である。 実施例７７ エチル［１−（２、２、２−トリフルオロエチル）−３
−ｎ−ブチルー４−（２’−シアノビフェニルー４−イ
ル）メチルピラゾールー５−イル］オキシアセテート構
造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＦ３
、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、Ｖ＝［化１２８］

【化１２
８】 上記実施例１４と同手順で作成する。オイル状物質であ
り、そのまま次の反応段階に使用する。

【００５５】実施例７８ エチル［１−（２、２、２−トリフルオロエチル）−３
−ｎ−ブチル−４−［２’−（テトラゾールー５−イル
）ビフェニルー４−イル］メチルピラゾールー５−イル
］オキシアセテート 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＦ３
、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ，Ｒ４＝［化１２９］、Ａ＝
ＯＲ３

【化１２９】 上記実施例７０と同手順で作成する。生成物は融点１４
０−１４１℃の結晶である。 実施例７９ １−（２、２、２−トリフルオロエチル）ー３−ｎ−ブ
チルー４−（２’−シアノビフェニルー４−イル）メチ
ルー５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）オキシピラ
ゾール 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＦ
３、Ｒ３、Ｖ＝［化１３０］

【化１３０】 上記実施例５２と同手順で作成する。オイル状物質であ
り、そのまま次の反応段階に使用する。 実施例８０ １−（２、２、２−トリフルオロエチル）ー３−ｎ−ブ
チルー４−［２’−（テトラゾールー５−イル）ビフェ
ニルー４−イル］メチルー５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカル
バモイル）オキシピラゾール 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＦ３
、Ｒ３、Ｒ４＝［化１３１］、Ａ＝ＯＲ３

【化１３１】 上記実施例７０と同手順で作成する。生成物は融点１５
１−１５２℃の結晶である。

【００５６】実施例８１ １−メチルー３−ｎ−ブチルー４−（２’−シアノビフ
ェニルー４−イル）メチルー５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル）オキシピラゾール 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３、Ｖ＝［化１３２］

【化１３２】 上記実施例５２と同手順で作成する。オイル状物質であ
り、そのまま次の反応段階に使用する。 実施例８２ １−メチルー３−ｎ−ブチルー４−［２’−（テトラゾ
ールー５−イル）ビフェニルー４−イル］メチルー５−
（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）オキシピラゾール構
造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３、
Ｒ４＝［化１３３］、Ａ＝ＯＲ３

【化１３３】 上記実施例７０と同手順で作成する。生成物は融点１６
０℃の結晶である。 実施例８３ エチル［１−（２、２、２−トリフルオロエチル）−３
−ｎ−プロピル−４−（２’−シアノビフェニルー４−
イル）メチルピラゾールー５−イル］オキシアセテート
構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ
Ｆ３、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ，Ｖ＝［化１３４］

【化
１３４】 上記実施例１４と同手順で作成する。オイル状物質であ
り、そのまま次の反応段階に使用する。 実施例８４ エチル［１−（２、２、２−トリフルオロエチル）−３
−ｎ−プロピル−４−［２’−（テトラゾールー５イル
）ビフェニルー４−イル］メチルピラゾールー５−イル
］オキシアセテート 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＦ
３、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ，Ｒ４＝［化１３５］、Ａ
＝ＯＲ３

【化１３５】 上記実施例７０と同手順で作成する。生成物は融点１４
６℃の結晶である。

【００５７】実施例８５ １−メチルー３−ｎ−プロピルー４−（２’−シアノビ
フェニルー４−イル）メチルー５−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
カルバモイル）オキシピラゾール 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、
Ｒ３、Ｖ＝［化１３６］

【化１３６】 上記実施例５２と同手順で作成する。オイル状物質であ
り、そのまま次の反応段階に使用する。 実施例８６ １−メチルー３−ｎ−プロピルー４−［２’−（テトラ
ゾールー５−イル）ビフェニルー４−イル］メチルー５
−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）オキシピラゾール
構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３、Ｒ４＝［化１３７］、Ａ＝ＯＲ３

【化１３７】 上記実施例７０と同手順で作成する。生成物は融点１０
３−１０５℃の結晶である。 実施例８７ ２−［１−メチルー３−ｎ−プロピルー４−（２’−シ
アノビフェニルー４−イル）メチルピラゾールー５−イ
ル］オキシエタノール 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、
Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｖ＝［化１３８］

【化１３８
】 上記実施例４９と同手順で作成する。オイル状物質であ
り、そのまま次の反応段階に使用する。

【００５８】実施例８８ ２−［１−メチルー３−ｎ−プロピルー４−［２’−（
テトラゾールー５−イル）ビフェニルー４−イル］メチ
ルピラゾールー５−イル］オキシエタノール構造式（Ｉ
）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＣＨ２
ＣＨ２ＯＨ、Ｒ４＝［化１３９］、Ａ＝ＯＲ３

【化１３
９】 上記実施例７０と同手順で作成する。生成物は融点１２
０−１２２℃の結晶である。 実施例８９ エチル［１−メチル−３−ｎ−ブチル−４−（２’−シ
アノビフェニルー４−イル）メチルピラゾールー５−イ
ル］オキシアセテート 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ，Ｖ＝［化１４０］

【化１４０】 上記実施例１４と同手順で作成する。オイル状物質であ
り、そのまま次の反応段階に使用する。 実施例９０ エチル［１−メチル−３−ｎ−ブチル−４−［２’−（
テトラゾールー５−イル）ビフェニルー４−イル］メチ
ルピラゾールー５−イル］オキシアセテート構造式（Ｉ
）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＣＨ２Ｃ
Ｏ２Ｅｔ、Ｒ４＝［化１４１］、Ａ＝ＯＲ３

【化１４１
】 上記実施例７０と同手順で作成する。生成物は融点１４
２−１４３℃の結晶である。 実施例９１ ２−［１−（２、２、２−トリフルオロエチル）ー３−
ｎ−プロピルー４−（２’−シアノビフェニルー４−イ
ル）メチルピラゾールー５−イル］オキシエタノール構
造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＦ
３、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｖ＝［化１４２］

【化１
４２】 上記実施例４９と同手順で作成する。オイル状物質であ
り、そのまま次の反応段階に使用する。

【００５９】実施例９２ ２−［１−（２、２、２−トリフルオロエチル）ー３−
ｎ−プロピルー４−［２’−（テトラゾールー５−イル
）ビフェニルー４−イル］メチルピラゾールー５−イル
］オキシエタノール 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＦ
３、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｒ４＝［化１４３］、Ａ
＝ＯＲ３

【化１４３】 上記実施例７０と同手順で作成する。生成物は融点１６
７℃の結晶である。 実施例９３ １−メトキシオクタンー２、４−ジオン構造式（ＩＩＩ
）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ’＝メチルｑ＝１ ２００ｍｌのヘキサンー２−オンと１０２ｍｌのメチル
メトキシアセテートとを２６．９ｇのナトリウムが分離
状態で存在する４００ｍｌのトルエン中に加熱しながら
滴下する。この際、液温を６０乃至７０℃に保つ。滴下
終了後、該混合液を５５℃で２時間攪拌する。その後冷
却してから、２０ｍｌのメタノールを加える。よく攪拌
してから、水酸化ナトリウムの水溶液を加えて、その水
層をエーテルにより洗浄する。その後、塩酸の希釈液に
より酸性にして、エーテルで抽出をおこなう。次いで、
有機層を３０℃のエバポレーションにより濃縮し、さら
に硫酸マグネシウムにより乾燥してから、残渣を減圧蒸
留する。その結果、９８．６ｇの液状の１−メトキシオ
クタンー２、４−ジオン（沸点：１５ｍｍＨｇ、１１５
−１２０℃）を得る。

【００６０】実施例９４ １−メトキシヘプタンー２、４−ジオン構造式（ＩＩＩ
）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ’＝メチルｑ＝１ ペンタンー２−オンを出発原料として上記実施例９３と
同手順で作成する。生成物は沸点：２０ｍｍＨｇ、１０
０−１１０℃の液体である。 実施例９５ １−メトキシー３−（４−ニトロベンジル）ヘプタンー
２、４−ジオン 構造式（ＶＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ’＝メチルＶ
＝ＮＯ２、ｑ＝１ 上記実施例９４において作成した１３５ｇの１−メトキ
シヘプタンー２、４−ジオンを１．５リットルのテトラ
ヒドロフランに溶かす。次いで、１２３．３ｇの４−ニ
トロベンジルブロマイド、１９７ｍｌのＮ、Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミンおよび４９．５ｇのリチウムブロ
マイドを加え、混合液を１５時間還流する。その後、溶
媒をエバポレーションにより除去し、残渣に希塩酸水を
加えて、酢酸エチルにより抽出をおこなう。次いで、そ
の有機層をエバポレーションし、乾燥して、得られた結
晶を加熱しながらエーテルで数回洗浄し、さらにメタノ
ールで洗う。その後、そのろ液および洗浄液をエバポレ
ーションにより乾燥し、残渣にイソプロピルエーテルを
加える。得られた結晶をさらにイソプロピルエーテルで
洗浄し、３０℃で減圧乾燥して８５．７ｇの３−（４−
ニトロベンジル）−１−メトキシヘプタンー２、４−ジ
オンの結晶（融点：５５℃）を得る。以下の２実施例は
該実施例９５と同手順でおこなった。 実施例９６ １−メトキシー３−（２’−シアノビフェニルー４−イ
ル）メチルーヘプタンー２、４−ジオン構造式（ＶＩ）
：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ’＝メチルＶ＝［化１４４］
、ｑ＝１

【化１４４】 オイル状物質であり、そのまま次の反応段階に使用する
。

【００６１】実施例９７ １−メトキシー３−（２’−シアノビフェニルー４−イ
ル）メチルーオクタンー２、４−ジオン構造式（ＶＩ）
：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ’＝メチルＶ＝［化１４５］、
ｑ＝１

【化１４５】 オイル状物質であり、そのまま次の反応段階に使用する
。 実施例９８ ３−ｎ−プロピルー４−（４−ニトロベンジル）−５−
メトキシメチルピラゾール 構造式（ＸＩＩＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ’＝メチ
ルＶ＝ＮＯ２、ｑ＝１ 上記実施例９５において作成した２０ｇの３−（４−ニ
トロベンジル）−１−メトキシヘプタンー２、４−ジオ
ンを４００ｍｌのエタノールに溶かし、４ｍｌのヒドラ
ジン水和物を加えて２時間還流する。その後、溶媒をエ
バポレーションにより除去し、残渣にイソプロピルエー
テルを加え、析出する結晶をろ別して、１９．５ｇの３
−ｎ−プロピルー４−（４−ニトロベンジル）−５−メ
トキシメチルピラゾールの結晶（融点：１２４℃）を得
る。以下の２実施例は該実施例９８と同手順でおこなっ
た。 実施例９９ ３−ｎ−プロピルー４−（２’−シアノビフェニルー４
−イル）メチル−５−メトキシメチルピラゾール構造式
（ＸＩＩＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ’＝メチルＶ＝
［化１４６］、ｑ＝１

【化１４６】 オイル状物質であり、そのまま次の反応段階に使用する
。

【００６２】実施例１００ ３−ｎ−ブチルー４−（２’−シアノビフェニルー４−
イル）メチル−５−メトキシメチルピラゾール構造式（
ＸＩＩＩ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ’＝メチルＶ＝［化
１４７］、ｑ＝１

【化１４７】 オイル状物質であり、そのまま次の反応段階に使用する
。 実施例１０１ １−（２、２、２−トリフルオロエチル）−３−ｎ−ブ
チルー４−（２’−シアノビフェニルー４−イル）メチ
ル−５−メトキシメチルピラゾール 構造式（ＸＩＩ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ
Ｆ３、Ｒ３＝メチル、Ｖ＝［化１４８］、ｑ＝１

【化１
４８】 ２、２、２−トリフルオロエチルヒドラジンを出発原料
として上記実施例９８と同手順で作成する。ただし、本
実施例における目的物はオイル状であるので、その単離
操作は酢酸エチル／シクロヘキサン（２／８）を溶出液
とするシリカゲルクロマトグラフによりおこない、必要
であれば、そのまま次の反応段階に使用する。 実施例１０２ １−メチルー３−ｎ−プロピルー４−（４−ニトロベン
ジル）−５−メトキシメチルピラゾール構造式（ＸＩＩ
）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ’＝メチル
、Ｖ＝ＮＯ２、ｑ＝１ 上記実施例９８において作成した５ｇの３−ｎ−プロピ
ルー４−（４−ニトロベンジル）−５−メトキシメチル
ピラゾールを５０ｍｌのアセトンに３ｍｌのヨー化メチ
ルおよび３ｍｌのＤＢＵ（１、８−ジアザビシクフォ［
５．４．０］ウンデカー７−エン）の存在下溶解する。 次いで、該混合液を４５℃で８時間加熱し、その後、溶
媒をエバポレーションにより除去する。さらに、残渣に
希塩酸を加えエーテルにより抽出をおこなう。その有機
層を硫酸マグネシウムにより乾燥してから、エバポレー
ションしてオイル状物質を得る。次いで、該オイルをエ
ーテル／シクロペンタン（７／３）の溶出液を用いてシ
リカゲルクロマトグラフ処理し、２．５ｇの１−メチル
ー３−ｎ−プロピルー４−（４−ニトロベンジル）−５
−メトキシメチルピラゾールの結晶（融点：７３℃）を
得る。以下の２実施例は該実施例１０２と同手順でおこ
なった。

【００６３】実施例１０３ １−メチルー３−ｎ−プロピルー４−（２’−シアノビ
フェニルー４−イル）メチル−５−メトキシメチルピラ
ゾール 構造式（ＸＩＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル
、Ｒ’＝メチル、Ｖ＝［化１４９］、ｑ＝１

【化１４９
】 オイル状物質であり、そのまま次の反応段階に使用。 実施例１０４ １−メチルー３−ｎ−ブチルー４−（２’−シアノビフ
ェニルー４−イル）メチル−５−メトキシメチルピラゾ
ール 構造式（ＸＩＩ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、
Ｒ’＝メチル、Ｖ＝［化１５０］、ｑ＝１

【化１５０】 オイル状物質であり、そのまま次の反応段階に使用。 実施例１０５ １−メチルー３−ｎ−プロピルー４−（４−アミノベン
ジル）−５−メトキシメチルピラゾール構造式（Ｉ）：
Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ａ＝ＣＨ２ＯＣＨ
３、Ｒ４＝ＮＨ２ 上記実施例２１と同手順で作成する。オイル状物質であ
り、そのまま次の反応段階に使用。

【００６４】実施例１０６ ３−ｎ−プロピルー４−（４−アミノベンジル）−５−
メトキシメチルピラゾール 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝Ｈ、Ａ＝Ｃ
Ｈ２ＯＣＨ３、Ｒ４＝ＮＨ２ 上記実施例２１と同手順で作成する。生成物は融点１２
６℃の結晶である。 実施例１０７ ２−［（１−メチルー３−ｎ−プロピルー５−メトキシ
メチルピラゾールー４−イル）メチルフェニルー４−イ
ル］アミノカルボニルベンゼンスルホン酸構造式（Ｉ）
：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ａ＝ＣＨ２ＯＣ
Ｈ３、Ｒ４＝［化１５１］

【化１５１】 オルソスルホ安息香酸の環状酸無水物を出発原料として
上記実施例２７と同手順で作成する。生成物は融点１２
６℃の結晶である。 実施例１０８ ２−［（３−ｎ−プロピルー５−メトキシメチルピラゾ
ールー４−イル）メチルフェニルー４−イル］アミノカ
ルボニルベンゼンスルホン酸 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝Ｈ、Ａ＝Ｃ
Ｈ２ＯＣＨ３、Ｒ４＝［化１５２］

【化１５２】 オルソスルホ安息香酸の環状酸無水物を出発原料として
上記実施例２７と同手順で作成する。生成物は融点２５
３−２５６℃の結晶である。

【００６５】実施例１０９ １−メチルー３−ｎ−プロピルー４−（４−ニトロベン
ジル）−５−ブロモメチルピラゾ−ル 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ａ
＝ＣＨ２Ｂｒ、Ｒ４＝ＮＯ２ 実施例１０２において作成した４．５ｇの１−メチルー
３−ｎ−プロピルー４−（４−ニトロベンジル）−５−
メトキシメチルピラゾールを１４０ｍｌのクロロホルム
に溶かす。次いで、２．８ｍｌの三臭化ホウ素を０℃乃
至５℃で滴下する。その後、該混合液を１時間この温度
で攪拌し、さらに、室温で２時間攪拌する。次いで、水
酸化ナトリウム溶液を加え、有機層をデカンテーション
により採取する。さらに、該有機層を乾燥しエバポレー
ションして５ｇのオイル状の１−メチルー３−ｎ−プロ
ピルー４−（４−ニトロベンジル）−５−ブロモメチル
ピラゾ−ルを得る。生成物は単離する事なくそのまま次
の反応段階に使用した。

【００６６】実施例１１０ ３−ｎ−プロピルー４−（４−ニトロベンジル）−５−
ブロモメチルピラゾ−ル構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロ
ピル、Ｒ２＝Ｈ、Ａ＝ＣＨ２Ｂｒ、Ｒ４＝ＮＯ２上記実
施例１０９と同手順で作成する。生成物は融点１２０℃
の結晶である。 実施例１１１ １−メチルー３−ｎ−プロピルー４−（４−ニトロベン
ジル）−５−ヒドロキシメチルピラゾール構造式（ＸＩ
Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ’＝Ｈ、
Ｖ＝ＮＯ２、ｑ＝１ 上記実施例１０９において作成した６．５ｇの１−メチ
ルー３−ｎ−プロピルー４−（４−ニトロベンジル）−
５−ブロモメチルピラゾ−ルを５０ｍｌのジオキサンお
よび５０ｍｌの水の混液に溶かす。次いで、５ｇの炭酸
ナトリウムを加え、３時間還流する。その後、溶媒をエ
バポレーションにより除去し、残渣に水を加えてエーテ
ルで抽出をおこなう。次いで、その有機層を硫酸マグネ
シウムにより乾燥し、エバポレーションにより得た残渣
をイソプロピルエーテルで結晶化する。その結果、３．
８ｇの１−メチルー３−ｎ−プロピルー４−（４−ニト
ロベンジル）−５−ヒドロキシメチルピラゾールの結晶
（融点：１３４℃）を得る。

【００６７】実施例１１２ ３−ｎ−プロピルー４−（４−ニトロベンジル）−５−
ヒドロキシメチルピラゾール 構造式（ＸＩＩＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ’＝Ｈ、
Ｖ＝ＮＯ２、ｑ＝１ 実施例１１１と同手順で作成する。生成物は融点１２５
℃の結晶である。 実施例１１３ １−メチルー３−ｎ−プロピルー４−（４−アミノベン
ジル）−５−ヒドロキシメチルピラゾール構造式（Ｉ）
：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ａ＝ＣＨ２ＯＨ
、Ｒ４＝ＮＨ２ 上記実施例２１と同手順で作成する。生成物は融点１３
３℃の結晶である。 実施例１１４ ３−ｎ−プロピルー４−（４−アミノベンジル）−５−
ヒドロキシメチルピラゾール 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝Ｈ、Ａ＝Ｃ
Ｈ２ＯＨ、Ｒ４＝ＮＨ２ 上記実施例２１と同手順で作成する。オイル状物質であ
り、そのまま次の反応段階に使用。 実施例１１５ ２−［（１−メチルー３−ｎ−プロピルー５−ヒドロキ
シメチルピラゾールー４−イル）メチルフェニルー４−
イル］アミノカルボニルベンゼンスルホン酸構造式（Ｉ
）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ａ＝ＣＨ２Ｏ
Ｈ、Ｒ４＝［化１５３］

【化１５３】 オルソスルホ安息香酸の環状酸無水物を出発原料として
上記実施例２７と同手順で作成する。生成物は融点２５
５−２５７℃の結晶である。

【００６８】実施例１１６ ２−［（３−ｎ−プロピルー５−ヒドロキシメチルピラ
ゾールー４−イル）メチルフェニルー４−イル］アミノ
カルボニルベンゼンスルホン酸 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝Ｈ、Ａ＝Ｃ
Ｈ２ＯＨ、Ｒ４＝［化１５４］

【化１５４】 オルソスルホ安息香酸の環状酸無水物を出発原料として
上記実施例２７と同手順で作成する。生成物は融点１６
８−１７０℃の結晶である。 実施例１１７ １−メチルー３−ｎ−プロピルー４−［２’−（テトラ
ゾールー５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−５
−メトキシメチルピラゾール 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ａ
＝ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｒ４＝［化１５５］

【化１５５】 上記実施例７１と同手順で作成する。生成物は融点１２
８−１３０℃の結晶である。 実施例１１８ １−メチルー３−ｎ−ブチルー４−［２’−（テトラゾ
ールー５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−５−
メトキシメチルピラゾール 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ａ＝
ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｒ４＝［化１５６］

【化１５６】 上記実施例７１と同手順で作成する。生成物は融点１３
４−１３５℃の結晶である。

【００６９】実施例１１９ １−（２、２、２−トリフルオロエチル）ー３−ｎ−ブ
チルー４−［２’−（テトラゾールー５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチル−５−メトキシメチルピラゾー
ル 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＦ３
、Ａ＝ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｒ４＝［化１５７］

【化１５７
】 上記実施例７１と同手順で作成する。生成物は融点１７
２−１７３℃の結晶である。 実施例１２０ エチル３−オキソー５−メチルヘキサノエート構造式（
ＩＩ）：Ｒ１＝２−メチルプロピル、Ｒ１０＝エチル 実施例１と同手順で作成する。生成物は沸点：１０ｍｍ
Ｈｇ、１００−１１０℃の液体である。 実施例１２１ エチル２−（２’−シアノビフェニルー４−イル）メチ
ルー３−オキソー５−メチルヘキサノエート構造式（Ｖ
）：Ｒ１＝２−メチルプロピル、Ｒ１０＝エチルＶ＝［
化１５８］

【化１５８】 上記実施例６と同手順で作成する。生成物はオイル状物
質であり、そのまま次の反応段階に使用する。 実施例１２２ １−メチルー３−（２−メチルプロピル）ー４−（２’
−シアノビフェニルー４−イル）メチル−５−ヒドロキ
シピラゾール 構造式（ＩＸ）：Ｒ１＝２−メチルプロピル、Ｒ２＝メ
チル、Ｖ＝［化１５９］

【化１５９】 上記実施例７と同手順で作成する。生成物は融点１６３
℃の結晶である。

【００７０】実施例１２３ １−（２、２、２−トリフルオロエチル）ー３−（２−
メチルプロピル）ー４−（２’−シアノビフェニルー４
−イル）メチル−５−ヒドロキシピラゾール構造式（Ｉ
Ｘ）：Ｒ１＝２−メチルプロピル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＦ３
、Ｖ＝［化１６０］

【化１６０】 上記実施例７と同手順で作成する。生成物はオイル状物
質であり、そのまま次の反応段階に使用する。 実施例１２４ エチル［１−メチル−３−（２−メチルプロピル）−４
−（２’−シアノビフェニルー４−イル）メチルピラゾ
ールー５−イル］オキシアセテート 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝２−メチルプロピル、Ｒ２＝メ
チル、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、Ｖ＝［化１６１］

【化
１６１】 上記実施例１４と同手順で作成する。生成物はオイル状
物質であり、そのまま次の反応段階に使用する。 実施例１２５ エチル［１−メチル−３−（２−メチルプロピル）−４
−［２’−（テトラゾールー５−イル）ビフェニルー４
−イル］メチルピラゾールー５−イル］オキシアセテー
ト 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝２−メチルプロピル、Ｒ２＝メチ
ル、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、Ｒ４＝［化１６２］、Ａ
＝ＯＲ３

【化１６２】 上記実施例７０と同手順で作成する。生成物は融点１７
２−１７３℃の結晶である。

【００７１】実施例１２６ エチル［１−（２、２、２−トリフルオロエチル）−３
−（２−メチルプロピル）−４−（２’−シアノビフェ
ニルー４−イル）メチルピラゾールー５−イル］オキシ
アセテート 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝２−メチルプロピル、Ｒ２＝Ｃ
Ｈ２ＣＦ３、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、Ｖ＝［化１６３
］

【化１６３】 上記実施例１４と同手順で作成する。生成物はオイル状
物質であり、そのまま次の反応段階に使用する。 実施例１２７ エチル［１−（２、２、２−トリフルオロエチル）−３
−（２−メチルプロピル）−４−［２’−（テトラゾー
ルー５−イル）ビフェニルー４−イル］メチルピラゾー
ルー５−イル］オキシアセテート 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝２−メチルプロピル、Ｒ２＝ＣＨ
２ＣＦ３、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、Ｒ４＝［化１６４
］、Ａ＝ＯＲ３

【化１６４】 上記実施例７０と同手順で作成する。生成物は融点１１
４−１１５℃の結晶である。 実施例１２８ ２−［１−（２、２、２−トリフルオロエチル）−３−
（２−メチルプロピル）−４−（２’−シアノビフェニ
ルー４−イル）メチルピラゾールー５−イル］オキシエ
タノール 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝２−メチルプロピル、Ｒ２＝Ｃ
Ｈ２ＣＦ３、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｖ＝［化１６５
］

【化１６５】 上記実施例４９と同手順で作成する。生成物は融点１１
６℃の結晶である。 実施例１２９ エチル［１−（２、２、２−トリフルオロエチル）−３
−（２−メチルプロピル）−４−［２’−（テトラゾー
ルー５−イル）ビフェニルー４−イル］メチルピラゾー
ルー５−イル］オキシエタノール 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝２−メチルプロピル、Ｒ２＝ＣＨ
２ＣＦ３、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｒ４＝［化１６６
］、Ａ＝ＯＲ３

【化１６６】 上記実施例７０と同手順で作成する。生成物は融点１４
５−１４６℃の結晶である。

【００７２】実施例１３０ Ｎ−［［１−メチルー３−ｎ−ブチルー４−［４−（２
−トリフルオロメチルスルホニルアミノベンゾイル）ア
ミノベンジル］ピラゾールー５−イル］オキシアセチル
］モルホリン 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３
、Ｒ４＝［化１６７］、Ａ＝ＯＲ３

【化１６７】 上記実施例４７において作成した４．３ｇのＮ−［［１
−メチルー３−ｎ−ブチルー４−（４−アミノベンジル
）ピラゾール−５−イル］オキシアセチル］モルホリン
を２０ｍｌのクロロホルムに１．５４ｍｌのトリエチル
アミン存在下溶解する。次いで、３．５２ｇのＮ−トリ
フルオロメチルスルホニルアンスラニル酸クロライド（
文献：ＣＡ，　９６（１３），　１０３６５１Ｚ　およ
び　ＣＡ，　９７（７），　５５５００ｗ　等に基づい
て作成）を１０ｍｌのクロロホルムに溶液を室温で滴下
して加える。その後、該混合液を５０℃で２時間加熱し
てから、さらに室温で一晩放置する。それから、希塩酸
で該溶液を洗浄し、乾燥してから、エバポレーションに
よって溶媒を除去する。その後、残渣にメチレンクロラ
イドを加え、さらに水酸化ナトリウム溶液を加えて抽出
をおこなう。この水層をｐＨ２にした後、酢酸エチルに
より抽出をおこなう。それから、その有機層を硫酸マグ
ネシウムによって乾燥し、エバポレーションにより溶媒
を除去する。その後、得られたオイル状物質をエーテル
により結晶化して、４．６ｇのＮ−［［１−メチルー３
−ｎ−ブチル−４−［４−（２−トリフルオロメチルス
ルホニルアミノベンゾイル）アミノベンジル］ピラゾー
ルー５−イル］オキシアセチル］モルホリンの結晶（融
点：１９０℃）を得る。

【００７３】実施例１３１ エチル２−（２’−ニトロビフェニルー４−イル）メチ
ルー３−オキソヘキサノエート 構造式（Ｖ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ１０＝エチルＶ
＝［化１６８］

【化１６８】 ２’−ニトロー４−クロロメチルビフェニルを出発原料
として上記実施例６と同手順で作成する。生成物はオイ
ル状物質であり、そのまま次の反応段階に使用する。ま
た、上記２’−ニトロー４−クロロメチルビフェニルは
文献（ＣＡ，　７０（２５），１１４８３７ｄ　　およ
び　　ＣＡ，　６９（２），　３７０４ｔ）　に従って
、２−ニトロビフェニルをクロロメチル化することによ
り作成できる。 実施例１３２ １−メチルー３−ｎ−プロピルー４−（２’−ニトロビ
フェニルー４−イル）メチル−５−ヒドロキシピラゾー
ル 構造式（ＩＸ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、
Ｖ＝［化１６９］

【化１６９】 上記実施例７と同手順で作成する。生成物は融点１７９
−１８２℃の結晶である。 実施例１３３ メチル［１−メチル−３−ｎ−プロピル−４−（２’−
ニトロビフェニルー４−イル）メチルピラゾールー５−
イル］オキシアセテート 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、
Ｒ３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、Ｖ＝［化１７０］

【化１７０
】 上記実施例１４と同手順で作成する。生成物はオイル状
物質であり、そのまま次の反応段階に使用する。

【００７４】実施例１３４ メチル［１−メチル−３−ｎ−プロピル−４−（２’−
アミノビフェニルー４−イル）メチルピラゾールー５−
イル］オキシアセテート 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、Ｒ４＝［化１７１］、Ａ＝ＯＲ
３

【化１７１】 上記実施例２１と同手順で作成する。生成物はオイル状
物質であり、そのまま次の反応段階に使用する。 実施例１３５ メチル［１−メチルー３−ｎ−プロピルー４−（２’−
トリフルオロメチルスルホニルアミノビフェニルー４−
イル）−メチルピラゾールー５−イル］オキシアセテー
ト 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、Ｒ４＝［化１７２］、Ａ＝ＯＲ
３

【化１７２】 上記実施例１３４で作成した１ｇのメチル［１−メチル
−３−ｎ−プロピル−４−（２’−アミノビフェニルー
４−イル）メチルピラゾールー５−イル］オキシアセテ
ートを３０ｍｌのクロロホルムに０．４ｍｌのトリエチ
ルアミン存在下溶解する。次いで、混合液を０℃に冷却
し、０．４３ｍｌの無水トリフルオロメタンスルホン酸
を滴下して加える。その後、該混合液を室温で１時間攪
拌し、その有機層を水で洗浄して、硫酸マグネシウムに
より乾燥する。次いで、エバポレーションにより溶媒を
除去して、残渣をイソプロピルエーテルにより結晶化す
る。その結果、０．７ｇのメチル［１−メチルー３−ｎ
−プロピルー４−（２’−トリフルオロメチルスルホニ
ルアミノビフェニルー４−イル）−メチルピラゾールー
５−イル］オキシアセテートの結晶（融点：１１４−１
１６℃）を得る。 実施例１３６ ２−［１−メチル−３−ｎ−プロピル−４−（２’−カ
ルボエトキシビフェニルー４−イル）メチルピラゾール
ー５−イル］オキシエタノール 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、
Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｖ＝［化１７３］

【化１７３
】 上記実施例４９と同手順で作成する。生成物はオイル状
物質であり、そのまま次の反応段階に使用する。

【００７５】実施例１３７ ２−［１−メチル−３−ｎ−プロピル−４−（２’−カ
ルボキシビフェニルー４−イル）メチルピラゾールー５
−イル］オキシエタノール 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｖ＝［化１７４］

【化１７４】 上記実施例３７と同手順で作成する。生成物は融点１６
８−１７０℃の結晶である。 実施例１３８ エチル２−［４−（２−シアノチエンー３−イル）ベン
ジル］−３−オキソヘキサノエート 構造式（Ｖ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ１０＝エチル、
Ｖ＝［化１７５］

【化１７５】 ４−（２−シアノチエンー３−イル）ベンジルブロマイ
ドを出発原料として上記実施例６と同手順で作成する。 ４−（２−シアノチエンー３−イル）ベンジルブロマイ
ドの作成方法 （Ａ）　　３−（４−メチルフェニル）チオフェンー２
−カルボン酸 文献（ＦＩＳＳＥＬＭＡＮＮ　Ｈ．，　ＨＡＢＩＴＣＨ
　Ｈ．，　Ｇｅｒ．　Ｏｆｆｅｎ．　１，０９２，９２
９　（１９６０）；　ＣＡ，　５７，５８９４ｇ）　に
基づいて作成した２５ｇのエチル３−（４−メチルフェ
ニル）チオフェンー２−カルボキシレートを５８０ｍｌ
のエタノールおよび５０ｍｌの水の混液に溶かす。次い
で、６．２ｇの水酸化ナトリウムの粒を加えて２時間還
流し、反応液を水中に注いで濃塩酸により酸性にする。 その後、析出した結晶をろ別し、乾燥して２０．７ｇの
３−（４−メチルフェニル）チオフェンー２−カルボン
酸の結晶（融点：１７２℃）を得る。 （Ｂ）　　３−（４−メチルフェニル）チオフェンー２
−カルボキシアミド 上記プロセス（Ａ）により作成した２０．７ｇの３−（
４−メチルフェニル）チオフェンー２−カルボン酸を１
０．４ｍｌのチオニルクロライドとともに２００ｍｌの
無水トルエンに溶かす。次いで、該混合液を３時間還流
してから、エバポレーションにより溶媒を除去する。 その後、そのオイル状の残渣を２５℃で２８％アンモニ
ア水溶液に滴下して加える。さらに、４時間攪拌し、反
応液をクロロホルムにより抽出し、該有機層を水で洗浄
してから、硫酸マグネシウムにより乾燥する。次いで、
エバポレーションにより溶媒を除去して１８ｇの３−（
４−メチルフェニル）チオフェンー２−カルボキシアミ
ドの結晶（融点：１２８−１３０℃）を得る。 （Ｃ）　　３−（４−メチルフェニル）チオフェンー２
−カルボニトリル 上記プロセス（Ｂ）により作成した１８ｇの３−（４−
メチルフェニル）チオフェンー２−カルボキシアミドを
３６ｍｌのオキシ塩化リンに溶かし、１時間還流する。 次いで、該オキシ塩化リンを減圧下除去してから、残渣
に水と酢酸エチルを加えて抽出をおこなう。そして、そ
の有機層を乾燥し、獣炭上でろ過してから、ろ液をエバ
ポレーションにより乾燥する。その結果、１２ｇのオイ
ル状の３−（４−メチルフェニル）チオフェンー２−カ
ルボニトリルが得られ、そのまま次の反応段階に用いる
。 （Ｄ）　　４−（２−シアノチエンー３−イル）ベンジ
ルブロマイド 上記プロセス（Ｃ）により作成した１２ｇの３−（４−
メチルフェニル）チオフェンー２−カルボニトリルを１
００ｍｌの四塩化炭素に溶かす。次いで、１１．３ｇの
Ｎ−ブロモスクシンイミドと１０ｍｇのベンゾイルパー
オキサイド（過酸化ベンゾイル）とを加える。その後、
スクシンイミドの結晶が析出するまで還流する。次いで
、析出した結晶をろ別し、溶媒を減圧下濃縮して１６ｇ
のオイル状の４−（２−シアノチエンー３−イル）ベン
ジルブロマイドを得、そのまま次の反応段階に使用する
。

【００７６】実施例１３９ １−メチルー３−ｎ−プロピルー４−［４−（２−シア
ノチエンー３−イル）ベンジル−５−ヒドロキシピラゾ
ール 構造式（ＩＸ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、
Ｖ＝［化１７６］

【化１７６】 上記実施例７と同手順で作成する。生成物は融点１１０
−１１５℃の結晶である。 実施例１４０ エチル［１−メチルー３−ｎ−プロピルー４−［４−（
２−シアノチエンー３−イル）ベンジル］ピラゾール−
５−イル］オキシアセテート 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、
Ｒ３＝ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、Ｖ＝［化１７７］

【化１７７
】 上記実施例１４と同手順で作成する。生成物はオイル状
物質であり、そのまま次の反応段階に使用する。 実施例１４１ エチル［１−メチルー３−ｎ−プロピルー４−［４−［
２−（テトラゾールー５−イル）チエンー３−イル］ベ
ンジル］ピラゾール−５−イル］オキシアセテート構造
式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝
ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、Ｒ４＝［化１７８］、Ａ＝ＯＲ３

【
化１７８】 上記実施例７１と同手順で作成する。生成物は融点２０
１℃の結晶である。

【００７７】実施例１４２ エチル２−［４−（２−カルボエトキシチエンー３−イ
ル）−ベンジル］−３−オキソヘキサノエート構造式（
Ｖ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ１０＝エチル、Ｖ＝［化
１７９］

【化１７９】 ４−（２−カルボエトキシチエンー３−イル）ベンジル
ブロマイドを出発原料として上記実施例と同手順で作成
する。生成物はオイル状物質であり、そのまま次の反応
段階に使用する。４−（２−カルボエトキシチエンー３
−イル）ベンジルブロマイドの作成方法文献（ＦＩＳＳ
ＥＬＭＡＮＮ　Ｈ．，　ＨＡＢＩＴＣＨ　Ｈ．，　Ｇｅ
ｒ．　Ｏｆｆｅｎ．　１，０９２，９２９　（１９６０
）；　ＣＡ，　５７，５８９４ｇ）　に基づいて作成し
た２５ｇのエチル３−（４−メチルフェニル）チオフェ
ンー２−カルボキシレート４３．４ｇを２５０ｍｌの四
塩化炭素に溶かす。次いで、３３ｇのＮ−ブロモスクシ
ンイミドと１０ｍｇのベンゾイルパーオキサイドとを加
え、該混合液を１時間還流する。その後、スクシンイミ
ドの結晶をろ別し、溶媒を減圧下除去して５６．６ｇの
４−（２−カルボエトキシチエンー３−イル）ベンジル
ブロマイド（融点：５５℃）を得る。 実施例１４３ １−メチルー３−ｎ−プロピルー４−［４−（２−カル
ボエトキシチエンー３−イル）ベンジル］−５−ヒドロ
キシピラゾ−ル 構造式（ＩＸ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、
Ｖ＝［化１８０］

【化１８０】 上記実施例７と同手順で作成する。生成物は融点１３０
−１３２℃の結晶である。

【００７８】実施例１４４ ２−［１−メチルー３−ｎ−プロピルー４−［４−（２
−カルボエトキシチエンー３−イル）ベンジル］ピラゾ
−ル−５−イル］オキシエタノール 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、
Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｖ＝［化１８１］

【化１８１
】 上記実施例４９と同手順で作成する。生成物はオイル状
物質であり、そのまま次の反応段階に使用する。 実施例１４５ ２−［１−メチルー３−ｎ−プロピルー４−［４−（２
−カルボキシチエンー３−イル）ベンジル］ピラゾ−ル
−５−イル］オキシエタノール 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｖ＝［化１８２］、Ａ＝ＯＲ３

【化１８２】 上記実施例３７と同手順で作成する。生成物は融点１１
８−１２０℃の結晶である。

【００７９】実施例１４６ １−（２−メトキシフェニル）−４−［１−（２、２、
２−トリフルオロエチル）−３−ｎ−プロピルー４−（
２’−シアノビフェニルー４−イル）メチルピラゾール
ー５−イル］オキシアセチルピペラジン構造式（ＸＩ）
：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＦ３、Ｒ３、Ｖ
＝［化１８３］

【化１８３】 上記実施例６４と同手順で作成する。生成物はオイル状
物質であり、そのまま次の反応段階に使用する。

【００８０】実施例１４７ １−（２−メトキシフェニル）−４−［１−（２、２、
２−トリフルオロエチル）−３−ｎ−プロピルー４−［
２’−（テトラゾールー５−イル）ビフェニルー４−イ
ル］メチルピラゾールー５−イル］オキシアセチルピペ
ラジン 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＦ
３、Ｒ３、Ｒ４＝［化１８４］、Ａ＝ＯＲ３

【化１８４
】 上記実施例７０と同手順で作成する。生成物は融点１５
８−１６０℃の結晶である。 実施例１４８ Ｎ−［［１−（２、２、２−トリフルオロエチル）−３
−ｎ−プロピルー４−（２’−シアノビフェニルー４−
イル）メチルピラゾールー５−イル］オキシアセチル］
モルホリン 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ
Ｆ３、Ｒ３、Ｖ＝［化１８５］

【化１８５】 上記実施例４６と同手順で作成する。生成物はオイル状
物質であり、そのまま次の反応段階に使用する。 実施例１４９ Ｎ−［［１−（２、２、２−トリフルオロエチル）−３
−ｎ−プロピルー４−［２’−（テトラゾールー５−イ
ル）ビフェニルー４−イル］メチルピラゾールー５−イ
ル］オキシアセチル］モルホリン 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＦ
３、Ｒ３、Ｒ４＝［化１８６］、Ａ＝ＯＲ３

【化１８６
】 上記実施例７０と同手順で作成する。生成物は融点１２
９−１３１℃の結晶である。

【００８１】実施例１５０ １−（２、２、２−トリフルオロエチル）−３−ｎ−ブ
チルー５−ヒドロキシー４−［２’−（テトラゾ−ルー
５−イル）ビフェニルー４−イル］メチルピラゾール構
造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＦ３、
Ｒ４＝［化１８７］、Ａ＝ＯＨ

【化１８７】 上記実施例７１と同手順で作成する。生成物は融点２１
０−２１１℃の結晶である。 実施例１５１ １−メチルー３−ｎ−ブチルー４−（２’−シアノビフ
ェニルー４−イル）メチルー５−ブロモメチルピラゾー
ル 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ４
＝［化１８８］、Ａ＝ＣＨ２Ｂｒ

【化１８８】 上記実施例１０９と同手順で作成する。実施例１０４に
おいて作成した１−メチルー３−ｎ−ブチルー４−（２
’−シアノビフェニルー４−イル）メチルー５−メトキ
シメチルピラゾールを出発原料とする。生成物はオイル
状物質であり、そのまま次の反応段階に使用する。 実施例１５２ １−メチルー３−ｎ−ブチルー４−（２’−シアノビフ
ェニルー４−イル）メチルー５−ヒドロキシメチルピラ
ゾール 構造式（ＸＩＩ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、
Ｒ’＝Ｈ、Ｖ＝［化１８９］、ｑ＝１

【化１８９】 上記実施例１１１と同手順で作成する。生成物はオイル
状物質であり、そのまま次の反応段階に使用する。

【００８２】実施例１５３ １−メチルー３−ｎ−ブチルー４−［２’−（テトラゾ
ールー５−イル）ビフェニルー４−イル］メチルー５−
ヒドロキシメチルピラゾール 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ４
＝［化１９０］、Ａ＝ＣＨ２ＯＨ

【化１９０】 上記実施例７１と同手順で作成する。生成物は融点１１
０−１１２℃の結晶である。 実施例１５４ １−メチルー３−ｎ−ブチルー４−（２’−シアノビフ
ェニルー４−イル）メチルー５−ホルミルピラゾール構
造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ４＝
［化１９１］、Ａ＝ＣＨＯ

【化１９１】 ２．３ｇの２−ニトロプロパンを、０．７ｇのナトリウ
ムを４０ｍｌのメタノールに溶かして作成したナトリウ
ムメチラートに溶かす。次いで、上記実施例１５１で作
成した１０ｇの１−メチルー３−ｎ−ブチルー４−（２
’−シアノビフェニルー４−イル）メチルー５−ブロモ
メチルピラゾールを３０ｍｌのメタノールに溶かして作
成した溶液を上記溶液に滴下して加える。その後、該混
合液を５０℃で２時間攪拌してから、水を加えて酢酸エ
チルにより抽出をおこなう。この有機層をエバポレーシ
ョンにより乾燥し、シリカゲルクロマトグラフにより４
．３ｇのオイル状の１−メチルー３−ｎ−ブチルー４−
（２’−シアノビフェニルー４−イル）メチルー５−ホ
ルミルピラゾールを得て、そのまま次の反応段階に使用
する。

【００８４】実施例１５５ １−メチルー３−ｎ−ブチルー４−（２’−シアノビフ
ェニルー４−イル）メチルー５−（ジオキサンー２−イ
ル）ピラゾール 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ４
、Ａ＝［化１９２］

【化１９２】 上記実施例１５４で作成した４．３ｇの１−メチルー３
−ｎ−ブチルー４−（２’−シアノビフェニルー４−イ
ル）メチルー５−ホルミルピラゾールを５０ｍｌのトル
エンに溶かす。次いで、該溶液に１ｇのエチレングリコ
ールおよび１０ｍｇのパラトルエンスルホン酸を加える
。この混合液を還流しながら、いわゆるディーンスター
ク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置により３時間かけて水
を除去する。続いて、該反応液に水を加えて酢酸エチル
により抽出をおこなう。さらに、該抽出液を硫酸マグネ
シウムにより乾燥してから、エバポレーションして４ｇ
のオイル状の１−メチルー３−ｎ−ブチルー４−（２’
−シアノビフェニルー４−イル）メチルー５−（ジオキ
サンー２−イル）ピラゾールを得、そのまま次の反応段
階に使用する。 実施例１５６ １−メチルー３−ｎ−ブチルー４−［２’−（テトラゾ
ールー５−イル）ビフェニルー４−イル］メチルー５−
（ジオキサンー２−イル）ピラゾール 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ４
、Ａ＝［化１９３］

【化１９３】 上記実施例７０と同手順で作成する。生成物は融点１４
４−１４６℃の結晶である。

【００８４】実施例１５７ ２−［１−（２、２、２−トリフルオロエチル）−３−
ｎ−ブチルー４−（２’−シアノビフェニルー４−イル
）メチルピラゾールー５−イル］オキシエタノール構造
式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＦ３、
Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｖ＝［化１９４］

【化１９４
】 上記実施例４９と同手順で作成する。生成物はオイル状
物質であり、そのまま次の反応段階に使用する。実施例
１５８ ２−［１−（２、２、２−トリフルオロエチル）−３−
ｎ−ブチルー４−［２’−（テトラゾールー５−イル）
ビフェニルー４−イル］メチルピラゾールー５−イル］
オキシエタノール 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＦ３
、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｒ４＝［化１９５］、Ａ＝
ＯＲ３

【化１９５】 上記実施例７１と同手順で作成する。生成物は融点１０
７−１１０℃の結晶である。

【００８５】実施例１５９ エチル３−オキソー２−［４−（３−シアノチエンー２
−イル）−ベンジル］ヘプタノエ−ト 構造式（Ｖ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ１０＝エチル、Ｖ
＝［化１９６］

【化１９６】 上記実施例１で作成した１．１ｇのエチル３−オキソヘ
プタノエートと、１．２ｇの４−（３−シアノチエンー
２−イル）ベンジルブロマイドと、０．６ｇのリチウム
ブロマイドと、２．２ｍｌのジイソプロピルエチルアミ
ンとを１５ｍｌのテトラヒドロフランに加えて２０時間
還流してから、水およびエーテルを加えて抽出をおこな
う。この有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、エバ
ポレーションを行う。この際、過剰のエチル３−オキソ
ヘプタノエートが除去され、１．５ｇのオイル状のエチ
ル３−オキソー２−［４−（３−シアノチエンー２−イ
ル）−ベンジル］ヘプタノエ−トが得られ、そのまま次
の反応段階に使用する。４−（３−シアノチエンー２−
イル）ベンジルブロマイドの作成方法 （Ａ）　　４’−メチルー４−クロロブチロフェノン５
３ｍｌのトルエンおよび７０．５ｇの４−クロロブチロ
イルクロライドを１００ｍｌのメチレンクロライドに溶
かし、該溶液を７４ｇの塩化アルミニウムを２００ｍｌ
のメチレンクロライドに加えて成る懸濁液に温度１０℃
で加える。１５分間そのまま放置し温度が上昇するまま
にしておく。その後、該反応液を氷水に加える。次いで
、有機層を取り出し、硫酸マグネシウムにより乾燥して
から、エバポレーションして９６．９ｇのオイル状の４
’−メチルー４−クロロブチロフェノンを得、そのまま
次の反応段階に使用する。 （Ｂ）　　α−クロローβ−（２−クロロエチル）シン
ナムアルデヒド ０℃で１３０ｍｌのオキシ塩化リンを１３０ｍｌのジメ
チルホルムアミドに徐々に加えて作成した溶液に、上記
プロセス（Ａ）で作成した１１７．５ｇの４’−メチル
ー４−クロロブチロフェノンの５０ｍｌのジメチルホル
ムアミド溶液を滴下して加える。次いで、該混合液を室
温で１時間、５０℃で２時間さらに７０℃で１時間攪拌
する。その後、該混合液を氷中に注ぎ、エーテルを加え
る。次いで、そのエーテル層を炭酸水素ナトリウムの飽
和溶液で洗浄してから、硫酸マグネシウムにより乾燥し
、さらにエバポレーションすることにより、１３３．８
ｇのオイル状のα−クロローβ−（２−クロロエチル）
シンナムアルデヒドを得、そのまま次の反応段階に使用
する。

【００８７】（Ｃ）　　２−（４−メチルフェニル）−
４、５−ジヒドロチオフェンー３−カルボキシアルデヒ
ド 上記プロセス（Ｂ）で作成した１５．９ｇのα−クロロ
ーβ−（２−クロロエチル）シンナムアルデヒドと２２
ｇの硫化ナトリウム水和物（ＮａＳ（９Ｈ２Ｏ））とを
２００ｍｌのＴＨＦ（テトラヒドロフラン）に溶かす。 さらに、該硫化ナトリウムが溶解し得るに足る十分な量
の水を加えて、３時間還流する。その後、該反応液を冷
却し、エーテルを加える。次いで、その有機層をデカン
テーションにより取り出し、水で洗浄してから、硫酸マ
グネシウム上で乾燥する。さらに、該溶液をエバポレー
ションして、１３．５ｇのオイル状の２−（４−メチル
フェニル）−４、５−ジヒドロチオフェンー３−カルボ
キシアルデヒドを得、これを次の反応段階にそのまま使
用する。 （Ｄ）　　２−（４−メチルフェニル）−３−シアノー
４、５−ジヒドロチオフェン 上記プロセス（Ｃ）で作成した１５ｇの２−（４−メチ
ルフェニル）−４、５−ジヒドロチオフェンー３−カル
ボキシアルデヒドと６．５ｇの塩酸ヒドロキシアミンと
を４０ｍｌのエタノールおよび１０ｍｌの水との混液に
加える。さらに、４．７ｇの炭酸ナトリウムを１０ｍｌ
の水に溶かして成る溶液を加える。次いで、該混合液を
室温で３０分攪拌し、その後、エーテルで抽出をおこな
う。さらに、該エーテル層を水で洗浄してから、硫酸ナ
トリウム上で乾燥する。その後、エバポレーションする
ことにより１５．２ｇのガム状の黄色残渣を得る。さら
に、該残渣は１３ｍｌの無水酢酸に加えて穏やかに温め
ると、茶色の液状物質になる。その後、この混液を１時
間還流した後、氷中に注いで、メチレンクロライドによ
り抽出をおこなう。さらに、該抽出液を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。その後、エバポレーションにより溶媒を除去し、さ
らに残渣をメチレンクロライドを溶出液とするシリカゲ
ルクロマトグラフにより処理して、１０ｇのオイル状の
２−（４−メチルフェニル）−３−シアノー４、５−ジ
ヒドロチオフェンを得、そのまま次の反応段階に使用す
る。 （Ｅ）　　２−（４−メチルフェニル）−３−シアノチ
オフェン 上記実施例（Ｄ）で作成した２−（４−メチルフェニル
）−３−シアノー４、５−ジヒドロチオフェンを２００
ｍｌの四塩化炭素に溶かし、該溶液を還流温度で加熱す
る。２時間後、１１ｇの臭素を２００ｍｌの四塩化炭素
に溶かして成る溶液を滴下して加える。その後、臭化水
素の発生が止まるまで還流してから、エバポレーション
により溶媒を除去する。次いで、残渣に２００ｍｌの無
水テトラヒドロフランおよび２８ｇのターシャリブチル
化カリウムを加える。その後、該混合液を１時間還流し
た後、冷却する。さらに、水および塩化ナトリウムを加
えて、エーテルにより抽出をおこなう。その後、その有
機層をエバポレーションして、３１．８ｇのオイル状の
２−（４−メチルフェニル）−３−シアノチオフェンを
得、そのまま次の反応段階に使用する。

【００８７】（Ｆ）　　４−（３−シアノチエンー２−
イル）ベンジルブロマイド 上記プロセス（Ｅ）で作成した２４．５ｇの２−（４−
メチルフェニル）−３−シアノチオフェンを２００ｍｌ
の四塩化炭素に溶かし、２１．９ｇのＮ−ブロモスクシ
ンイミドと０．１ｇのベンゾイルパーオキサイドとを加
える。次いで、該混合液を２４時間還流する。その後、
スクシンイミドの結晶をろ別してから、溶媒をエバポレ
ーションにより除去する。さらに、残渣にヘキサンおよ
び酢酸エチルの混液を加え、その溶液を冷凍庫中で２４
時間冷却する。その後、析出した結晶を単離することに
より、１４ｇの４−（３−シアノチエンー２−イル）ベ
ンジルブロマイドの結晶（融点：８０℃）を得る。 実施例１６０ １−メチルー３−ｎ−ブチルー４−［４−（３−シアノ
チエンー２−イル）ベンジルー５−ヒドロキシピラゾー
ル 構造式（ＩＸ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｖ
＝［化１９７］

【化１９７】 上記実施例１５９で作成した１．４ｇのエチル２−［４
−（３−シアノチエンー２−イル）ベンジル］−３−オ
キソヘプタノエートを１０ｍｌのエタノールに溶かす。 次いで、２．２ｍｌのメチルヒロラジンを加え、この混
合液を１３時間還流する。その後、さらに水を加えてか
らエーテルおよび酢酸エチルで抽出をおこなう。この有
機層をエバポレーションにより濃縮して得たオイル状の
残渣をメチレンクロライド／メタノール（９５／５）の
溶出液によりシリカゲルクロマトグラフ処理して、０．
８ｇの１−メチルー３−ｎ−ブチルー４−［４−（３−
シアノチエンー２−イル）ベンジルー５−ヒドロキシピ
ラゾールの結晶（融点：１２０℃を得る。

【００８８】実施例１６１ １−メチルー３−ｎ−プロピルー４−（２’−シアノビ
フェニルー４−イル）−メチルー５−（Ｎ、Ｎ−ジエチ
ルカルバモイル）オキシピラゾール 構造式（ＩＸ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、
Ｒ３、Ｖ＝［化１９８］

【化１９８】 上記実施例５２と同手順で作成する。生成物はオイル状
物質であり、そのまま次の反応段階に使用する。 実施例１６２ １−メチルー３−ｎ−プロピルー４−［２’−（テトラ
ゾールー５−イル）ビフェニルー４−イル］メチルー５
−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル）オキシピラゾール
構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３、Ｒ４＝［化１９９］、Ａ＝ＯＲ３

【化１９９】 上記実施例７０と同手順で作成する。生成物は融点１３
４−１３５℃の結晶である。 実施例１６３ Ｎ−［［１−（２、２、２−トリフルオロエチル）−３
−ｎ−プロピルー４−（２’−シアノビフェニルー４−
イル）メチルピラゾールー５−イル］オキシアセチル］
チオモルホリン 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ
Ｆ３、Ｒ３、Ｖ＝［化２００］

【化２００】 上記実施例４６と同手順で作成する。Ｎ−（クロロアセ
チル）チオモルホリンを出発原料とする。生成物はオイ
ル状物質であり、そのまま次の反応段階に使用する。

【００８９】実施例１６４ Ｎ−［［１−（２、２、２−トリフルオロエチル）−３
−ｎ−プロピルー４−［２’−（テトラゾールー５−イ
ル）ビフェニルー４−イル］メチルピラゾールー５−イ
ル］オキシアセチル］チオモルホリン 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＦ
３、Ｒ３、Ｒ４＝［化２０１］、Ａ＝ＯＲ３

【化２０１
】 上記実施例７０と同手順で作成する。生成物は融点１２
７−１２８℃の結晶である。 実施例１６５ １−（２−メトキシフェニル）−４−［１−メチルー３
−ｎ−プロピルー４−（２’−シアノビフェニルー４−
イル）メチルピラゾールー５−イル］オキシアセチルピ
ペラジン 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、
Ｒ３、Ｖ＝［化２０２］

【化２０２】 上記実施例６４と同手順で作成する。生成物はオイル状
物質であり、そのまま次の反応段階に使用する。 実施例１６６ １−（２−メトキシフェニル）−４−［１−メチルー３
−ｎ−プロピルー４−［２’−（テトラゾールー５−イ
ル）ビフェニルー４−イル］メチルピラゾールー５−イ
ル］オキシアセチルピペラジン 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３、Ｖ＝［化２０３］、Ａ＝ＯＲ３

【化２０３】 上記実施例７０と同手順で作成する。生成物は融点１３
９−１４１℃の結晶である。

【００９０】実施例１６７ ３−ｎ−プロピルー１−メチルー４−（２’−シアノビ
フェニルー４−イル）−メチルー５−（２−ジメチルア
ミノエトキシ）ピラゾール 構造式（ＩＸ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、
Ｒ３、Ｖ＝［化２０４］

【化２０４】 上記実施例５２と同手順で作成する。生成物はオイル状
物質であり、そのまま次の反応段階に使用する。上記実
施例６８で作成した１０ｇの３−ｎ−プロピルー１−メ
チルー４−（２’−シアノビフェニルー４−イル）メチ
ルー５−ヒドロキシピラゾールを１００ｍｌのブタンー
２−オンに１０ｇの炭酸ナトリウムおよび８．６ｇの塩
酸Ｎ、Ｎ−ジメチルー２−クロロエチルアミン存在下溶
解する。次いで、該混合液を２０分還流し、減圧下濃縮
して、水を加え、エーテルにより抽出をおこなう。この
エーテル層を水で洗い、さらに乾燥してエバポレーショ
ン処理する。次いで、残渣をクロロホルム／メタノール
（９５／５）の溶出液でシリカゲルクロマトグラフ処理
して４．６ｇのオイル状の３−ｎ−プロピルー１−メチ
ルー４−（２’−シアノビフェニルー４−イル）−メチ
ルー５−（２−ジメチルアミノエトキシ）ピラゾールを
得、そのままつぎの反応段階に用いる。 実施例１６８ ３−ｎ−プロピルー１−メチルー４−［２’−（テトラ
ゾールー５−イル）ビフェニルー４−イル］−メチルー
５−（２−ジメチルアミノエトキシ）ピラゾール構造式
（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３、Ｒ
４＝［化２０５］、Ａ＝ＯＲ３

【化２０５】 上記実施例７０と同手順で作成する。生成物は融点８８
−９０℃の結晶である。

【００９１】実施例１６９ Ｎ−［２−［１−メチルー３−ｎ−プロピルー４−（２
’−シアノビフェニルー４−イル）メチルピラゾールー
５−イル］オキシエチル］−モルホリン構造式（ＸＩ）
：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３、Ｖ＝［化
２０６］

【化２０６】 Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリンを出発原料として
上記実施例７０と同手順で作成する。生成物はオイル状
物質であり、そのまま次の反応段階に使用する。 実施例１７０ Ｎ−［２−［１−メチルー３−ｎ−プロピルー４−［２
’−（テトラゾールー５−イル）ビフェニルー４−イル
］メチルピラゾールー５−イル］オキシエチル］−モル
ホリン 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、
Ｒ３、Ｒ４＝［化２０７］、Ａ＝ＯＲ３

【化２０７】 上記実施例７０と同手順で作成する。生成物は融点１３
２−１３４℃の結晶である。 実施例１７１ １−（２、２、２−トリフルオロエチル）−３−ｎ−ブ
チルー４−（２’−シアノビフェニルー４−イル）メチ
ルー５−ヒドロキシメチルピラゾール 構造式（ＸＩＩ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ
Ｆ３、Ｒ’＝Ｈ、Ｖ＝［化２０８］、ｑ＝１

【化２０８
】 上記実施例１０９に従って作成した１−（２、２、２−
トリフルオロエチル）−３−ｎ−ブチルー４−（２’−
シアノビフェニルー４−イル）メチルー５−ブロモメチ
ルピラゾールを出発原料として上記実施例７０と同手順
で作成する。生成物はオイル状物質であり、そのまま次
の反応段階に使用する。

【００９２】実施例１７２ １−（２、２、２−トリフルオロエチル）−３−ｎ−ブ
チルー４−［２’−（テトラゾールー５−イル）ビフェ
ニルー４−イル］メチルー５−ヒドロキシメチルピラゾ
ール 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＦ３
、Ｒ４＝［化２０９］、Ａ＝ＣＨ２ＯＨ

【化２０９】 上記実施例７１と同手順で作成する。生成物は融点１１
４−１１７℃の結晶である。 実施例１７３ １−（２、２、２−トリフルオロエチル）−３−ｎ−プ
ロピルー４−（２’−シアノビフェニルー４−イル）メ
チルー５−メトキシメチルピラゾール 構造式（ＸＩＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２
ＣＦ３、Ｒ’＝ＣＨ３、Ｖ＝［化２１０］、ｑ＝１

【化
２１０】 上記実施例１０１と同手順で作成する。生成物はオイル
状物質であり、そのまま次の反応段階に使用する。 実施例１７４ １−（２、２、２−トリフルオロエチル）−３−ｎ−プ
ロピルー４−［２’−（テトラゾールー５−イル）ビフ
ェニルー４−イル］メチルー５−メトキシメチルピラゾ
ール 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＦ
３、Ｒ４＝［化２１１］、Ａ＝ＣＨ２ＯＣＨ３

【化２１
１】 上記実施例７１と同手順で作成する。生成物は融点１７
７−１７８℃の結晶である。

【００９３】実施例１７５ Ｎ−［［１−メチルー３−ｎ−ブチルー４−（２’−シ
アノビフェニルー４−イル）メチルピラゾールー５−イ
ル］オキシアセチル］−モルホリン 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３、Ｖ＝［化２１２］

【化２１２】 上記実施例４６と同手順で作成する。生成物はオイル状
物質であり、そのまま次の反応段階に使用する。 実施例１７６ Ｎ−［［１−メチルー３−ｎ−プロピルー４−（２’−
シアノビフェニルー４−イル）メチルピラゾールー５−
イル］オキシアセチル］−モルホリン 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、
Ｒ３、Ｖ＝［化２１３］

【化２１３】 上記実施例４６と同手順で作成する。生成物はオイル状
物質であり、そのまま次の反応段階に使用する。 実施例１７７ Ｎ−［［１−メチルー３−ｎ−ブチルー４−［２’−（
テトラゾールー５−イル）ビフェニルー４−イル］メチ
ルピラゾールー５−イル］オキシアセチル］−モルホリ
ン 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３
、Ｒ４＝［化２１４］、Ａ＝ＯＲ３

【化２１４】 上記実施例７０と同手順で作成する。生成物は融点１４
０−１４１℃の結晶である。

【００９４】実施例１７８ Ｎ−［［１−メチルー３−ｎ−プロピルー４−［２’−
（テトラゾールー５−イル）ビフェニルー４−イル］メ
チルピラゾールー５−イル］オキシアセチル］−モルホ
リン 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３、Ｒ４＝［化２１５］、Ａ＝ＯＲ３

【化２１５】 上記実施例７０と同手順で作成する。生成物は融点１０
６−１１０℃の結晶である。 実施例１７９ １−（２、２、２−トリフルオロエチル）−３−ｎ−プ
ロピルー４−（２’−シアノビフェニルー４−イル）メ
チルー５−ヒドロキシメチルピラゾール構造式（ＸＩＩ
）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＦ３、Ｒ’＝
Ｈ、Ｖ＝［化２１６］、ｑ＝１

【化２１６】 上記実施例１０９に従って作成した１−（２、２、２−
トリフルオロエチル）−３−ｎ−プロピルー４−（２’
−シアノビフェニルー４−イル）メチルー５−ブロモメ
チルピラゾールを出発原料として上記実施例１１１と同
手順で作成する。生成物はオイル状物質であり、そのま
ま次の反応段階に使用する。 実施例１８０ １−（２、２、２−トリフルオロエチル）−３−ｎ−プ
ロピルー４−［２’−（テトラゾールー５−イル）ビフ
ェニルー４−イル］メチルー５−ヒドロキシメチルピラ
ゾール 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＦ
３、Ｒ４＝［化２１７］、Ａ＝ＣＨ２ＯＨ

【化２１７】 上記実施例７１と同手順で作成する。生成物は融点１１
０−１１２℃の結晶である。

【００９５】実施例１８１ １−メチル−３−ｎ−プロピルー４−（２’−シアノビ
フェニルー４−イル）メチルー５−ヒドロキシメチルピ
ラゾール 構造式（ＸＩＩ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル
、Ｒ’＝Ｈ、Ｖ＝［化２１８］、ｑ＝１

【化２１８】 上記実施例１１１と同手順で作成する。生成物はオイル
状物質であり、そのまま次の反応段階に使用する。 実施例１８２ １−メチル−３−ｎ−プロピルー４−［２’−（テトラ
ゾールー５−イル）ビフェニルー４−イル］メチルー５
−ヒドロキシメチルピラゾール 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
４＝［化２１９］、Ａ＝ＣＨ２ＯＨ

【化２１９】 上記実施例７１と同手順で作成する。生成物は融点１３
６−１３９℃の結晶である。 実施例１８３ １−（２−メトキシフェニル）−４−［１−メチルー３
−ｎ−ブチルー４−（２’−シアノビフェニルー４−イ
ル）メチルピラゾールー５−イル］オキシアセチルピペ
ラジン 構造式（ＸＩ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３、Ｖ＝［化２２０］

【化２２０】 上記実施例６４と同手順で作成する。生成物はオイル状
物質であり、そのまま次の反応段階に使用する。 実施例１８４ １−（２−メトキシフェニル）−４−［１−メチルー３
−ｎ−ブチルー４−［２’−（テトラゾールー５−イル
）ビフェニルー４−イル］メチルピラゾールー５−イル
］オキシアセチルピペラジン 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３
、Ｒ４＝［化２２１］、Ａ＝ＯＲ３

【化２２１】 上記実施例７０と同手順で作成する。生成物は融点１５
３−１５４℃の結晶である。

【００９６】実施例１８５ Ｎ−［［１−メチルー３−ｎ−プロピルー４−（２’−
シアノビフェニルー４−イル）メチルピラゾールー５−
イル］オキシアセチル］チオモルホリン構造式（ＸＩ）
：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３、Ｖ＝［化
２２２］

【化２２２】 Ｎ−（クロロアセチル）チオモルホリンを出発原料とし
て上記実施例４６と同手順で作成する。生成物はオイル
状物質であり、そのまま次の反応段階に使用する。 実施例１８６ Ｎ−［［１−メチルー３−ｎ−プロピルー４−［２’−
（テトラゾールー５−イル）ビフェニルー４−イル］メ
チルピラゾールー５−イル］オキシアセチル］−チオモ
ルホリン 構造式（Ｉ）：Ｒ１＝ｎ−プロピル、Ｒ２＝メチル、Ｒ
３、Ｒ４＝［化２２３］、Ａ＝ＯＲ３

【化２２３】 上記実施例７０と同手順で作成する。生成物は融点１４
０−１４１℃の結晶である。

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】

【表９】

【表１０】

【表１１】

【表１２】

【表１３】

【表１４】

【表１５】

【表１６】

【００９７】［薬理作用］ １．評価方法 上記実施例の生成物のアンギオテンシンＩＩ受容体への
親和性をねずみの副腎性アンギオテンシンＩＩ受容体に
特異的に結合する放射性リガンド（配位子）の置換法に
よって評価した。 ２．評価手順 １単位濃度のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニス
ト［１２５Ｉ］−ＳＩＡＩＩ（Ｓａｒ１、Ｔｙｒ４、Ｉ
ｌｅ８−アンギオテンシンＩＩ）および２単位濃度の競
争剤（１０−５Ｍ、１０−７Ｍ）の存在下、ねずみの副
腎ホモジェネートの試料を２５℃で６０分培養する。次
いで、バッファを添加して反応を終了させ、グラスペー
パによるろ過処理をすみやかにおこなう。この場合、非
特異的結合はアンギオテンシンＩＩの存在により決定さ
れる。 ３．評価結果 以上の評価結果を上記副腎アンギオテンシンＩＩ受容体
に特異的に結合する放射性配位子の置換率として次表［
表１７］にまとめた。

【表１７】 毒性試験 上記実施例の生成物は経口投与試験において優れた耐容
性を有することがわかった。たとえば、ねずみの場合に
、その５０％致死量は３００ｍｇ／ｋｇより大きいこと
がわかった。

【００９８】

【発明の効果】したがって、上記の本発明による実施例
の生成物はアンギオテンシンＩＩ受容体に対してすぐれ
た親和性を有しており、そのため、該生成物はアンギオ
テンシンＩＩの関与する種々の病状、とりわけ、高血圧
および心不全の治療に効果的である。なお、その１日当
たりの使用量は経口投与の場合で１乃至４００ｍｇであ
り、また、その投与回数は１日当たり１回あるいはそれ
以上であることが好ましい。

【化７３】

【化１１０】

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記構造式（Ｉ）［化１］のピラゾール誘
   導体、およびその付加塩、特に、薬物として使用可能な
   付加塩、 【化１】 ただし上式において、Ｒ１は炭素数１乃至６の低級アル
   キル基、炭素数２乃至６の低級アルケニル基またはＣ３
   乃至Ｃ７のシクロアルキル基であり、Ｒ２は水素原子、
   炭素数１乃至６の低級アルキル基、炭素数１乃至６の低
   級ハロゲン化アルキル基、Ｃ３乃至Ｃ７のシクロアルキ
   ル基、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２−（ＣＨ
   ２）ｍ−ＯＲ５または−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−Ｒ
   ５（ｍは０から５の整数、またＲ５は水素原子または炭
   素数１乃至６の低級アルキル基）であり、Ａは以下の式
   で示される基、すなわち、 −（ＣＨ２）ｑＯＲ’（Ｒ’は水素原子、炭素数１乃至
   ６の低級アルキル基またはＣ３乃至Ｃ７のシクロアルキ
   ル基であり、ｑは１乃至５の整数）、 −（ＣＨ２）ｑＬ（Ｌはハロゲン原子、好ましくは、塩
   素または臭素であり、ｑは上記と同じである）、−ＣＨ
   Ｏ、アセタールまたはジオキサン、−ＣＯＯＲ’（Ｒ’
   は上記と同じである）、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’（Ｒ’
   ’およびＲ’’’はそれぞれ別個に水素原子、炭素数１
   乃至６の低級アルキル基、またはＣ３乃至Ｃ７のシクロ
   アルキル基であり、あるいは、共に窒素原子を介してピ
   ロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、
   ピペラジン等のヘテロ環構造を構成する）、 −ＣＮ、 −（ＣＨ２）ｑ−ＣＮ（ｑは上記と同じである）、−（
   ＣＨ２）ｑ−ＣＯＯＲ’（Ｒ’およびｑは上記と同じで
   ある）、 −（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲ’’Ｒ’’’（Ｒ’’、Ｒ’’
   ’およびｑは上記と同じである）、 −（ＣＨ２）ｑＮＲ’’Ｒ’’’（Ｒ’’、Ｒ’’’お
   よびｑは上記と同じである）、あるいは −ＯＲ３（Ｒ３は水素原子、炭素数１乃至６の低級アル
   キル基、またはＣ３乃至Ｃ７のシクロアルキル基、−（
   ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ６、−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）ｎ
   −ＣＮ、−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ６、−（
   ＣＨ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｒ６または−ＣＯ−Ｒ６
   、ただしｎは０乃至５の整数、Ｒ６は水素原子または炭
   素数１乃至６の低級アルキル基であり、さらに該Ｒ３は
   −（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ７Ｒ８または−（ＣＨ２）ｐ
   −ＣＨ２−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８で示される基でもよく、こ
   の場合、ｐは０乃至５の整数であり、またＲ７およびＲ
   ８はそれぞれ別個に水素原子、炭素数１乃至６の低級ア
   ルキル基またはＣ３乃至Ｃ７のシクロアルキル基であり
   、あるいは、共に窒素原子を介してピロリジン、ピペリ
   ジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等のヘ
   テロ環構造を構成する、さらにＲ４はニトロ基、アミノ
   基または−ＣＯＯＲ９（Ｒ９は水素原子または炭素数１
   乃至６の低級アルキル基）、あるいはＲ４は以下の式［
   化２］で示される基、すなわち、【化２】 ただし、これらの基において、Ｒ９は上記と同じであり
   、ＸおよびＹはそれぞれ別個に水素原子、低級アルキル
   基、ハロゲン原子、アルコキシ基あるいはトリフルオロ
   メチル基である。
2. 【請求項２】上記構造式（Ｉ）において、Ｒ１が好まし
   くはｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよび２−メチルプロピ
   ルから選択される炭素数１乃至６の低級アルキル基であ
   り、Ｒ２が水素原子、炭素数１乃至６の低級アルキル基
   、好ましくはメチル基、炭素数１乃至６の低級ハロゲン
   化アルキル基、好ましくは２、２、２−トリフルオロエ
   チル基、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ５（ｍおよび
   Ｒ５は請求項１に従う）、好ましくは−（ＣＨ２）−Ｃ
   ＯＯＥｔであり、Ａが以下の式で示される基、すなわち
   、−（ＣＨ２）ｑＯＲ’（Ｒ’は水素原子または炭素数
   １乃至６の低級アルキル基、好ましくはメチル基、ｑは
   １乃至５の整数、好ましくは１）、 −（ＣＨ２）ｑＬ（Ｌおよびｑは請求項１に従い、また
   該基は好ましくは−ＣＨ２Ｂｒである）、−ＣＨＯ、ア
   セタールまたはジオキサン、−ＯＲ３（Ｒ３は水素原子
   、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ６または−（ＣＨ２）−（
   ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、ただしｎは０乃至５の整数、好ま
   しくは０または１、Ｒ６は水素原子または炭素数１乃至
   ６の低級アルキル基、好ましくはメチルあるいはエチル
   であり、さらに該Ｒ３は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ７Ｒ
   ８で示される基でもよく、この場合、ｐは０乃至５の整
   数、好ましくは０または１であり、またＲ７およびＲ８
   はそれぞれ別個に水素原子、炭素数１乃至６の低級アル
   キル基、好ましくはメチルあるいはエチルであり、ある
   いは、共に窒素原子を介してヘテロ環構造、好ましくは
   モルホリン、ピペラジンおよび１−（２−メトキシフェ
   ニル）ピペラジンを構成する）、さらにＲ４が請求項１
   に従う請求項１に記載の誘導体、およびその付加塩、特
   に、薬物として使用可能な付加塩。
3. 【請求項３】Ｒ１がｎ−ブチルまたはｎ−プロピルであ
   る請求項１または２に記載の誘導体。
4. 【請求項４】Ｒ２がメチル基または２、２、２−トリフ
   ルオロエチル基である請求項１乃至３のいずれかに記載
   の誘導体。
5. 【請求項５】Ａがエトキシカルボニルメチレンオキシ基
   、ジメチルアミノカルボニル基、メトキシメチレン基ま
   たは２−ヒドロキシエトキシ基である請求項１乃至４の
   いずれかに記載の誘導体。
6. 【請求項６】Ｒ４が２−カルボキシー３、６−ジークロ
   ロベンゾイルアミノ基、２−スルホベンゾイルアミノ基
   または２−（テトラゾールー５−イル）フェニル基であ
   る請求項１乃至５にのいずれかに記載の誘導体。
7. 【請求項７】下記構造式［化３］および［化４］で示さ
   れる請求項１に記載の誘導体。 【化３】 【化４】
8. 【請求項８】構造式Ｈ２Ｎ−ＮＨ−Ｒ２（Ｒ２は上記に
   従う）のヒドラジンと、構造式（Ｖ）のケトエステルま
   たは構造式（ＶＩ）［化５］のジケトンとの反応、【化
   ５】 式中、Ｒ１、Ｒ’およびｑは上記に従い、Ｒ１０は低級
   アルキル基、好ましくはエチル基またはメチル基であり
   、またＶはＮ０２、ＣＯＯＲ１１（Ｒ１１は低級アルキ
   ル基またはベンジル基）、または［化６］、［化７］ま
   たは［化８］で示される官能基であり、 【化６】 （式中、Ｒ１２は低級アルキルまたはベンジル基である
   ）【化７】 （式中、Ｒ１２は上記と同じである） 【化８】 （式中、Ｒ１２は上記と同じである）あるいは、ヒドラ
   ジン水和物と上記構造式（ＶＩ）のジケトンとの反応を
   おこない、次いで、ＤＢＵ（１．８−ジアザビシクロ［
   ５．４．０］ウンデカー７−エン）の存在か構造式Ｚ−
   Ｒ２（Ｒ２は上記と同じであり、Ｚは臭素、塩素または
   ヨウ素である）のハロゲン化誘導体によりアルキル化を
   おこなうことによる上記構造式（Ｉ）の誘導体の作成方
   法。
9. 【請求項９】前記構造式（Ｖ）のケトエステルが構造式
   （ＩＩ）［化９］の３−オキソアルカノエートと、構造
   式（ＩＶ）［化１０］の化合物とによるベンジル化、【
   化９】 （式中、Ｒ１およびＲ１０は上記に従う）【化１０】 （式中、Ｗはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素
   であり、Ｖは上記に従う）あるいは、構造式（ＶＩＩ）
   ［化１１］のアルデヒドと上記構造式（ＩＩ）の３−オ
   キソアルカノエートとの縮合反応およびそれに続く触媒
   による水素添加によって得られる請求項８に記載の方法
   。 【化１１】 （式中、Ｖは上記と同じである）
10. 【請求項１０】上記構造式（ＶＩ）のジケトンが構造式
    （ＩＩＩ）［化１２］の１、３−ジケトンと構造式（Ｉ
    Ｖ）［化１３］の化合物とのベンジル化、【化１２】 （式中、Ｒ１、Ｒ’およびｑは上記と同じである）【化
    １３】 （式中、Ｗはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素
    であり、Ｖは上記と同じである）あるいは、構造式（Ｖ
    ＩＩ）［化１４］のアルデヒドと上記構造式（ＩＩＩ）
    の１、３−ジケトンとの縮合反応およびそれに続く触媒
    による水素添加によって得られる請求項８に記載の方法
    。 【化１４】 （式中、Ｖは上記と同じである）
11. 【請求項１１】構造式が（Ｖ）または（ＶＩ）［化１５
    ］であり、請求項１乃至７のいずれかに記載の構造式（
    Ｉ）の誘導体の作成に用いられ、かつ、請求項８に記載
    の方法をおこなう際に特に有用である合成中間体。 【化１５】 （式中、Ｒ１、Ｒ１０、Ｖ、ｑおよびＲ’は上記と同じ
    である）
12. 【請求項１２】構造式が（ＩＸ）、（ＸＩ）または（Ｘ
    ＩＩ）［化１６］であり、請求項１乃至７のいずれかに
    記載の構造式（Ｉ）の誘導体の作成に用いられ、かつ、
    請求項８に記載の方法をおこなう際に特に有用である合
    成中間体。 【化１６】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、ｑおよびＲ’は上記と
    同じである）
13. 【請求項１３】薬物として有効な量の請求項１乃至７の
    いずれかに記載の構造式（Ｉ）の化合物の少なくとも１
    種、または薬物として適用し得る該化合物の付加塩の少
    なくとも１種と、薬物として適用し得る結合剤、ビヒク
    ルまたはキャリアとから成る薬物組成物。
14. 【請求項１４】薬物として有効な量の請求項１乃至７の
    いずれかに記載の構造式（Ｉ）の化合物の少なくとも１
    種、または薬物として適用し得る該化合物の付加塩の少
    なくとも１種と、薬物として適用し得る結合剤、ビヒク
    ルまたはキャリアとから成り、かつ、アンギオテンシン
    ＩＩ受容体に関連するアンタゴニストとしての作用を有
    する薬物組成物。
15. 【請求項１５】薬物として有効な量の請求項１乃至７の
    いずれかに記載の構造式（Ｉ）の化合物の少なくとも１
    種、または薬物として適用し得る該化合物の付加塩の少
    なくとも１種を薬物として適用し得る結合剤、ビヒクル
    またはキャリアに混合することより成る薬物組成物の作
    成方法。
16. 【請求項１６】前記薬物組成物が１乃至４００ｍｇの有
    効成分を含むゼラチンカプセルまたは錠剤、または０．
    ０１乃至５０ｍｇの有効成分を含む注射可能薬剤として
    調整される請求項１５に記載の方法。