PT97056A - Processo para a preparacao de novos derivados de pirazol antagonistas dos receptores da angiotensina ii e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
% LABORATOIRES USPA "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE PIRAZOL ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DA ANGIOTENSINA II E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados do pirazol de fórmula geral I definida a seguir assim como dos seus sais de adição.
Os compostos em questão apresentam um perfil farmacológico muito interessante na medida em que são dotados de propriedades antagonistas dos receptores da angiotensina II. São, por conseguinte, particularmente indicados para o tratamento de doenças cardiovasculares, em particular para o tratamento da hipertensão e para o tratamento da insuficiência cardíaca. A presente invenção diz igualmente respeito a um processo para a preparação dos ditos compostos e âs aplicações em terapêutica. Diz além disso respeito aos compostos intermediários novos que permitem a síntese dos ditos compostos.
Estes derivados do pirazol caracterizam-se pelo facto de corresponderem à formula geral (I) :
(l) na qual R^ representa um radical alquilo inferior comportando 1 a 6 átomos de carbono, alcenilo inferior comportando 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo comportando 3 a 7 átomos de carbono ou ciclo-alcenilo C^-Cy, R2 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono ou cicloalquilo C^-Cy ou um grupo de fórmula geral "(CH2)m"COOR5’ -CH2“(CH2^m-OR5 ou "CH2"(CH2)m"SR5’ em que m representa um número inteiro compreendido entre 0 e 5, Rj representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, A pode representar : - um grupo de fórmula geral -(CH2) OR', na qual 3- / R' representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono ou cicloalquilo Cg-Cy, q representa um número inteiro compreendido entre 1 e 5, um grupo de fórmula geral -(CH9) L, na qual L representa um átomo de halogéneo, de preferência o cloro ou o bromo, q tem o significado definido antes, um grupo de fórmula CHO, um acetal, um dioxolano, um grupo de fórmula geral COOR*, na qual R' tem o significado definido antes, um grupo de fórmula geral -CONRMRm, na qual R" e R,M representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono ou cicloalquilo C^-Cy ou, considerados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um heterociclo como a pirrolidina, a piperidina, a morfolina a tiomorfolina ou a piperazina, um grupo -CN, um grupo de fórmula geral -(CH9) CN, na qual q z q tem o significado definido antes, um grupo de fórmula geral -(CE^qCOOR' , na qual q e R’ tim os significados definidos antes, /-4- um grupo de fórmula geral -(CH9) CONR"R'" , na z q qual R", R'" e q têm os significados definidos antes, um grupo de fórmula geral -(CH?) NR"Rm, na qual z q R”, R,H e q têm os significados definidos antes, um grupo de fórmula geral -(CH9) -S-R', na qual z q R' e q têm os significados definidos antes, um grupo de fórmula geral -ORg, na qual Rg representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono ou ciclo-alquilo Cg-Cy, um grupo de fórmula geral -(CH2)n-COOR6, -CH2-(CH2)n-CN, CH2-(CH2)n-0-R6, -CI^-CCE^^-S-Rg ou -CORg, em que n representa um número inteiro compreendido entre 0 e 5, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, Rg pode ainda representar um grupo de fórmula geral -(CH2)p-GO-NRyRg ou -(CH2)p-CH2-CH2NRyRg, em que p representa um número inteiro compreendido entre 0 e 5, Ry e Rg representam, cada um, independente mente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo Cg-Cy ou considerados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligadas formam um heterociclo como a pirrolidina, a -5- / piperidina, a morfolina, a tiomorfolina ou uma piperazina, R^ pode representar um grupo nitro ou amino ou um grupo de fórmula geral -COORg, na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, podendo representar igualmente os seguintes radicais :
ΎΊ o x I . 1 Y ο x —NH-C^k 0 II —NH-C^r^ 0 * —C-NH_^k | Y JO* CFjSOjHN^ R.OOC^^y Y
-6-
em que Rg tem o significado definido antes, X e Y representam cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, um átomo de halogéneo, um radical alcoxi ou um radical trifluorometilo.
Na descrição e nas reivindicações, por radical alquilo inferior entende-se uma cadeia hidrocarbonada comportando 1 a 6 átomos de carbono, linear ou ramificada. Um radical alquilo inferior é por exemplo um radical metilo, etilo, propilo, isopro-pilo, butilo, isobutilo, butilo terc, pentilo, isopentilo, hexilo ou iso-hexilo.
Por radical cicloalquilo C^-Cy, entende-se um radical cíclico saturado, tratando-se de preferência de um radical ciclo-propano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano ou ciclo-heptano.
Por radical alcenilo inferior entende-se uma cadeia hidrocarbonada comportando 2 a 6 átomos de carbono linear ou ramificada e apresentando uma insaturação. Um radical alcenilo inferior é, por exemplo, um radical eteno, propeno, isopropeno, buteno, isobuteno, penteno, isopenteno, hexeno#iso-hexeno.
Por radical cicloalcenilo C^-Cy entende-se um radical cíclico possuindo uma insaturação, tratando-se de preferência de
um radical ciclobuteno, ciclopenteno, ciclo-hexeno ou ciclo--hepteno.
Por radical halogeno-alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, entende-se um radical alquilo em que 1 a 6 átomos de hidrogénio foram substituídos por 1 a 6 átomos de halogéneo. Um radical halogeno-alquilo inferior é por exemplo um radical trifluorometilo ou um radical 2,2,2-trifluoro-etilo.
Por radical alcoxi entende-se um grupo O-alquilo inferior, em que alquilo inferior tem o significado definido antes.
Por heterociclo entede-se um ciclo com 5 a 7 átomos de carbono, comportando 1 a 3 heteroátomos escolhidos entre o oxigénio, o enxofre ou o azoto, eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, alcoxi inferior ou um núcleo fenilo eventualmente substituído por um destes grupos.
Na descrição e nas reivindicações por halogéneo entende-se um átomo de cloro, bromo, iodo ou flúor. A patente de invenção europeia EP-A-0323841 de Du Pont de Nemours descreve pirrois, pirazois e triazois. Estes compostos possuem sempre a substituição benzilo sobre um átomo de azoto : -8- Ζ—Υ
4 X Ν' R.
/
Ora, a requerente descobriu, de um modo surpreendente, que contrariamente ao que sobressai do documento de Du Pont de Nemours, não era essencial que a substituição benzilo se encontrasse sobre um átomo de azoto, em particular na posição -1 (ou -2) do ciclo pirazol mas que se podiam obter compostos muito vantajosos quando esta substituição benzilo se encontrava sobre um átomo de carbono na posição -4 do ciclo pirazol. Além disso, a requerente descobriu que a presença de um grupo representado pelo símbolo A e particularmente de um átomo de oxigénio na posição -3 (ou -5) do pirazol combinada com a substituição benzilo na posição -4 conduz a compostos particularmente activos como antagonistas dos receptores da angiotensina II.
De acordo com uma variante de realização, o símbolo R-^ representa um grupo n-propilo;
De acordo com uma outra variante de realização, o símbolo R-^ representa um grupo n-butilo, -9-
de acordo com uma variante de realização, o símbolo representa um grupo metiloj de acordo com uma outra variante de realização, o símbolo R-2 representa um grupo 2,2,2-trifluoro-etilo; de acordo com uma variante de realização, o símbolo A representa um grupo etoxi-carbonil-metilenoxi; > de acordo com uma variante de realização, o símbolo A representa um grupo dimetil-amino-carboniloxi; de acordo com uma outra forma de realização, o símbolo A representa um grupo metoxi-metileno; de acordo com uma outra variante de realização, o símbolo A representa um grupo 2-hidroxi-etiloxi; de acordo com uma variante de realização, o símbolo representa um grupo 2-carboxi-3,6-dicloro-benzoíl-amino; de acordo com uma outra variante de realização, o símbolo R^ representa um grupo ácido 2-sulfónico-benzoílamino; de acordo com uma outra variante de realização, o símbolo R^ representa um grupo 2-(5-tetrazolil)-fenilo; >10- ,/· os compostos de acordo com a presente invenção particularmente preferidos são os que correspondem aos escolhidos entre os compostos de fórmulas : CH,
I N—
COOC2H5
CHj N \ CHS
SOaH
S-11- / í N—Hy CH3
COOC2H5
N—N' CH3
\ CM,
\
N
N V N
\
N
N ·/ N -12-
De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula geral I podem preparar-se de acordo com o seguinte esquema reaccional : prepara-se : - os 3-oxo-alcanoatos de alquilo de fórmula geral (II) : r — c—CH9—COOR-. n i j| L 10 (II)
O na qual R^ tem o significado definido antes e R^q representa um radical alquilo inferior, de preferência metilo ou etilo, - as 1,3-dicetonas de fórmula geral (III):
Ri —C—CH0—C—(CH0) —0—R' 1 H λ „ L q (III) 0 0 na qual R^, R' e q têm os significados definidos antes, estes compostos de fórmulas gerais II e III podem preparar-se de acordo com métodos clássicos, tais como a reacção de Claisen ou o método do ácido de Meldrum. Pode-se encontrar métodos para a preparação deste tipo de compostos nas seguintes referências : ,-13- -OIKAWA. Υ; SUGANO. Κ; YONEMITSU. 0; "J. Org. Chem.", 1978, 43 (10), 2087-88. -WIERENGA. W; SKULNICK. Η. I.; nJ. Org. Chem.", 1979, 44, 310. -HOUGHTON. R; LAPHAM. Dj "SYNTHESIS", 1082, 6, 451-2. -BRAM. G; VILKAS. M; "Buli. Soc. Chim. France", 1964 (5), 945-51. -BALYAKINA. Μ. V; ZHDANOVICH. E. S; PREOBRAZHENSKII. N. A; "Tr. Vses. Nauchn. Issled. Vitam in. inst.", 1961, ]_, 8-16. -RENARD. M; MAQUINAY. A; "Buli. Soc. Chim. Belg., "1946, 55, 98-105. -BRUCE. F. ¥; COOVER H. W; "J. Am. Chem. Soc.", 1944, 66, 2092-94. -EBY. G. J; eHAUSER. C. R; "J. Am. Chem. Soc.", 1957, 79, 723-5.
Mediante benzilação dos compostos de fórmula geral II ou III na presença de uma base tal como um carbonato de sódio ou de potássio no seio de acetona, um alcoolato de sódio ou de potássio em álcool, um hidreto de sódio ou de lítio no seio de dissolventes, como o tetra-hidrofurano, o dioxano ou a dimetilformamida por exemplo, a uma temperatura compreendida entre 50°C e 100°C ou ainda na presença de um equivalente de cloreto ou de brometo de lítio e de dois equivalentes de diisopropil-etil-amina a refluxo do tetra-hidrofurano de acordo com a referência SUNG-EUN Y00; KYO YANG YI; "Buli. Korean. Chem. Soc." 1989, 10 (1), 112, com compostos de fórmula geral (IV)
W
(IV) obtêm-se os compostos de fórmulas gerais (V) e (VI) :
os compostos de fórmulas gerais (V) e (VI) podem preparar-se igualmente mediante condensação de um aldeído de fórmula geral (VII)
CHO
V (VII) com um composto de fórmula geral (II) ou de fórmula geral (III) seguida de uma hidrogenação catalítica, por exemplo na presença de Níquel de Reney no seio de um dissolvente como um álcool, sob pressão ou à pressão ordinária, quando as substituições presentes o permitem.
De uma maneira mais geral, encontram-se métodos para a preparação dos compostos de fórmula geral (V) ou de fórmula geral (VI) nas seguintes referências : -DURGESHWARI. P; CHAUDHURY. N. D; "J. Ind. Chem. Soe.", 1962, 39 735-6. -HEINZ. P; KREGLEWSKI . A? "J. Prakt. Chem.", 1963, 21 (3-4), 186-197. -ZAUGG. H.E; DUNNIGAN. D. A; MICHAELS. R. J; SWETT. L. R; "J. Org. Chem.", 1961, 26, 644-51. -KAGAN. Η. B; HENG SUEN. Y; "Buli. Soc. Chim. France", 1966 (6), 1819-22. -RATHKE. M. W; DEITCH. J; "Tetrahedron Lett", 1971 (31), 2953-6. -BORRIES KUBEL.; "Liebigs. Ann. Chem.", 1980, 1392-1401. -MARQUET. J; MORENO-MANAS. M; "Chem. Lett", 1981, 2 173-6. -IOFFE. T; POPOV. E. M; VATSURO. K. V; TULIKOVA. E. K; KABACHNIK. Μ. I; "Tetrahedron", 1962, 18, 923-940. -SHEPHERD. T. M; "Chem. Ind. (London)", 1970, 17, 567.
Na fórmula geral (IV), o símbolo W representa um átomo de halogéneo, preferencialmente o cloro ou o bromo.
Na mesma fórmula geral : o símbolo V pode representar um grupo nitro, sendo então o derivado de fórmula geral (IV) comercial. -16- / - ο símbolo V pode representar um grupo de fórmula geral COOR^p na qual R^ representa um radical alquilo inferior ou benzilo; o derivado de fórmula geral (IV) será então preparado mediante cloração ou bromaçio com N-cloro-succinimida ou N-bromo--succinimida, no seio de um dissolvente como o tetracloreto de carbono ou o dibromoetano, de um éster do ácido p-metil-benzóico que e comercial, de acordo com a referência : -JULIA. M; CHASTRETTE. F; "Buli. Soc. Chim. France", 1962 (2), 2247. - o símbolo V pode representar um grupo de fórmula geral I ,na qual R-, ? representa um radical alquilo inferior ou benzilo; os compostos de fórmula geral (IV) são então preparados mediante reacção de um magnesiano do p-bromo-tolueno com um composto de fórmula
para se obter um composto de fórmula
que se hidrolisa para se obter um composto de fórmula
Encontrar-se-ão processos para os três etapas descritas antes na referência : -MEYERS. A. I; MIHELICH. E.D; "J. Am. Chem. Soe.", 1975, 97, 7383
Esterifica-se em seguida o ácido com um álcool de fórmula geral na qual R-^ tem o significado definido antes.
Submetem-se então estes derivados a uma bromação ou a uma cloração por exemplo com a N-bromo-succinimida ou a N-cloro--succinimida no seio de um dissolvente como o tetracloreto de carbono ou o dibromoetano para se obter os compostos de fórmula geral (IV) na qual o símbolo V representa um grupo de fórmula geral - o símbolo V pode representar o grupo caso o composto de fórmula 9 neste
NC
HOOC anteriormente preparado será transformado em uma amida primária mediante reacção do cloreto do ácido, obtido com o cloreto de tionilo ou o oxicloreto de fósforo, com o amoníaco, sendo esta amida transformada em nitrilo por acção do oxicloreto de fósforo em dimetilformamida ou do cloreto de tionilo. Submete-se em seguida o nitrilo assim obtido de fórmula
a uma bromação ou a uma cloração de acordo com as condições descritas para o éster anterior para se obter os compostos de fórmula geral (IV) na qual o símbolo V representa um grupo -19-
o símbolo V pode representar um grupo de fórmula , neste caso, o composto de fórmula
Q,N CICHj.
OjN' será preparado mediante clorometilação do 2-nitrobLfeá.lo comercial, de acordo com as referências : - "CA" : 70 (25) : 114837 d - "CA" : 69 (2) : 3704 t para se obter os compostos de fórmula geral (IV) na qual o símbolo V representa um grupo de fórmula
OjN o símbolo V pode representar um grupo de fórmula geral j! \\ na qual R-, 9 representa um radical alquilo inferior
RtJOOcr Ns -20- -20-
* ou benzilo; ou compostos de fórmula geral (IV) correspondentes preparam-se então do seguinte modo : A partir do composto de fórmula
cuja preparação se pode encontrar na referência : -FISSELMANN. H; HABITCH. H; "Ger. Offen.", 1 092 929 (1960); "CA” ; 57 : 5894 g obtim-se os compostos de fórmula geral
mediante esterificação com um álcool de fórmula geral R^OH, na qual R-^2 tein ° significado definido antes de acordo com métodos clássicos conhecidos dos especialistas na matéria.
Faz-se em seguida reagir estes compostos com a N-cloro--succinimida ou a N-bromo-succinimida no seio de um dissolvente
como o tetracloreto de carbono ou o dibromoetano por exemplo, para se obter os compostos de fórmula geral (IV) na qual o símbolo V representa um grupo de fórmula geral.
RuOOC * na qual tem o significado definido antes. - o símbolo V pode representar um grupo de fórmula geral
NC neste caso os compostos de fórmula geral (IV) correspondentes serão preparados da seguinte maneira : a partir do composto ácido 3-(p-metil-fenil)-2-tiofeno--carboxílico cuja preparação foi anteriormente referida, mediante reacção com o cloreto de tionilo e depois com amoníaco obtém-se o composto amida que se desidrata em seguida com o cloreto de tionilo ou com o oxicloreto de fósforo sem dissolvente ou no seio de dimetilformamida para se obter o composto nitrilo :
Submete-se em seguida este composto nitrilo a uma haloge-nação com a N-cloro-succinimida ou a N-bromo-succinimida no seio de um dissolvente como o tetracloreto de carbono ou o dibromoetano para se obter os compostos de fórmula geral (IV) na qual o símbolo V representa um grupo de fórmula
NC a
NC
o símbolo V pode representar o grupo de fórmula neste caso os compostos de fórmula geral (IV) correspondentes são sintetizados da seguinte maneira : a partir da 4-cloro-butirofenona de fórmula :
cuja preparação se pode encontrar na patente de invenção belga BE 577 977 de 15 de Maio de 1859; "CA" : 54, 4629 c, mediante reacção com oxicloreto de fósforo e dimetil-formamida de acordo com as condições descritas na referência : -VOLODINA. Μ. A; TERENTEV. A.P; KUDRYASHOVA. V. A; KABOSHINA. L. N; "Khim. Geterosikl. Soedim"; 1967, 5-8;
-23- / '* V obtém-se o composto de formula CH, •ç=ç—ch2—ch,—ci
C! CHO
Faz-se reagir em seguida este composto com sulfijceto de sódio no seio de um dissolvente como o tetrahidrofurano a refluxo para se obter o derivado
) que se transforma em seguida em duas etapas em um derivado nitrilo mediante desidratação da óxima formada a partir do aldeído e da hidroxilamina. Esta desidratação pode-se efectuar, por exemplo, com anidrido acético para se obter o composto nitrilo de fórmula :
NC CH3 -24- -24- / / que se poderá em seguida aromatizar mediante reacçao com bromo no seio do tetracloreto de carbono e depois com butilato tecc. de potássio no seio de tetra-hidrofurano para se obter o composto de fórmula :
Este composto pode submeter-se em seguida a uma cloração ou a uma bromação com agentes de halogenação tais como a N-cloro--succinimida ou a N-bromo-succinimida no seio de um dissolvente como o tetracloreto de carbono ou o dibromoetano para se obter os compostos de fórmula geral (IV) na qual o símbolo V representa um grupo de fórmula
o símbolo V pode representar um grupo de fórmula geral \ , na qual R-j^ tem o significado definido antes, podendo os compostos de fórmula geral (IV) ser preparados a partir do composto de fórmula -25-
mediante hidrólise clássica da função nitrilo seguida de esteri-ficação do ácido obtido ou passagem directa da função nitrilo a função éster de acordo com os métodos conhecidos dos especialistas na matéria, seguida de uma cloração ou de uma bromação do éster com a N-cloro-succinimida ou com a N-bromo-succinimida em tetracloreto de carbono ou em dibromo-etano por exemplo.
Nas fórmulas gerais (V) e (VI), os símbolos Rp R-^q, R', q e V têm os significados definidos antes.
Certos derivados de fórmula geral (V) e de fórmula geral (VI) quando o símbolo V representa um radical alcoxi-2-carbonil--fenilo, 2-ciano-fenilo, 2-nitro-fenilo, alcoxi-carbonil-tiofeno ou ciano-tiofeno são intermediários de síntese novos que são reivindicados.
Nos compostos de fórmula geral (VII) na qual o símbolo V tem o significado definido antes, este método de condensação apenas será utilizado quando o símbolo V possui uma função que respeite a hidrogenação. Em certos casos estes aldeídos poderão -26- -26-
c preparar-se a partir dos derivados de fórmula geral (IV) de acordo com reacções conhecidas dos especialistas na matéria, podendo citar-se a reacção de Sommelet ("Buli.. Soc. Chim. França" 1918, [4] 2Ã> 95) ou a reacção do nitropropano ("Organic Syntheses Collec." vol. IV, 932).
Mediante reacção de uma hidrazina de fórmula geral (VIII) H2N—nh—r2 (VIII) na qual R2 tem o significado definido antes, com os compostos de fórmula geral (V), mediante simples aquecimento a refluxo de um álcool por exemplo, obtêm-se os compostos de fórmula geral (IX) :
V
N—N
OH (IX) na qual R-^, R2 e V têm os significados definidos antes. A1-
Estes compostos de fórmula geral (IX) são intermediários de síntese novos que são reivindicados. A alquilação dos compostos de fórmula geral (IX) realiza-se na presença de uma base tal como o carbonato de potássio ou de sódio no seio de dissolventes tais como a acetona, 2-butanona ou a dimetilformamida ou na presença de um alcoolato de sódio ou de potássio no seio de um álcool ou na presença de hidreto de sódio ou de ou de lítio no seio de tetra-hidrofurano com derivados de fórmula geral (X). 3 Z—R. (X) na qual Z representa um átomo de bromo, cloro ou iodo e tem o significado definido antes, para se obter os compostos de fórmula geral (XI) )
N—N
.(XI)
V 28- η na qual Rp R2, R^ e V têm os significados definidos antes.
Do mesmo modo, mediante reacção de uma hidrazina de formula geral (VIII), definida antes, com um compostos de fórmula geral (VI), mediante simples aquecimento a refluxo de um álcool por exemplo, obtém-se uma mistura de compostos de fórmula geral (XII) e de fórmula geral (XII') \
N—N
R* N—N
em que Rp R2, R', q e V tem os significados definidos antes, A partir desta mistura, obtêm-se os compostos de fórmula geral (XII) puros mediante purificação quer por cromatografia quer por recristalização ou qualquer outro processo de purificação conhecido dos especialistas na matéria .
Um outro método para a preparação de compostos de fórmula geral (XII) consiste em se fazer reagir, em um primeiro tempo, os compostos de fórmula geral (VI) com hidrato de hidrazina de acordo com as condições descritas antes para se obter os compostos de fórmula geral (XIII):
na qual R-^, R' , q e V têm os significados definidos antes, submetem-se em seguida estes compostos de fórmula geral (XIII) a uma alquilação na presença de DBU (1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec--7-eno), no seio de um dissolvente tal como a acetona ou o acetonitrilo por exemplo, com derivados halogenados de fórmula geral (XIV) : z-r2 (XIV) na qual R2 tem o significado definido antes e Z representa um átomo de bromo, de cloro ou de iodo,
para se obter uma mistura dos compostos de fórmula geral (XII) e de fórmula geral (XII') tal como definidos antes, sendo então os compostos de fórmula geral (XII) obtidos puros· após purificação como referido anteriormente. Este segundo método de preparação pode ser particularmente vantajoso no caso em que o símbolo representa um grupo alquilo inferior visto que permite obter de modo preponderante os compostos de fórmula geral (XII) em relação aos compostos de fórmula geral (XII').
Os compostos de fórmula geral (XII) na qual o símbolo R' representa um átomo de hidrogénio serão preparados em duas etapas : mediante reacção com tribrometo de boro dos compostos de fórmula geral (XII) na qual o símbolo R' representa um grupo alquilo inferior obtêm-se os derivados bromados de fórmula geral (XV)
na qual R^, R2, q e V têm os significados definidos antes, que se fazem reagir com carbonato de potássio ou de sódio a refluxo da mistura dioxano/ãgua para se obter os compostos de fórmula geral (XII) na qual o símbolo R' representa um átomo de hidrogénio.
Os derivados de fórmula geral (XI) ou de fórmula geral (XII) em que : o símbolo V representa um grupo nitro podem sofrer uma hidrogenação catalítica, por exemplo na presença de Níquel de Raney no seio de um álcool à pressão atmosférica ou sob pressão para se obter os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo representa um grupo amino e o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -(CI^) -0R' ou OR^, em que R', R^ e q têm os significados definidos antes.
Mediante reacção destes derivados com um anidrido ftálico convenienteraente substituído obtêm-se os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral
X —HN—C HOOC
Y t /-32- na qual X e Y tem os significados definidos antes, e em que o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -(CHzíq-OR' ou ORg, em que R', R^ e q têm os significados definidos antes, podendo submeter-se em seguida o ácido assim obtido a uma esteri-ficação para se obter um grupo de fórmula geral
Do mesmo modo, mediante reacção do anidrido cíclico de um ácido orto-sulfobenzoico convenientemente substituído com estes compostos aminados, obtêm-se os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral
-33- / * na qual X e Y têm os significados definidos antes, e em que o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -(CH2) -0R* ou OR^, em que R', R^ e q têm os significados definidos antes.
Do mesmo modo, mediante reacçao do cloreto do ácido N-(trifluorometil-sulfonil)-antranílico cuja preparação se pode encontrar nas referências : CA 96 (13) : 103651 z CA 97 (7) : 55500 w com estes compostos obtim-se os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um grupo de fórmula
CFj—SOs—HN na qual X e Y têm os significados definidos antes, e em que o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -(C^Jq-OR1 ou ORg em que R', R^ e q têm os significados definidos antes.
Os compostos de fórmula geral (XI) ou (XII) em que - o símbolo V representa um grupo de fórmula geral -COOR·^, poderão ser hidrolisados em meio ácido ou básico ou hidrogenados no caso em que o símbolo representa um grupo benzilo para respeitar as outras funções ésteres presentes, para se obter os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um grupo -COOH e o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -(CE^) -0R' ou ORg em que R', R^ e q têm os significados definidos antes.
Estes derivados ácidos, após transformação em cloreto de ácido com o cloreto de tionilo ou em anidrido misto com o cloro-formato de etilo, mediante reacção com derivados antranílicos de fórmula geral
X
na qual X, Y e R^ têm os significados definidos antes, podem conduzir aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R^ representa um grupo de geral
X X ΝΗ
II R,0,C' e o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -(CH9) -0R' ou L q OR^ em que R', R^ e q têm os significados definidos antes.
Os compostos de fórmulas gerais (XI) ou (XII) em que : o símbolo V representa um grupo de fórmula geral
^ serão, de acordo com o processo descrito antes,
RtjOOC hidrolisados ou hidrogenados na presença de um catalisador tal como o paládio sobre carvão no caso em que o símbolo R-^ representa um grupo benzilo, para se obter os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R^ representa um grupo de fórmula HOOC' e o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -(CH?) -0R’ ou z q OR^, em que R1, R^ e q têm os significados definidos antes. -36-
Os compostos de fórmulas gerais (XI) e (XII) em que : - o símbolo V representa um grupo de fô-rmul^jQ^^/ poderão reagir com um equivalente de azoteto de sódio no seio de um dissolvente tal como a dimetilformamida na presença de um sal de amónio como o cloreto de amónio ou com um azoteto de trialquil-estanho a refluxo do tolueno e depois com o ácido clorídrico gasoso em tetra-hidrofurano para se obter os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R^ representa um grupo de fórmula
e o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -(CHr,) -0R' z q ou OR^, em que R', R^ e q têm os significados definidos antes. Os compostos de fórmulas gerais (XI) e (XII) em que : - o símbolo V representa um grupo de fórmula
OjN' poderão ser submetidos a uma hidrogenação catalítica por exemplo na presença de Níquel de Raney, no seio de um álcool ã pressão atmosférica ou sob pressão para se obter os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo representa um grupo de fórmula
CFj—SOj—HN
ORg em que R', Rg e q têm os significados definidos antes.
Mediante reacção do cloreto do ácido trifluorometano-sulfó-nico com estes últimos no seio de um dissolvente tal como o clorofórmio ou no seio de um dissolvente aromático como o tolueno na presença de uma base como a trietilamina ou a piridina ou em piridina, obtêm-se os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R^ representa um grupo de fórmula
ORg em que R', Rg e q têm os significados definidos antes.
Os compostos de fórmulas gerais (XI) e (XII) em que : o símbolo V representa um grupo de fórmula
S NC-4- . poderão ser tratados com um azoteto de trialquil-estanho em tolueno a refluxo e depois com ácido clorídrico gasoso em tetra--hidrofurano para se obter os derivados de fórmula geral (I) na qual o símbolo R^ representa um grupo de fórmula
N—N rV\ _ c e o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -(CH«) -0R' ou z q or3, em que q, R' e R^ têm os significados definidos antes.
Os compostos de fórmulas gerais (XI) e (XII) em que : - o símbolo V representa um grupo de fórmula geral R,2OOC'^/S P°derão ser hidrolisados ou hidrogenados na presença de um catalisador tal como o paládio sobre carvão no caso em que o símbolo R-^2 representa um radical benzilo, para se obter os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R^ representa um grupo de fórmula
HOOC -39- e o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -(CI^) -0R' ou OR^, em que R1, e q tem os significados definidos antes.
Os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo A repre senta um grupo de fórmula CILjOH poderão ser oxidados com um agente oxidante suave como o dióxido de manganêsio no seio de um dissolvente como o clorofórmio para se obter os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo A representa um grupo CHO que poderá ser transformado, de acordo com métodos clássicos conhecidos dos especialistas na matéria, em acetal ou em dioxolano, mediante aquecimento com um álcool ou um diol na presença do ácido para-tolueno-sulfónico por exemplo ("Synthesis" 1981, 501).
Uma oxidação mais activa destes mesmos compostos aldeídos ou directamente dos compostos álcool, por exemplo com agentes de oxidação tais como o permanganato de potássio, conduz â obtenção de compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo A representa um grupo CC^H.
Os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo A repre senta um grupo C^H poderão ser esterificados de acordo com os métodos clássicos de esterificação para se obter os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo A representa um grupo de fórmula geral C02R', na qual R' representa um radical alquilo inferior.
Os compostos de fórmula geral (1) na qual o símbolo A representa um grupo CC^H poderão ser igualmente transformados em amidas em várias etapas, após, eventualmente, etapas de protecção de outros grupos funcionais se necessário, mediante transformação em cloreto de ácido seguida de reacção com amoníaco ou com uma amina de fórmula geral NHR,,R'" , na qual R" e Rm tim os significados definidos antes, para se obter os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo A representa um grupo de fórmula geral CONR,,RM' .
Os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo A representa um grupo de fórmula GONH^ poderão ser tratados com um agente tal como o cloreto de tionilo ou o oxicloreto de fósforo para se obter os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo A representa um grupo CN.
Os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo A representa um grupo de fórmula geral (CH9) OR', na qual R' representa l q um radical alquilo inferior e q representa um número inteiro compreendido entre 1 e 5, poderão ser tratados com o tribrometo de boro no seio do clorofórmio para, após eventuais etapas para a protecção e desprotecção de outros grupos funcionais se necessário,
se obter os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo A representa um grupo de fórmula geral (CH9) Br. z q
Os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo A repre senta um grupo de fórmula geral (CH9) Br poderão ser tratados com cianeto de sódio ou de potássio no seio de dissolventes tais como o álcool, ou uma mistura álcool/ãgua, o dimetil-sulfóxido ou o acetonitrilo, para se obter os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo A representa um grupo de fórmula geral (CH9) CN ou z q ainda com aminas de fórmula geral HNR"R,M na qual R" e Rm têm os significados definidos antes, para se obter os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo A representa um grupo de fórmula geral (CH9) NR"R'" ou ainda com tiois de fórmula geral HS-R1, na qual R' tem o significado definido antes para se obter os derivados de fórmula geral (I) na qual o símbolo A representa um grupo de fórmula geral (CH9) -S-R'. z q
Os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo A representa este grupo de fórmula geral (CI^^CN poderão ser hidrolisados de acordo com os métodos clássicos de hidrólise dos nitrilos para se obter os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo A representa um grupo de fórmula geral (CK^) CC^H.
Estes mesmos compostos poderão ser esterificados mediante métodos clássicos de esterificação para se obter os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo A representa um grupo de fórmula geral (C^^CC^R* , na qual R’ representa um radical alquilo inferior e q representa um número inteiro compreendido entre 1 e 5 ou transformados em amida de fórmula geral -(CH9) -CONR"R'" como definida antes. L q
Os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo A representa um grupo de fórmula geral (CI^ÍqL, na qual qual L representa um átomo de halogineo e q representa um número inteiro compreendido entre 1 e 5, poderão ser sintetizados mediante reacçao dos derivados de fórmula geral (I) na qual o símbolo A representa um grupo de fórmula geral (CH9) OH com agentes de Z q halogenação tais como o cloreto de tionilo, o oxicloreto de fósforo ou o tribrometo de fósforo por exemplo.
No caso em que o símbolo possui uma função não compatível com estes parâmetros da reacção utilizar-se-á como composto de transformação o derivado de fórmula geral (XII), sendo o símbolo V transformado em seguida na função R^ como se mencionou antes.
Podem obter-se sais de adição de certos compostos de fórmula geral (I), em particular sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Pode-se citar, em particular quando os símbolos R2, R^ ou A representam uma função ácido, os sais de sódio, de potássio, de cálcio, de amina como a diciclo-hexilamina ou de aminoácido como a lisina. Quando os símbolos A ou R^ comportam uma função amina, um sal do ácido inorgânico ou orgânico como o cloridrato, metano-sulfonato, acetato, maleato, succinato, fumarato, sulfato, lactato ou citrato por exemplo.
Os novos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção possuem propriedades farmacológicas notáveis / . como antagonistas dos receptores da angiotensina II e podem ser utilizados em terapêutica para o tratamento de doenças cardiovasculares em particular para o tratamento da hipertensão e da insuficiência cardíaca.
Assim, a presente invenção diz igualmente respeito às composições farmacêuticas comportando, como ingrediente activo, os medicamentos constituídos por uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral (I), tal como definida anteriormente assim como, eventualmente, um dos seus sais de adição aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Estas composições podem ser administradas por via oral, rectal, por via parenteral, por via transdérmica ou por via ocular.
Estas composições podem ser sólidas ou líquidas e apresentam-se sob as formas farmacêuticas correntemente utilizadas em medicina humana como, por exemplo, os comprimidos simples ou drageifiçados, as gêlulas, os granulados, os supositórios, as preparações injectãveis, os sistemas transdérmicos e os colírios : preparam-se de acordo com os métodos usuais. 0 ingrediente activo, constituído por uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral (I) definida antes ou um dos seus sais de adição aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, pode ser misturado com excipientes habitualmente utilizados -44- / f nestas composições farmacêuticas, tais como o talco, a goma arábica, a lactose, o amido, o estearato de magnésio, a polivi-dona, os derivados da celulose, a manteiga de cacau, os glicéridos semi-sintéticos, os veículos aquosos ou não, os corpos gordos de origem animal ou vegetal, os glicois, os diversos agentes molhantes, dispersantes ou emulsionantes, os geles de silicone, certos polímeros ou copolimeros, os conservantes, aromas e corantes. A presente invenção diz ainda respeito a uma composição farmacêutica com actividade antagonista dos receptores da angio-tensina II que permitem, particularmente, tratar favoravelmente as doenças cardiovasculares, em particular a hipertensão e a insufuciência cardíaca, caracterizada pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz sob o ponto de vista farmacêutico de pelo menos um composto de fórmula geral (I) referida antes ou um dos seus sais de adição aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com um excipiente, veículo ou suporte aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A posologia varia particularmente em função da via de administração, da afecção tratada e do sujeito em causa.
Por exemplo, no adulto de peso médio compreendido entre 60 e 70 kg, pode variar entre 1 e 400 mg de ingrediente activo em uma ou várias doses diárias por via oral, ou entre 0,01 e 50 mg em uma ou várias doses diárias por via parenteral. A presente invenção diz ainda respeito a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva sob o ponto de vista farmacêutico de pelo menos um composto de fórmula geral (I) tal como definida antes, ou um dos seus sais de adição aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com um excipiente, veículo ou suporte aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. De acordo com uma característica particular, esta composição farmacêutica é formulada sob a forma de gálulas, de comprimidos doseados entre 1 e 400 mg ou sob a forma de preparações injectáveis doseadas entre 0,01 e 50 mg. A presente invenção diz ainda respeito a um processo para o tratamento terapêutico de mamíferos, caracterizado pelo facto de se administrar a este mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral (I) tal como definida antes ou um dos seus sais de adição aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Em terapêutica animal, a dose diária utilizável deverá habitualmente situar-se entre 1 e 100 mg por kg.
Outras características e vantagens da presente invenção serão melhor compreendidas com a leitura que se segue de alguns exemplos de preparação de modo nenhum limitativos, mas dados a título de ilustração. -46-
EXEMPLO 1 : 3-oxo-heptanoato de etilo Fórmula geral (II) : R-^ = n-Butilo R-^q = Etilo
Dissolve-se 70 g de ácido de Meldrum em 200 ml de dicloro-metano na presença de 78,5 ml de piridina, arrefece-se a mistura reaccional a 0°C e adiciona-se 64,5 g de cloreto de ácido do ácido valérico, gota a gota, a esta temperatura. Uma vez terminada a adição deixa-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e agita-se durante duas horas. Lava-se a solução com uma solução de ácido clorídrico diluído, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vazio para se obter 110 g de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento. Dissolve-se este óleo em 400 ml de etanol absoluto e aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante duas horas e deixa-se durante uma noite â temperatura ambiente. Evapora-se o etanol sob vazio e destila-se o resíduo oleoso sob pressão reduzida para se obter 63,3 g de 3-oxo-heptanoato de etilo sob a forma de um líquido de ponto de ebulição P.E'.20 : 115°-120°c· EXEMPLO 2 : 3-oxo-hexanoato de etilo Fórmula geral (II) : R^ = n-Propilo R^q = Etilo
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 1.
Líquido do ponto de ebulição P.E^q = 95-100°C -47- EXEMPLO 3 : 2-(4-nitro-benzil)-3-oxo-heptanoato de etilo Fórmula geral (V): = n-Butilo, V = NC^, R-^q = Etilo
Dissolve-se 57,3 g de 3-oxo-heptanoato de etilo em 300 ml de etanol. Adiciona-se uma solução de etilato de sódio preparada por adição de 7,7 g de sódio em 50 ml de etanol e agita-se a mistura reaccional durante 20 minutos â temperatura ambiente. Adicionam-se então 72 g de brometo de 4-nitro-benzilo por porções e agita-se em seguida a mistura reaccional durante duas horas â temperatura ambiente e depois durante duas horas a refluxo. Evapora-se o etanol sob vazio, ratoma-se o resíduo com água e extrai-se depois com clorofórmio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob vazio. Retoma-se o óleo obtido com uma mistura de éter/pentano, escorrem-se os cristais que se formam para eliminar o derivado dibenzilado (P.F.: 135°C) e concentram-se as águas-mães sob vazio a 120°C para se eliminar o ceto-éster não substituído inicial, para se obter 69,2 g de 2-(4-nitro-benzil)-3-oxo-heptanoato de etilo sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento. EXEMPLO 4 : 2-(4-nitro-benzil)-3-oxo-hexanoato de etilo Fórmula geral (V): R^ = n-Propilo, V = NO2, R-^q = Etilo
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 3 a partir do 3-oxo-hexanoato de etilo preparado no Exemplo 2. óleo utilizado tal e qual no seguimento. -48-
EXEMPLQ 5 : (Metoxi-2' -carbonil-4-bifenUil)-2-nietil-3-oxo- heptanoato de etilo Fórmula geral (V): R-^ = Butilo, V =
Me02c
R10 = Etilo
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 3 a partir do 3-oxo-heptanoato de etilo preparado no Exemplo 1 e do (4'-bromometil-2-bifenilil)-carboxilato de metilo.
Oleo utilizado tal e qual no seguimento.
Preparação do (4’-bromometil-2-bifenilil)-carboxilato de metilo. A) (4'-Metil-2-bifenilil)-carboxilato de metilo. A 300 ml de metanol arrefecido a 0°C, adiciona-se 15 ml de cloreto de acetilo. Agita-se a mistura reaccional durante 10 minutos a esta temperatura e adicionam-se depois 15 g de ácido (4 *-Metil-2-bifenilil)-carboxílico [preparado de acordo com MEYERS. A. I.; MIHELICH E. D., "J. Am. Chem. Soe.", 1975, 97 (25) 7383 por reacção do brometo de (4-metil-fenil)-megnésio com a 2-(2-metoxi-fenil)-4,4-dimetil-l,3-oxozolidina]. Aquece-se então a mistura reaccional a refluxo durante 4 horas e evapora-se os -49-
dissolventes sob vazio para se obter 16 g de (4'-metil-2--bifenilil)-carboxilato de metilo sob a forma de um óleo utilizado tal e qual no seguimento. B) (4'-bromometil-2-bifenilil)-carboxilato de metilo.
Dissolve-se 16 g de (41-metil-2-bifenilil)-carboxilato de metilo preparado em A) em 120 ml de tetracloreto de carbono na presença de 12,6 g de N-bromo-succinimida e de 0,5 g de peróxido de benzoílo. Leva-se a mistura reaccional a refluxo durante 6 horas, filtra-se os cristais e lava-se a solução restante com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e evapora-se depois sob vazio. Retoma-se o resíduo com éter, filtra-se depois, a solução sobre carvão e evapora-se sob vazio para se obter 14,5 g de (4'-bromometil-2-bifenilil)-carboxilato de metilo sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento. EXEMPLO 6 ; (2'-Ciano-4-bifenilil)-2-metil-3-oxo-heptanoato de etilo. Fórmula (V)
R10 = Etilo
Dissolve-se 30 g de 3-oxo-heptanoato de etilo, preparado no Exemplo 1 em 300 ml de tetra-hidrofurano. Adiciona-se 31,6 g de 4'-bromometil-2-ciano-bifenilo assim como 40 ml de N,N-diiso- -50- / ,..ν& propil-amina e 10 g de brometo de lítio. Aquece-se a mistura reaccional durante 15 horas a refluxo, concentra-se depois sob vazio e adiciona-se água gelada e ácido clorídrico diluído antes de se extrair com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se depois e evapora-se sob vazio. Aquece-se o resíduo obtido sob vazio a 130°C para se eliminar o 3-oxo-heptanoato de etilo residual, para se obter 41 g de (2'-ciano-4-bifenilil)-2--metil-3-oxo-heptanoato de etilo bruto sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Preparação do 4'-bromometil-2-ciano-bifenilo : A) 4'-Metil-2-ciano-bifenilo :
Aquece-se a refluxo 18,5 g de ácido (4’-metil-2-bifenilil)--carboxílico preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 5 A) em 60 ml de cloreto de tionilo durante duas horas. Concentra-se o cloreto de tionilo sob vazio e despeja-se o resíduo sobre uma solução a 28% de hidróxido de amónio, agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos, isola-se os cristais obtidos e lavam-se com éter e secam-se depois para se obter 14,5 g de (4'-metil-2-bifenilil)-carboxamida sob a forma de cristais de ponto de fusão 128°C. Retoma-se estes cristais com 50 ml de cloreto de tionilo e aquece-se a mistura reaccional durante 3 horas a refluxo e concentra-se depois sob vazio para se obter 9 g de 41-metil-2-ciano-bifenilo sob a forma de cristais de ponto de fusão 45°-46°C. Β) 4'-Bromometil-2-ciano-bifenilo :
Dissolve-se 7,9 g de 4'-metil-2-ciano-bifenilo preparado em A) em 100 ml de tetracloreto de carbono na presença de 7,3 g de N-bromo-succinimida e de 0,3 g de peróxido de benzoílo. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 6 horas, filtra-se os cristais, concentra-se a solução restante sob vazio e cristaliza-se o resíduo em éter para se obter 6,6 g de 4'-bromometil-2-ciano-bifenilo sob a forma de cristais de ponto de fusão : 115°-118°C. EXEMPLO 7 : l-Metil-3n-butil-4- (4-nitro-benzil) -5-hidroxi- -pirazol. Fórmula geral (IX): = n-Butilo, R2 = CH^, V = N02
Dissolve-se 20 g de 2-(4-nitro-benzil)-3-oxo-heptanoato de etilo preparado no Exemplo 3 em 150 ml de etanol e adiciona-se 4 ml de metil-hidrazina. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 6 horas. Evapora-se o etanol sob vazio e retoma-se o resíduo com água, extrai-se, depois com acetato de etilo, lava-se então a fase orgânica várias vezes com uma solução de hidróxido de sódio diluída e acidifica-se as fracções aquosas combinadas com dióxido de enxofre e extrai-se depois com clorofórmio.
Seca-se a fase clorofórmica sobre sulfato de magnésio e evapora-se /-52- sob vazio para se obter um resíduo que cristaliza em éter. Isola-se e recristaliza-se os cristais em acetato de etilo para se obter 10,9 g de l-metil-3-n-butil-4-(4-nitro-benzil)-5--hidroxi-pirazol sob a forma de cristais de ponto de fusão 136°C. EXEMPLO 8 : l-Metil-3-n-propil-4-(4-nitro-benzil)-5-hidroxi- -pirazol Fórmula geral (IX): R·^ = n-Propilo, R2 = CH^, V - NO 2
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 7 a partir do 2-(4-nitro-benzil)-3-oxo-hexanoato de etilo preparado no Exemplo 4.
Cristais de ponto de fusão 174°C. EXEMPLO 9 : 3-n-Propil-4-(4-nitro-benzil)-5-hidroxi-pirazol Fórmula geral (IX): R^ = n-Propilo, R2 = Η, V = NO2
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 7 a partir do 2-(4-nitro-benzil)-3-oxo-hexanoato de etilo preparado no Exemplo 4 e da hidrazina
Cristais de fusão 196°C. /-53- EXEMPLQ 10 : 1- (Etoxi-carbonil-metil) -3-n-propil-4-(nitro-4- -benzil)-5-hidroxi-pirazol Fórmula geral (IX): R-^ = n-Propilo, R2 = CH2C02Et, V = N02
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 7 a partir do hidrazinoacetato de dietilo.
Cristais de ponto de fusão 134°C. EXEMPLO 11 : l-(2,2,2-Trifluoro-etil)-3-n-propil-4-(4-nitro--benzil)-5-hidroxi-pirazol Fórmula geral (IX): R-^ = n-Propilo, R2 = CH^CF^, V = NO 2
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 7 a partir da 2,2,2- (trifluoro-etil)-hidrazina.
Cristais de ponto de fusão 160°C. EXEMPLO 12 : l-Metil-3-n-Butil- (metoxi-2' -carbonil-4-bifenilil- -4)-4-metil-5-hidroxi-p4razol Fórmula geral (IX): R-^ = n-Butilo, R2 = CH^, V = CH3 o2c / -54-
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 7 a partir do (metoxi-2-carbonil-4-bifenilil-4)-2-metil-3-oxo--heptanoato de etilo preparado no Exemplo 5.
Cristais de ponto de fusão 108°C. EXEMPLO 13 : l-Metil-3-n-Butil-(2'-ciano-4-bifenilil)-4-metil- -5-hidroxi-pirazol
Fórmula geral (IX): R^ = n-Butilo, R2 = = CH3> V =
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 7 a partir do (2iciano-4-bifenilil-4)-2-metil-3-oxo-heptanoato de etilo preparado no Exemplo 6.
Cristais de ponto de fusão 138°C. EXEMPLO 14 : [l-Metil-3-n-propil-4-(4-nitro-benzil)-5-pirazolil]- -oxiacetato de etilo
Formula geral (XI): R^ = n-Propilo, R2 = Metilo, R3 = CH2C02Et, V = N02
Dissolve-se 22,4 g de l-metil-3-n-propil-4-[4-nitro-benzil)--5-hidroxi-pirazol preparado no Exemplo 8 em 200 ml de acetona e adiciona-se 8,7 g de carbonato de sódio assim como 9,2 ml de bromo-acetato de etilo. Leva-se a mistura reaccional a refluxo durante 5 horas e concentra-se os dissolventes até â secura. Retoma-se o resíduo com água e extrai-se depois com éter. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se até à secura. Retoma-se o resíduo obtido com éter isopropílico e isola-se os cristais obtidos para se obter 9 g de [l-metil-3-η--propil-4-(4-nitro-benzil)-5-oxo-2-pirazolil]-acetato de etilo de ponto de fusão 62°C.
Concentra-se as águas maes e submete-se o óleo obtido a uma cromatografia sobre gel de sílica eluindo com diclorometano/ /acetona (90/10) para se obter 10 g de [l-metil-3-n-propil-4--(4-nitro-benzil)-5-pirazolil]-oxiacetato de etilo sob a forma de cristais de ponto de fusão 60°-61°C. EXEMPLO 15 : [l-Metil-3-n-Butil-4-(4-nitro-benzil)-5-pirazolil- -5] oxiacetato de etilo Fórmula geral (XI): = n-Butil, R2 = Metilo, R3 = CH2C02Et, V = N02
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 14
Cristais de ponto de fusão 68°C. -56- -56-
EXEMPLO 16 : [3-n-propil-4-(4-nitro-benzil)-5-pirazolil-5] - -oxiacetato de etilo Fórmula geral (XI): = n-Propilo, R2 = H, R3 = CH2C02Et, V =* N02
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 14. Cristais de ponto de fusão 116°C. EXEMPLO 17 : [l-Metil-3-n-propil-4-(4-nitro-benzil)-5-pirazolil]- -oxi-acetato de metilo Fórmula geral (XI): R·^ = n-Propilo, R2 = metilo, R3 = CH2C02 Me, V = N02
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 14.
Cristais de ponto de fusão 58°C. EXEMPLO 18 ; 11(2,2,2-trifluoro-etil) -3-n-propil-4-(4-nitro- -benzil)-5-pirazolil]-oxiacetato de metilo Fórmula geral (XI): R-^ = n-Propilo, R2 = CH2CF3, R3 = CH2C02 Me, V = N02 -57- /
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 14. Cristais de ponto de fusão 73°C. EXEMPLO 19 ; [l-Metil-3-n-butil-(metoxi-2'-carbonil-4-bifenilil) -4-metil-5-pirazolil]-oxiacetato de etilo Fórmula geral (XI): R^ = n-Butilo, R2 = Metilo, 30
= CH2 COs Εϊ, V = MeOjC
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 14.
Oleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 20 : [l-Metil-3-n-butil-2'-(ciano-4-bifenilil)-4-metil--5-pirazolil]-oxiacetato de etilo Fórmula geral (XI): R-^ '= n-Butilo, R2 = Metilo. r3=ch2co2b. |)
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 14. óleo utilizado tal e qual no seguimento. -58-
EXEMPLO 21 :
Il-Metil-3-n-butil-4-(4-amino-benzil) -5-pirazilil] --oxi-acetato de etilo Fórmula geral (I): R-^ = n-Butilo, R2 = Metilo, A = 0R3> R3 = CH2C02Et, R^ = NH2
Dissolve-se 3,4 g de [l-metil-3-n-butil-4-[4-nitro-benzil)--5-pirazolil]-oxiacetato de etilo preparado no Exemplo 15 em 50 ml de etanol absoluto na presença de 500 mg de Níquel de Raney. Submete-se a mistura reaccional a uma hidrogenaçio à pressão atmosférica e à temperatura ambiente e quando terminar a hidroge-nação filtra-se o catalisador, evapora-se o etanol sob vazio e retoma-se o resíduo com pentano para se obter 2,9 g de [1-metil--3-n-butil-4-(4-amino-benzil)-5-pirazolil]-oxiacetato de etilo sob a forma de cristais de ponto de fusão 65°C. EXEMPLO 22 : [l-Metil-3-n-propil-4-(4-amino-benzil)-5-pirazolil]- -oxi-acetato de etilo Fórmula geral (I): R·^ = n-Propilo, R2 = Metilo, A = 0R3, R3 = CH2C02 Et, r4= nh2
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 21.
Cristais de ponto de fusão 103°C. -59- EXEMPLO 23 : [l-Metil-3-n-propil-4- (4-amino-benzil) -5-pirazolil] - -oxi-acetato de metilo Fórmula geral (I): = n-Propilo, R2 = Metilo, A = 0R3, R3 = CH2C02 Me, R^ = NH2
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 21. óleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 24 ; [1-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-n-propil-4-(4-amino- -benzil)-5-pirazolil]-oxiacetato de metilo Fórmula geral (I): R^ = n-Propilo, R2 = CH2CF3, A = 0R3, R3 - CH2C02 Me, R^ = NH2
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 21.
Cristais de ponto de fusão 63°C. EXEMPLO 25 : 1-(Etoxi-carbonil-metil)-3-n-propil-4-(4-amino- -benzil)-5-hidroxi-pirazol Fórmula geral (I): R·^ = n-Propilo, R2 = CH2C02 Et, A = 0R3, R3 = H, R4 = NH2 -60-
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 21.
Oleo utilizado tal e qual no seguimento.. EXEMPLO 26 : [3-n-propil-4-(4-amino-benzil)-5-pirazolil]-oxi- acetato de etilo Fórmula geral (I): R·^ = n-Propilo, R2 = H, > A = OR^, R3 = CH2CO2 Et, R^ = NH2
Preparado de acordo com 0 processo descrito no Exemplo 21. Óleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 27 · £l-Metil-3-n-butil-4-[4-(2-carboxi-benzoíl-amino) -benzil]-5-pirazolil^-oxiacetato de etilo Fórmula geral (I): R-^ = n-butilo, R2 = Metilo,
A = OR3
C02H
NH—C
R, = CH, CO, Et, R4 = O
Dissolve-se 3 g de [l-metil-3-n-butil-4-(4-amino-benzil)-5--pirazolil]oxiacetato de etilo, preparado no Exemplo 21, em 50 ml -61-
de acetonitrilo. Adiciona-se 1,3 g de anidrido ftãlico e deixa-se a mistura reaccional â temperatura ambiente durante uma noite. Isola-se os cristais obtidos, lavam-se com eter isopropílico e secam-se para se obter 2,5 g de |l-Metil-3-n-butil-4-[4-(2--carboxi-benzoíl-amino)-4-benzil]-5-pirazolil|-oxiacetato de etilo sob a forma de cristais de ponto de fusão 140°-141°C.
De acordo com o processo descrito antes preparou-se os seguintes compostos : EXEMPLO 28 : |l-Metil-3-n-propil-4-[l-(2-carboxi-benzoll- -amino)-benzil]-4-pirazolilJ-oxiacetato de metilo = CH, Fórmula geral (I): = n-Propilo, R2 A= 0R3,
O
II NH—C> R, = CHjCOjMe. = A/
HO,C
Cristais sob a forma de sal de dicíclo-hexilamina, de ponto de fusão 173°-174°C. EXEMPLO 29 : ^ l-Metil-3-n-propil-4-[4-(2-carboxi-benzoil-amino) - -benzil]-5-pirazolill-oxiacetato de etilo -62- Fónmila geral (I): = n-Propilo, R2 = CH^, A=OR^
O
II NH—Cs R^CHjCOjEt. R* =
HOjC A/
Cristais de ponto de fusão 139°-140°C, EXEMPLO 30 : £ l-Metil-3-n-propil-4-[4-(2-carboxi-3,6-dicloro- -benzoíl-amino)-benzil]-5-pi.razolil j-oxiacetato de etilo
Fórmula geral (I): R-^ = n-Propilo, R£ = CH^, A
A partir do anidrido 3,6-dicloro-ftálico.
Cristais sob a forma de sal de diciclohexilamina, de ponto de fusão 199°-200°C. -63- -63- EXEMPLO 31 : ^l-Metil-3-n-propil-4-[4-(2-carboxi-3,6-dicloro--benzoil-amino) -benzil] -5-pirazolilj.-oxiacetato de metilo R2 = Metilo, Fórmula geral (I); R-^ = n-Propilo, A = ORg, R, )
A partir do anidrido 3,6-dicloro-ftalico.
Cristais de ponto de fusão 150°-151°C. EXEMPLO 32 ; £l-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-n-propil-4-[4-(2- -carboxi-3,6-dicloro-benzoil-amino)-benzil]-5--pirazolil^.-oxiacetato de metilo Fórmula geral (I): R^ = n-Propilo, R2 = C^CF^, A = 0R3. O Cl
II
H03C
Cl NH—C. R, = 0^00^,^ = A partir do anidrido 3,6-dicloro-ftálico.
Cristais de ponto de fusão 169°-170°C. EXEMPLO 33; | l-(2,2f2-trifluoro-etil)-3-n-propil-4-[4-(2-carboxi- -benzoíl-amino)-benzil]-5-pirazolil^-oxiacetato de metilo CH2CF3, Fórmula geral (I): = n-Propilo, R2 A = OR^> o
II NH—Cn
RjsCHjCO^e.R.»
HO,C
Cristais de ponto de fusão 189°-192°C. EXEMPLO 34 : Ácido |3-n-propil-4-[4-(2-carboxi-benzoíl-amino)--benzil ] -5 -pirazolilj,-oxiace t ico Fórmula geral (I): R-^ = n-Propilo, R2 = Η,A = OR^
O
II NH—Cs R, = CHjCOjH , R, =
HO,C -65-
Dissolve-se 0,9 g de [3-n-propil-4-(4-amino-benzil)-5--pirazolil]-oxiacetato de etilo preparado no Exemplo 26 em 20 ml de acetonitrilo na presença de 0,45 g de anidrido ftálico. Deixa-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente durante uma noite. Evapora-se o acetonitrilo sob vazio e retoma-se o resíduo com uma mistura de acetato de etilo/éter para se obter cristais que se isolam. Dissolvem-se estes cristais em diclorometano e lava-se a solução várias vezes com uma solução de hidróxido de sódio IN. Acidifica-se as fases aquosas reunidas mediante borbu-lhamento de dióxido de enxofre e isola-se e seca-se os cristais obtidos para se obter 0,5 g de ácido 3-n-propil-4-[4-(2-carboxi--benzoíl-amino)-benzil]-5-pirazolilj-oxiacético sob a forma de cristais de ponto de fusão 170°-171°C. EXEMPLO 35 Ácido [l-Metil-3-n-propil-4-[4-(2-sulfo-benzoíl--amino)-benzil]-5-pirazolil]-oxi-acético Fórmula geral (I): R^ = n-Propilo, R2 = CH^, A = 0R^ R, = CHjCOzH , R4:
H03S
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 34 a partir do anidrido cíclico do ácido orto-sulfobenzóico.
Cristais de ponto de fusão 168°-170°C. -66-
EXEMPLO 36 ; Ácido [l-Metil-3-n-butil-5-hidroxi-4-pirazolil]--4'-metil-2-bifenil-carboxílico Fórmula geral (I): = n-Butilo, = Metilo, A = OR^, R^ = H,
Suspende-se 1,5 g de l-metil-3-n-butil-5-hidroxi-(2'-metoxi carbonil-4-bifenilil)-4-metil-pirazol preparado no Exemplo 12 em 15 ml de uma solução de hidróxido de sódio IN e agita-se durante O I—
uma hora a 40 C. Lava-se a solução com diclorometano e acidifica-se depois mediante borbulhamento de dióxido de enxofre e extrai-se com diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se depois sob vazio. Dilui-se o resíduo com acetato de etilo, extrai-se com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio, acidifica-se depois com dióxido de enxofre e isola-se os cristais para se obter 1,1 g de ácido [l-Metil-3-n-butil-5-hidroxi-4-pirazolil]-4’-metil-2-bifenil--carboxilico sob a forma de cristais de ponto de fusão 228°-230°C EXEMPLO 37 s Ácido [l-Metil-3-n-butil-(2'-carboxi-4-bifenllil) -4 -metil-5-pirazolil]-oxiacético Fórmula geral (I): R^ = n-Butilo, R2 = CH3,A=OR3
Rj-CH^OjH,
Dissolvem-se 2,6 g de [l-Metil-3-n-butil-(2'-metoxicarbonil--4-bifenilil)-4-metil-5-pirazolil]-oxiacetato de etilo preparado no Exemplo 19 em 30 ml de etanol. Adiciona-se 1 g de hidróxido de sódio em pastilhas assim como 10 ml de água, agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante duas horas e aquece-se depois a refluxo durante 3 horas a 50°-55°C. Após arrefecimento dilui-se a solução com água e lava-se com éter, acidifica-se a fase aquosa mediante borbulhamento dedióxido de enxofre e extrai-se com clorofórmio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vazio para se obter um resíduo que cristaliza em uma mistura de acetato de etilo/éter para se obter 2 g de ácido [l-Metil-3-n-butil-(2'-carboxi-4--bifenilil)-4-metil-5-pirazolil]-oxiacético sob a forma de cristais de ponto de fusão 153°-154°C. EXEMPLO 38 : l-Metil-3-n-butil-4-(4-nitro-benzil)-metoxi- -carbonil-5-oxi-pirazol Fórmula geral (I): R^ = n-Butilo, R2 = Metilo, A = 0R3, R3 = C-OMe, R^ = N02 0
Dissolve-se 12 g de l-Metil-3-n-butil-4-(4-nitro-benzil)--5-hidroxi-pirazol preparado no Exemplo 7 em 120 ml de 1,2--dicloro-etano na presença de 6 ml de trietilamina. Adiciona-se 3,3 g de cloroformato de metilo gota a gota e agita-se a mistura reaccional durante 2 horas ã temperatura ambiente e depois durante 4 horas a refluxo. Lava-se a solução com água após arrefecimento, seca-se depois sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob vazio. Submete-se o resíduo oleoso a uma cromatografia sobre gel de sílica eluindo com diclorometano/acetona (95:5) para se obter 6,6 g de l-metil-3-n-butil-4-(4-nitro-benzil)-metoxi--carbonil-5-oxi-pirazol sob a forma de cristais de ponto de fusão 44°-47°C. EXEMPLO 39 : l-Metil-3-n-butil-4-(4-amino-benzil) -metoxi- -carbonil-5-oxi-pirazol Fórmula geral (XII): R-^ = n-Butilo, R2 = Metilo, R0 = C OMe, V = NH0 3 11 2 0
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 21. Õleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 40 : Ácido [[l-Metil-3-n-butil-5-hidroxi-4-pirazolil]--metil-4-fenilil]-amino-2-carbonil-3,6-dicloro--benzóico
Formula geral (I): R-^ = n-Butilo, R£ = Metilo, A = OR2 ] ο α
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 27 a partir do anidrido 3,6-dicloro-ftálico.
Cristais de ponto de fusão 172°-174°C. EXEMPLO 41 : Ácido [[etoxi-carbonil-l-metil-3-n-propil-5- -hidroxi-4-pirazolil] -metil-4-fenilil]-amino-2--carbonil-3,6-dicloro-benz6ico
Formula geral (I): R-^ = n-propilo, R2 = CH2CO2 Et, A = ORg,
O Cl NH—1 R5= H ,R( = HOj α
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 27 a partir do anidrido 3,6-dicloro-ftálico. / * -70-
Cristais de ponto de fusão 150°-153°C. EXEMPLO 42 ; [etoxi-carbonil-l-metil-3-n-propil-4- (4-nitro--benzil)-5-pirazolil]-oxiacetato de etilo Fórmula geral (XI): R-^ = n-propilo, R2 = CH2CO2 Et, R3 = CH2C02 Et, V = N02
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 14. óleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 43 : [Etoxi-carbonil-l-metil-3-n-propil-4-(4-amino- -benzil)-5-pirazolil]-oxiacetato de etilo Fórmula geral (I): R^ = n-propilo, R2 = CHL^CC^ Et, A = 0R3, R3 = CH2C02 Et, R^ = NH2
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 21. óleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 44 : Acido [[l-(Etoxi-carbonil-l-metil)-3-n-propil-5--(Etoxi-carbonil-metil-oxi)-4-pirazolil-4]-metil--4-fenilil]-amino-2-carbonil-3,6-dicloro-benzóico -71- / Fórmula geral (I): R·^ = n-propilo, R2 = CH2CO2 Et, A = OR^,
Rs
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 27 a partir do anidrido 3,6-dicloro-ftálico.
Cristais de ponto de fusão 189°-191°C sob a forma de sal de diciclohexilamina. EXEMPLO 45 : Ácido [[l-Metil-3-n-propil-5-(Etoxi-carbonil-metil- -oxi)-4-pirazolil] -metil-4-fenilil]-amino-2-carbo-nil-benzeno-sulfónico Fórmula geral (I): R·^ = n-propilo, R2 - Metilo, A = 0R3
O
II
NH—C RJ»CHJCOJH ,R,=
H03S
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 27 mas com o anidrido cíclico do ácido orto-sulfobenzóico.
Cristais de ponto de fusão 203°-205°C. EXEMPLO 46 ; N-[[l-Metil-3-n-butil-4-(4-nitro-benzil)-5-pira-zolil]-oxiacetil]-morfolina Fórmula geral (XI): R-^ = n-butilo, R2 = Metilo
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 14 a partir da N-(cloro-acetil)-morfolina.
Cristais de ponto de fusão 98°C.
Preparação da N-(cloro-acetil)-morfolina :
Dissolve-se 21,7 g de morfolina em 250 ml de diclorometano e arrefece-se a solução obtida com uma mistura de gelo/água.
Adiciona-se 14,1 g de cloreto de cloroacetilo, gota a gota, mantendo a temperatura a 0°C, agita-se depois a mistura reaccional durante 3 horas â temperatura ambiente e lava-se com uma solução diluída de ácido clorídrico. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vazio para se obter 29,8 g de N-(cloro-acetil)-morfolina sob a forma de um óleo de pureza suficiente para o seguimento. EXEMPLO 47 ; N-[ [l-Metil-3-n-butil-4-(4-amino-benzil)-5-pira-zolil]-oxiacetil]-morfolina Fórmula geral (I): R-^ = n-butilo, R2 = Metilo, A — ORg,
Ra
r. NH*
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 21.
Cristais de ponto de fusão 130°C. EXEMPLO 48 ; N-[ [l-Metil-3-n-butil-[4-(2-sulfo-benzoíl-amino)- -benzil]-5-pirazolil]-oxiacetil]-morfolina Fórmula geral (I): R-^ = n-butilo, R2 = Metilo, -74-
/ η»
Rj-CH*
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 27 e utilizando o anidrido cíclico do ácido orto-sulfobenzóico.
Cristais de ponto de fusão 236°-237°C. EXEMPLO 49 ; [l-Metil-3-n-butil-4-(4-nitro-benzil)-5-pirazolil]--2-oxi-etanol
Formula geral (XI): R-^ = n-butilo, R2 = Metilo, R3 = CH2CH2OH, V = N02
Dissolve-se 12 g de l-metil-3-n-butil-4-(4-nitro-benzil)-5--bidroxi)-pirazol preparado no Exemplo 7 em 150 ml de 2-butanona. Adiciona-se 4,6 g de carbonato de sódio e 6 g de 2-bromo-etanol e aquece-se a mistura reaccional durante 12 horas a refluxo. Após arrefecimento concentra-se a solução, retoma-se depois com água e alcaliniza-se mediante adição de hidróxido de sódio diluído. Após extracção com diclorometano seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se depois até ã secura. Submete-se o resíduo obtido a uma cromatografia sobre gel de sílica eluíndo com acetato de etilo/acetona (6/4) para se obter 5 g de [l-metilr3rn-butil-4-(4-nitro-benzil)-5-pirazolil]--2-oxí-etanol sob a forma de cristais de ponto de fusão 81°C. EXEMPLO 50 : [l-Metil-3-n-butil-4-(4-amino-benzil) -5-pirazolil] - -2-oxi-etanol Fórmula geral (I): R-^ = n-butilo, = Metilo, a = or3, r3 = ch2ch2oh, r4 = nh2
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 21. Óleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 51 : Ácido [[l-Metil-3-n-butil-5-(2-hidroxi-etoxi)-4--pirazolil] -metil-4-f enilil] -amino-2-carbonil--benzeno-sulfónico Fórmula geral (I): R-^ = n-butil, R2 = Metilo, A = ORg
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 27 mas utilizando o anidrido cíclico do ácido orto-sulfobenzóico. -76-
Cristais de ponto de fusão 170°-171°C. EXEMPLO 52 ; l-Metil-4- (4-nitro-benzil) -3-n-propil- (N,Ν-dimetil- -carbamoíl) -5-oxi-pirazol Fórmula geral (XI): R·^ = n-Propilo, R2 = Metilo,
* I! \
R0 = C—N V = NO 0 'ch3
Dissolve-se 10 g de l-Metil-4-(4-nitro-benzil)-3-n-propil--5-hidroxi-pirazol, preparado no Exemplo 8, em 100 ml de dicloro-metano e 5 ml de trietilamina. Adiciona-se 3,2 ml de cloreto de Ν,Ν-dimetil-carbamoílo, gota a gota, e aquece-se em seguida a mistura reaccional a refluxo durante 10 horas. Após arrefecimento retoma-se a mistura reaccional com água e lava-se com uma solução de hidrogenocarbonato de potássio. Seca-se a fase clorofórmica sobre sulfato de magnésio e evapora-se depois sob vazio para se obter 9,1 g de l-metil-4-(4-nitro-benzil)-3-n-propil-(N,N-dimetil--carbamoíl)-5-oxi-pirazol sob a forma de cristais de ponto de fusão 90°C. EXEMPLO 53 : l-Metil-4-(4-amino-benzil)-3-n-Propil-(N,N-dimetil- -carbamoíl)-5-oxi-pirazol Fórmula geral (I): = n-Propilo, R2 = Metilo,
R4 = nh2
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 21.
Cristais de ponto de fusão 138°C. EXEMPLO 54 ; Ácido [ [l-Metil-3-n-propil-(N,N-dimetil-carbamoíl)--5-oxi-4-pirazolil]-metil-4-fenilil]-2-amino-carbonil-benzeno - sulfõnico
Formula geral (I): R-^ = n-Propilo, A = 0R3 R2 = Metilo, 0 R, 3
c—N / \ CH, CH,
O
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 27 e utilizando o anidrido cíclico do ácido orto-sulfobenzôico.
Cristais de ponto de fusão 210°-2°C. EXEMPLO 55 : l-Metil-3-n-Propil-4-(4-nitro-benzil)-(N,N-dietil- -carbamoíl)-5-oxi-pirazol
Formula geral (XI): R-^ = n-Propilo, R2 = Metilo, /C2Hs
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 52. Ôleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 56 : l-Metil-3-n-Propil-4-(4-amino-benzil) -(N,N-dietil -carbamoíl)-5-oxi-pirazol Fórmula geral (I): R-^ = n-Propilo, R2 = Metilo, c3h5 A = ORo, R3 = C—N'
CjH,
J II R4 = nh2 0
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 21.
Cristais de ponto de fusão 100°C. EXEMPLO 57 ; Ãcido [ [l-Metil-3-n-Propil-(N,N-dietil-carbamoíl) -5-oxi-4-pirazolil] -metil-4-fenilil]-amino-2--carboni1-benzeno-sulfónico Fórmula geral (I): R·^ = n-Propilo, R2 = Metilo, A = OR^»
-79- f
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 27 e utilizando o anidrido cíclico do ácido orto-sulfobenzóico.
Cristais de ponto de fusão 216°-217°C. EXEMPLO 58 : 1-(2,2,2 - Trifluoro-etil)-3-n-Propil-(N,N-dimetil- -carbamoíl)-5-oxi-4-(4-nitro-benzil)-pirazol
Formula geral (XI): R-^ = n-Propilo, R2 = Cl^CF^, CH, R, = C— N 'CH,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 52.
Cristais de ponto de fusão 70°C. EXEMPLO 59 : 1-(2,2,2-Trifluoro-etil)-3-n-Propil-(N,N-dimetil- -carbamoil)-5-oxi-4-(4-amino-benzil)-pirazol Fórmula geral (I): R^ = n-Propilo, R2 = C^CF^, . R/. - nh, CH,
A = °r3, R, * C—NX
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 21.
Cristais de ponto de fusão 82°C. EXEMPLO 60 : Ácido [[1-(2,2,2 - trifluoro-etil)-3 -propil-(N,N -dimetil-carbamoíl)-5-oxi-4-pirazolil]-metil-4--fenilil]-amino-2-carbonil-benzeno-sulfónico Fórmula geral (I): R-^ = n-Propilo, R2 = CI^CF^,
A = OR^t CH, , R.=
R3 = C —N CHj
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 27 utilizando o anidrido cíclico do ácido orto-sulfobenzõico.
Cristais de ponto de fusão 159°-161°C. EXEMPLO 61 : 1-(2,2,2-Trifluoro-etil)-3-n-Propil-4-(4-nitro- -benzil)-5-(hidroxi-etoxi)-pirazol Fórmula geral (XI): R·^ = n-Propilo, R2 = CI^CF^, r3 = ch2ch2oh, V = no2
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 49
Cristais de ponto de fusão 71°C. EXEMPLO 62 : 1-(2,2,2-Trifluoro-etil)-3-n-Propil-4-(4-amino- -benzil) -5-(2-hidroxi-etoxi) -pirazol -81-
Fórmula geral (I): = n-Propilo, R2 = CH2CF2, a = or3, r3 = ch2ch2oh, R^ = nh2
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 21. Óleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 63 : Ácido [[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-n-Propil-5- -(hidroxi-etoxi)-4-pirazolil]-4-metil-4-fenilil]--amino-2-carbonil-benzetio-sulfónico Fórmula geral (I): R-^ = n-Propilo, R2 = C^CF^ A = 0R3, R3 = CH2CH20H, 0
NH- R*- H03S'
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 27 utilizando o anidrido cíclico do ácido orto-sulfobenzóico.
Cristais de ponto de fusão 211°-213°C, EXEMPLO 64 : 1-(Metoxi-fenil)-[l-metil-3-n-Propil-4-(4-nitro- -benzil)-5-pirazolil]-oxi-4-acetil-piperazina Fórmula geral (XI); R^ = n-Propilo, R2 = Metilo, -82- / •s
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 14 a partir da l-(cloro-acetil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazina. õleo utilizado tal e qual no seguimento. A preparação da l-(cloro-acetil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazina realiza-se de acordo com o modo operatório utilizado para a síntese da N-cloro-acetil-morfolina descrito no Exemplo 46. EXEMPLO 65 ; 1-(Metoxi-fenil)-[l-metil-3-n-Propil-4-(4-amino- -benzil)-5-pirazolil]-oxi-4-acetil-piperazina Fórmula geral (I): R-^ = n-Propilo, R£ = Metilo, ) A = 0R3
, R4 s nh,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 21.
Cristais de ponto de fusão 145°C. /-83- .% EXEMPLO 66 : 1-(2-Metoxi-fenil)-4-[[l-metil-3-n-propil-4-[4-(2- -sulfo-benzoll-amino) -benzil] -5-pirazolil] -oxi-acetil]-4-piperazina Fórmula geral (I): R-^ = n-Propilo, R2 = Metilo, A = ORg,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 27 utilizando o anidrido cíclico do ácido orto-sulfobenzóico.
Cristais de ponto de fusão 226°-227°C. EXEMPLO 67 : (2'-Ciano-4-bifenilil)-2-metil-3-oxobexanoato de etilo n-Propilo, V = NC : Etilo Fórmula geral (V): R-^ R10
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 6. óleo utilizado tal e qual no seguimento. -84-
EXEMPLO 68 ·. l-Metil-3-n-Propil-(2'-ciano-4-bifenilil)-4-metil--5-hidroxi-pirazol
Fórmula geral (IX): R-^ = n-Propilo, V= R2 = Metilo
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 7.
Cristais de ponto de fusão 164°C. EXEMPLO 69 : [l-Metil-3-n-Propil-(2'-ciano-4-bifenilil)-4- -metil-5-pirazolil]-oxi-acetato de etilo Fórmula geral (XI): R^ = n-Propilo, R£ = Metilo, ----- —— R^ ~= ^2*^2 ^ ’
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 14.
J õleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 70 : [l-Metil-3-n-propil-[2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]- -4-metil-5-pirazolil]-oxi-acetato de etilo. Fórmula geral (I): R^ = n-Propilo, R2 = Metilo, A = ORg, = CH2CO2 Et, -85-
Dissolve-se 11 g de [l-metil-3-n-propil-(21-ciano-4--bifenilil)-4-metil-5-pirazolil]-oxi-acetato de etilo preparado no Exemplo 69 em 75 ml de tolueno. Adiciona-se 6,5 g de azoteto de trimetil-estanho e aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 24 horas. Evapora-se o dissolvente sob vazio e submete-se o resíduo a uma cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com clorofórmio/metanol a 9:1, para se obter 6,7 g de [l-metil-3-η--propil-[2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-4-metil-5-pirazolil]-oxi--acetato de etilo sob a forma de cristais de ponto de fusão 187°-189°C. EXEMPLO 71 : l-Metil-3-n-propil-5-hidroxi-[2'-(5-tetrazolil]- -4-bifenilil]-4-metil-pirazol
Fórmula geral (I): R-^ = n-Propilo, R2 = Metilo, A = OH,
Dissolve-se 5 g de l-Metil-3-n-propil-(2'-ciano-4-bifenilil)--4-metil-5-hidroxi-pirazol, preparado no Exemplo 68, em 50 ml de tolueno. Adiciona-se 4 g de azoteto de trimetil-estanho e aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 14 horas. Após arrefecimento adiciona-se 10 ml de metanol e 10 ml de clorofórmio, isola-se os cristais formados e retoma-se depois com 40 ml de tolueno e 10 ml de tetrahidrofurano. Faz-se borbulhar ácido clorídrico gasoso na mistura reaccional durante 10 minutos e ^ agita-se depois a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente. Evapora-se os dissolventes sob vazio, retoma-se o resíduo como uma solução de hidróxido de sódio diluída e lava-se depois com acetato de etilo. Neutraliza-se a fase aquosa mediante borbulhamento de dióxido de enxofre e o resíduo cristaliza lentamente em água para se obter, após lavagem com acetona, 3,1 g de l-metil-3-n-propil-5-hidroxi-[2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-4--metil-pirazol sob a forma de cristais de ponto de fusão 150°-153°C. | EXEMPLO 72 : l-Metil-3-n-Butil-5-hidroxi-[2*-(5-tetrazolil)-4- -bifenilil]-4-metil-pirazol Fórmula geral (X): R·^ = n-Butilo, R2 = Metilo, A = OH,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 71.
Cristais de ponto de fusão 176°-7°C. EXEMPLO 73 : 1-(2,2,2-trifluoro-etil-3-n-Propil-5-hidroxi-(2'- -ciano-4-bifenilil)-4-metil-pirazol
Formula geral (IX): = n-Propilo, R2 = C^CF^,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 7 a partir da (2,2,2-trifluoro-etil) hidrazina.
Cristais de ponto de fusão 154°C. EXEMPLO 74 ; 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-n-Propil-5-hidroxi- -[2'(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-4-metil-pirazol ) Fórmula geral (I): R-^ = n-Propilo, R2 = CI^CF^, A = OH,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 71.
Cristais de ponto de fusão 218°-220°C. -88-
y EXEMPLO 75 : [l-Metil-3-n-Butil-(2'-ciano-4-bifenilil)-4-inetil- -5-pirazolil]-2-oxi-etanol Fórmula geral (XI): R-^ = n-Butilo, R2 = Metilo, R3 = CH2CH2OH,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 49. óleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 76 : [l-Metil-3-n-Butil-[2'(5-tetrazolil)-4-bifenilil]- -4-metil-5-pirazolil]-2-oxi-etanol Fórmula geral (I): R·^ = n-Butilo, R2 = Metilo, R = 0R3, R3 = CH2CH2OH,
Preparado de acordo com 0 processo descrito no Exemplo 70.
Cristais de ponto de fusão 105°-8°C. EXEMPLO 77 : [1-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-n-Butil-(2'-ciano-4- -bifenilil)-4-metil-5-pirazolil]-oxi-acetato de etilo Fórmula geral (XI): = n-Butilo, R2 = CH2CF3, R3 = CH2C02 Et,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 14. Õleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 78 : [[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-n-Butil-[2'-(5-tetra- zolil)-4-bifenilil]-4-metil-5-pirazolil]-oxi--acetato de etilo Fórmula geral (I): R^ = n-Butilo, R2 = CH2CF3, A = ORg, R^ = CH2C02 Et,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 70.
Cristais de ponto de fusão 140°-1°C.
EXEMPLO 79 : 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-n-Butil-(2'-ciano-4--bifenilil) -4-me til- (Ν,Ν-dimetil-carbamoíl) -5-oxi--pirazol Fórmula geral (XI): R·^ = n-Butilo, R2 = CH2CF2,
Preparado de acordo com 0 processo descrito no Exemplo 52.
Gleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 80 : 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-n-Butil-[21-(5-tetra- zolil)-4-bifenilil]-4-metil-(Ν,Ν-dimetil-carbamoíl)--5-oxi-pirazol Fórmula geral (I): R-^ = n-Butilo, R2 = CH^CF^, A = OR^,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 70.
Cristais de ponto de fusão 151°-2°C.
EXEMPLO 81 : l-Metil-3-n-Butil-(21-ciano-4-bifenilil)-4-metil--Ν,Ν-dimetil-carbamoil)-5-oxi-pirazol Fórmula geral (XI): = n-Butilo, R2 = Metilo, CH3 , v= CH, N<r
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 52, õleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 82 : l-Metil“3-n-Butil-[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]- -metil-(Ν,Ν-dimetil-carbamoll)-5-oxi-pirazol Fórmula geral (I): R^ = n-Butilo, R2 = Metilo, A= °R3 >
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 70.
Cristais de ponto de fusão 160°C.
EXEMPLO 83 : 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-n-Propil-(2'-ciano-4--bifenilil)-4-metil-5-pirazolil]-oxi-acetato de etilo
Formula geral (XI): R^ = n-Propilo, R2 = CI^CF^, R^ = CH2CO2 Et,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 14. Óleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 84 : [1-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-n-Propil-[2'-(5-tetra- zolil)-4-bifenilil]-4-metil-5-pirazolil]-oxi--acetato de etilo
I Fórmula geral (I): R·^ = n-Propilo, R2 = CILjCFg, A = 0R3, R3 = CH2C02 ET,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 70.
Cristais de ponto de fusão 146°C. EXEMPLO 85 : l-Metil-3-n-Propil-(2'-ciano-4-bifenilil)-4-metil- -(N,N-dimetil-carbamoí.l)-5-oxi-pirazol Fórmula geral (XI): R-^ = n-Propilo, = Metilo,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 52. Õleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 86 : l-Metil-3-n-Propil-[2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil] -4-metil- (Ν,Ν-dimetil-carbamoíl) -5-oxi-pirazol r3 =* c—n; /
L (I): R-^ = n-Propilo, R2 = Metilo, CH, A = 0R3 •Ί X O r4= 1 / \ Νχ N N^H / -94- ¾
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 70. Cristais de ponto de fusão 103°-5°C. EXEMPLO 87 : [l-Metil-3-n-Propil-(2'-ciano-4-bifenilil)-4- -metil-5-pirazolil]-2-oxi-etanol Fórmula geral (XI): R-^ = n-Propilo, R2 = Metilo, R3 = CH2CH20H,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 49.
Oleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 88 : [l-Metil-3-n-Propil-[2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]- ) -4-metil-5-pirazolil]-2-oxi-etanol Fórmula geral (I): R-^ = n-Propilo, R2 = Metilo, A = 0R3, R3 = CH2CH2OH,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 70. Cristais de ponto de fusão 120°-122°C. EXEMPLO 89 : [l-Metil-3-n-Butll-(2'-ciano-4-bifenilil)-4-metil- -5-pirazolil]-oxi-acetato de etilo Fórmula geral (XI) R-^ = n-Butilo, R2 = Metilo,
Rg = CH2CO2 Et,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 14. óleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 90 : [l-Metil-3-n-Butil-[2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil)- -4-metil-5-pirazolil]-oxi-acetato de etilo Fórmula geral (I): R-^ = n-Butilo, R2 = Metilo, A = ORg, Rg = CH2CO2 Et,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 70.
Cristais de ponto de fusão 142°-3°C EXEMPLO 91 : [l-^^^-trifluoro-eti^-S-n-Propil-^1-ciano-4- -bifenilil)-4-metil-5-pirazolil]-2-oxi-etanol
Formula geral (XI): R^ = n-Propilo, R2 = CH2CF3, R3 = CH2CH20H, V . Y)
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 49. Óleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 92 : [1-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-n-Propil-[2'-(5-tetra- zolil)-bifenilil]-4-metil-5-pirazolil-2-oxi-etanol Fórmula geral (I): R-^ = n-Propilo, R2 = CH2CF3 A = 0R3, R3 = CH2CH2OH,
-97-
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 70.
Cristais de ponto de fusão 167°C. EXEMPLO 93 : l-Metoxi-octano-2,4-diona
Formula geral (III): R-^ = n-Butilo, R' = CH^, q = 1
Adiciona-se 200 ml de 2-hexanona e 102 ml de metoxi-acetato de metilo, gota a gota, a 400 ml de tolueno contendo 26,9 g de sódio dividido a quente. Quando da adição mantém-se a temperatura entre 60° e 70°C. Uma vez terminada a adição agita-se a mistura reaccional durante 2 horas a 55°C. Após arrefecimento, adiciona-se 20 ml de metanol. Agita-se a mistura reaccional, retoma-se depois com uma solução de hidróxido de sódio diluída, lava-se a fase aquosa com éter, acidifica-se depois com ácido clorídrico diluído e extrai-se com éter. Evapora-se a fase orgânica sob vazio a 30°C após secagem sobre sulfato de magnésio e destila-se o resíduo sob pressão reduzida para se obter 98,6 g de l-metoxi-octano-2,4--diona sob a forma de um líquido de ponto de ebulição P.E. : 115°-120°C. EXEMPLO 94 : l-Metoxi-heptano-2,4-diona Fórmula geral (III): R-^ = n-Propilo, R' = CH^, q = 1
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 93 a partir da 2-pentanona. Líquido de ponto de ebulição P.E. 20 : 100o-lll°C. EXEMPLO 95 ; l-Metoxi-3- (4-nitro-benzil) -heptano-2,4-d.iona Fórmula geral (VI): R-^ = n-Propilo, R' = CH^, V = N02, q = 1
Dissolve-se 135 g de l-metoxi-heptano-2,4-diona preparada no Exemplo 94, em 1,5 litros de tetra-hidrofurano. Adiciona-se 123,3 g de brometo de 4-nitro-benzilo, 197 ml de N,N-diisopropil--etilamina e 49,5 g de brometo de lítio e aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 15 horas. Evapora-se o dissolvente sob vazio, retoma-se o resíduo com ácido clorídrico diluído e extrai-se com acetato de etilo. Evapora-se a fase orgânica até à secura e lava-se os cristais obtidos várias vezes com éter e depois com metanol a quente. Reunem-se os filtrados, evaporam-se até à secura e retoma-se depois 0 resíduo com éter isopropílico. Lava-se os cristais obtidos com éter isopropílico e secam-se a 30°C sob vazio para se obter 85,7 g de 3-(4-nitro-benzil)-1--metoxi-heptano-2,4-diona sob a forma de cristais de ponto de fusão 55°C.
Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o processo descrito. / -99-
EXEMPLO 96 ; l-Metoxi-(2' -ciano-4-bifenilil)-3-metil-heptano- -2,4-diona Fórmula geral (VI): = n-Propilo, R* = CH^, ,q= 1 V- NC' õleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 97 : l-Metoxi-(2 *-ciano-4-bifenilil)-3-metil-octano- -2,4-diona Fórmula; geral (VI): R^ n-Butilo, R' = CH^,
V- NC
q = i Õleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 98 : 3-n-Propil-4-(4-nitro-benzil)-metoxi-5-metil- -pirazol Fórmula geral (XIII): R-^ = n-Propilo, R‘ = CH^, q = 1, V = N02
Dissolve-se 20 g de 3-(4-nitro-benzil)-l-metoxi-heptano-2,4--diona, preparada no Exemplo 95, em 400 ml de etanol, adicionam-se -100-
400 ml de hidrato de hidrazina e aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 2 horas. Evapora-se o dissolvente até à secura sob vazio e retoma-se o resíduo com éter isopropílico; isola-se os cristais obtidos para se obter 19,5 g de 4-(4-nitro-benzil)--n-3-propil-metoxi-5-metil-pirazol sob a forma de cristais de ponto de fusão 124°C.
Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o processo descrito : EXEMPLO 99 : 3-n-Propil- (2 * -ciano-4-bifenilil)-4-metil-metoxi- -5-metil-pirazo1 Fórmula geral (XIII): = n-Propilo, R' = CH^
> óleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 100 ; 3-n-Butil-(2'-ciano-4-bifenilil)-4-metil-metoxi- -5-metil-pirazol Fórmula geral (XIII): R^ = n-Butilo, R' = CH^,
NC óleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 101 : 1-(2,2,2-Trifluoro-etil)-3-n-butil-(2'-ciano-4- -bifenilil)-4-metil-metoxi-5-metil-pirazol Fórmula geral (XII): R·^ = n-Butilo, R2 = Ct^CFg, R3 = CH3, q = 1
Preparado de acordo com 0 processo descrito no Exemplo 98 a partir da (2,2,2-trifluoro-etil)-hidrazina.
Após uma cromatografia sobre gel de sílica obtém-se o composto pretendido mediante eluição com acetato de etilo/ciclo-hexano a 2/8 sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 102 : l-Metil-3-n-propil-4-(4-nitro-benzil)-metoxi- -5-metil-pirazol
Formula geral (XII): R^ = n-Propilo, R2 = Metilo, R' = Metilo, V = NO2, q = 1
Dissolve-se 5 g de 3-n-propil-4-(4-nitro-benzil)-metoxi-5--metil-pirazol, preparado no Exemplo 98, em 50 ml de acetona na -102- ( presença de 3 ml de iodeto de metilo e 3 ml de DBU (1,8-diaza-biciclo-[5.4.0]-7-undeceno). Aquece-se a mistura reaccional durante 8 horas a 45°C e evapora-se depois o dissolvente.
Retoma-se o resíduo com ácido clorídrico diluído e extrai-se depois com éter. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se depois sob vazio para se obter um resíduo oleoso que se submete a uma cromatografia sobre gel de sílica com um eluente éter/ciclopentano (7:3) para se obter 2,5 g de l-metil-3-n-propil--4-(4-nitro-benzil)-metoxi-5-metil-pirazol sob a forma de cristais de ponto de fusão 73°C.
Os dois Exemplos seguintes foram preparados de acordo com o processo descrito no Exemplo 102 : EXEMPLO 103 ; l-Metil-3-n-propil-(2'-ciano-4-bifenilil)-4--metil-metoxi-5-metil-pirazol Fórmula geral (XII): R-^ = n-Propilo, R2 = Metilo, R' = Metilo, q = 1 NIC' Õleo utilizado tal e qual no seguimento EXEMPLO 104 : l-Metil-3-n-butil-(2'-ciano-4-bifenilil)-4--metil-metoxi-5 -metil-pirazol -103
Fórmula geral (XII): R·^ = n-Butilo, R2 = Metilo R' = Metilo, V = ,q = 1 NC' Õleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 105 : l-Metil-3-n-propil-4-(4-amino-benzil)-metoxi-5- -metil-pirazol Fórmula geral (I): R-^ = n-Propilo, R2 = Metilo, A = CH20CH3, R4 = NH2
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 21. Óleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 106 : 3-n.-Propi.l-4-(4-amxno-benzil)-metoxi-5-metil- -pirazol Fórmula geral (I): R-^ = n-Propilo, R2 = H, A = CH20CH3, R^ = NH2
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 21.
Cristais de ponto de fusão 126°C. 104 EXEMPLO 107 : Ãcido [ (l-Metil-3-n-propil-metoxi-5-nietil-4- -pirazolil)-metil-4-fenilil]-amino-2-carbonil--benzeno sulfónico Fórmula geral (I): R-^ = n-Propilo, R2 = Metilo, A = CH2OCH3.
HO,S
Preparado de acordo com 0 processo descrito no Exemplo 27 utilizando o anidrido cíclico do ãcido orto-sulfobenzóico.
Cristais de ponto de fusão 126°C. EXEMPLO 108 : Ácido [ (3-n-propil-metoxi-5-metil-4-pirazolil)- -metil-4 -fenilil]-amino-2-carbonil-benzeno sulfónico = H, Fórmula geral (I): R·^ = n-Propilo, R2 A = CH2OCH3,
O NH
R4 = H03S'
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 27 utilizando 0 anidrido cíclico do ácido orto-sulfobenzóico.
Cristais de ponto de fusão 253°-256°C. EXEMPLO 109 : l-Metil-3-n-propil-4-(4-nitro-benzil)-bromo-5- -metil-pirazol Fórmula geral (I): R-^ = n-Propilo, R2 = Metilo, A = CH2Br, R4 = N02
Dissolve-se 4,5 g de l-metil-3-n-propil-4-(4-nitro-benzil)--metoxi-5-metil-pirazol, preparado no Exemplo 102, em 140 ml de clorofórmio. Adiciona-se 2,8 ml de tribrometo de boro, gota a gota, a uma temperatura compreendida entre 0°C e 5°C e agita-se em seguida a mistura reaccional durante uma hora a esta temperatura e depois durante duas horas â temperatura ambiente. Adiciona-se uma solução de hidróxido de sódio diluída â mistura reaccional e decanta-se a fase orgânica, seca-se e evapora-se sob vazio para se obter 5 g de l-metil-3-n-propil-4-(4-nitro--benzil)-5-bromometil-pirazol sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento. EXEMPLO 110 ; 3-n-Propil-4-(4-nitro-benzil)-5-bromometil-pirazol Fórmula geral (I): R-^ = n-Propilo, R2 = H, A = CH2Br, R4 = N02
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 109.
w O
Cristais de ponto de fusão 120 C.
EXEMPLO 111 : l-Metil-3-n-propil-4- (4-nitro-benzil) -hidroxi-5--metil-pirazol Fórmula geral (XII): = n-Propilo, R2 = Metilo, R' = Η, V = N02, q = 1
Dissolve-se 6,5 g de l-metil-3-n-propil-4-(4-nitro-benzil)--5-bromometil-pirazol, preparado no Exemplo 109, em uma mistura constituída por 50 ml de dioxano e 50 ml de água. Adiciona-se 5 g de carbonato de sódio e aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 3 horas. Evapora-se os dissolventes sob vazio, retoma-se o resíduo com água e extrai-se com éter. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se depois sob vazio para se obter um resíduo que cristaliza em éter isopropílico para se obter 3,8 g de l-metil-3-n-propil-4-(4-nitro-benzil)-hidroxi-5-metil--pirazol sob a forma de cristais de ponto de fusão 134°C. EXEMPLO 112 : 3-n-Propil-4-(4-nitro-benzil)-hidroxi-5-metil- -pirazol Fórmula geral (XIII): R-^ = n-Propilo, R' = H, V = N02, q = 1
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 111.
Cristais de ponto de fusão 125°C.
EXEMPLO 113 : l-Metil-3-n-Propil-4-(4-amino-benzil)-hidroxi-5--metil-pirazol
Formula geral (I): R^ = n-Propilo, R2 = Metilo, A = CH2OH, R4 = NH2
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 21.
Cristais de ponto de fusão 133°C. EXEMPLO 114 ; 3-n-Propil-4- (4-amino-benzil) -hidroxi-5-metil- -pirazol Fórmula geral (I): R^ = n-Propilo,R2 = H, A = CH2OH, R^ = NH2
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 21. õleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 115 : Acido [ (l-Metil-3-n-propil-hidroxi-5-metil-4- -pirazolil)-metil-4-fenilil]-amino-2-carbonil--benzeno sulfónico Fórmula geral (I): R·^ = n-Propilo, R2 = Metilo,
A = CH2OH
HOjS
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 27 utilizando o anidrido cíclico do ácido orto-sulfobenzóico.
Cristais de ponto de fusão 255°-257°C. EXEMPLO 116 : Ácido [(3-n-Propil-hidroxi-5-metil-4-pirazolil)--metil-4-fenilil]-amino-2-carbonil-benzeno sulfõnico Fórmula geral (I): = n-Propilo, R2 = H,
A = CH2OH 0
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 27 utilizando o anidrido cíclico do ácido orto-sulfobenzóico.
Cristais de ponto de fusão 168°-170°C. EXEMPLO 117 ; l-Metil-3-n-propil-[2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]--4-metilmetoxi-5-metil-pirazol Fórmula geral (I): R-^ = n-Propilo, R2 = Metilo, A = CH2OCH3
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 71.
Cristais de ponto de fusão 128°-130°C. EXEMPLO 118 : l-Metil-3-n-Butil-[2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]- -4-metil-metoxi-5-metil-pirazol Fórmula geral (I): R-^ = n-Butilo, R2 = Metilo, A = CH2OCH3,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 71.
Cristais de ponto de fusão 134°-135°C. -110- / EXEMPLO 119 : 1-(2,2,2-Trifluoro-etil)-3-n-butil-[2'-(5-tetra-zolil)-4-bifenilil]-4-metil-metoxi-5-metil-pirazol Fórmula geral (I): R-^ = n-Butilo, R2 = C^CF^, A = CH20CH3 )
Preparado de acordo com 0 processo descrito no Exemplo 71.
Cristais de ponto de fusão 172°-173°C. EXEMPLO 120 ; 3-Oxo-5-metil-hexanoato de etilo Fórmula geral (II): R-^ = 2-metil-propilo, R10 = Etilo
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 1. Líquido de ponto de ebulição P.E.^q : 100°-110°C. EXEMPLO 121 : (2'-Ciano-4-bifenilil)-2-metil-3-oxo-5-metil- -hexanoato de etilo Fórmula geral (V): R-^ = 2-Metil-Propilo, R^q = Etilo
V
NC
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 6.
Cleo utilizado tal e qual no seguimento. F-XEMPLO 122 : l-Metil-3- (2-metil-propil) - (2' -ciano-4-bifenilil) - -4-metil-5-hidroxi-pirazol Fórmula geral (IX): R-^ = 2-Metil-Propilo, R2 = Metilo,
V
NC
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 7.
Cristais de ponto de fusão 163°C. EXEMPLO 123 : 1-(2,2,2-Trifluoro-etil)-3-(2-metil-propil)--(2'-ciano-4-bifenilil)-4-metil-5-hidroxi-pirazol
\ &» Fórmula geral (IX): R·^ =
R 2 2-Metil-Propilo, ch2cf3, V =
NC
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 7. ) óleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 124 : [l-Metil-3-(2-netil-propil)-(2' -ciano-4-bifenilil)- -4-metil-5-pirazolil]-oxi-acetato de etilo Fórmula geral (XI): R·^ = 2-Metil-Propilo, R2 = Metilo, R^ = CH2C02 Et,
) V =
NC
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 14. óleo utilizado tal e qual no seguimento. 1*1 i- £ EXEMPLO 125 : [l-Metil-S-^-metil-propil)-^' -(5-tetrazolil)--4-bifenilil]-4-metil-5-pirazolil]-oxi-acetato de etilo Fórmula geral (I): R^ = 2-Metil-Propilo, R2 = Metilo, A = ORg, R^ = CH2CO2 Et,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 70.
Cristais de ponto de fusão 172°-173°C. EXEMPLO 126 ; [1-(2,2,2-Trifluoro-etil)-3-(2-metil-propil)- -(2'-ciano-4-bifenilil)-4-metil-5-pirazolil]--oxi-acetato de etilo Fórmula geral (XI): R^ = 2-Metil-Propilo, R2 = CH2CF3, Rg = CH2CO2 Et,
NC V * /- 114- ..»V*
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 14. Õleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 127 : [1-(2,2,2-Trifluoro-etil)-3-(2-metil-propil)- -[21-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-4-metil-5--pirazolil]-oxi-acetato de etilo Fórmula geral (I): = 2-Metil-Propilo, R2 = CH2CF2, A = ORg) R, = CHjCOjEt,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 70.
Cristais de ponto de fusão 114°-115°C. ► EXEMPLO 128 : [1-(2,2,2-Trifluoro-etil)-3-(2-metil-propil)- -(2*-ciano-4-bifenilil)-4-metil-5-pirazolil]--2-oxi-etanol
Formula geral (XI): R·^ = 2-Metil-Propilo, R2 = CH2CF3, r3 = CH2CH20H,
NC
V -115- /
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 49.
Cristais de ponto de fusão 116°C. EXEMPLO 129 : [1-(2,2,2-Trifluoro-etil)-3-(2-metil-propil)- — [21 — (5-tetrazolil)-4-bifenilil]-4-metil-5--pirazolil]-2-oxi-etanol
Formula geral (I): R-^ = 2-Metil-Propilo, R2 = CI^CF^, A = OR^,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 70. Cristais de ponto de fusão 145°-146°C. EXEMPLO 130 : N-[[l-Metil-3-n-butil-4-[(trifluoro-metil- -sulfonil-2-amino-benzoíl)-4-amino-benzil]-5--pirazolil]-oxi-acetil] -morfolina Fórmula geral (I): R^ = n-Butilo, R2 = Metilo, A = OR^,
O
-116- / /
Dissolve-se 4,3 g de N-[[l-Metil-3-n-butil-4-(4-amino--benzil)-5-pirazolil]-oxi-acetil]-morfolina, preparada no Exemplo 47, em 20 ml de clorofórmio na presença de 1,54 ml de trietilamina. Adiciona-se 3,52 g de cloreto de ácido N-(trifluoro-metil-sulfo-nil)-antranílico[preparado de acordo com as referências "CA": 96 (13) : 103651 z e "CA" _97 (7) : 55500 w] dissolvidos em 10 ml de clorofórmio, gota a gota â temperatura ambiente, aquece-se depois a mistura reaccional durante 2 horas a 50°C e deixa-se em repouso durante uma noite ã temperatura ambiente. Lava-se a solução com ácido clorídrico diluído, seca-se e evapora-se sob vazio. Retoma-se o resíduo com diclorometano e extrai-se com uma solução de hidróxido de sódio diluída. Acidifica-se a pH 2 e extrai-se com acetato de etilo, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, evapora-se depois até â secura e cristaliza-se o óleo em éter para se obter 4,6 g de N-[[l-metil-3-n-butil--4-[(trifluorometil-sulfonil-2-amino-benzoíl)-4-amino-benzil]-5--pirazolil]-oxi-acetil]-morfolina sob a forma de cristais de ponto de fusão 190°C. EXEMPLO 131 : (21-Nitro-4-bifenilil)-2-meti1-3-oxo-hexanoato de etilo Fórmula geral (V): = n-Propilo, R^q = Etilo,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 6, a partir do 2'-nitro-cloro-4-metil-bifenililo. Õleo utilizado tal e quel no seguimento. 0 2'-nitro-cloro-4-metil-bifenilo preparou-se mediante clorometilação do 2-nitro-bifenilo de acordo com as referências : "CA" 70 (25) : 114837 d "CA" 69 (2) : 3704 t EXEMPLO 132 ; l-Metil-3-n-Propil-(2'-Nitro-4-bifenilil)-4- -metil-5-hidroxi-pirazol Fórmula geral (IX): R-^ = n-Propilo, R2 = Metilo,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 7.
Cristais de ponto de fusão 179°-182°C. EXEMPLO 133 : [l-Metil-3-n-Propil-(2'-nitro-4-bifenilil)-4- -metil-5-pirazolil]-oxi-acetato de metilo Fórmula geral (XI): R·^ = n-Propilo, R2 = Metilo,
Rg = CH2C02Me,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 14. óleo utilizado tal e qual no seguimento. I EXEMPLO 134 : [l-Metil-3-n-propil-(21-amino-4-bifenilil)-4--metil-5-pirazolil]-oxi-acetato de metilo Fórmula geral (I): = n-Propilo, R2 = Metilo, A = OR^, Rg = Ct^CC^Me,
Preparado de acordo com 0 processo descrito no Exemplo 21. K- ► óleo utilizado tal e qual no seguimento. F.YRMPLO 135 : [l-Metil-3-n-propil- (trifluoro-metil-sulfonil- -2'-amino-4-bifenilil)-4-metil-5-pirazolil]-oxi--acetato de metilo Fórmula geral (I): = n-Propilo, R2 = Metilo, A = ORg, R^ = CE^CC^Me,
R.-": CF,S02NH
Dissolve-se 1 g de [l-metil-3-n-propil-(2l-amino-4--bifenilil)-4-metil-5-pirazolil]-oxi-acetato de etilo, preparado no Exemplo 134, em 30 ml de clorofórmio na presença de 0,4 ml de trietilamina; arrefece-se a mistura reaccional a 0°C e adiciona-se 0,43 ml de anidrido trifluoro-metano-sulfónico, gota a gota.
Agita-se em seguida a mistura reaccional durante uma hora à temperatura ambiente, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vazio. Cristaliza-se 0 resíduo obtido em éter isopropílico para se obter 0,7 g de [l-metil-3-n-propil-(trifluoro-metil-sulfonil-2'-amino-4--bifenilil)-4-metil-5-pirazolil]-oxi-acetato de etilo sob a forma de cristais de ponto de fusão 114°-116°C. EXEMPLO 136 : [l-Metil-3-n-Propil-(2'-carbetoxi-4-bifenilil)-4- -metil-5-pirazolil]-2-oxi-etanol Fórmula geral (XI): R^ = n-Propilo, R2 = Metilo, r3 = ch2ch2oh,
V- -120 - /
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 49. ôleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 137 : [l-Metil-3-n-Propil-(2'-carboxi-4-bifenilil)-4- -metil-5-pirazolil]-2-oxi-etanol Fórmula geral (I): R-^ = n-Propilo, R2 = Metilo,
A = 0R3, R3 = CH2CH2OH
R» = ho2c
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 37.
Cristais de ponto de fusão 168°-170°C. EXEMPLO 138 : 2-[4-(2-ciano-3-tienil)-benzil]-3-oxo-hexanoato de etilo Fórmula geral (V): R^ = n-Propilo, R^q = Etilo,
S v =
NC -121-
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 6 a partir do brometo de 4-(2-ciano-3-tienil)-benzilo.
Preparação do brometo de 4-(2-ciano-3-tienil)-benzilo : A) Ácido 3-(4-metil-fenil)-2-tiofeno-carboxílico :
Dissolve-se 25 g de 3-(4-metil-fenil)-2-tiofeno-carboxílato de etilo preparado de acordo com a referencia, FISSELMANN. H; HABITCH. H; "Ger. Offen." : 1 092 929 (1960), "CA" : 57, 5894 g, em 580 ml de etanol e 50 ml de água. Adiciona-se 6,2 g de hidróxido de sódio em pastilhas e aquece-se a mistura reaccional durante 2 horas a refluxo, despeja-se em água e acidifica-se com ácido clorídrico concentrado. Isola-se os cristais que se formam e secam-se para se obter 20,7 g de ácido 3-(4-metil-fenil)-2--tiofeno-carboxílico sob a forma de cristais de ponto de fusão 172°C. B) 3-(4-Metil-fenil)-2-tiofeno-carboxamida :
Dissolve-se 20,7 g de ácido 3-(4-Metíl-fenil)-2-tiofeno--carboxílico, preparado em A), em 200 ml de tolueno anidro com 10,4 ml de cloreto de tionilo. Leva-se a mistura reaccional a refluxo durante tris horas e evapora-se depois até â secura. Adiciona-se o resíduo oleoso, gota a gota, a uma solução de amoníaco a 28% a 25°C. Depois de uma hora de agitação, extrai-se /122- a mistura reaccional com clorofórmio, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vazio para se obter 18 g de 3-(4-metil-fenil)-2-tiofeno-carboxamida sob a forma de cristais de ponto de fusão 128°-130°C. C) 3-(4-Metil-fenil)-2-tiofeno-carbonitrilo :
Dissolve-se 18 g de 3-(4-metil-fenil)-2-tiofeno-carboxamida, preparada em B), em 36 ml de oxicloreto de fósforo e aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante uma hora. Concentra-se o oxicloreto de fósforo sob vazio e retoma-se o resíduo com água e acetato de etilo. Extrai-se a fase orgânica, seca-se e filtra-se sobre negro animal e evapora-se depois sob vazio para se obter 12 g de 3-(4-metil-fenil)-2-tiofeno-carbonitrilo sob a forma de um óleo utilizado tal e qual no seguimento. D) Brometo de 4-(2-ciano-3-tienil)-benzilo :
Dissolve-se 12 g de 3-(4-metil-fenil)-2-tiofeno-carbonitrilo, preparado em C), em 100 ml de tetracloreto de carbono. Adiciona-se 11,3 g de N-bromo-succinimida assim como 10 mg de peróxido de benzoílo. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo atá que a succinimida passe totalmente pela parte superior da solução. Filtra-se os cristais e concentra-se o dissolvente sob vazio para se obter 16 g de brometo de 4-(2-ciano-3-tienil)-benzilo sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento. /*23- /*23- EXEMPLO 139 : l-Metil-3-n-propil-4-[4-(2-Ciano-3-tienil)-benzil]--5-hidroxi-pirazo1
Formula geral (IX): R-^ = n-Propilo, R2 = Metilo,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 7.
Cristais de ponto de fusão 110°-115°C. EXEMPLO 140 : [l-Metil-3-n-propil-[4-(2-Ciano-3-tienil)- -benzil]-5-pirazolil]-oxi-acetato de etilo Fórmula geral (XI): R-^ = n-Propilo, R2 = Metilo,
Rg = CH2C02Et,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 14. õleo utilizado tal e qual no seguimento. -124- ( EXEMPLO 141 : [l-Metil-3-n-propil-4-[4-[2-(5-tetrazolil)-3--tienil]-benzil]-5-pirazolil]-oxi-acetato de etilo
Formula geral (I): = n-Propilo, R2 = Metilo, A = 0R3, R^ = 0Η2002Εϋ,
Preparado de acordo com 0 processo descrito no Exemplo 71.
Cristais de ponto de fusão 201°C. EXEMPLO 142 : 2-[4-(2-carbetoxi-3-tienil)-benzil]-3-oxo- -hexanoato de etilo. Fórmula geral (V): = n-Propilo, R-^q = Etilo, v- Yi
EtOaC^^S^
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 6 a partir do brometo de 4-(2-carbetoxi-3-tienil)-benzilo. õleo utilizado tal e qual no seguimento. /-125
Preparaçao do brometo de 4-(2-carbetoxi-3-tienil)-benzilo :
Dissolve-se 43,4 g de 3-[4-metil-fenil)-2-tiofeno-carboxi-lato de etilo, preparado de acordo com a referência, FISSELMANN. H; HABITCH.; "Ger. Offen." : 1 092 929 (1960); "CA" : 57, 5894 g, em 250 ml de tetracloreto de carbono. Adiciona-se 33 g de N-bromo-succinimida e 10 mg de peróxido de benzoílo e aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante uma hora, isola-se os cristais de succinimida e evapora-se o dissolvente sob vazio para se obter 56,6 g de brometo de 4-(2-carbetoxi-3-tienil)-benzilo sob a forma de cristais de ponto de fusão 55°C. EXEMPLO 143 : l-Metil-3-n-Propil-4-[4-(2-carbetoxi-3-tienil)- -benzil]-5-hidroxi-pirazol Fórmula geral (IX): R-j_ = n-Propilo, = Metilo,
V = EtO,C
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 7.
Cristais de ponto de fusão 130°-132°C. -126-
EXEMPLO 144 ; [l-Metil-3-n-Propil-4-[4-(2-carbetoxi-3-tienil)--benzil]-5-pirazolil]-2-oxi-etanol Fórmula geral (XI): R-^ = n-Propilo, R2 = Metilo, r3 = ch2ch2oh, V«
EtOjC
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 49. õleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 145 : [l-Metil-3-n-Propil-4-[4-(2-carboxi-3-tienil)- -benzil]-5-pirazolil]-2-oxi-etanol Fórmula geral (I): R-^ = n-Propilo, R2 = Metilo, A = 0R3, R3 = CH2CH2OH, o V = ho2c
Preparado de acordo com 0 processo descrito no Exemplo 37. Cristais de ponto de fusão 118°-120°C.
EXEMPLO 146 : 1-(2-Metoxi-fenil)-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-3--n-Propil-(2 *-ciano-4-bifenilil)-4-metil-5--pirazolil]-oxi-4-acetil-piperazina ► Fórmula geral (XI): R-^ = n-Propilo, R2 = CEL^CF^,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 64. óleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 147 : 1-(2-Metoxi-fenil)-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-3- -n-Propil-[2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil)-4--metil-5-pirazolil]-oxi-4-acetil-piperazina > Fórmula geral (I): R·^ = n-Propilo, R2 = Cl^CFg, A = OR^,
/ \ R, = CH£0 N N W
CH.0
/-128- /
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 70. Cristais de ponto de fusão 158°-160°C. EXEMPLO 148 : N-[[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-n-Propil-(2'- -ciano-4-bifenilil)-4-metil-5-pirazolil]-oxi--acetil]-morfolina ) Fórmula geral (XI): = n-Propilo, R2 = CI^CFg,
R, = CHj CO N / \
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 46. óleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 149 : H-[[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-n-Propil-[2’-(5- -tetrazolil)-4-bifenilil]-4-metil-5-pirazolil]--oxi-acetil]-morfolina Fórmula geral (I): R^ = n-Propilo, R2 = CH^CF.^, A = 0R3, Λ~Λ Rj = CH,CO N O w
7129-/
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 70.
Cristais de ponto de fusão 129°-31°C. EXEMPLO 150 : 1-(2,2,2-Trifluoro-etil)-3-n-Butil-5-hidroxi- -[2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-4-metil-pirazol Fórmula geral (I): = n-Butilo, R2 = C^CF^, A = OH,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 71.
Cristais de ponto de fusão 210°-11°C. EXEMPLO 151 : l-Metil-3-n-Butil-(2'-ciano-4-bifenilil)-4- -metil-5-bromometil-pirazol
Formula geral (I): R-^ = n-Butilo, R2 = Metilo, A = CH2Br,
NC -130
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 109 a partir do l-metil-3-n-Butil-(2'-ciano-4-bifenilil)-4-metil--metoxi-5-metil-pirazol preparado no Exemplo 104.
Oleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 152 : 1-Μβϋϋ-3-η-Βηίϋ-(2' -ciano-4-bifenilil)-4- -metil-hidroxi-5-metil-pirazol Fórmula geral (XII): = n-Butilo, R2 = Metilo, R1 = H,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 111, óleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 153 : l-Metil-3-n-Butil-[2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil] - 4-me t i 1-hi dr oxi - 5-me t i 1-p ir az o 1 Fórmula geral (I): R^ = n-Butilo, R2 = Metilo, A = GH20H,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 71.
Cristais de ponto de fusão 110°-12°C. EXEMPLO 154 ; l-Metil-3-n-butil-(2'-ciano-4-bifenilil)-4- -metil-5-formil-pirazol Fórmula geral (I): R-^ = n-Butilo, R2 = Metilo, A = CHO, R«-
NC
Dissolve-se 2,3 g de 2-nitro-propano em uma solução de metilato de sódio, preparada a partir de 0,7 g de sódio e de 40 ml de metanol. Dissolve-se 10 g de l-metil-3-n-Butil-(2'-ciano-4--bifenilil)-4-metil-5-bromometil-pirazol, preparado no Exemplo 151, em 30 ml de metanol e adiciona-se esta solução, gota a gota, à mistura reaccional. Agita-se a mistura reaccional durante duas a 50°C, adiciona-se depois água e extrai-se com acetato de etilo. Evapora-se a fase orgânica até à secura sob vazio e submete-se o resíduo obtido a uma cromatografia sobre gel de sílica para se obter 4,3 g de l-metil-3-n-butil-(21-ciano-4-bifenilil)-4-metil--5-formil-pirazol sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
EXEMPLO 155 : l-Metil-3— n-butil- (2' -ciano-4-bifenilil) -4--metil-5-(2-dioxolanil)-pirazol Fórmula geral (I): = n-Butilo, R2 = Metilo
Dissolve-se 4,3 g de l-metil-3-n-butil-(2'-ciano-4--bifenilil)-4-metil-5-formil-pirazol, preparado no Exemplo 154, em 50 ml de tolueno. Adiciona-se 1 g de etilenoglicol assim como 10 mg de ácido para-tolueno-sulfónico. Leva-se a mistura reaccional a refluxo e elimina-se a água durante 3 horas por meio de um separador Dean-Stark. Retoma-se a mistura reaccional, em seguida, com água e extrai-se com éter, seca-se depois sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vazio para se obter 4 g de l-metil-3--n-butil-(2'-ciano-4-bifenilil)-4-metil-5-(2-dioxalanil)-pirazol sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento. EXEMPLO 156 ; l-Metil-3-n-Butil-[2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]--4-metil-5-(2-dioxolanil)-pirazol Fórmula geral (I): R·^ = n-Butilo, R2 = Metilo,
O A - o/ \
O -yúf-
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 70.
Cristais de ponto de fusão 144°-6°C
Exemplo 157 ; [1-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-n-Butil-(2'-ciano-4- -bifenilil)-4-metil-5-pirazolil]-2-oxi-etanol Fórmula geral (XI): R-^ = n-Butilo, R2 = CE^CF^ r3 = ch2ch2oh,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 49. óleo utilizado tal e qual no seguimento. ) EXEMPLO 158 : [l-(2,2,2-Trifluoro-etil-3-n-Butil-[2'-(5-tetra- zolil)-4-bifenilil]-4-metil-5-pirazolil]-2-oxi--etanol Fórmula geral (I): R·^ = n-Butilo, R2 = CH2CF3, A = 0R3, R3 = CH2CH20H,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 71.
Cristais de ponto de fusão 107°-10°C. EXEMPLO 159 : 3-Oxo-2-[4-(3-ciano-2-tienil)-benzil]-heptanoato- de etilo Fórmula geral (V) : R-^ = n-Butilo, R-^q = Etilo,
Adiciona-se 1,1 g de 3-oxo-heptanoato de etilo, preparado no Exemplo 1, 1,2 g de brometo de 4-(3-ciano-2-tienilil)-benzilo, 0,6 g de brometo de lítio e 2,2 ml de diisopropil-etil-amina a 15 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura reaccional a refluxo durante 20 horas, retoma-se com água e extrai-se com éter. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se depois. Evapora-se o excesso de 3-oxo-heptanoato de etilo com uma bomba de palheta para se obter 1,5 g de 3-oxo-4-(3-ciano-2--tienilil)-2-benzil-heptanoato de etilo sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Preparação do brometo de 4-(3-ciano-2-tienil)-benzilo :
-135 X A) 4'-Metil-4-cloro-butirofenona :
Dissolvem-se 53 ml de tolueno e 70,5 g de cloreto do ácido 4-cloro-butírico em 100 ml de diclorometano e adiciona-se a solução a 10°C a uma suspensão de 74 g de cloreto de alumínio em 200 ml de diclorometano. Deixa-se em seguida a temperatura subir durante um quarto de hora e trata-se a mistura reaccional com água gelada. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vazio para se obter 96,9 g de 4'-metil-4-cloro--butirofenona sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento. B) -Cloro-P" (2-cloro-etil)-cinamaldeído :
Adicionam-se lentamente 130 ml de oxicloreto de fósforo, a 0°C, sobre 130 ml de dimetilformamida, adicionam-se depois, gota a gota, 117,5 g de 4'-metil-4-cloro-butirofenona, preparada em A), em solução em 50 ml de dimetilformamida. Agita-se em seguida, a mistura reaccional à temperatura ambiente durante uma hora, depois a 50°C durante 2 horas e a 70°C durante 1 hora. Despeja-se então a mistura sobre gelo e retoma-se com éter, lava-se a fase éterea com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se sob vazio para se obter 133,8 g de ^cloro- jã-(2-cloro-etil) -cinamaldeído sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento. -136-
C) 2-(4-metil-fenil)-4,5-di-hidro-3-tiofeno-carboxaldeído
Adiciona-se 15,9 g de\-cloro--(2-cloro-etil)-cinamaldeído preparado em B) e 22 g de sulfureto de sódio (9 H^O) a 200 ml de THF. Adiciona-se uma quantidade de água suficiente para que o sulfureto de sódio passe completamente para a solução e aquece-se em seguida a mistura reaccional durante 3 horas a refluxo, arrefece-se e retoma-se depois com éter. Decanta-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se depois sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vazio para se obter 13,5 g de 2-(4-metil-fenil)--4,5-di-hidro-3-tiofeno-carboxaldeído sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento. D) 2-(4-Metil-fenil)-3-ciano-4,5-di-hidro-tiofeno
Mistura-se 15 g de 2-(4-metil-fenil)-4,5-di-hidro-3-tiofeno--carboxaldeído, preparado em C) e 6,5 g de cloridrato de hidroxil-amina com 40 ml de etanol e 10 ml de água. Adiciona-se uma solução de 4,7 g de carbonato de sódio em 10 ml de água. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante uma meia hora e extrai-se depois com éter. Lava-se a fase etérea com água, seca-se depois sobre sulfato de sódio e evapora-se sob vazio para se obter 15,2 g de um resíduo amarelo gomoso. Adiciona-se este resíduo a 13 ml de anidrido acético e aquece-se ligeiramente a mistura reaccional, acastanhada que se torna líquida. Aquece-se em seguida a mistura reaccional a refluxo durante 1 hora, despe- -137-
ja-se depois sobre gelo e extrai-se com diclorometano e lava-se com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio; seca-se depois a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vazio. Submete-se o resíduo obtido a uma cromatografia sobre gel de sílica eluindo com diclorometano para se obter 10 g de 2-(4-metil-fenil)-3-ciano-4,5-di-hidro-tiofeno sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento. E) 2-(4-Metil-fenil)-3-ciano-tiofeno :
Dissolve-se 49,9 g de 2-(4-metil-fenil)-3-ciano-4,5-di--hidro-tiofeno, preparado em D), em 200 ml de tetracloreto de carbono, aquece-se a mistura reaccional a refluxo e ao fim de duas horas, adiciona-se 11 g de bromo em solução em 200 ml de tetracloreto de carbono, gota a gota. Continua-se o refluxo até que termine a libertação de ácido bromídrico e evapora-se depois o dissolvente sob vazio. Retoma-se o resíduo com 200 ml de tetra--hidrofurano anidro e adiciona-se 28 g de butilato terc. de potássio. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante uma hora, arrefece-se depois e adiciona-se água e cloreto de sódio e extrai-se com éter. Evapora-se a fase orgânica sob vazio para se obter 31,8 g de 2-(4-metil-fenil)-3-ciano-tiofeno sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento. F)
Brometo de 4-(3-ciano-2-tienilil)-benzilo : -138-
Dissolve-se 24,5 g de 2-(4-metil-fenil)-3-ciano-tiofeno, preparado em E), em 200 ml de tetracloreto de carbono. Adiciona-se 21,9 g de N-bromo-succinimida assim como 0,1 g de peróxido de benzoíl. Aquece-se a mistura reaccional durante 24 horas a refluxo. Filtra-se os cristais de succinimida e evapora-se o dissolvente sob vazio. Retoma-se o resíduo com uma mistura de hexano e acetato de etilo e guarda-se a solução durante 24 horas no congelador. Isola-se os cristais formados para se obter 14 g de brometo de 4-(3-ciano-2-tienilil)-benzilo sob a forma de cristais de ponto de fusão 80°C. EXEMPLO 160 ; l-Metil-3-n-butil-4-[4-(3-ciano-2-tienilil)- -benzil]-5-hidroxi-pirazol Fórmula geral (IX): R-^ = n-Butilo, R£ = Metilo, ►
Dissolve-se 1,4 g de 2-[4-(3-ciano-2-tienilil)-benzil]-3--oxo-heptanoato de etilo preparado no Exemplo 159, em 10 ml de etanol. Adiciona-se 2,2 ml de metil-hidrazina e leva-se a mistura reaccional a refluxo durante 13 horas; adiciona-se depois água e extrai-se com eter e depois com acetato de etilo. Evapora-se as fases orgânicas reunidas sob vazio para se obter um -139- / / resíduo oleoso que dá, após cromatografia sobre gel de sílica eluíndo com diclorometano/metanol a 95:5, 0,8 de l-Metil-3-η--butil-4-[4-(3-ciano-2-tienilil)-benzil]-5-hidroxi-pirazol sob a forma de cristais de ponto de fusão 120°C. EXEMPLO 161 ; l-Metil-3-n-propil-(2'-ciano-4-bifenilil)-4- -(Ν,Ν-dietil-carbamoíl)-5-oxi-pirazol
Fórmula geral (IX): R^ = n-Propilo, R2 = Metilo, /C,H,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 52. óleo utilizado tal e qual no seguimento EXEMPLO 162 : l-Metil-3-n-propil-[2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]- -4-metil-(Ν,Ν-dietil-carbamoíl)-5-oxi-pirazol Fórmula geral (I); R-^ = n-Propilo, R2 = Metilo, A = 0R3, C NII o nc,hs R,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 70.
Cristais de ponto de fusão 134°-135°C. » EXEMPLO 163 ; N-[[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-n-propil-(2'-ciano- -4-bifenilil)-4-metil-5-pirazolil]-oxi-acetil]--tiomorfolina ch2cf3 Fórmula geral (XI): R-^ = n-Propilo, R2 =
/ \ Rs 3 CHj CO N S , V = W MT
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 46 a partir da N-(cloroacetil)tiomorfolina.
Cleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 164 : N-[[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-n-propil-[2'-(5- -tetrazolil)-4-bifenilil]-4-metil-5-pirazolil]--oxi-acetil-tiomorfolina Fórmula geral (I): R^ = n-Propilo, R2 = CH2CF3, A — 0R3,
R, = CHzCO N SV_/ R. -141- -141-
. I·*
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 70.
Cristais de ponto de fusão 127°-128°C. EXEMPLO 165 : 1-(2-Metoxi-fenil)-[l-metil-3-n-propil-(2'-ciano- -4-bifenilil)-4-metil-5-pirazolil]-oxi-4-acetil--piperazina
Formula geral (XI): R-^ = n-Propilo, R2 = Metilo,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 64. õleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 166 : 1-(2-Metoxi-fenil)-[l-metil-3-n-propil-[2’-(5- -tetrazolil)-4-bifenilil]-4-metil-5-pirazolil]--oxi-4-acetil-piperazina Fórmula geral (I): R^ = n-Propilo, R£ - Metilo, A = OR^9
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 70.
Cristais de ponto de fusão 139°-141°C. EXEMPLO 167 : 3-n-Propil-l-metil-(2'-ciano-4-bifenilil)-4- -metil-5-(2-dimetilamino-etoxi)-pirazol Fórmula geral (XI): R-^ = n-Propilo, R2 = Metilo,
Dissolve-se 10 g de 3-n-propil-l-metil-(2'-ciano-4--bifenilil)-4-metil-5-hidroxi-pirazol, preparado no Exemplo 68, em 100 ml de 2-butanona na presença de 10 g de carbonato de sódio e 8,6 g de cloridrato de N,N-dimetil-2-cloro-etilamina. Leva-se a mistura reaccional a refluxo durante 20 horas e concentra-se depois sob vazio, retoma-se com água e extrai-se com eter. Lava-se a fase éterea com agua, seca-se e evapora-se depois sob vazio. Submete-se o resíduo a uma cromatografia sobre gel de sílica eluíndo com clorofórmio/metanol a 95:5 para se obter 4,6 g de 3-n-propil-l-metil-(2'-ciano-4-bifenil)-4-metil-5-(2-dimetilamino-etoxi) -pirazol sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento. -143-
C / EXEMPLO 168 ; n-Propil-l-metil-[2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]- -4-metil-5-(2-dimetilamino-etoxi)-pirazol
Formula geral (I): R-^ = n-Propilo, R2 = Metilo, A = OR^ *
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 70. Cristais de ponto de fusão 88°-90°C. EXEMPLO 169 : N-[[l-Metil-3-n-propil-(2'-ciano-4-bifenilil)-4- -metil-5-pirazolil]-2-oxi-etil]-morfolina Fórmula geral (XI): R-^ = n-Propilo, R2 = Metilo,
/ \ Rj = CHj CH, O
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 167 a partir da N-(2-cloro-etil)morfolina. -144-
à Óleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 170 : N-[[l-Metil-3-n-propil-[2'-(5-tetrazolil)-4- -bifenilil)-4-metil-5-pirazolil]-2-oxi-etil]--morfolina Fórmula geral (I): R^ = n-Propilo, R2 = Metilo. A = OR^, >
/ \
\l C \_y
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 70.
Cristais de ponto de fusão 132°-134°C. EXEMPLO 171 : 1-(2,2,2-Trifluoro-etil)-3-n-butil-(2’-ciano- -bifenilil)-4-metil-hidroxi-5-metil-pirazol Fórmula geral (XII): R·^ = n-Butilo, R2 = CBLjCFg R’ - H, • q = i
V = NC -145-
tt
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 111 a partir do 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-n-butil-(2'-ciano-4--bifenilil)-4-metil-5-bromometil-pirazol que se prepara de acordo com o processo descrito no Exemplo 109. óleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 172 : 1-(2,2,2-Trifluoro-etil)-3-n-butil-[2'-(5-tetra- -zolil) -4-bif enilil] -4-metil-hidroxi-5-metil--pirazol Fórmula geral (I): R^ = n-Butilo, R2 = CPL-^CF^, A = CH2OH,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 71.
Cristais de ponto de fusão 114°-117°C. EXEMPLO 173 ; 1-(2,2,2-Trifluoro-etil)-3-n-propil-(2'-ciano-4- -bifenilil)-4-metil-metoxi-5-metil-pirazol Fórmula geral (XII): = n-Propilo, R2 = CIL^CFg,
R — ch^j q = 1) -146- v- T j
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 101. óleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 174 1-(2,2,2-Trifluoro-etil)-3-n-propil-[2'-(5-tetra-zolil)-4-bifenilil]-4-metil-metoxi-5-metil-pirazol Fórmula geral (I): R-^ = n-Propilo, R2 = CE^CF^: A = CH2OCH3,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 71.
Cristais de ponto de fusão 177°-178°C. EXEMPLO 175 : N-[[l-Metil-3-n-butil-(2'-ciano-4-bifenilil)-4- -metil-5-pirazolil]-oxi-acetil]-morfolina Fórmula geral (XI): R-^ = n-Butilo, R2 = Metilo, -147-
.%
V» NC /""Λ
R, = CH, CO N O v_y '
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 46. óleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 176 ; N-[[l-Metil-3-n-propil-(2'-ciano-4-bifenilil)-4- -metil-5-pirazolil]-oxi-acetil]-morfolina Fórmula geral (XI): = n-Propilo, R2 = Metilo,
Rj^CHjCO n o V W ’ NC'
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 46. Óleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 177 : N-[[l-Metil-3-n-Butil-[2'-(5-tetrazolil)-4- -bifenilil]-4-metil-5-pirazolil]-oxi-acetil]--morfolina -148- / \ Τ**·1*·' Fórmula geral (I): = n-Butilo, R2 = Metilo, A = ORg,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 70.
Cristais de ponto de fusão 140°-141°C. EXEMPLO 178 ; N-[[l-Metil-3-n-Propil-[2'-(5-tetrazolil)-4- -bifenilil]-4-metil-5-pirazolil]-oxi-acetil]--morfolina Fórmula geral (I): R·^ = n-Propilo, R2 = Metilo, A = ORg, >
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 70.
Cristais de ponto de fusão 106°-110°C. -149-
EXEMPLO 179 : 1-(2,2,2-Trifluoro-etil)-3-n-propil-(2'-ciano-4--bifenilil)-4-metil-hidroxi-5-metil-pirazol Fórmula geral (XII): R-^ = n-Propilo, R2 = CI^CF^,
R' = H ,q = 1 V*
NC >
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 111 a partir do 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-n-propil-(2'-ciano-4--bifenilil)-4-metil-5-bromometil-pirazol que se prepara de acordo com o processo descrito no Exemplo 109.
Oleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 180 : 1-(2,2,2-Trifluoro-etil)-3-n-propil-[2'-(5-tetra- -zolil)-4-bifenilil]-4-metil-hidroxi-5-metil--pirazol Fórmula geral (I): R^ = n-Propilo, R2 = CI^CF^, A = CH20H,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 71.
Cristais de ponto de fusão 110°-2°C. EXEMPLO 181 : l-Metil-3-n-propil-(2'-ciano-4-bifenilil)-4- -metil-hidroxi-5-metil-pirazol Fórmula geral (XII): R-^ = n-Propilo, R2 = Metilo, R’ = H,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 111. Óleo utilizado tal e qual no seguimento. ^ EXEMPLO 182 : l-Metil-3-n-propil-(2*-(5-tetrazolil)-4- -bifenilil]-4-metil-5-hidroximetil-pirazol Fórmula geral (I): R·^ = n-Propilo, R2 = Metilo, A = CH2OH,
-151- -151-
ν
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 71. Cristais de ponto de fusão 136°-9°C. EXEMPLO 183 ; 1-(2-Metoxi-fenil)-[l-metil-3-n-butil-(2 *-ciano- -4-bifenilil)-4-metil-5-pirazolil]-4-oxiacetil--piperazina Fórmula geral (XI): R-^ = n-Butilo, R2 = Metilo,
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 64. Óleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 184 : 1-(2-Metoxi-fenil)-[l-metil-3-n-butil-[2'-(5-tetra zolil)-4-bifenilil]-4-metil-5-pirazolil]-4-oxi-acetil-piperazina Fórmula geral (I): R^ = n-Butilo, R£ = Metilo, A = OR^j
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 70.
Cristais de ponto de fusão 153°-5°C. EXEMPLO 185 : N- [ [l-metil-3-n-propil- (2' -ciano-4-bifenilil) -4- -metil-5-pirazolil]-oxiacetil]-tiomorfolina Fórmula geral (XI): = n-Propilo, R2 = Metilo,
R3*CH,C N /"Λ \_y
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 46, a partir da N-(cloroacetil)tiomorfolina. óleo utilizado tal e qual no seguimento. EXEMPLO 186 : N-[[l-metil-3-n-propil-[2'-(5-tetrazolil)-4- -bifenilil]-4-metil-5-pirazolil]-oxiacetil]--tiomorfolina
Formula geral (I): R-^ = n-Propilo, R£ = Metilo, A = OR^ >
R, = CHj C N
W
-153-
Preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 70.
Cristais de ponto de fusão 140°-1°C.
Exemplo 28
Exemplo 29
Exemplo 30
Exemplo 31
QUADRO
Exemplo 27
x)—O CH, CO, Me O CH, CO, Et N-N ' O CH, CO, Me CH, n-n' ^ Q CH5 CO, Eí UP 221-1 UP 221-6 s) OCH, CO, Et UP 221-11 UP 221-13 UP 221-12
Exemplo 32
Exemplo 33
Exemplo 34
Exemplo 35
Exemplo 36
s)—O CH. CO, Me N-N t ^“0 CH, C02 H COOH cf3 N-N' ' ^—OCHjCOjMe N-NH t ' och,co2h
ExempLo 37
CH3 n-n' ' —O CH, COj H
Exemplo 40
Exemplo 41
Exemplo 44
Exemplo 45 tfr'·'
O CHj C03Et SOaH
N-N
Exemplo 48 N—N' CH3
O UP 221-22
Exemplo 51
UP 221-23
Exemplo 54
Exemplo 57
UP 221-27 UP 221-28
Exemplo 60
0
UP 221-30
‘Ν' H S03H 15
Exemplo 70 20
Exemplo 71 25 30
Exemplo 72 N-N -cf3 Exemplo 63 10 Exemplo 66
-158-./ 35
Exemplo 74
N-N
UP 221-56
Exemplo 76
UP 221-57
Exemplo 78
UP 221-54
Exemplo 80
UP 221-55
10 15
ExemploS2
Exemplo 84 20 Exempb 86 25
Exemplo 88
-OCO Ν' V CH, CH, UP 221-51
-N
O CHj COj Et y— CF, UP 221-44
Λ—O CO n' ch3 / 3 CH, UP 221-45 30 N-N'
O CHj CHj OH Ν'' H N UP 221-46 35 -161- 5 10
I 15 ao > 25 30
Exempb 92
Exempb 108
Exempb 115
Exempb 90 Exempb 107
UP 221-38 UP 221-36 UP 221-42 UP 221-47 UP 221-50 35 62- /
Exemplo 116
UP 221-40
Exemplo 117 10 15
Exemplo 118 20
Exemplo 119 25
Exemplo 125
OCH, n-n" UP 221-48 UP 221-52 UP 221-53 30 UP 221-58
35
Exemplo 127
0 CH, CO, Et UP 221-61
Exemplo 129
CF3 ch,ch,oh UP 221-60
Exemplo 130 C
CH,
UP 221-25
Exemplo 135 N-Ν'
O CH, CO, Me UP 221-26
CH, N-N
UP 221-29 UP 221-35 UP 221-39
UP 221-62
Exemplo 149
UP 221-63
UP 221-64
UP 221-65
UP 221-66 -166- ί -CF, Ν-Ν
Ο CHj OH, OH
UP 221-67 UP 221-68
UP 221-69 UP 221-70
Exemplo 163 Exemplo 170
UP 221-71 UP 221-72
Exemplo 172
UP 221-73
UP 221-74
UP 221-75 UP 221-77
N-N -cf3
UP 221-78
Exemplo 182
UP 221-79 -169- 5 10 ) 15 20
> OCH, UP 221-80 UP 221-81
> 25 30 35 -170- /
FARMACOLOGIA I Princípio A afinidade dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção para os receptores da angiotensina II é avaliada pela técnica do deslocamento de um radioligando especificamente fixado sobre os receptores sobre-renais da angiotensina II, no rato. II Processo de realização
Incuba-se uma alíquota de um homogeneizado de sobre-renais 125
de rato na presença de uma concentração unica de [ I]-SIA II 14 8 (Sar , Tyr , Ile -angiotensina II), antagonista dos receptores da angiotensina II e de duas concentrações de agente competidor _ c _ 7 Λ (10 M, 10 M) durante 60 minutos a 25 C. A reacção completa-se mediante adição de tampão, seguida de filtração rápida através de filtros de papel de vidro. Determina-se a ligação não específica na presença de angiotensina II. III Expressão dos resultados
Os resultado são expressos, para as concentrações testadas, em percentagem de deslocamento do radioligando especificamente fixado sobre os receptores sobre-renais da angiotensina II. -171- Resultados COMPOSTO DO EXEMPLO % DE DESLOCAMENTO DO LIGANDO MARCADO 1E-5M 1E-7 M 27 92 39 28 82. 34 29 80 40 30 96 63 31 93 60 32 98 52 33 94 26 35 85 48 36 62 10 37 58 9 40 83 0 41 85 2 44 96 9 45 92 60 48 80 58 51 83 60 54 77 62 57 80 60 60 84 49 63 91 64 66 92 63 70 67 49 71 58 24
.. COMPOSTO DO EXEMPLO % DE DESLOCAMENTO DO LIGANDO MARCADO 1E-5M 1E-7M 74 66 58 78 73 58 80 69 48 82 71 47 84 65 51 86 58 41 88 60 38 90 64 40 92' 75 70 107 83 62 108 86 19 115 80 57 116 82 12 117 61 35 118 67 35 119 70 54 130 74 33 135 65 34 137 63 5 141 64 9 145 53 0
TOXICOLOGIA
Os compostos dos Exemplos descritos anteriormente, após administração por via oral, apresentam uma excelente tolerância. A sua dose letal 50 no rato é calculada como sendo superior a 300 mg/kg. >
CONCLUSÃO
Os compostos preparados de acordo com os Exemplos descritos apresentam uma boa afinidade para os receptores da angiotensina II. A este titulo, poderão ser utilizados com benefício nas diversas patologias em que a Angiotensina II está implicada, em particular nos tratamentos da hipertensão arterial e da insuficiência cardíaca, em posologias compreendidas entre 1 e 400 mg por via oral e entre 0,01 e 50 mg por via intravenosa, em uma ou várias tomas por dia.
Claims (10)
- )REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de derivados de fórmu la geral N—N [[ \na qual representa um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, alcenilo inferior com 2 a 6 átomos de carbono ou cicloalquilo C^-C^; R2 representa um átomo de hidrogénio, um radical inferior com 1 a 6 átomos de carbono, halogenoal quilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, ci-cloalquilo C^-Cy, um grupo de fórmula geral - {CH^Jj^-COORs, um grupo de fórmula geral -CH2-(CH2) m~°R^, ou um grupo de fórmula geral -CH2“ (CH2)m-S-R5, em que m representa um número inteiro de 0 a 5 e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono; A pode representar um grupo: -(CH^gOR1, na qual R* representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono ou cicloalquilo C^-Cy; e q representa um.número inteiro de 1 a 5, -(CH2)çL, na qual L representa um átomo de halogé-neo, de preferência cloro ou bromo, e q tem o significado definido antes, -CHG, um acetal, um dioxolano, -COOR', na qual R' tem o significado definido antes, - CONR"R"1, na qual R" e R"’ representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono ou cicloalquilo- C^-Cy ou, consi- derados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, podem formar um heterocíclo como a pirrolidina, a piperidina, a morfolina, a tiomorfo lina ou uma piperazina, -CN, -(CH~) -CN, na qual q tem o significado definido z q antes, -(CH2)g-COOR', na qual q e R' têm os significados definidos antes, —(CH-) -CONR"R"', na qual R", R"' e q têm os signi Z q ficados definidos antes, — (CH2) gNR"R" *, na qual R", R"’ e q têm os significados definidos antes, -0R3, na qual R3 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono ou cicloalquilo C3-C^, ou um grupo de fórmula geral -(CELj^-COORg, um grupo de fórmula geral -(CH2)-(ÇHj)n~CN, um grupo de fórmula geral — (CHj) - (CH2) n“0—Rg, um grupo de fórmula geral -(CH2)-(CH2)n-S-Rg ou um grupo de fórmula geral -CO-Rg, em que n representa um número inteiro de 0 a 5 e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbo no, podendo R3 representar ainda um grupo de fórmu la geral - (CHjTp-CONR^g ou - (CH2) p-CH2-CH2NR7R8, em que p representa um número inteiro de 0 a 5 e R7 e Rg representam, cada um", independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior com 1 a ff átomos de carbono ou cicloalquilo Cg-C^, ou considerados em conjun to com o átomo de azoto a que estão ligados po- > dem formar um heterociclo como a pirrolidina, a piperidina, a morfolina, a tiomorfolina ou uma pi perazina, R^ pode representar um grupo nitro ou amino, ou um grupo de fórmula geral -COORg, na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, ou R4 pode representar ainda os seguintes radicais i'V /-178 V., .- -*' Vem que Rg tem o significado definido antes? X e Y representam, cada um, independentemente um do outro, um. ãtomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um radical alquilo inferior, alcoxi ou trifluo rometilo, assim como dos seus sais de adição, em particular os sais de adi ção aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma hidrazina de fór mula geral ^N-NH-í^, na qual Rj tem o significado definido antes, com um ceto-éster de fórmula geral V ou uma dicetona de fór mula geral VI 179- / Ηem que R^, R* e q têm os significados definidos antes; R^q representa um radical, alquilo inferior, de pre f erência etilo ou metilo e V representa um grupo funcional escolhido entre N02; um grupo de fórmula geral COOR^, na qual *n representa um radical al quilo inferior ou o benzilo; um grupo de fórmulana qual R^2 representa um radical alquilo inferior ou o benzilo? um grupo de fórmula NCo2n; um grupo de fõrmu-la geral jf , na qual R^2 tem o signifi ri2ooc cado definido antes; -180-NCNC; vim grupo de fõrmu // \ , na qual tem 0 significa > geraldo definido antes; ou então de se fazer reagir hidrato de hidrazina com uma diceto na de~formula geral VI tal como mencionada antes, seguida de uma alquilação na presença de DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undece-nopcom derivados halogenados de fórmula geral na ç[ual ^ tem o significado definido antes e Z representa um átomo de bromo, cloro ou iodo.
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de se obter o ceto-éster de fórmula geral V re ferido antes: - mediante benzilação de um 3-oxo-alcanoato de etilo de fórmula geral(II) na qual e R1q têm os significados definidos antes com um composto de fórmula geral wna qual W representa um átomo de halogéneo, de preferência cloro ou bromo, e V tem o significado definido antes; - ou então mediante condensação de um aldeído de fórmula geral C-OI I V (VII) na qual V tem o significado definido antes, com o referido 3-oxo-alcanoato de alquilo de fórmula geral II, seguida de uma hidrogenação catalítica.
- 3,- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo facto de se obter a dicetona de fórmula geral VI referida antes: - mediante bensilação de uma 1,3-dicetona de fórmula geral (III) R, —C—CH~—C— {CH«) — 0—-R« 1 I 2 II 29 0 0 na qual R^, R' e q têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geralna qual ---- - - W representa um átomo de halogineo, de preferência cloro ou bromo, e V tem o significado definido antes, - ou então mediante condensação de um aldeído de fõrmu la geral v· «W !(· (VII) v na qual V tem o significado definido antes, com a 1,3-dicetona de fórmula geral III seguida de uma hidroge nação catalítica.
- 4.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3/ para a preparação de derivados de fórmula geral I na qual: o símbolo R^ representa um radical alquilo inferior com 1 a 6 atamos de carbono, de preferência escolhido entre n-propilo, n-butilo e 2-metil-propilo; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, um radical alqui lo inferior com 1 a β átomos de carbono, de preferência metilo, halogenoalquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 2,2,2-trifluoro-etilo, ou um grupo de fórmula geral - (C^^-COORj, na qual i e Rj tem os significados definidos antes, de preferência um grupo CE^-COQEt; o símbolo A representa um grupo: -(CH2)q-OR', na qual R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, de preferên cia metilo, e q representa um número inteiro de 1 a 5, de prefe rência igual a 1; -(CH2)qL, na qual L e q tem os significados definidos antes, de preferência -CH2Br; -CHO, um acetal ou um dioxolano; -OR^, na qual R^ representa um átomo de hidrogénio; um grupo de fórmula geral - (CH2)n-COORg ou -CH2-(CH2)n-ORg, na qual n repre senta um número inteiro de 0 a 5, de preferência igual a 0 ou 1, e Rg. representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência metilo ou etilo; um grupo de fórmula geral -(CH2)p-C0NR7R8, na qual p re- presenta um número inteiro de 0 a 5, de preferência igual a 0 ou 1, Rj e Rg, representam, cada um independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência metilo ou etilo, ou então Rj e Rg considerados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um heterociclo escolhido de preferência entre a mor folina, a piperazina e a 1-(metoxi-2-fenil)-piperazina; - o símbolo R^ tem o significado definido antes; assim como dos seus sais de adição, em particular os sais de adi ção aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado- pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
- 5. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um grupo n-butilo ou n-propilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para a pr paração de compostos de formula geral I na qual o símbolo R£ representa um grupo metilo ou 2,2,2-trifluo-ro-etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos ini ciais correspondentemente substituídos. -185- / 7.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo A representa um grupo etoxi-carbonil-metileno--oxl, dimetil-amino-carbonil-oxi, metoxi-metileno ou 2-hidroxi--etiloxi, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. ►
- 8. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, para a preparação de compostos de fórmula geral X na qual o símbolo R^ representa um grupo 2-carboxi-3,6-dicloro--benzoilamino 1 ácido 2-sulfõnico-benzoíl-amino ou 2-(5-tetra-zolil)-fenilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação dos seguintes derivados: -186-a^N:ooc25 5 )CH3caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
- 10.- Processo, para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das rei vindicações 1 a 9, como ingrediente activo, com um excipiente, veículo ou suporte aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 11.- Processo de acordo com a reivindicação 10, caracte rizado pelo facto de se formular a composição farmacêutica sob a forma de gêlulas, de comprimidos doseados com 1 a 400 mg ou sob a forma de preparações injectáveis doseadas com 0,01 a 50 mg. > L0 fes AMW
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