DE1795542A1 - Neue Benzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR. ING. A. VAN DERWERTH DR. FRANZ LEDERER

21 HAMBURG 9O 1795542 ⁸ MÖNCHEN 80

WILSTORFER STR. Si - TEt. «04111 77 0861

LUCILE-CRAHN-STR. 33 - TEL. (08111 440846

München, 6. Februar 1970 L/Bü

RAN HO08/28-OO1

F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Schweiz

Neue Benzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue, therapeutisch wertvolle Ββηκο- diasepinderivate der allgemeinen Formel (I)

in der R₁ «in Wasserstoffato* oder den Methylrest, R₂ ein Wasserstoffate«, ein Chlorate« oder ein Fluoraton und R, ein Wasserstoffatom, eine Aainogruppe, eine CN-Qruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogrupp· oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, wobei, wenn R₁ ein· Methylgruppe und aufierdem R₂ ein Wasserstoffaton bedeuten, R₅ nicht ein Chloratom darstellt.

-2-

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Die erfindungsgemäßen Benzodiazepine besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften» Sie sind als muskelentspannende Mittel, Beruhigungsmittel und krampflösende Mittel brauchbar. Sie wurden bei der Prüfung im Test an der geneigten Ebene zur Feststellung der muskeIrelaxierenden Wirkung, bzw. im Pentamethylentefcrazol-Test und supramaximalen Elektroschock-Test zur Feststellung der antikonvulsiven Wirkung als aktiv befunden, wobei die Differenz zwischen hoher antikonvulsiver Wirkung und niedriger muskeIrelaxierender Wirkung sehr günstig liegt.

Die erfindungsgemäßen Benzodiazepinderivate lassen sich dadurch herstellen, daß man ■

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel:

II

in der R.

R₂ und R, die

vorstehend angegebene Bedeutung

haben, Bit Lithium-Aluminiumhydrid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels I_n an sich bekannter Weis« umsetzt oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

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III

in der R₁, R₂ und R, die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H₂CL

-OH.

IV

in trockenem Bennol unter Rückfluß in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid umsetzt oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

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ORIGINAL

in der R₄

und R₂ die

vorstehend

angegebene Bedeutung

haben und R¹, ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine CN-Gruppe, ein Halogenatom oder eine Tri fluorine thy lgruppe ist, mit Raney-Nickel in Gegenwart eines Lesungsmittels behandelt oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

VI

in der R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R", Wasserstoff, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, wobei, wenn R* eine Methylgruppe und außerdem R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, R% nicht ein Chloratom darstellt, mit einem ß-Halogenäthyl-nieder-alkanoylaiaid, ß-Halogenäthylbensylamid, ß-Halogenäthylphthaloylaraid oder einem fi-Halogenäthyltosylamid umsetzt und die dabei anfallende Verbindung der allgemeinen Formel

,N-CH₂CH₂-Acylaaino

VXl

nach ¹JbIi ch«n Wttho4«n hydroly»!*r%

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Die basischen Glieder der Gruppe von Verbindungen, die durch die obige Formel I definiert ist, bilden Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verträgliehen Säuren, einschließlich sowohl anorganischen als auch organischen Säuren, wie z.B. Salpetersäure„ Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.

Die nach den oben genannten Verfahrensweisen erhaltenen Verbindungen lassen sich modifizieren, wenn man gewünsehtenfalls in erhaltenen Verbindungen, in denen R₁ ein Hasserstoffatom bedeutet, diese in an sieh bekannter Weise methyliert, gewünsehtenfalls in jenen Fällen, in denen man eine Verbindung erhält, in welcher der Substltuent R, ein Wasserstoffatom bedeutet, in an sich bekannter Weise nitriert und gewünsohtenfallft in an sich bekannter Welse reduziert und die Aminogruppe in an sich bekannter Weise durch einen Halogensubetituenten ersetst, und gewttnschtenfalls die erhaltenen Verbindungen mit einer Säure in ein Säureaddltlonssals überführt.

Die meisten Ausgangsverbindungen für die erfindungsgemäßen, oben genannten Herstellungsverfahren sind aus den belgischen Patentschriften 598 008, 598 014 und 598 015 bekannt.

Aus der österreichischen Patentschrift 208 872 ist es bekannt, Diasepinone mit Lithiumaluminiumhydrid su den entsprechenden Dlasepinen su reduzieren. Analog hierzu lassen sioh die erfindungsgemtfien Bensodiasepinderivate erhalten.

Die Reaktion mit Uthiumaluminiumhydrid kann bei Zimmertemperatur sowie auch Ober oder unte» Zimmertemperatur ausgeführt werden« Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel* wie *.B. Tetrahydrofuran, Bensol, Dloxan, DiftthylSther oder dergleichen ausgeführt* Die Reaktion wird unter wasserfreien Bedingungen bewirkt.

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Die umsotsung der Verbindung IXI mit der Verbindung IV kann bei Zimmertemperatur oder Ober oder unter Zimmertemperatur ausgeführt werden, wird aber vorzugsweise unter Anwendung von Hitse bewirkt. Temperaturen von ca. 2O⁰C bis ca. 100°C werden bevorzugt. Ferner wird die Reaktion vorsugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B» Tetrahydrofurans Benzol, Dioxan, Diäthyläther oder dergleichen, ausgeführt»

Die Umsetzung der Verbindung V mit Raney-Nickel kann bei Zimmertemperatur oder darunter oder unter Anwendung von wlrme bewirkt werden. Sie wird vorzugsweise durch Kochen .des Reaktionsgeiaisob.es an Rückfluß bewirkt. Die Reaktion kann vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie s.B. Aceton, Aethanol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder dergleichen, ausgeführt werden.

Die Kondensation des ß-Acylaminoäthylhalogenids mit der Verbindung uer obigen Formel VI kann vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bewirkt werden, wie s.B. Hitromethan, N,N-Diraethy!formamid, Dichlorbenzol, Pyridin und dergleichen. Die Kondensation wird vorsugsweise bei erhöhton Temperaturen bewirkt, wie s.B· »wischen ca. 100⁰C und ca. 200⁰C. Das Lösungsmittel sollte genügend hochsiedend sein, daß es sieh bei der Reaktionstemperatur nicht verflüchtigt. Die zweite Stufe des obigen Verfahrens, d.h. die Hydrolyse der Aoylgruppe, wird vorsugsweise in sauren Medien ausgeführt. Eine bevorsugte Ausführungsforra umfasst die Verwendung von starken Mineralaüuren, wie s.B. Schwefelsäure, Saltsfiure und dergleichen. Die Hydrolysenreaktion kann bei Zimmertemperatur oder erhöhten Temperaturen ausgeführt werden und wird vorzugsweise unter Anwendung von Hits· ausgeführt. Venn Ausgangsmaterialien der obigen Formel VI mit Substituenten, die für

saure Hydrolyse empffinglioh sind, verwendet werden, werden Zwischenprodukte der Formel VIX nlt den gleichen Substituenten erhalten, aber die Substituenten werden bein oben beschriebenen Hydrolysenschritt hydrolysiert.

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BAD ORIGINAL

Besondere bevorzugte erfindungsgemäAe Verbindungen sind 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-i,e.-ben«odiasepinj 7"Chlor-5-(2-ohlorphenyl)-1,2~dihydro-3B>l,4-benzodlasepin; 2 ,3-Dihydro-5-phenyl~7-trifluor-methyl-lH-1,4-bensodiaBeplnhydrochXorld; 7H3rora-2,3-dihydro-l-methyl-5~Phenyl-lH-· benzodiasepin-hydrochloridj 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-i-raethyl-lH-1»4>bensodlasepln*hydroohlorld·

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Medikamente in Form pharmazeutischer Präparate verwendet werden, die die Verbindungen oder Salze davon Im Gemisch mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger, der für enterale, s.B. orale, oder parenterale Verabreichung geeignet ist, enthalten. Os die Präparate herzustellen, können Substanzen verwendet werden, die mit den Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. wasser, Gelatine, Laktose, Stärken, Kagnesiumstearat, Talkum, KLaneenöle, Qumtnis, Polyalkylenglykole, natürliche Vaseline oder jeder andere bekannte Träger, der für die Herstellung von Medikamenten verwendet wird* Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, beispielsweise als Tabletten, Dragees, Suppositorlen oder Kapseln, oder in flüssiger Form, beispielsweise als Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, vorliegen >

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:

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Beispiel 1

Zu einem Gemisch, von 6 g
hydrid und 100 cnr trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Hühren in kleinen Portionen eine lösung von 21,6 g 7-Ohlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on in 300 cnr trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde am Rückfluss •erhitzt, bis es dunkel wurde (ca. 10 Minuten). Es wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und weitere 30 Minuten lang gerührt. Der Ueberschuss Lithiumaluminiuiahyärid wurde mit Aethylacetat und feuchtem !Aether zersetzt. Das Gemisch wurde über Hyflo filtriert, die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum konzentriert.Ausbeute:5,β g. Der Rückstand wurde aus Aether kristallisiert und lieferte ' 7-Chlor-5~phenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodIazepin, das bei Umkristallisation aus Petroläther (Siedepunkt30-60°) gelbe Nadeln bildete, die bei 170-171° schmolzen.

BAD ORlGiNAt

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Zu einer gekühlten, gerührten Suspension von 8,9 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 100 cm trockenem Benzol wurden 20 g 2-Araino-5-chlorbenaophenoii gegeben. Das Reaktionsgemisch, wurde auf Hückflusstemperatur erhitzt, dann wurde das Erhitzen unterbrochen, und eine lösung von 1,9 g Aethylenimin in 25 ca Benzol wurde in kleinen Portionen zugegeben. Das Reaktionsgemisch v/mrde ca. 30 Minuten lang gerührt und auf Sis gegossen. Uach Zugabe von 30 g Kaliumhydroxyd vmrde die organische Schicht abgetrennt und mit 2n-Salzsaure gewaschen.

Die wässrige saure Schicht wurde mit verdünntem Alkali'.alkalisch gemacht und mit Aether extrahiert. Die Aetherschicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand kristallisierte aus Aether und lieferte T-Chlor-S-p 3H-l,4-benzodiazepin. Ausbeute: 0,8 g

BAD ORIGINAL

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Beispiel 3

Zu 1,5 g lithiumaluminiumhydrid in 100 enr wasserfreiem Aether wurden 4,7 g 5-Phcnyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on zugegeben. Das Reaktionagemisch wurde bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt, 5 Stunden am Rückfluss erhitzt und «-dann gekühlt. Feuchter Aether wurde zugegeben, und das Gemisch wurde über Hyflo filtriert. Das Piltrat wurde getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der ölige Rückstand kristallisierte aus einem Gemisch von Aether und.

Petroläther und lieferte 0,7 g 5-Phenyl-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin, das nach Kristallisation aus Petroläther gelbe Nadeln bildete, die bei 145-147° schmolzen.

Beispiel *J

9,5 g 7-Chlor-5-(2-chlorphcnyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(IH)-on, das in'einem Soxhletextraktor enthalten war, wurde langsam durch Extraktion mit an Rückfluss kochendem- Aether in eine siedende lösung eluiert, die 2,5 g Lithiumaluminiuiahydrid in 500 cn⁵

absolutem Aether enthielt. Nach 22 Stunden war alles Ausgangsmaterial gelöst, und ein gelber Niederschlag wurä>&.·.-gebildet. Der Ueberschuss von Lithiuiaalximiniusi-,_b ;v-ⁱ³ 109886/1810

BAD ORIGINAL

hydrid wurde durch, vorsichtige Zugabe von 10 cm V/asser zerstört, und das entstehende Gemisch wurde mit einer gross en Menge JTatriumsulfat getrocknet und filtriert. Die Aetherlösung lieferte nach Einengen und Zugabe von Petroläther gelbe Kristalle von 7-Chlor 5- (2-chlorphenyl) -1,2-dihydro-3H-l, 4--benzodiazepin, die nach Umkristallisation aus einem Gemisch von

Benzol und Petroläther bei 175-177° schmolzen. Ausbeute d.Th. ^f ■

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Beispiel 5

20 g 7-Chlor-5-phenyl-;3H-l,4-benzodiazepin-2(:m)--thion in 500 cm Aceton wurden mit gewaschenem Raneyniekel (20 Teelöffel voll, annähernd βθ g) behandelt und 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das gewaschene Raneynickel wurde erhalten* indem das Raneynickel [Aktivität ca. W₂; Raneynickel Wg wurde nach der von Robert Augustine in "Catalytic Hydrogenation" auf Seite 147 Wiedergegebehen Vorschrift hergestellt; Marcel Dekker, Inc., New York, (1965)] gründlich mit Wasser gewaschen wurde, bis die Waschflüssigkeit neutral war, dann mit Aethanol und endlich mit Aceton gewaschen wurde. Das oben erhaltene Reaktions· gemisch wurde _:

abgekühlt, das Raneynickel abfiltriert und dann mit Aethanol gewaschen. Die vereinigten PiItrate wurden verdampft, die Rückstände in Methyienchlorid gelöst und die entstehende Lösung mit Wasser gewaschen, über .Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, wobei sie einen Rückstand lieferte, der dann in. Aether gelöst wurde. Die entstehende Aetherlösung wurde mit eiskalter ln-Salzsäurelösung extrahiert und diese wässrige lösung dann mit verdünntem Natriumhydroxyd "behandelt, wodurch Ausfällung hervorgerufen wurde. Das Produkt wurde in Aether extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, bis er neutral war, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, wobei er einen

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BAD ORtOtNAL.

braunen Gummi ergab. Dieser wurde dann in Methanol gelöst und 2n-Salzsäure in Methanol (1,1 Aequivalente) hinzugegeben. Aether und Petroläther wurden zugegeben, v;as die Ausfällung des Hydrochloride des Reaktionoproduktes verursachte. Das Hydrochlorid v.oirde dann durch Behandlung mit kalter verdünnter Natriiunhydro:-:ydlösung und Extraktion der freien Base in Aether in die freie Base übergeführi. Die Extrakte lieferten nach Waschen mit Wasser und Trocknen über liagnesivjasulfat bein Verdampfen die Base. Ausbeute: 52# d.Th. Das so erhaltene rohe Produkt wurde dann aus Methylenchlorid-IIexan und dann aus wässrigem Methanol umkristallisiert und bildete gelbe Platten von Y-Chlor-S-phenyl-l^-dihydro-jSH-l^-benzodiazepinv

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on (271 g) in wasserfreiem Pyridin (2 Liter frisch über Bariumoxyd destilliert) wurde mit Phosphorpentasulfid (242 g) behandelt und 0,5 Stunde lang unter Schutz vor atmosphärischer Feuchtigkeit gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Nach Aufarbeitung erhält man T-

gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 244-246° nach Umkristallisation aus Aethanol.

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Beispiel 6

Gewaschenes Raneynickel wurde wie oben in Beispiel 9 beschrieben erhalten. Ein Gemisch von 500 crr Aceton und 20 g 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-3H-i,4-benzo- ' diazepin-2(lH)-thion wurde mit 20 Teelöffel voll (annähernd 60 g) des gewaschenen Raneyniclcols behandelt, dann 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und das Raneynickel abfiltriert und mit XeihanoX gewaschen. Die entstehenden Filtrate wurden vereinigt und

verdampft und lieferten einen Rückstand, der in-Methylenchlorid gelöst wurde. Die entstehende lösung v/urde mit Wasser gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der so erhaltene Rückstand wurde dann in Aether gelöst und die entstehende lösung mit eiskalter In-Salzsäurelösung extrahiert und die entstehende wässerige lösung dann mit verdünnter Natriumhydroxydlösung behandelt, was eine Ausfällung hervorrief. Das ?_rodukt wurde in Aether extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, bis er neutral war, über ■ Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, wobei er einen

braunen Gummi ergab. Ausbeute: 57$ d.Th. Dieser wurde in Methanol gelöst und 2n-Salzsäure in Methanol (1,1 Aequivalente) zur entstehenden Lösung zugegeben und die Ausfällung durch Zugabe von Aether und Petroläther bewirkt. Dies lieferte das Hydrochlorid des Reaktionsproduktes, d.h. 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,2-dlhydro-3H-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid, das durch Behandlung mit kalter verdünnter Natriumhydroxydlösung jA/^ao ^<ia 109886/1810

und Extraktion der freien Base in Aether wieder in die freie Base übergeführt wurde. Die Extrakte lieferten nach dem V/aschen mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat beim Verdampfen die Base. Die Letztere wurde aus Benzol-Hexan umkristallisiert und bildete blassgelbe Prismen vom Smp.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(IH)-

on (JO,5 ß) in wasserfreiem Pyridin (200 or. ) wurde mit Phosphorpentasulfid (24,2 g) behandelt und 0,5 Stunden lang unter Schutz vor atmosphärischer Feuchtigkeit gerührt und am Rückfluss erhitzt. Nach Aufarbeitung erhält man 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl )-3H-l,4-benzodiazepin-2(IH)-thion; Kristallisation aus Aethanol liefert blassgelbe Nadeln, Smp. 251-253°.

109886/1810 »» ««N«.

- te -

Beispiel 7

Eine lösung von 2,3 g 2~Amino--5-chlorbenzo-•phenon und 2,3 g ß-Bromäthylbenzamid in 25 cnr Dimethyl-„■ formamid v/urde auf einem Dampfbad 16 Stunden lang erhitzt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand dann aus einem Gemisch von Aether und Petroläther kristallisiert, wobei er 0,9 g rohes _Reaktionsprodukt lieferte. Dieses wurde aus einem Gemisch

von Aceton und Petroläther kristallisiert und bildete gelbe !Tadeln Von lT-^2-(4-Cttilop-2-benaoylanilino)-äthyl7-benzamid, das bei 143 - 144° schmolz.

Sine Lösung von 1,1 g N-^2-(4-Chlor-2-benzoylanilino)-

äthyl7-benzamid in einem Gemisch von 15 cm konz. Salzsäure

3
und 10 CET Aethanol wurde 56 Stunden lang auf dem Dampfbad

erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit passer verdünnt und Λ*"· 109886/1810 _i}

BAD ORIGINAL

nit Methylenchlorid extrahiert» Die wässerige Schicht wurde mit 3n~Xaliumhydroxyd alkalisch gemacht und mit I.iethylenchlorid extrahi'ert. Die entstehende organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Aether kristallisiert und lieferte

7-Chlor-5~phenyl-l,2-dihydro-3H-l _t 4-benzodiasepin. Ausbeute: k^% d.Th.

Beispiel 8

Sine lösung von 2,3 g 2-Amino-5-chlorbonsophenon und 2,5 g ß-Sromäthy!phthalimid in 30 er. Dimethylformamid vmrde 16 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Aether kristallisiert und lieferte rohes Reaktionsprodukt, das aus Aether kristallisiert wurde und gelbe Kristalle von Έ-/2-{4~0hlcr~2-benzoylariilino)-äthyl7~phthalimid vom Snip. 171 ~ 173° bildete. Ausbeute: 14# d.Th.

Zu 30 er/r⁵' 70^-iger Schwefelsäure, die auf 135° erhitzt war, wurde 1 g l:T-/2-(4-Chlor"-2-benzoylanilino)-äthyl_<7-phthalimid gegeben. Die Temperatur wurde auf 179 C erhöht? nach einer halben Stunde wurde die Lösung über Bis gegossen und rr.it liothylenchlorid extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit 40^-igem Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht und mit !,'ethylenchlorid extrahiert. Die entstehende organische Schicht vmrde getrocknet und in Vakuum zur Trockne einge-

109886/1810 BAD OB.G.NAU

engt. Der Rückstand wurde aus Aether kristallisiert und lieferte 7-Chlor-5-phenyl~l,2-dihydro~;3H--l,4-benzodiazepin. Ausbeute: 32% d.Th.

Ein Gemisch von 1 g N-[2-(4-Chlor-2-benzoylanilino)äthylj phthalimid, J5O ml ^O^iger wässriger Kaliumhydroxydlösung und J50 ml Alkohol wird unter Rühren 19 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgernisch wird abgekühlt und mit einem Gemisch von Aether und Petroläther extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (1 g) wird mit einem Gemisch von Aether und Petroläther ausgekocht. Dieser Extrakt wird filtriert und das Piltrat auf ein kleines Volumen eingeengt. Aus dem Konzentrat kristallisieren nach einiger Zeit 0,09 g reines ^, j5-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin aus.

BAD ORIGINAL 109886/1810

Beispiel 9

8 ε 5~(2-Chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-(lH)-on, das in einem Soxhletextraktor enthalten war, wurde langsam in eine siedende Lösung von 5,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 cnr Aether extrahiert. Nach 20 Stunden wurde die Lösung gekühlt, und der Ueberschuss von Lithiumaluminiumhydrid wurde durch Zugabe von Aethylacetat und V/asser zerstört. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel entfernt, und der kristalline Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert, wobei er gelbe Plättchen von 5-(2-Chlorphenyl)-l,2-dihydro-;5H-l,4-benzodiazepin vom Smp. Ιβ5-1β7° lieferte. Ausbeute: 2h$> d.Th.

BAD ORfQtNAL 109886/1810

Beispiel 10

Eine Suspension von 126,5 g l-Methyl-7-aitro~5" phenyl-li2-dihydro-3H-l,4-tenaodiazepin in 2,2 -'IdLtör Methanol wurde bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck in Gegenwart von 5 Esslöffel voll Raneyaiofcel ,hydriert. Nach Absorption von 1,35 Mol Wasserstoff (3 Stuadaa) wurde das Raneynickel abfiltriert, das viii trat 'mit einem !!überschuss von methanolischem Chlorwasserstoff angesäuert und die lösung im Vakuum unter Rühren auf ein kleineres Volumen eingeengt. Aether wurde zugegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und gaben orangefarbene Prismen von 7-Amino-l-iaethyl~5~phenyl~l,2-'dihydro-3H-"l_f4-

benzodiazepin-dihydrochlorid, die nach !^kristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Aether bei 267 - 260° schmolzen. Ausbeute: 25 g.

Eine eiskalte lösung von 20 g 7-Amino-l-nethyl~5-phenyl~l,2~dihydro-3H~l,4-bünzodiazepin~dihydroclilorid in Wanner wurde mit 50^-igem I{aliurchydro„\-yd alkalisch Gemacht

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BAD OHlGtNAL

und nit Methylenchiοrid extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, zu einem kleinen Volumen eingeengt und mit Petroläther behandelt. Die kristallin© Base 7-Araino-l-aethyl-5-phenyl~l,2-dihydro-3H~l,4~benzodiazepin (12 g ' wurde durch Filtration abgetrennt und aus Aether umkriatallisiert, wobei sie gelbe Prismen, die bei 158 - 159° schmolzen, bildete. Die so hergestellte Verbindung ist unter anderem als Appetitzügler brauchbar.

Zu einer gekühlten (0° - +5°), gerührten Losung von 12,4 g 7-Anino-l-methyl-5-phenyl~l,2~dihydro-?K~l»4~ benzodiazepin-dihydrochlorid in 40 osr ln-Salzsaure wurden innerhalb 10 Minuten 40 cm³-einer wässerigen ln-iTatrium-nitritlb'sung gegeben. Die g&bildete DiazoniunchloridlÖsung

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ORIGINAL

' wurde'innerhalb 10 Minuten zu einer heiasen (80- 90°) *■' gerührten lösung von 3,8 g CuproChlorid in 70 cm kons. Salzsäure gegeben, die mit 25 ccr Wasser vordünnt worden war. Das Gemisch wurde weitere 10 Minuten auf 80 -v90^Q· gehalten und wurde dann abgekühlt. Eis, Wasser und ein Ueberschuss TWarozyd wurden zugegeben, und dao Heaktionsprodukt dann nit Methylenchlorid. extrahiert. Die organische

. vmrde getrocknet, im Vakuum zur Srocknä eingeengt, und der Rückstand vmrde in Methanol gelöst. Ein TTebersöhußa nethanolischer Chlorwasserstoff wurde zugegeben, und die · ' lösung vmrde im Vakuun zur Trockne eingeengt. Ißopropanol wurde zum !Rückstand zugegeben, und das rohe Ra&ktionßprödultt | wurde durch Filtration abgetrennte Dieses Produkt v/ur4e ' wiederholt aus Isopropanol kristallisiert und lieferte 7-

Chlor-5-phenyl-l-inethyl-l,2-dihyaro-3H~l,4-benzodiazepin Chlorid vom Srap. 250-251° (Zersetzung). Ausbeute; 1,4 g.

Zu einer gekühlten (0° - +5°) gerührten Lösung von 12,4 g 7-Araino-l~Eiethyl-5-phenyl-r,2~dihydro~3E-l>4-

■X ■ ■■""■·■ ■''■■■■■■■ , ' '

.benzodiazepin-dihydrochlorid in 40 ca . ln*Salzsäure innerhalb 10 Minuten 40 c::r ln-Natriumnitrit zugegeben*; Die gebildete liazoniumchloridlösung wurde innerhalb 12 " ?iinuten zu einer heissen (80 - 90°), gerührten Suspension von 8 g Cuprocyanid in 300 cm Dirnethylformaiüid gegeben* Das 'Eaelfö&crticgeaisch· wurde auf 60° abgekühlt, mit 200 eic"

.^*iiö!«o iiA6 109886/1810

BAD ORIG(NAL

Amnoniunhydroxyd (53 #) verdünnt und mit Benzol extrahiert, Die organische Schicht wurde getrocknet und in Vakuum eingeengt. Der !Rückstand wurde mit siedender. Aether extrahiert und der ätherlcsliche Seil filtriert und in Vakuum eingeengt, wobei er einen öligen Rückstand lieferte, der in 80 en^ Aether gelöst und auf einer Chromatographiccuulo o-deerbiert wurde, die mit 140 g Aluminiumoxid "Woelm" Aktivitätsstufe I, hergestellt worden war, und das Produkt wurde dann nit Aether eluiert, Einengen der ersten 750 cn*' Bluat lieferte ein OeI, da3 aus einen: Ger.isch von Aether und Petroläther kristallisierte und aus Aether unkrictallisinrt "wurde, wobei es Y-Cyan-l-aethyl-S-phenyl-l^-d 3H~l,4"benzodia2epin als schwachgelbe Platten von Enp. 149 - 150° lieferte. Ausbeute: 2,2 g.

Beispiel 11

2,7 g 7-Nitro-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-l,^-benzo-

■z

äiasei-iin, gelöst in 100 er/ !,!ethanol, wurden bei Zimmertemperatur, und Atmosphärendruck in Gegenwart von 3 g feuchter. Haneynickel hydriert. ITach einer Stunde waren 0,03 IUoI Y/asser-Gtofi absorbiert worden, und die Aufnahme kam cu einem vcllständi_t*;on Dtillstand. Ter Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die lösung im Vckuum zur Trockne oir.geengt. Dor Rückstand wurde in !.!ethanol gelöst und mit einer. Überschuss ncthaaolischer Salzsäure angesäuert. Dao Izrictr.lline 7-Amino~5-phonyl~l,2-dihydro~5H-l,^-bensodiasepin-

1 0.9 8 8 6 / 1 8 1 0 BAO ORIGINAL

QJi

dihydrochlorid wurde durch Z-Ugabe τοa JLet&g-r ausß;&£äll*t. and bildete nach ^kristallisation aus einen, Gecds-eü. νο,π. Mathanol und Aether gelbe Nadeln, die über 25ü^a schoolsca» Ausbeute: 2,ß g.

1 0 9886/ T8 10. BAD

Beispiel 12

3ine Suspension von 1,20 g Ü

in 100 crp wasserfreiem Tetrahydrofuran wurdG unter Schutz vor atmosphärischer feuchtigkeit 0,5 Stunden lang gerührt und an Hückfluss erhitzt. Das Genisch wurde dann auf ZinLTiOrte::.peratur abgekühlt, und 15,6 Millimol 7-3ror.-5-phenyl-pH~ l,4~beni;odiazepin-2(lH)-on in 150 crri wasserfreien £etra~ hydroiuran v/urdenso schnell hinzugegeben, wie es die ho"?tige Reaktion gestattete (d,h. in Verlauf von ca. 10 Hinuten). Bas Gemisch wurde dann 4 Minuten lang gerührt und auf einer.: !Dampfbad an Rückfluss erhitzt, weitere 5 Minuto.i ?ang ßpor.tan abkühlen gelassen und dann schnell in eine:.: Z±Llr.\ abgekühlt, 3a.o ?_wea]:tionsger.aisch wurde dann weitere 45 M."-;:u'5on lang bei Z:"x.;:.orttvr.peratur (25 - 27°) stohengelD.r;r^;;-., and aann wurde aas Gemisch während der tropfenweisen Zagfibo von 10 or/ einer gesättigten wässerigen Hatriur.:sulfa"u~

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BAD ORIGINAL

lösung, um überschüssiges Lithiumaluminiü&hydriä zu 2er·*·-■·, ^; setsen, in einen Bisbad gerührt und gekühlt, Das Rühren wurde 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur .-fortgesetzt, wonach wasserfreies I'atriumsulfat zugegeben wurde, um öio Lösung KU trocknen, Sie unlöslichen-anorganischen Solse ■ wurden dann auf einem-Bett von ?ilterhilfe (Hyflo) abfil-»:- triert und dann gründlich rr.it Aether

g^

ten Filtrate wurden dann im Vakuum verdampft·und lieferten ein rohes Produkt, das in 300 er. Aether gelöst wurde.-

Diesca wurde dann mit 100 cm^ In-Salasäure und dann mit 80 cm*⁵ In-Salzsäure extrahiert. Die säuren Sxtralctö vereinigt, in einem Sisbad gelcählt und durch Zugabe von 3n-r7atriunhydroxydiösung basisch gemacht. Das entstehende ·. ausgefällte Produkt v/urde mit Aether extrahiert, öler Beträfet mit Wasser gewaschen, bis er neutral war, über wasser- ' freiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Dor lückstand wurde in einem kleinen "Volumen kaltem !!ethanol gelöst¹ und mothanolische 2n-Sal2saure (1,1 Aequivalente) hinzugegeben. Die entstehende Lösung wurde im Vakuum bei 25° C verdampft, und der Rückstand wurde aus Aethanol-Aether umkristallisiert. Das so erhaltene 'Kydrochlorid v/urde dann durch Lshandlung mit verdünnten wässeriger. Xatriumhydroxyd und Sxüraktion mit Aether wieder in die freie 3ase üborgef"'/.;rt. Dor B:-:tr&l:t v/urde mit V/asser gewaschen, bis or r.outral war, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft und lieferte einen gelben kristallinen Rückstand, der aus

λ*>&'** *■''" 109886/1810 _BAD

wUssorzgeni Acthanol kristallisiert wurde und 7~3ron-2,3-aihydro~5-ph.e.iyI~lH-l,4-benzoaia2epin als gelbe Platten von Snip. 172 - 175° lieferte. Ausbeute: 2.6% d.Th.

Peiopiel 13

15,6 :.;-illir.iol 7-Chlor-5-( 2-fluorphenyl )-3E-l, 4-benzoaiazepin-2(lli)~on wurde v/ie in obigen Baispiel 12 beschrieben nit Lithiumalur.iniur.hyari& behandelt. Wie dort beschrieben wurde die Base in das Hydrochlorid übergeführt und das Kydrochlorid dann wieder in- die Base übercoführt und gab nach Eindampfen das Produkt in Perm eines gelben Cchaurx-s, der aus wässerigen Aethanol kristallisiert wurde und 7-Chior-2,2-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-lE-l,4-bensodiazepin als gelbe Prismen von Smp. 160 — 163° lieferte. \usbeute: 1"9Ja d.Th,.

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1791542 ·

Beispiel lfr

Eine Lösung von 5*2 g 5-(^-Chlorphenyl}-l-raeth3rl-5H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-thion in 100 car Aceton wurde > Stunden. lang mit Raneynickel (5 Teelöffel voll* annMhernö ko g; feweiifces Nickel) am Rückfluss erhitzt.Das Gemisch wurde —

dann 48 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen und über eine Pilter.hilfe "Hyflo" filtriert. Die lösungemittel wurden entfernt, der Rückstand in 2n-Salzsäure '■' aufgenommen und einmal mit Aether gewaschen» Bie Bas*e , wurde mit Ananoniiunhydroxyd ausgefällt und in MethylencKloria (3 x 50 cm·^) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurdea vereinigt, mit Wasser¹ (2 χ-50 cm ) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Das zurückbleibende OeI wurde in Aether gelöst und durch 50 g neutrales Aluminiumoxyd, Aktivitätsstufe I, filtriert« Entfernen des Lösungsmittels und Kristallisation aus Eexan gab l^-Di

diazepin als weisse Stäbe vom Smp. 113-115°· Ausbeute: 35$ ά.Th. Die Mutterlaugen wurden eingeengt und "das ausgefällte Produkt, das aus l_>2-Dihydro-l-methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin als weisse Stäbe und 5-(4-Chlorphenyl)-l,2-dihydro-l-methyl-3H-l,4-benzodiazepin als gelbe Prismen bestand, mechanisch getrennt, wobei es 0,3 g gelbe Prismen von 5-(4-Chlorphenyl)-l,2-dihydro-l-methyl-3H-l,4-benzodiazepin gab, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 15I-153⁰ schmolz.

¹' ^k 10 9 8 8 6/1810 ^BA^ ORIGINAL

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt

werden:

6,0 g 5-(4-Chlorphenyl)-l-methyl-5H-l,4-benzodiazepin-.2-(IH)-on in 45 cn? trockenem Pyridin wurde mit 5,1 g Phosphorpentasulfid behandelt und eine Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Nach Aufarbeitung und Umkristallisation aus Methanol erhält man 5-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-3H-1,^-benzodiazepine(IH)■ thlon als blassgelbe Stäbe, die bei 181-182° schmelzen.

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Claims (3)

(ζ*

1. Bea*odia»«pinderivate d»r allfeaeiiien ltorae* HI

In der R₁ «in Wasseretoff at o» od«r den

Wassers toff at on» «in Cbloratoa oder «in Fluormtoe aod

tin WasMrstoff&to«, eine Aainogrttppe» «ine WMRrupp«, ein

Halo^enato«, ein· Hitrogruppe oder ein»

bedeuten» wobei, wenn R₁ eine Wethylgruppe und aufierdew ein Waflserstoffato« bedeuten» R3 nicht ein Chlorato»

-2*

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BAD ORK51WAL

3Ί

2. Verfahren sur Herstellung der Bensodiasepinderivate geaift Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» daft man

a) eine Verbindung der allgeaeinen Poreel:

II

in der R₁, R₂ und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit LithiuM»AiuBiniuahydrid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels in an sieh bekannter Weise unsetst oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Porte« 1

BAD OfHQiHAL

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-ν

III

in der R₁, R₂ und R^ dl« in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in trockenen Bensol unter Rückfluß in öegenwart von wasserfreiem Alueiniuachlorid umsetet oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

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BAD ORiOiNAL

in der

und

33

die in Anspruch 1 angegebene Be

deutung

haben und R¹, ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine CN-Gruppe, ein Halogenatom oder eine Tri fluorine thy lgruppe ist, mit Raney-Nickel in Gegenwart eines Lösungsmittels behandelt oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

fl

VI

in der R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R", Wasserstoff, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, wobei, wenn R₁ eine Methylgruppe und außerdem R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, R", nicht ein Chloratom darstellt, mit einem ß-Halogenäthyl-nieder-alkanoylamid, ß-Halogenäthylbenaylamid, ß-Halogenäthylphthaloylamid oder einem ß-Halogenäthyltosylamid umsetzt und die dabei anfallende Verbindung der allgemeinen Formel

fl

,N-CH₂CH₂-Acy!amino

VII

nach '.!blichen Met holen hydrolysiert.

BAD ORJOlNAt

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3. Verfahren nach Anspruch 2. dadurch gekennseiehhet, daft in einer hergestellten Verbindung der tllgeneinen Formel I, in der R* eine Awlnogruppe darstellt, die Asdnogrtippe in an eich bekannter Weise durch ein Halogenaton oder eine Cyanogruppe ereetst wird.

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