DE1445864A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten

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DE1445864A1
DE1445864A1 DE19621445864 DE1445864A DE1445864A1 DE 1445864 A1 DE1445864 A1 DE 1445864A1 DE 19621445864 DE19621445864 DE 19621445864 DE 1445864 A DE1445864 A DE 1445864A DE 1445864 A1 DE1445864 A1 DE 1445864A1
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hydrogen
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ether
mixture
benzodiazepine
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DE19621445864
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Giles Archer
Sternbach Leo Henryk
Werner Metlesics
Earl Reeder
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide

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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

  •      Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse Von heterocyclischen Verbin<<ungen. Insbesondere betrifft sie neue heterocyclische Verbindungen, die als 5-Ihenyl-1,2-dihydro-3H-1.,¢-benzodiazepine und 5-Phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepine charäkterisiertwerden können. Die erfindungsgemässen Verbindungen können. durch. -die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden: worin Rl und--R 3 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder..niederes Alkanoyl,. R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl;. R4, R5 und R6, Vasserstoff, Halogen, Trifluarmetkyl, Nitro,_Amino, niederes Alkanoylamino@ niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkylaulfinyl, niederes. Alkoxy, Hydro-xy, niederes .,3.4y1, Cyan, (3arboxy, Carbo-niederes:-Alkoxy,.Carbamyl oder D-riederes, Alkylamino, R7 Wasserstoff oder zusammen. mit R3 eine zusätzliche C--N-Bndung bedeuten, und Säureadditonssalze der basischen Verbindung, die der genannten Formel entspricht.
  • Wie er in dieser Offenbarung verwendet*wird, umfasst der Ausdruck ''niederes Alkyl" sowohl gerade als auch verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste, wie z.B: Methyl, Aethyl, Fropyl, Isopropyl, Butyl und dergleichen. Der Ausdruck "niederes Alkenyl" schliesst gerade und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste ein, in denen mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung ungesättigt ist, wie z:B. Allyl und dergleichen. Der Ausdruck "niederes Alkanoyl" schliesst die Acylreste von niederen Alkansäuren ein, beispielsweise Acetyl, Froponyl und dergleichen. Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen eine diejenigen der obigen Formel I, worin PL4, R5 und R6 aus der Gruppe gewählt sind, die aus Wasserstoff Halogen, Trifluormethyl, Nitro, niederem Alkylthio, niederem Alkylsulfinyl, Cyan, Amino und Di-niederem Amino besteht. Besonders@bsvorzugt sind diejenigen Verbindungen, die einen Substituenten in der 7- und/oder 21-Stellung tragen. Besonders bevorzugte Substituenten sind Halogen, Trifluormethyl und Amino. y
    nicht mehr his eines von R und R3 niederes Alkanoyl . ist. Diese Verbindungen bilden medizinisch annehmbare Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, einschliesslich sowohl anorganischen als auch organischen Säuren, wie zB. Salpetersäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure,, Essigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure:, Benzoesäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • . Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen heterocyelischen Verbindungen gemäss Formel- I oben. Die genannten Verbindungen körnen mittels mehrerer verschiedener Reaktionen Aus einer Vielzahl von Ausgangsmaterialien hergestellt werden:. Gewisse der Reaktionen, wie sie unten auseinandergesetzt werden, sind auf die Herstellung von Verbindungen der obigen. Formel I anwendbar, die nur gewisse der Substituenten, die- durch die Symbole R1, R2, R3,.R, R 4 75 und,R6 umschrieben werden, enthalten. Die Substituenten, -auf die jedes Verfahren anwendbar ist.;. sind unten in der Beschreibung der speziellen :Reäktion,-die in Frage steht, auseinandergesetzt.
  • Eine Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass. eine Verbindung mit der allgemeinen Formel worin jeder der Reste R1 und R3 Wasserstoff, niedere Alkyl-, niedere Alkenyl- oder niedere Alkanoylreste, R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest , jeder der Reste R4, R5 und R6 Wasserstoff, Halogen-, Trifluormethyl-, Amino-, Nitro-, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfonyl-, niedere Alkylsulfinyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, niedere Alkyl-oder Di-nieder-alky-laminoreste und 4 7 Wasserstoff oder zusammen mit dem Rest R3 eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten" mit'Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt wird. Diese Reaktion kann bei Zimmertemperatur sowie auch über oder utnter:Zimmertemperatur ausgeführt. werden. Die Reaktion wrd,vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z:.B. Tetrahydrofuran, Benzol, Dioxan,-Diä.thyläther-oder dergleichen ausgeführt. Die- Reaktit)n wird unter wasserfrei.e,n Bedingungen bewirkt.. Es hat sieh gezeigt, dass die Behandlung von Verbindungen der obigen Formel II, worin.R3 und R7 zusammen eine C-N-Bindung darstellen, mit Lithiumaluminiumhydrid 5-Phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine ebenso wie 5-Phenyl- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepine liefert. Es ist gefunden worden, dass die Anwendung von Wärme die Bildung der 1,2,4,5-Tetrahydroderivate begünstigt, wie dies auch die Anwesenheit eines Substitüentbn in der 1-Stellung tut, d.h. wo R1 kein Wasserstoff ist. Die Behandlung von Verbindungen der Formel IZ, worin R3 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkanoyl und R7 Wasser-Stoff bedeuten, liefert natürlich ein.12,4,5-TetrahydroderivatIn Fällen, wo eine 1,2-Dihydroverbinduxtggebildet wird, führt die weitere Behandlung mit einem geeigneten Reduktionsmittel zur Erzeugung des 1,2',4,5-' Tetrahydroderivats.
    Alkanoyl bedeutet, wird Reduktion zu niederem Alkyl erhalten.
  • Eine zweite Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel worin FL, Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkenyl und R4, R5 und R6 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amine, niederes Alkanoylamino, niederes-Alkylthio', niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkylsulfinyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, niederes Alkyl, Cyan, Carboxy, Carbo-niederes Alkoxy, Carbamyl oder Di-niederes Alkylamino bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, umgesetzt wird. .
  • Die obige Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder über oder unter Zimmertemperatur ausgeführt werden, wird aber vorzugsweise unter Anwendung von Hitze bewirkt. Temperaturen von ca. 20 °C bis ca. 100 °C werden bevorzugt. Ferner wird diß Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines eines inerten ori,;#)r:icc-hen Lösungsmittels, Wie z.B.
  • Tetrahydrofuran, Benzol, Dioxan, Diäthyläther oder der-, gleichen, ausgeführt.
  • Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel worin RT Wasserstoff, niederes Alkyl oder niedere Alkenyl, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl und R4, R5 und R6 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Amino, niederes Alkanoylamino, niederes Alkoxy,' Hydroxy, niederes Alkyl, Gran, Carboxy, Garbo-niederes Alkoxy, Garbamyl oder Di-niederes Alkylamino bedeuten, mit Raneynickel in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels behandelt wird. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder darunter oder unter Anwendung von Wärme bewirkt werden. Sie wird vorzugsweise durch Kochen des Reaktionsgemisches am Rückfluss bewirkt. Die Reaktion kann vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aoeton, Aethanol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder dergleichen, ausgeführt werden.
  • Noch eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen-Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R, Wasserstoff, niederes Alkylniederes Alkenyl oder Tosyl und R4, R5 und R6 Wasserstoff, Halogen, .niederes Alkanoylamino,: Trifluormethyl, Nitro, niederes Alkylthio, niederes Alky1sulfanyl, niederes Alkylsulfinyl, niederes Alkoxy,, niederes Alkyl, Carboxy, Carbo-niederes Alkoxy, Cyan, Carbamyl oder Di-niederes Alkylamino bedeuten, mit einem ß -Acylaminoäthylhalogenid umgesetzt und die entstehende entsprechende Verbindung- m2-t °de-r.Wallgemeinen Formel
    Verbindungen, wie z.B. ß-Bromäthylbenzamid, ß-Bromäthylphthalimid, ß-Tosylaminoäthylbromid und dergleichen Beispiele von ß--Acylaminoäthylhalogenidr eaktionspartnern.
  • Die Kondensation des ß-Acylaminoäthylhalogenids mit der Verbindung"der obig-en Formel VI kann vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bewirkt werden, wie z.BNitromothan, T,N-Dimethylformaniid, Dichlorbenzol, fyrid in und dergleichen. Die Kondensation wird vorzugsweise bei erhöhten Tomperaturen bewirkt, wie z.B. zwischen ca. 100 °C und ca. 200 °C. Das Lösungsmittel sollte genügend hochsiedend sein, dass es sich bei der Heoktionstemperatur nicht verflüchtigt. Die zweite Stufe des obigen Verfahrens, d. h. die Hydrolyse der Acylgruppe, wird vorzugsweise in sauren Medien ausgeführt. Eine bevorzugte Ausführungsform umfasst die Verwendung von starken Mineralsäuren, wie z.B. Schwefelsäure, Salzsäure und dergleichen. Die Hydrolysenreaktion kann bei Zimmertemperatur oder erhöhten Temperaturen ausgeführt werden und wird vorzugsweise unter Anwendung von Hitze ausgeführt. Wenn Ausgangsmaterialien der obigen Formel VI mit Substituenten, die für saure Hydrolyse empfänglich sind, verwendet werden, werden Zwischenprodukte der Formel VII mit den gleichen Substituenten :erhalten, aber die Substituenten werden beim oben beschriebenen Hydrolysenschritt hydrolysiert. Beispielsweise hydrolysieren Trifluor-, Carbo-niederes Alkexy-, Cyan- und Carba-mylsubstituenten alle zur Carboxygruppe, und niederes Alkanoylamino hydrolysiert zu Amino.
  • Der obigen Formel I entsprechende : Verbindungen, die mittels des erfindungsgemässen Verfahrens erhalten werden, können in andere Verbindungen, die der-Formel I entsprechen, übergeführt werden. Beispielsweise können der obigen Formel I entsprechende Verbindungen, worin entweder R' oder R3 Wasserstoff ist" in die entsprechenden-Verbindungen übergeführt werden,- worin der "Wasserstoff durch Alkylierung, Alkenylerung oder Alkanoylierung durch: niederes Alkyl, niederes'Alkenyl oder niederes ATkanoyl ersetzt ist. 1,2,.,5-Tetrahydroverbind:ungen können durch Reduktion der entsprechenden 1,2-Dihydroverbindungen erhalten werden. Verbindungen, worin einer der Reste R5 und, R6 Wasserstoff ist, können nitriert-werd-en. Verbindungen, worin R., R5 oder R6 Amino ist, können acyliertwerden, um die entsprechenden. Verbindungen. zu liefern, die einen niederen, Alkanoylaminosubstituenten tragen., oder können umgesetzt werden, um.einen"Austausch der Amino° gruppe gegen einen Cyan- oder Halogensubstituenten:zu bewirken..Ferner können-Verbndungen, worin R.4, R5 oder R6 Amino ist, durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen, die einen. Ntrosubstituenten trägen, hergestellt werden.
  • " Manche :der-im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind neu. Die Herstellung derselben wird in den Beispielen offenbart.
  • Verbindungen der obigen Formel I und medizinisch annehmbare Säureadditionssalze derartiger Verbindungen sind wertvolle therapeutische Mittelf die als muskelentspannende Mittel, Beruhigungsmittel und. krampflösende Mittel brauchbar sind.' Diese Verbindungen können als Medikamente in Formpharmazeutischer Präparate verwendet werden, die die Verbindungen oder Salze davon im Gemisch mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger, der für enterale, z. B.
  • orale, oder parenterale Verabreichung geeignet ist, enthalten. Um die Präparate herzustellen,--k:önnen Substanzen verwendet werden, die mit den Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser,.Gelatine, haktose,. Stärken, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzenöle; Gummis, Polyalkylenglykole, natürliche Vaseline oder jeder andere bekannte Träger, der für die Herstellung von Medikamenten verwendet wird. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, beispielsweise als Tabletten, Dragges, Suppositorien oder Kapseln, oder 2n flüssiger Form, beispielsweise als Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen,--vorliegen. Gewünschtenfalls können sie sterilisiert werden und/ oder Hilfesubstanzen enthalten, wie z.B. Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zum Aendern des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch in Kombination andere therapeutisch brauchbare Substanzen enthalten.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, aber nicht beschränken. Andere Ausführungsformen sind für den Fachmann offensichtlich und werden vom Rahmen der Erfindung umfasst. Alle Tempera-- euren sind in Grad Celsius angegeben, und alle Schmelzpunkte sind. korrigiert.'
    gelbe Nadeln bildete, die bei 170-171o schmolzen.
  • Zu einer Lösung von 10,2 g 7-Chlor-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazc;pin in 100 cm3 Dimethylformtimid wurden unter Rühren 2 g einer 53%-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl gegeben.
  • Das Gemisch wurde in einem Wasserbad von 65ö 35 Minuten lang erhitzt und auf Zimmertemperatur abgekühlt; dann wurden 3,6 cm3 Methyljodid hinzugegeben. Nach Rühren während 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser gegossen und mit- Methylcnchlorid extrahiert.
  • Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge eines Gemisches von Aether und Petroläther (1:1) gelöst und auf einer Chromatographiesäule (3,5 cm Durchmesser) adsorbiert, die mit 300 g "Woelmtt-Aluminiumoxyd, Aktivitätsstufe T, und dem gleichen lösungsmittelgemisch hergestellt worden war. Die Säule wurde zuerst mit 2,8 Liter eines Gemisches von Aether und Petroläther (1:1), dann 500 cm3 eines 75%-igen Gemisches von Aether und Petroläther (3:1),,0hliesslich mit 500 cm 3 absolutem-Aether eluiertDie Eluate wurde vereinigt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus einer kleinen Menge eines Gemisches von Aether und Petroläther kristallisiert, wobei er roh.cs 7-Chlor-5-phenyl- 1-methyl=192-dihydro-31i-1,4-ben.zodiazepin-hydrochlorid lieferte.
  • Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden: 25 g wasserfreier Chlorwasserstoff wurdenin ein gerührtes.- Gemisch eingeleitet, 'das 23,2. g 2-Amino-5-ahlorbenzophenon, 15 g Glycin und 25-0 cm3 Pyridin enthielt.- 25 cm3 Pyridin wurden abdestilliert, und glas Gemisch wurde 24 Stunden` lang »am Rückfluss gekocht: Dann wurdez50 em3 Pyridin abdestilliert und weitere 25 g 'Chlorwasserstoff eingeleitet, wonach 50 am3 Pyridin abdestlliert wurden.-Frisches Pyridin wurde nach jeder Destillation zugegeben;,.umdas Volumen konstant zu halten. Das Gemisch wurde während weiterer 24 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde_zwischen Benzol und Wasser verteilt, und dann wurde =die Benzolschicht mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die Benzollösung im Vakuum konzentriert: Der Rückstand:, 7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on, wurdeaus einem Gemisch von Aether und Petroläther kristallisiert und mit siedendem Aether gewasdhen.
  • Beispiel 2 .-Zu. einer gekühlten, gerührten Suspension von 8,9 g wasserfreiem-Aluminiumchlorid in 100 0m3 trockenem Benzol wurden 20 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann wurde das Erhitzen unterbrachen, und eine Lösung von 1,9g Aethylenimin in 25 m3 Benzol wurde in kleinen Portionen zugegeben. Das Heaktionsgemisch wmrde ca. 30 Minuten lang gerührt und auf Eis gegossen. Nach Zugäbe von 30 g Kalumhydroxyd wurde die organische Schicht abgetrennt und mit 2n-Salzsäure gewaschen.
  • Die wässrige saure Schicht wurde mit verdünntem Alkali-.alkalisch gemacht und mit Aether extrahiert. Die Aetherschicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand kristallisierte aus Aether und. lieferte 7-Chlor-5-phenyl-1,2-dihydro-#3H-1,4-benzodiazepin Eine Lösung von 1 g 7-Chlar-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin in einem Gemisch von 15 0m3 Pyridin und 10 em3 Essigsäureonhydrid wurde 5 Stunden läng bei Zimmertemperatur belassen und dann im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde aus"Aether kristallisiert und lieferte 1-Aoetyl-7-chlor-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin, das bei Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlarä:d, Aether.und Petroläther .farblose Prismen bildete, die bei 165-1660 schmolzen. Beispiel 3 Zu 6,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 cm 3 trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 21 g 7-Chlor-4-,5-dihydro-5-phenyl-3H-1,4ibenzodzazepin-2(1H)-an in 300 cm3 Tetrahydrofuran gegeben. Die Zugabe wurde so schnell ausgeführt, wie es@ das: Schäumen gestattete® Dann wurde das Gemisch am Rückfluss erhitzt und die ,heftige Reaktion durch Kühlen gemässigt. Das Gemisch wurde dann bei Zimmertemperatur gerührt, bis die Reaktion nachliess, dann eine halbe Stunde am Rückflugs erhitzt, mit ,Ae thyl--- w@at urd feuchtem Aether zersetzt und über Hyflo @filtriert* Die organische ;Schicht wurde abgetrennt, getrocknet g1°_Ld im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der ölige Rlekstand @rarde in Methanol gelöst und mit einem geringfügigen ITeberscIiiiss. von methanolisehem Chlorwasserstoff angesäuert.-Aceton wurde zugegeben, was die Kristallisationdes
    259-260° unter Zersetzung schmolz.
  • Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen* hergestellt werden: 10,8 g 7-Ohlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepn-2(IH)-on wurden in 12.0 cm3 Eisessig gelöst und in Gegenwart von 1,2 g Platinoxyd bei Zimmertemperatur . und atmosphärischem Druck hydriert. Die Absorption von Wasserstoff hörte nach der Absorption von einem Mol (eine Stunde) auf. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde aus verdünntem Dimethylformamid umkristallisiert. Das reine Produkt 7-Chlor-5-phenyl-4,5-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on schmolz bei 184,5-185,50. Beispiel 4 Zu 1,5 g lithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 wasserfreiem Aether wurden 4,7 g 5-Phenyl-31i-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt, 5 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann gekühlt. Feuchter Aether wurde zugegeben, und das Gemisch wurde über Hyflo filtriert. Das Filtrat wurde getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der ölige Rück-- stand kristallisierte aus einem Gemisch von Aether und x Petroläther und lieferte 5-Ph'nyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin, das nach Kristallisation aus Petroläther gelbe Nadeln b31dy,te, die bei 145-147o schmolzen.
  • Das Ausgangsmaterlakann folgendermassen hergestellt werden; °: Ein Gemisch von 16,93_g 2-Aminobenzophenon, 11,9 g Glycinäthylesterhydroc Torid-und 200-om3-Pyrfdn wurde zum Rückfluss e-:rhtztNach einer Stunde wurden 20 em3 Pyridin äbdest.liert. Die Lösung wurde 15 Stunden läng am Rückfluss'rhtzt, dann wurden-11,9 g Glyeinäthylesterhydreelorid zugegeben, :und das Erhitzen am Rückfluss wurde weitere 4 Stunden lang fortgesetzt. Das Reaktio@.egemisoh wurde im Vakuum eingeengt und dann mit @Aether und-Wasser verdünnt. Das Reaktionsprodukt 5=Phenyl-3H-1,:4-benzo-. diazepn-2(1H)-onkristallisierte aus'., wurde abfiltriert und dann aus Aceton umkristallisiert in Form von farblosen rhombischen Primen vom Schmelzpunkt 182-183oe Beispiel #5 95 -5-(2-chlörphenyl)-3H-1,4-9 -g 7-Chlor .benz.odiazepin-2(1H)-on,'das in einem Soxhletextraktor 'enthalten war, würde langsam durch Extraktion mit ans Rückfluss kochendem Asther in eine siedende Lösung eluiert, die 2j5- 9 lithiumaluminlumhydrid ~lin - 500 cm3
    2(1H)-on erhalten wurde. Nach Umkristallisation aus Methanol bildet das Produkt Kristalle, die bei 199-201o schmelzen. Beispiel 6 10 g 7-Ohlor-5-(2-chlorphenyl)-1 methyl-3h-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)-on, das in einem oxaletextraktor enthalten war, wurde langsam durch Zxtraktion mit am Rückflusa- kochendem Aether in eine- s-i~d end e-Lösung eluiert, die 2,5 g lithiumaluminiumhydrid in 500 cm3 absolutem Aether enthielt. Nach 18 Stunden war alles Ausgangsmaterial aufgelöst, und eine rosa Lösung wurde gebildet. Der Ueberschuss von lithiumaluminiumhydrid wurde durch vorsichtige Zugabe einer kleinen Menge Wasser zerstört., und das -entstehende Gemisch wurde mit Natriumsulfat getrocknet und ±iltriert. Die Aetherlösung lieferte nach Einengen und Zugabe von Petroläther farblose Prismen von 7=Ohlor-5-(2-chlorphenyl)-1-methyl-1,2,4,_5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepin, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch ,_ von Benzol und Petroläther bei 133-1350 schmolz.
  • Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden: 7-Ohlor-5-(2-chlorphenyl)-3H-1,4-ber.zodiazepin-2(1H)-on (15,2 g) wurde in Methanol. (250 cm3) . gelöst, und-eine - In-Lösung von Natriummethoxylat (50 cm3) wurde zugegeben. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der 'RUeksta.d in Dimethylformamid (50 .cm3) gelös b und. Methyljodid (1a em3) zugegeben.
  • In einer spontanen Reaktion stieg. die Temperatur der Lösung auf .540.. Nach 30 Minuten wurde die Hauptmenge des Lösungsmittels im Vakuum verdampft, der Rückstand in Wasser gegossen und mit Asther extrahiert: Aus .-dieser Aetherlösung 'wurden Kristalle isoliert, die nach Umkristallisation-aus.Methanol 1-Methyl-7-chlor-5-(2-ehlorphenyl)'-3H-1,4-beh:zodiazepin-2(1H)-on vom Schmelzpunkt 135-1380 lieferte. Beispiel 7 5 g 7-Chlo.r-4,5-dihydro-5-(2-chlorphenyT)-1-methyl-3H-1,4-benzodiazepin--2(1H)-on, die in einem Soxhletextraktor enthalten waren, wurden langsam durch Extraktion mit Rückfluse kochenden Asther in eine -siedende Lösung` von 1,19.g lithiumalumniumhydrid in 350 em3 Asther eluiert. Nach dem Kochen am Rückfluss. während 22 Stunden wurde der Uebersehusa Z:ithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von 10 cm3.Wasaer zerstört. Die Emulsion wurde mit Nätriumsulfat getrocknet,' f'ltrie'%t und eingeengt. Der Rü.ckstend wurde durch
    dann süs einem Gemisch von Benzol und Petroläther umkristallisiert, wobei sich-Prismen von 7-Ohlor-5-(2-chlorphenyl)-1-methyl.-1,2s4,5-tetrahydro-3H-1,4-sähmalzen. benzodia.zepin bildeten', ' die bei-133-1350 " Das Ausgangsmateriäl kann folgendermassen' . . y herge s`t e.1 `t werden: 11,5 g 7-Chlor-5-(2-ehlorphenyl)-=l.=iriethy..-3H-1.4'b-erizödazepin-2(1H)-on wurden in- 20Ö cm3 Essigsäuregelöst und nach der Zugabe von 0, 5 g@ 2t02 iri'einer Wasserstoffatmosphäre (eine Atmosphäre, 250) geschüttelt. Nach der Aufnähme von 1050 cm3-Wasserstoff wurde der Katalysator I abfiltriert, das` Lösungsmittel verdampft, der Rückstand mit einer Natrumhydroxydlösung behandelt und filtriert. Kristalle von 7-Chlor-4t5-dihydro-5-(2-chlorphenyl)-i-methyl-3H-1,4-benzadiazepin-2(1H)-on wurden erhalten, die nach mehreren Umkristallisationen aus Alkohol und Aether bei 168-171o schmolzen. Beispiel 8 ' Eine Lösung von 7-Chlor-l-methyl=5-phenyl- -3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on (57,0 g) in wasser'` freiem Tetrahydrofuran (500 cm3, über 'Lithiümalüminium= hydrid destilliert urid'frisch durch 'aktiviertes -Aluminiumoxyd filtriert) wurde -tropfenweise im Verlauf' von 2 Stunden zu einer gerührten, am r'@ -lkflüss ' kochenden Suspension von Lithiumaluminiumhydrid - .. .- . - , - `- _ . s - -. - - ' (15,2 g) in ..wasserfreiem Tetrahydrofuran (500 cm 3) gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Rühren und Erhitzen am Rückfluss weitere 3 Stunden langfortgesetzt, und das Gemisch wurde dann in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit überschüssiger .
  • :gesättigter wässriger Natriumsulfatlösung behandelt,. wonach wasserfreies Natriumsulfat verblendet wurde, um die Produkte zu trocknen. Die anorganischen Salze _ wurden abfailtriert, gründlich mit Aether gewaschen und die Filtrate _wurder verdampft, wobei sie das rohe Produkt als Gummi lieferten. Dieser wurde in Aether gelöst,, und das basische Material wurde in eiskalte ln-S'alzsäure extrahiert. Der saure :.r akt wurde mit Fis gekühlt und mit 3n-Natriumhydro_-ydläsung basisch gemacht, was zur Ausfällung des Produktes führte.
  • Der Niederschlag wurde in Aether extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesium- . sulfat getrocknet und verdampft, wobei er 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepin als blass braunen Gummi lieferte. Dieses Material wurde durch Zuhabe von 2n-Sal-zsäure_in Methanol. (1,05eAequivalente) in das Hydrochlorid übergeführt, wonach das Hydrochlorid mit.Aether und Petroläther e@üsefällt wurde. Das letztere wurde weiter gereinigt, indem es mit Benzol gewaschen wurde, und bildete nach Umkristallisation aus Methanol-Aether-Petroläther blase gelbe Platten. Diese® Material wurde durch Behandlung mit eiskalter verdünnter Natriumhydroxydlösung und Extraktion mit Asther in die freie Base übergeführt. Verdampfung des Aetherextraktes lieferte einen blass gelben Gummi,, der aus Fentan bei -70o leicht kristallisiert wurde. Weitere Umkristallisationen aus Pentan lieferten blass gelbe Nadeln von 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepin, aas bei 60 bis 62D schmolz.
  • Die Base wurde durch Behandlung mit methanolischer Salzsäure und nachfolgende-Zugabe von Asther und Petroläther wie vorstehend beschrieben wieder in das Hydrochlorid übergeführt. Nach weiteren Umkristallisationen aus Methanol-Aether-bildete es farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 258-259.
  • Die Base wurde auch durch Behandlung einer Lösung der Base in Asther mit einer ätherischen Lösung von Piorinsäure (1 Aequivalent) in das Monopicrat übergeführt. Das entstehende kristalline Pctat wurde weiter aus Aceton-Hexan und dann aus Aethanol umkristallisiert, wobei es leuchtend gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 202-2040 lieferte. 7-Ohlor-l-methyl-5-phenyl-1,2,4,.5-tetrahydro-3H-1,4=benzodiazepin (2,00 g) wurden in kalter Methyljodid (9,1 g) gelöst und 3 Tage bei Zimmertemperatur gehalten. Der Ueberschuss Methyljodid wurde im Vakuum bei 200 verdampft und das entstehende Produkt in Yiethylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit verdünnter wässriger Natriumhydroxydlösung, danach mit Wasser gewaschen, bis. sie neutral war, und dann verdampft,. wobei sie 7-Chlor-1,4-dimethyl-1,2,4,5-tetra®---:. hydro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin als blass braunen Gummi lieferte.
  • Di es,e Base wurde gereinigt, indem die in. ln-Salzsäure.gelöst und die entstehende Lösung mit Aetler extrahiert wurde, um die nicht basischen Materialien zu entfernen'. Die saure'wässrige Schicht wurde dann `mit verdünnter Natriumhydroxydlösung basisch gemacht, und das ausgefällte Produkt wurde; in Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, bis er neutral war, über Magnesiumsizlfat getrocknet und verdampft, wobei erdie gereinigte Base als blass gelben.Gümmi lieferte. Diese wurde in dasentsprechende:Hydrochlorid übergeführt, indem sie in Methanol gelöst, mit methanolscher 2n-Salzsäure (1,1 Aequivalente) versetzt@d dann das Hydrochlorid durch Zugabe von Aether und Petroläther ausgefällt wurde: Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden: 1,08 g Natriummethylat wurden zu einer Lösung von 5,4 g 7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on in 300 cm 3 Benzol zugegeben. 100 cm3 Benzol wurden abdestilliert, um das in Freiheit gesetzte Methanol zu entfernen, dann wurden 1,9 em3 Dimethylsulf at zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang am Räckfluss gekocht, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on wurde aus einem Gemisch von Aether und Petroläther kristallisiert, Schmelzpunkt 125-1260.
  • Beispiel 9 20 g 7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-thion in 500 cm 3 Aceton wurden mit gewaschenem Raneyniekel (20 Teelöffel voll, annähernd 60 g) behandelt und 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt.: Das gewaschene Raneynickel wurde erhalten, indem das Raneynickel (Aktivität ca. W2) grindlich mit Wasser gewaschen wurde, bis die Waschflüssigkeit neutral war, dann mit Aethanol und endlich mit Aceton gewaschen wurde. Das oben erhaltene Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, das Raneynickel abfiltriert und dann mit Aethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden verdampft, die Rückstände in Methylenchlorid gelöst und die entstehende Lösung mit .Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, wobei sie einen Rückstand lieferte, der dann in Aether gelöst wurde. Die entstehende Aetherlösung wurde mit eiskalter ln-Salzsäürelösung extrahiert und diese wässrige Lösung dann mit verdünntem: Natriumhydroxyd behandelt, wodurch Ausfällung hervorgerufen wurde. Das Produkt wurde in Aether extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, bis er neutral war, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft,` wobei er einen braunen Gummi ergab. Dieser wurde dann n Methanol gelöst und 2n-Salzsäure in Methanol. (1,1 Aequivalente) hinzugegeben: Aether und.Fetrolä.ther`#jurden zugegeben, was die Ausfällung des Hydrochlorids des Reaktionsproduktes verursachte.:Bas gydrochlord würde dann durch Behandlung mit kalter verdünnter Natriumhydroxydlösun.g-und Extraktion der freien Base in Aether in die freie Base übergeführt. Die Extrakte lieferten nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat beim Verdampfen die Base. Das so: erhaltene rohe Produkt wurde dann aus Methylenehlorid-Hexanund dann aus wässrigem Methanol umkristallisiert und bildete gelbe Platten von 7-Chlor-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin.
  • Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden: Dine Lösung von 7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on (271 g) in wasserfreiem Pyridin (2 Eiter frisch über Bäriumoxyd destilliert) wurde mit Phosphorpentasulfid (242 g) behandelt und 0,5 Stunde lang unter Schutz vor atmosphärischer Feuehtigkeit gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das-Reaktionsgemisch wurde dann unverzüglich in einem Eisbad abgekühlt, die dunkel gefärbte Pyridinlösung in einen Scheidetrichter übergeführt und langsam zu eine gut gerührten Lösung von Natriumchlorid (1500 g) in Wasser (5 Liter) gegeben, während die Temperatur des Gemisches durch Eiskühlung auf unter 100 gehalten wurde. Das rohe Produkt fiel als dunkelbraune amorphe Festsubstanz aus, die gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 80o getrocknet wurde. Dieses Material wurde aus jedem der folgenden Lösungsmittel umkristallisiert: Nitrobenzol-Benzol-Petroläther, Aethanol und wässriges Aceton. In einem alternativen Reinigungsverfahren wurde das rohe Produkt in Methylenchlord (4 - 5 Liter) gelöst und die entstehende Lösung durch eine kurze Chromatographiesäule, die neutrales Aluminiumoxyd "Woelm", -Aktivitätestufe 111 (1 kg ) enthielt, filtriert; Einengen der Filtrate und Verdünnen mit Petroläther gab dann ein kristallines Produkt. Weitere Umkristallisation aus Aethanol ergab blass gelbe Prismen von 7-Chior-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazeriil-2(1H)-thion vom Schmelzpunkt 2¢¢-2$60.
  • In einem alternativen Herstellungsverfahren wurde--anstelle 'von Pyridn wasserfreies )#ylol (2 Liter)-als Lösungsmittel verwendet, und das Erhitzen des Reaktionsgemisches am Rückfluss wurde 2 Stunden lang fortgesetzt. Noch dem Abkühlen des Gemisches wurde das rohe Produkt durch Filtration gewonnen und durch Auflösen in verdünnter Natriumhydroxydlö3ung und wiedera-usfällen durch Neutralisation mit Salzsäure gereinigt. Weitere Reinigung durch Ohromatographie über Aluminiumoxyd wie vorstehend beschrieben gab dann ein unreines kristallines Produkt. Es waren mehrere weitere-Umkristallisationen erforderlich, um.eine vollständige Reinigung zu erreichen. Beispiel 10 20 g 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-thion in 5.00 cm 3 Aceton wurden mit 20'Teelöff e1 voll (annähernd 60 g) des oben in - Beispiel 9 beschriebenen gewaschenen Raneynickels behandelt und das entstehende Gemisch 2 Stunden l:ng unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und das haneynickel abfiltriert und mit Aethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden verdampft, der Rückstand in Methylenehlorid gelöst, die entstehende Lösung mit-Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde dann: in Aether gelöst,-das basische Produkt in eiskalte ln-Salzsäurelösung extrahiert und dann durch Basischmachen der wässrigen Lösung mit verdünnter Natriumhydr:oxydlösung wieder ausgefällt. Das Produkt wurde in kether eXtrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, bis er neutral war, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der-Rückstand wurde dann in Methanol gelöst und 2n-Sa.lzsäa.re in Methanol (1,1 Aequivalente) hinzugegeben. Dann wurden Aether und Petroläther hinzugegeben, was die Ausfällung von 7-Chlor-l-methyl.-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodis--zepin-hydrochlorid als orangefarbene Nadeln verursachte. Dass Hydrochlorid wurde durch Behandlung mit kalter verdünnter Natriumhydroxydlösung und Extraktion der freien Base in Aether in die freie Base übergeführt. Die Extrakte wurde: mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, wobei sie die freie Base . lieferten, die nach mehrfachen Umkristallisationen wxs Pentan bei -70o sehr blass gelbe Prismen lieferte, die bei 95-97o schmolzen.
  • Die Base wurde. durch Behandlung mit methano-1?scher Salzsäure und nachfolgende Ausfällung des Hydrochlorids durch Zugabe von Aether und Petroläther in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt. Bs,s so erhaltene Hydrochlorid bildete nach Umkristallisati an aus einem Gemisch von. Methanol und Aether orangefarbene Nadeln, die bei 259-260o 'schmolzen. Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden: Eine Lösung von 7-Chlor-l-riethyl-5-phenyl-3I3-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on (14a3 g) in wasserfreiem Pyridin (100 0m3) wurde mit Phosphorpentasulfid (11,1 g) behandelt und 0,75 Stunden lang unter Schutz vor atmosphärischer Feuchtigkeit gerührt und am Rückfluss erhitzt. Das Pyridin wurde im Vakuum abdestilliert, der teerige Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und die Lösung durch eine kurze Chromatographiesäule filtriert, die neutrales Aluminiumoxyd l"Vdoelm", Aktivitätsstufe 111, (200 g) enthielt. Einengen der Filtrate und Zugabe von Petroläther gab als Rohprodukt 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-3Fi-1, 4-b e nz odiaz epin-2 (1H) -thion, das nach Umkristallisation aus Benzol-hexan und dann aus Aethanol blassgelbe Prismen bildete, die bei 156 - 157° schmolzen. Beispiel 11 Gewaschenes Raneynickel wurde wie oben in Beispiel 9 beschrieben erhalten. Ein Gemisch von 500 cm3 Aceton und 20 g 7-Chlor-5-(2-ehlorphenyl)-3H°1,4-benzodiazepin-2(1H)-thion wurde mit 20 Teelöffel voll
    dann 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und das Raneynickel abfiltriert und mit Aethanol gewaschen. Die entstehenden Filtrate wurden vereinigt und verdampft und lieferten@einen Rückstand, der in Methylenchlorid gelöst wurde. Die entstehende Lösung wurde mit Wasser gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der so erhaltene Rückstand wurde dann in Aether gelöst und die entstehende Lösung mit eiskalter ln-Salzsäurelösung extrahiert und die entstehende wässerige Lösung dann mit verdünnter Natriumhydroxydlösung behandelt, was eine Ausfäll»ng hervorrief. Das Produkt wurde in Aether extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, bis er neutral war, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, wobei er einen braunen Gummi ergab. Dieser wurde in Methanol gelöst und 2n-Salzsäure in Ivlethanol (1,1 Aequivalente) zur entstehenden Lösung zugegeben-und die Ausfällung durch :Zugabe von Aether und Petroläther bewirkt. Dies lieferte das Hydrochlorid des Reaktionsproduktes, d.h® 7-Chlox-5-(2-mhlorphenyl)-1,2-dihydro-3H-1,4°benz:odiazepin°hydrochlorid, das durch Behandlung mit kalter verdünnter:Natriumhydroxydlösung und Extraktion der. freien Base in Aether wieder in die freie- Base übergeführt wurde. Die Extrakte lieferten nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat beim Verdampfen die Base. Die Letztere wurde aus Benzol-Mexan umkristallisiert und bildete blassgelbe Prismen vom Smp e; 174 175o.
  • Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen r @1 -gestellt. werden: Eine Lösung von 7-Ghlor-5-(2®chlorphenyl)-3H-1,4°'aenzodiazepin-2(1H)-on (30',5 g) in wasserfreiem Pyrid -- in (200 cmJ) wurde mit Phosphorpentasulfid (2422 g)
    abgekühlt, die dunkelgefärbte P'yridinlösung in einen da-trichter ii:bergeführt und langsam zu einer gutgerähr l';e-i Lösun1, von lvatr-iumchlorid (l50 g) in Wasser (0j5 Liter) zugegeben, während die Temperatur des Gem-iches durch Eiskühlung auf unter 10o gehalten wurde., Das Produkt .fy@.:J. als Oel aus. Diese=s wurde in Methylenchlcrid extra'c@r_ert., der Ex-rr"akt wurde mit Wasser gewaschen., über lilagn,--s..umstiifa.t getrocknet und im Vakuum verdampft, um @öst@t,gsrzit-@,Fa
    (2-chlorphenyl)-4,5-dihydro-3H-1:,44-benzodazepin-2(1H)-on zugegeben und das Gemisch 21 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach der tropfenweisen Zugabe von 50 cm3 Wasser, zu der gerührten und gekühlten Suspension wurde die Aetherlösung mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert.
  • Der Aether wurde verdampft und der Rückstand mit 50 cm3 einer 16f-igen Lösung von Salzsäure in Aethanol behandelt. Das: Lösungsmittel wurde im Vakuum auf einem Dampfbad entfernt und der Rückstand in Aethanol gelöst und das Lösungsmittel wieder wie--oben verdampft, um den. Ueberschuss von Salzsäure zu entfernen. Der Rückstand wurde dreimal aus einem'Gemisch von Aethanol und Aether umkristallisiert,. wobei er 7-Chlör-5-(2-chlorphenyl)°1:2,4,5--te:trahydro-3H-1,4-benzodiazepin-hydrochloridals weisse Nadeln lieferte, die bei 275 - 2800 unter Zersetzung schmolzen. 'Beispiel 13 . .
  • Eine Lösung von 2,3 g 2-Amno-5-chlorbenzophenon und 2,3 g ß-Bromäthylbenzamid' in 25 cm3 Dimethylformamid wurde auf einem Dampfbad 16 .Stunden läng erhitzt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid exträhiert: `Die organische Schicht wurde getrocknet und-- im Vakuum zur` Trockne eingeengt und der Rückstand dann aus einem Gemic^ von Aether'und Petroläther kristallisiert, wobei er-rohes Reaktionsprodukt lieferte, Dieses wurde aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther kristallisiert und bildete gelbe Nadeln von N-L2-(4-Clhlor-2-benzoylanilno)-äthy!7-benzamid, das bei 143 - 1440 schmolz.
  • Eine Lösung von 1,1 g N-L2-(4-Chlor-2-benzoylanilino)-äthyl7-benzamid in einem Gemisch von 15 cm 3 konz. Salzsäure und 10 em3 Aethanol wurde 56 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenehlorid extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit 3n-Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht und mit'Methylen-Chlorid extrahiert. Die entstehende organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt, Der Rückstand wurde aus Asther kristallisiert und lieferte , 7-Chlor-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin. Beispiel 14 Eine Lösung von 2,3 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon und 2,5 g ß-Bromäthylphthalimid in 30 cm 3 Dimethylformamid wurde 16 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Asther kristallisiert und lieferte rohes Reaktionsprodukt, das aus Asther kristallisiert wurde und gelbe Kristalle von N-Z-2-(4-Chlor-2-benzoylanilino)-äthyl7-phthalimid vom Smp. 171 - 1730 bildete. Zu 30 m3 70%-iger Schwefelsäure" die auf 1.350 erhitzt war, wurde 1 g N-L2-(4-Chlor-2-benzoylanilino)-äthy!jphthalimid gegeben, Die Temperatur: wurde auf 179° O erhöht; nach einer halben Stunde würde die :Lösung über Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit 40%-igem Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht und: mit-Methylen'ehlorid extrahiert. Die entstehende organische a Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zur Trocknd'eingeengt; Der Rückstand wurde aus Aether kristallisiert und lieferte 7-Chlö@r-5-phenyl°1,2®dihydro-3H-1,4-benzodiazepin: Beispiel 15 Eine Lösung von 590 g 7-Chlor-14-dimethyl-4,5-dihydro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiäzepin-2(1H)-on in 100 CI113 Aether wurde mit 0'95 g lithiumaluminiumhydrid behandelt und das entstehende Gemisch 3 Stunden 'lang -unter Rückfluss gerührt. Dann wurde überschüssiges lithiumaluminiumhydrid:: durch Zugabe"-eines Gemisches von Aether und Aet,hylacetat lel zerstört. Eine gesättigte Lösung von Kaliumbcarbönat in Wasser wurde zugegeben, bis die entstehende graue Fest-Substanz koagulierte. Diese wurde abfiltriert und gründlich mit Aether gewaschen. Die- Aetherwäschflüssigketen und Filtrate -@wurden vereinigt, mit 50-0m3-_Wasser gewaschen-und : über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; Filtrati:o=; Entfernung des).Zösungsmittels gab -ein-bläss,gelbes 0e1, das in einer kleinen Menge Methanol gelöst wurde, und die entstehende Lösung wurde mit einem Ueberschuss methanoliseher Salzsäurelösung behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das zurückbleibende Hydrochlorid zweimal aus Aceton umkristallisiert, wobei es weisse Prismen von 7-Chlor-1,4-dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-hydrochlorid vom Smp. 225 2280 ergab.
  • Eine kleine Menge des obigen Hydrochlorids wurde in Wasser gelöst, die entstehende Lösung mit Arnmoniumhydroxyd alkalisch gemacht und die Base in Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurde mit Wasser alkalifrei gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt, Der Rückstand wurde aus Aethanol umkristallisiert und lieferte 7-Chlor-1,4-dimethyl-1,2,4,5:-tetrahydro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin als weisse Prismen, die bei 79 - 80° schmelzen.
  • Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden: 24 g 7-Chlor-4,5-dihydto-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on wurden iti einen 500 cm3-Dreihalsrundkolben gebracht, der mit einem Rihrer und einem Rüekflusskondensator versehen war; die Verbindung wurde dann in
    hergestellt, indem die entstehende Lösung eine Stunde lang mit 23,9 cm3 einer Lösung von Natriummethylat in Methanol (0,0044 Mol/em3) erwärmt und gerührt wurde. Dann wurden 125,4 g Methyljodid zugegeben und die entstehende Lösung 1 Stunde bei Zimmertemperatur und dann 7 Stunden bei ca, 50o gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 250 em3 Methylen--_. Chlorid gelöst. Diese Lösung wurde mit 150 em3 Wasser, 150 cm3 3n-Salzsäure, 150 cm3 Wasser und dreimal mit 50-cm3 gesättigter Salzlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und das zurückbleibende Oel in 200 cm3- Aether aufgenommen. Die- Aetherlösung wurde-danndurch eine Schichtton 50 g neutralem Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe I (V'iöelm) filtriert, die-gründlich mit: Aether eluiert wurde, his die Aetherwaschflüssigketen farblos waren. Die Aetherfraktionen wurden dann-vereinigt und das Lösungsmittel entfernt, wobei sie- eih blassgelbes Oel gaben, das aus. Hekän kristallisiert ürd -Ümkri.ställisiert wurde und 7-Chlor-1,4-dimethyl-4,5-dihydro=5=phenyl-3H-1-,4-benzodiazepin-2(1H)-on vom Zmp, 90 - 91°-.lieferte. ` Beispiel 16 -_--8 g 5--(2-Chlorphenyl)-3H-1.-4-benzödiazopin-2-(1H)--on, das in einem Soxhletextraktor enthalten war, wurde langsam in eine siedende Lösung von 5,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 em3 Aether extrahiert. Nach 20 Stunden wurde die Lösung gekühlt, und der Ueberschuss von lithiumaluminiumhydrid wurde durch Zugabe von Aethylacetat und Wasser zerstört. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel entfernt, und der kristalline Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert, wobei er gelbe Plättchen von 5-(2-Chlorphenyl)-1,2-dihydro-311-1,4-benzodiazepin vom Smp. 165 -1670 lieferte.
  • Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden: Eine gerührte Lösung von 75 g 2-Amino-2'-nitrobenzophenon in 700 cm3 heisser konz. Salzsäure wurde auf 00 gekühlt, und eine Lösung von 21,5 g Natriumnitrit in 50 em3 Wasser wurde im Verlauf von 3 Stunden zugegeben. Die Temperatur,der Suspension wurde während der Zugabe auf 2 - 70 gehalten. Die entstehende klare Lösung wurde in eine gerührte Lösung von 37 g Cuprochlord m 350 .em3 Salzsäure 1:1 gegossen. Die Festsubstanz, die sich nach einigen Minuten gebildet hatte, wurde abfiltriert, mit Wassergewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Kristalle von 2-Chlor-2'-nitrobenzophenon, die bei 76 -790 schmolzen, wurden erhalten.
  • Eine Lösung von 20 g 2-Chlor-2'-hitrobenzophenon
    tur mit Haneynickel hydriert. Nach Aufnahme von-ca.
  • 6 Liter Wasserstoff wurde der Katalysatorabfiltriert und der Alkohol dann im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in einem Kugelrohr bei 04 mm und einer Badtemperatur von 150 - 1650 destilliert und ergab ein gelbes 0e1. Das Oel wurde in :Alkohol gelöst) und bei Zugabe von Wasser wurden Nadeln von 2-Amino-2'°-chlorbenzophenon vom Smp. 58 '° 60 erhalten.: Zu-einer Lösung von 42 g 2-Amino-2'-chlorbenzophenon in 500 cm3 Benzol wurden. tropfenweise 19 m3 Bromaeetylbromid zugegeben. Nach dem Erhitzen a m Rückfluss während 2 Stunden wurde die Lösung abgekühlt' mit 2n-Natriumhydrokyd gewaschen und verdampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und gab Kristalle von 2-Brom-2'-(2-chlorbenzoyl),-aoetanilid vom.Sinp. 119r 121°. Zu einer Lösung von 14,5 g 2-Brom-2°-(2-chlorb.enzoyl)--acetanilid in 100 cm3 Tetrahydrofuran wurde ein Ueberschuss von flüssigem Ammoniak (ca, 150 cm3) Zuge_ geben. Das Ammoniak wurde mit einem Troekeneiskondensator 3-- Stunden lang am-Rückfluss erhitzt' wonach das Ammoniak -verdampfen gelassen und die Lösung in Wasser gegossen wurde. Kristalle von 2-Amno-2g-(2®chlorbenzoyl)-acetanil=@, wurden gesammelt, die nach Umkriställisation aus Aethanol bei 162 -,164 o schmolzen.
  • Eine Lösung von 3 g-2-Amino-2'--(2-chlorbenzoyl)-acetanilid in 50 cm3 Pyridin wurden 24 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, wonach das Pyridin im Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde aus Methanol und einem Gemisch von Dichlormethan und Aether umkristallisiert und gab Kristalle von 5-(2-Ohlorphenyl)-3H-1,4°benzodiazepin-2(1H)-on vom Smp. 212 - 2130. Beispiel 17 0,9 g Lithiumaluminiumhydrid wurden zu einer Lösung von 5,0 g 7-Ohlor-1,4-dimethyl-5-(2-fluorphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on in 50 cm 3 wasserfreiem Aether gegeben und das Gemisch 3 Stunden lang unter Rückfluss gerührt. Uebersehüssiges lithiumaluminiumhydrid wurde dann durch Zugabe eines Gemisches von Aether und Aethylaeetat 1:1 zerstört. Eine gesättigte Lösung von Kaliumbicarbonat wurde zugegeben, bis eine Festsubstanz koagulierte. Diese wurde filtriert und gründlich mit Aether gewaschen. Die Aetherwaschflüssigkeiten und das Filtrat wurden vereinigt, mit 50 em3 Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, Filtration und Entfernung des Lösungsmittels lieferte ein Oel, das in einem kleinen Volumen Methanol gelöst wurde.
  • Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei er farblose Prismen von 7-Ohlor-1, 4-dimethyl-5- (2-fluorphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepin vom Smpv 68 - 70o lieferte.
  • Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden: Ein Gemisch von 176 g Fluorbenzoylchlorid und . 64 g Chlorahilin wurde gerührt und auf 180o C erhitzt, .bei welcher Temperatur 87 g Zinkchlorid eingeführt wurden, die Temperatur auf 200 - 205o erhöht und dort 40 Minuten ang gcztn =ten wurde. Die goldgefärbte Schmelze wurde durch sorgfältige Zugabe von 500 cm3 3n-Salzsäure abgeschreckt und. das entstehende Gemisch 5 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die saure Lösung wurde dekantiert und das Ver-. fahren dreimal wiederholt, um alle Fluorbenzoesäure zu entfernen. Der graue körnige Rückstand wurde in 300-cm3 75%-iger (Volumen/Volumen) Schwefelsäure gelöst und 40 Minuten lang am Rückfluss erhitzt' um die Hydrolyse zu vervollständigen. Die heisse Lösung wurde Über 1 kg Dis gegossen und mit Wasser auf 2 Liter verdünnt. Das.organische Material wurde mit 4 Portionen von 300 cm3 Methylenchlorid extrahiert, die anschliessend mit-2 Portionen: von 500 em3 3n-Salzsäure gewaschen wurden, um Spuren Chloranilin zu entfernen, mit 3 Fortio-nen von 500 em3 5n-Natriumhydroxydlösung gewaschen wurden, um Fluorbenzoesäure zu entfernen und endlich finit 2 Portionen von 200 cm3 gesättigter lösung gewaschen wurden. Der Methylenehloridextrakt über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei er das rohe Aminobenzophenon ergab. Umkristallisation aus Methanol gab 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon als gelbe Nadeln vom Smp. 94 - 95o.
  • Ein Gemisch von 20 g 2 Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon und 35 g Glycinäthylesterhydrochlorid wurde in 200 em3 Pyridin, die 0,5 cm3 Piperidin enthielten, 18 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde destilliert, bis 100 cm3 Pyridin gesammelt worden waren, und der Rückstand in Wasser gegossen. Das restliche Pyridin würde mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und das Produkt mit 2 Portionen von 100 cm3 Methylenohlorid extrahiert.
  • Die Extrakte wurden vereinigt ;gut mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertee Druck entfernt. Das zurückbleibende Oel wurde in Aceton gelöst, mit Kohle (Norit) behandelt, filtriert und aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert und gab 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on als weisse Nadeln vom Smp. 205 - 206o.
  • Eine Lösung von 5,9 g 7-Lhlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on in 60 cm3 Eisessig wurde bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck in Gegenwart von 0,6 g Platinoxyd hydriert, bis 0,0197 Mol WasBLretG!yaufgenommen worden waren. Das Gemisch wurde dann filtriert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und' ein kristallines Produkt wurde erhalten. Umkristallisation aus Aceton gab 7-Chlor-4,5-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3H--, 1,4-benzodiazepin-2(1H)-on als weisse Nadeln vom Smp.
  • 214 - 2150.
  • Eine Lösung von -13 g 7-Chlor-5-(2-fluörphenyl)-4,5-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on in 30 cm 3 N9N-Dimethylformainid wurde 1 Stunde lang mit 2,7 g Natriummethylat (zugegeben in Form -einer methanolischen Lösung, die 4,35 Millimol Natriummethylat pro em3 Lösung enthielt) gerührt und am Rückfluss erhitzt. Das so gebildete Natrium derivat wurde.mit 20 em3 Methyljodid behandelt und die Lösung eine Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Nachdem der Ueberschuss Methyljodid abdestilliert worden war, wurdedas Reaktionsgemisch in 1000 cm3 Wasser gegossen und viermal mit Portionen von 150 cm3 Methylenehlorid extrählert4 Die Extrakte'wurden vereinigt, mit Kohle behandelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet= und filtriert`, Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisation des Rückstandes aus Aether- gab 4-dimethyl®5-(2-fluorphenyl)-4t5-dihydro-3H--1, 4-benzodiazepin-2(1H)-on als weisse Nadeln, die bei 124,-- 125o schmolzen. Beispiel 18
    2(1H)-on (2,3 g) wurde in die Hülse eines Soxh.letextraktors gebracht, der auf einem 500 cm3- Rundkolben als Siedegefäss montiert war. Eine Lösung von lithiumaluminiumhydrid (0,6 g) in wasserfreiem Aether (250 cm3) wurde in den Siedebehälter gebracht, und das Benzodiazepinon wurde während eines Zeitraumes von 18 Stunden in das Reaktionsgemisoh.extrahiert. Nachdem überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch sorgfältige Zugabe von Aethylacetat zersetzt worden war, wurde eine gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid (75 cm 3) zugegeben, und das koagulierte feste Material wurde filtriert. Der Niederschlag wurde mit Asther (zweimal 50 em3) gewaschen und die vereinigten Filtrate getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Asther (zweimal 50 em3) gewaschen und die vereinigten Aetherschichten wurden dann mit Wasser (75 cm3)'gesätt'igter Salzlösung (zweimal 25 cm 3) gewaschen und über wasserfreiem Natrium-3 1u, " fa# getrocknet, Chlorwasserstoff wurde in die ätherische Lösung der Base eingeleitet, und das ausgefällte Hydrochlorid wurde filtriert und aus einem Gemisch von Methanol und Asther umkristallisiert, wobei es 7-Chlor-1,2,4,5-tetrahydro-5-(3-fluorphenyl)-3H-14-benzodiazepinhydrochlcrid als farblose Prismen vom Smp. 283,5 - 2850 lieferte.
    Ein Gemisch von 88 gm --Fluor:h.enzoylchlorid, S 32 g p-Chloranilin und 44 g Zinkohlorid wurde wie in Beispiel 17 behandelt und lieferte 2-Amino-5--chlor-3 1-f"Luorbenzophenon als gelbe Nadeln vom Smpa 90 --91 °a Ein Gemisch von 15,9 g 2-Amino--5--chlor-3r--fl.uor@-benzophenon und 2.656 g Glycinäthylesterhydrochlorid wurde in 100 cm3 Pyridin, die 0,3 cm3 Piperidn enthielten, 16 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, Das Reaktionsgemisch wurde in einen Liter Wasser gegossen und mit Methylenchlorid (3 x 200 cm3) extrahiert, Die Methyleuc-hJ_oridextrakte wurdeer vereinigt, mit Portionen von 100 am3 1,5-n--Salzsäure gewaschen, bis alles Pvridin als Hydro--. ohlorid entfernt worden war, und endlich mit `2 Portionen von. 100 em3 gesättigter Salzlösung gewaschen Die organische` Schicht wurde über wasserfreiem Na triumsulfat getre ekne l und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert und lieferte 7-Chlor--5--("-flLtorphenyl)-3R 1,4-benzodiazepin--2(lH)--on als weisse Prismen vom Smp. 200 -- 2010 o Beispiel 19 Eine Lösung von 5,2 g 5--(4-Chlorphenyl)-1-- me;:,-iyl'-jH-1,4-beaz:)diazepin-2(lß)-thon in 100 c13 Aceton wurde
    40 g feuchtes Nickel) am Rückfluss erhitzt, Das Gemisch wurde dann 48 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen und über eine Filterhilfe "yflo" filtriert. Die Lösungsmittel wurden entfernt, der Rückstand in 2n-Salzsäure aufgenommen und einmal mit-Aether gewaschen. Die. Base wurde mit Ammoniumhydroxyd ausgefällt und in Methylenchlorid (3 x 50 cm 3) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, mit Wasser (2 x 50 cm 3) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft Das zurückbleibende Oel wurde in Aether gelöst und durch 50 g neutrales Aluminiumoxyd, Aktvitätsstufe I, filtriert. Entfernen des Lösungsmittels und Kristallisation aus Hexan gab 1,2-Dihydro-l-methyl-5-phenyl-3H-1,4 benzodiazepin als weisse Stäbe vom Smp. 113 - 115°. Die Nutterlaugen wurden eingeengt und das ausgefällte Produkt, das aus 1,2-Dihydro-l-methyl-5--phenyl-3H-1,4-benzodiazepinals weisse Stäbe und 5-(4-Chlorphenyl)-1,2-dihydro-lmethyl-3H-1,4-benzodazepin als gelbe Prismen 'bestand; mechanisch getrennt, wobei es gelbe Prismen von 5-(4-Calor~ phenyl)-1,2-dihydro-l-methyl-3H-1,4-benzodiazepin gab, das nach dem Umkristallsieren aus Methanol bei 151 - 1530 schmolz.
  • Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen 'bergestellt werden: 137 g Anthranilsäure wurden in 250 cm D formamid gelöst. Die Lösung wurde auf 00 gekühlt und tropfenweise mit 85 0m3 (155 g) Thionylchlorid versetzt, wobei die 'Temperatur des Reaktionsgemisches unter 400 gehalten wurde. Nachdem das Gemisch auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen worden war, wurden 750 em3 Aceton Zugegeben;, Es wurde dann auf .00 gekühlt. Das weisse 2-Dimethyl-.formamidinoe.nthranilsäurehydrochlord' das sich abschied, würde abfiltriert, mit 300 em3 kaltem Aceton gewaschen und trockengesaugt. -Zu einer gerührten Suspension- von 58 g 2-Dimethylformamidinoanthranilsäurehydrochlorid in 750 em3 Chlorbenzol wurden 60 g Phosphorpentachlorid in Portionen zugegeben. Das Gemisch wurde auf dem Dämpfbad 2 Stunden lang erhitzt und .in Eis auf 100. gekühlt. 135 g Aluminiumchlorid wurden in 4 Portionen zugegeben' wobei .die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 100 gehalten: wurde. Nach Beendder Zugabe des Aluminiumchlorids wurde das Gemisch auf dem Dampfbad 3 Stunden läng auf 95° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis gekühlt, und 400 g zerkleinertes Eis wurde in Portionen zugegeben, wobei die Temperaturunter 40'e gehalten wurde. Als-nächstes wurden 500 em3 40%--igee Natriumhydroxyd tropfenweise zugegeben, wobei-die Temperätur des Reaktionsgemisches wieder unter 40o gehalten vvur-' _ Der pH-Wert betrug an dieser. Stelle ea. 11Dann wurde auf dem Dampfbad-4 Stunden lang auf 950 erhitzt und dann auf, 400 gekühlt. 'Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter`übergeführt, und die Chlorbenzolphase `,wurde abgetrennt: Die wässerige Phase wurde mit 3 Portionen von 1Ö0 cm3 Ohlorbenzol extrahiert, und die vereinigten Chlorbenzolphasen wurden im Vakuum. auf dem Dampfbad konzentriert, wobei sie einen öligen Rückstand lieferten. Das Oel wurde unter Rühren in einem Gemisch von 150_em3 Asthanoi, 75 Em3 Wasser und 75 em3 10%-igem Natriumhydröxyd 24 Stunden lang am Rückfluss erhitzt Die Lösungsmittel wurden bei atmosphärisohem Druck abdestillert, das Gemisch Wurde gekühlt, und 500 em3 Wasser wurden tropfenweise unter Rühren Zugegeben. Nach dem Stehen im Kühlschrank über Nacht wurde das feste gelbe Produkt 2-Amino-4''-chlorbenzopherion abfiltriert, trockengesaugt, im Vakuum bei Zimmertemperatur über Natriumhydroxyd getrocknet, dann aus 200 em3 heissem Aethanol in Form gelber Nadeln vom Smpo 98 - 990 kristallisiert.
  • Ein gerührtes Gemisch von 15,-5 g 2-Amino-@4'-ohlorbanzophenon, 35 em3 Pyridin und 15 g Glycinäthylesterhydrcchlorid wurde langsam bei 115 - 1200 destilliert, wobei das-Fyridin tropfenweise ersetzt wurde, um das Volumen unverändert zuhalten. Nach 5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingeengt, Der Rückstand wurde auf dem Dampfbad mit 50 em3 Benzol-und 50 cm3 Wasser erhitzt. Der Extrakt wurde dekantiert und der Rückstand nochmals mit 50 0m3 Benzol und 50 cm3 Wasser extrahiert, Der unlösliche braune Niederschlag wurde abfiltriert und trockengesaugt. Das rohe Produkt 5--(p-Chlorpheny7.)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1¢)',®on wurde
    durch Destillation entfernt, wobei die letzten Spuren zusammen mit zugesetztem Toluol destilliert wurden 100 cm3 Eiswasser wurden dann zu dem Gemisch gegeben und das Produkt in Methylenchlorid.(3 x 50 cm3) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser (2 x 50 cm 3) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, über 50 g neutralem Aluminiumoxyd "Woelm", Aktivitätsstufe-I, filtriert und eingeengt. Der kristalline Rückstand wurdeaus Methanol umkristallisiert und lieferte 5-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-3H-1,4-benzodiazepn-2(IH)-thion als blassgelbe Stäbe, die bei 181 - 1820 schmolzen.
  • Beispiel 20 Eine Lösung von 3,1 g ?-Chlor-4--methyl-5-phenyl-4,5-dihydro-3H-1,4-benzodiazepn-2(1H)-on in 75 cm3treinem Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 0,82 g Lithumaluminiumhydrid in 100 cm3 reinem Tetrahydrofuran gegeben, Das Gemisch wurde unter Rühren 4 Stunden lang auf einem Dampfbad am Rückfluss erhitzt und dann gekühlte Ueberschüssiges lithiumalümniumhydrid wurde mit einem Gemisch von Aethylacetat und Aether (1#.1) zersetzt, un_' eine gesättigte Kalumbicarbonatlösung wurde dann zugegeben, bis die Festsubstanz koagulierte, Diese wurde unter Saugen filtrieren und der Filterkuchen gründlich mit Aether gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit Wasser { 3 x 100 cm@) gewaschen, über wasserfreiem Natrium-. sulfat getrocknet und über 10 g neutralem Aluminiumoxyd -der Aktivitätsstufe I filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand aus einem Gemisch von Aether und Petroläther kristallisiert, wobei das Produkt 7-Chlor.-1,2,4,5-tetrahydro-4 methyl-5-phenyl°3H-1,4-benzodiazepin als farblose Prismen vom Smp. 107 - 1090 erhalten wurde. Die Base wurde in Asther gelöst, und Chlorwasserstoff wurde eingeleitet, bis die Ausfällung vollständig war. Das Salz"-wurde filtriert und aus einem Gemisch von Aceton und Aether umkristallisiert und gab das Hydrochlorid als weisse Prismenvom Smp. 155 - 1'T5 . -Beispiel 21 Eine Suspension von 126,5 g 1--Methyl-7-nitro-5-phenyl°l, 2-dihydro-3H-1, 4-'1'-enzodiazepin in 2t2 Liter Met-hanöl wurde bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck in Gegenwart von 5 Esslöffel voll Raneynickel hydriert, Nach Absorption von 1,35 Mol Wasserstoff (3 Stunden wurde das P.aneynekel abfiltriert, das Piltrat mit einem Ueberschuss von methanolischem Chlorwasserstoff-angesäuert' und die Lösung im Vakuumunter Rühren auf ein kleineres Volumen eingeengt: Aether wurde zugegeben,-und die aus_fällten Kristalle wurden abfiltriert und gaben oranüfarberle `Prismen von.7--Amino-l-methy3._.5,phr#ny1.°».,.?--d-ihyaro--3I--1,4-benzodiazepin -dihydroehlorid, die nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Aether bei 267 - 2680 schmolzen.
  • Eine eiskalte Lösung von 20 g 7-,Amino-l-methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-dihydroehlorid in Wasser wurde mit 50%-igem Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht und mit *Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde abge tr--nnt, getrocknet, zu einem kleinen Volumen eingeengt und mit Petroläther behandelt. Die kristalline Base 7 Amino-l-methyl-5--phenyl-1, 2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin wurde durch Filtration abgetrennt und aus Aether.umkristallisiert, wobei sie gelbe Prismen, die bei 158 - 1590 schmolzen', bildete. Die so hergestellte Verbindung ist unter anderem als Appebitzugler brauchbar.
  • A) Eine Lösung von 196 g 7-Amino-l-methyl-5-_phenyl-° 1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-dihydroehlorid in einem Gemisch von 20 cm3 Pyridin und 10 cm3 Essigsäureanhydrid wurde 60 Stunden lang bei Zimmertemperatur belassen.
  • Das ausgefällte kristalline Hydrochlorid des Reaktionsprodukteswurde durch Filtration abgetrennt und in Eiswasser gelöst. Die Base wurde durch Behandlung mit vrdünntem Natriumhydroxyd in Freiheit gesetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde aus Asther kristallisiert und lieferte 7-Aoetamido-l-methyl-5-phenyl- 23-dihydro-1H-1t4-benzodiazepinp das nach Umkristallisation, aus einem Gemisch: von Methylenehlorid und Petro.Täther gelbe Prismen bildete, die bei 176 - 1(70 schmolzen@ B) Zu einer gekühlten (00 - +5c)`, gerührten Lösung von 12,4 g 7-Airinc-l-methy1-5 phenyl-l,2-dihydro-3H°T,4- . benzodiazepin-dihydroehlorid in 40 cm 3 ln-Salzsäure wurde:: innerhalb 10 Minuten 40- cm3 einer wässerigen la-Natrium=-nitri tlösung gegeben. Die gebildete Diazoniumch't' oridlösung wurde innerhalb 10 Minuten zu einer heissen (80 - 900) gerührten Lösung von 3'8 g Cuprochlcrid in 70 em3 konzo Salzsäure gegeben, die mit 35 cm3 Wasser verdünnt worden ' war, Da n Gemisch wurde wei-e 10 Minuten: auf 80 - 90o gehalten. und wurde dann abgekühlt,. Eis. Wasser und ein' Ueberschüss .Ammon-i)m-.
    angegebenen Verfahren hergestellt wurde.
  • f) Zu einer gekühlten (00 - +50) gerührten Lösung von 12,4 g 7-Amino-l-methyl-5-phenyl-1,2--dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-dihydrochlorid in 40 em3 ln-Salzsäure wurden innerhall, 10 Minuten 40 cm3 ln-Natriumnitrit zugegeben, Die gebildete Diazoniumehloridlösung wurde innerhalb 12 Minuten zu einer heissen (80 - 900), gerührten Suspension von 8 g Cuprocyanid in 300 cm3 Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 600 abgekühlt, mit 200 cm` Ammoniumhydroxyd (58 %) verdünnt und mit Benzol extrahier; Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum ein--t geengt. Der Rückstand wurde mit siedendem Aether extrahiert und der ätherlösliche Teil filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei er einen öligen Rückstand lieferte, der in 80 cm3 Aether gelöst und auf einer Ohromatographiesäule adsorbiert wurde, die mit 140 g Aluminiumoxyd "Woe7.m" Aktivitätsstufe I, hergestellt worden war, und das ProduhÜ wurde dann mit Aether eluiert. Einengen der ersten 750 cm-3 Eluat lieferte ein 0e1, das aus einem Gemisch von Aether und Petroläther kristallisierte und aus Aether umkrista.h?--siert wurde., wobei es 7-Cyan-l-methyl-5-phenyl-1, 2°°dihydxo-3H-1,4--benzodiazepin als schwachgelbe Platten vom Smp.
  • 149 -- 150° lieferte.
  • Beispiel y 22
    dazepin, gelöst in 100 cm3 Methanol, wurden bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 3 g feuchtem Raneynickel hydriert. Nach einer Stunde waren 0,03 Mol-Wasserstoff absorbiert worden, und die Aufnahme kam zu einem vollständigen Stillstand. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und. die Lösung im Vakuum-zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und mit einem Ueberschuss methanoliseher Salzsäure angesäuert. Das kristalline 7-Amino-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepindihydrochlorid wurde .durch Zugabe von Aethgr ausgefällt und bildete nach Umkristallisation aus einem: Gemisch von Methanol und Aether gelbe Nadeln, die über 250o schmolzen.
  • Beispiel. 23 Eine Suspension` von 28,1-9 3-Methyl-?-nitrom5-phenyl-1'2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin in 2'50 cm3 Methanol wurde bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von .:& g feuchtem Raneynickelkatalysator hydriert.
  • Nach. der Absorption von 0,3 Mol Wasserstoff kam die Reaktion zu einem vollständigen Stillstand`. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat mit einem Ueberschuss methanalischer Salzsäure angesäuert und im Vakuum zur Trockne eingeengt..Aethanol wurde zum Rückstand,gegeben, und. das rohe Reaktionsprodukt wurde durch Filtration abgetrennt:
    lieferte 7-Amino-3-methyl"5-phenyl-l,2-dihydro-3R-1,4-benzodiazepin-dihydrochlorid als gelbe Prismen, die bei 2650 dunkel wurden und unter Zersetzung bei 277 - 2800 schmolzen. Die Base wurde aus dem Hydrochlorid durch Behandlung mit Alkali in Freiheit gesetzt. Sie kristallisierte aus Aether in braunen Prismen, die bei 128-- 1290 schmolzen.
  • Zu einer gekühlten gerührten Lösung von 6:4 g 7-A.mino-3-methyl-°5-phenyl-1, 2--dihydro-3H-1, 4-benzodiazepindihydrochlorid in 30 cm 3 6n-Salzsäure wurden innerhalb 10 Minuten 20 cm3 ln-Natriumnitritlösung zugegeben, während die Temperatur unter +50 gehalten wurde. Die Lösung wurde weitere 15 Minuten bei'0° gerührt und dann innerhalb von 5 Minuten zu einer gerührten Lösung (Temperatur 28'°) von 4 g Cuprochlorid in 40 cm3 konzo Salzsäure gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 15 Minuten lang gerührt, 30 Minuten lang auf 400 erhitzt, dann 20 Minuten lang auf 85 - 90° erhitzt. Dass Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt, mit einem Ueberschuss Ammoniumhydroxyd ,.gehandelt und mit Methylenehlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in Aether gelöst und mittels Schwerkraft durch 60 g Aluminiumoxyd "Woelm", Aktivitätsstufe I, filtriert, Die ersten 250 cm3 Aether gaben beim Einengen einen öligen Rückstand, der aus. einem Gemisch von Aether und Petroläther kristallisiert wurde und ein kristallines Produkt lieferte, das nach Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch bei 126 - 127o schmolz. Das Reaktionsprodukt gab keine S.chmelzpanktserniedrigung mit :einer Probe des Produktes, das gemäss dem: in Beispiel 24 dargelegten Verfahren hergestellt wurde, und zeigte auch ein identisches Infrarotspektrum.
  • Beispiel 24 - Zu einer gerührten Suspension von 0,76 g Lthum:-alauniniumhydrid in 25 em3 trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 2,84 g 7-Chlor-3-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-(1H)-on in 5'0 em3 Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 25 Minuten lang am .Rückfluss erhitzt, dann mit Eis gekühlt und mit mit Wasser gesättigtem Asther behandelt® Der unlösliche Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 0,1 n-Salzsäure gelöst und die Lösung mittels Schwerkraft filtriert. Das Filtrat wurde mit verdünntem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht-.und mit Methylenehlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt" getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Asther und Petroläther kristallisiert, und das rohe Reaktionsprodukt wurde durch Filtration abgetrennt. Umkristallisation aus dem gleichen, lösungsmittelgemieÄ'_ 11 :" 7-Chlor-3-methyl-5-phenyl-1,,2-dihydro-3I-1, 4-benzödiazepin als blassgelbe Prismen, die bei 127 --128 o schmolzen. Beispiel 25-10 Millimol 1-Methyl-5-(2-trifluormethylphenrl)-3H--1,4°benzodiazepin-#2(1H)-thion wurden in 80 cm3 Aceton gelöst und Mit 3,3 Teelöffel voll gewaschenem Raneynicke-(d,ho ca,. 27 g abgesetztes Raneynickel, wenn es feucht mit Aethanol gewogen wurde), das gemäss dem im obigeneisp@? 9 dargelegten Verfahren hergestellt worden war, _ ehandelt und dann 2 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt, Das Gemisch wurde dann gekühlt und filtriert und der feste Rückstand mit Aethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden verdampft, und der Rückstand wurde in einem Gemisch von eiskalter wässeriger ln-Salzsäure (100 em3) und Asther (100 0m3) gelöst.. Die wässerige Schicht wurde mit ratr:iLnM-hydroxydiösung basisch gemacht und mit Aether exr@@h_crt: Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasser-@@rniem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, wobei er e..rL rohes kristallines Produkt lieferte, das in methänci.-.9.s,-h-2n-Salzsäare (1,1 Aequivalente) gelöst wurde. Die ent@ i,=@@°=Y:@Lösung wurde verdampft, der Rückstand mit Aether verricbE:,n und filtriert und gaj: orangegelbe Primen von 1-hle-t??y@_-@S--A (2-¢rifluormethylphenyl) --1 s 2--dihydro-3H--1, 4-b enz o d @: .:z cp nhydrochlorid. Diese Prismen wurden aus Aethanol. unde tic@r umkristallisiert und durch Behandlung mit einer verdünnten Natriumhydroxydlösung und Aether wieder in die freie Base übergeführt, Die Aethersehicht wurde mit Wasser ge=ria*;chtn, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. und lieferte gelbgefärbte Prismen, die nach Umkristallisation aus ßexan farblose Prismen der freien Base 1-Metlhyl-5-(2-trifluormethylphenyl)-1,2-dihydro-:3H-:1,4-benzodiazepin, die bei 83 - 85o schmolzen,'bildeten. Die rene_Base wurde durch Zugabe von methanolischer Salzsäure wieder in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt, Nach Umkristallisation aus Aethanol und Aether -bildate das-Hydrochlorid leuchtend gelbe Prismen, die bei 251 --2520 schmolzen, _ Das: Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden Eine Lösung von; o-Trifluormethylphenylmagnesiumbromid wurde in der üblichen Weise aus 50,0 g o-Brombenzotrifluorid, 5,55g Magnesium-und 110 em3 wasserfreiem Asther hergestellt,_Das Grignardreagenz kann auch durch Umsetzen von 39,7 g o-Ghlorbenzotrifluorid mit 5,55.g Magnesium in Tetrahydrofuran hergestellt werden, Diese Lösung wund... unter Rühren bei 200 während eines Zeitraumes von 3 Stunden zu einer Lösung von 33,0'g 2-Nethyl-4H- 3"1-benzoxazi:n-4-on in 300 cm3 Methylenchlorid gegeben. Die entstehendedunkle, aber klare. Lösung wurde 16 Stunden lang'' bei Zimmertemperatur belassen und dann überein Gemisch von 50 g Ammoniumchlorid und 600 g -zerstossenem Eis gegossen. Extraktion mit Asther gab ein rohes Reaktionsprodukt, das
    Gemisch von 240 cm3 Aethanol und 240 cm3 3n-Natriurnhydroxyd am Rückfluss erhitzt wurde. Nach dem Stehen über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit Aether extrahiert. Die Aetherschicht wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum L°ngeengt, wobei sie ein Oel lieferte. Dieses wurde in 2 Teilen durch Chromatographie an der 20-fachen Menge neutralem Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe III; z.B. 6 % Wasser enthaltend) gereinigt. Dluierung mit petroläther (60 - 700) und einem Gemisch von Petroläther (60 - 700) und Aether (9:1) mit anschliessender Kristallisation aus einen Gemisch von Aether und Hexan lieferte 2-Amino-21-trifluormethylbenzophenon, das bei 94 - 960 schmolz (gelbe Prismen) Zu einer Lösung von 5,0 g 2 Amino-2'-trifluormcth@äbenzophenon in 25 Gm3 wasserfreiem Aether, die auf 00 gekählt war, wurden 1,7 em3 Bromacetylbramid unter Rühren zugegeben; ein Niederschlag trat auf, und diepgelbe Farbe der Lösung verblassteallmählich. Die Suspension, die 2-Bromaoetamido-2'-trifluormethylbenzophenon (nicht isoliert) enthielt, wurde eine halbe Stunde lang hei 00 und 2 Stunden lang bei, Zimmertemperatur gerührt. Darnach würden 25 cm3
    gas eingeleitet und ein wirksamer Trockeneis--Aeeton-Kondensator verwendet wurde. Das entstehende Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt und am Rtokfluss erhitzt (Siedepunkt von flüssigem Ammoniak). Nach dem Abnehmen des Kondensators
    2(1R)-on (60=8 g) wurde bei 20' zu einer Lösung von Natriummethylat gegebene die aus Natrium (5,06 g) und wasserfreiem Methanol (500 cm3) hergestellt war. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt während welcher Zeit alle Festsubstanzen sich auflösten. Methyljodid (40 em3) wurde dann tropfenweise während 20 Minuten zu der gerührten Lösung gegeben, und das Rühren wurde weitere 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die Lösung wurde im Vakuum bei 25o eingeengt und Wasser (900 cm3) zum Rückstand zugegeben. Das Gemisch, das den entstehenden Niederschlag enthielt, wurde mit Methylenchlorid extrahiert: Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, wobei er das rohe Produkt als grünen Gummi ergab, der schnell kristallisierte. Umkristallisation aus Aethanol Wasser unter Zugabe von Entfärbungekohle gab blaue Kristalle. Die Entfärbung des Produktes wurde leicht bewirkt, indem es in Methylenchlorid gelöst und di-, entstehende Lösung durch eine kurze Säule von neutralem Aluminiumoxyd "Woelm",, Aktivitätsstufe V (400 g) filtriert wurde. Verdampfender Eluate und Umkristallisation des entstehenden Rückstandes aus wässerigem Aethanol unter Zugabe von Entfärbungskohle gab 1-Methyl-5--(2-trifluormethylphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-0n als sehr bi,.-30-gelbe Kristalle, die bei 137 - 138 ° schmolzen. Weitere Ausbeuten, die aus den Mutterlaugen erhalten wurden, wurden mittels des obigen Verfahrens gereinigt und lieferten nach Umkristallisation aus wässerigem Aethanol farblose Romben, die bei 135 - 1370 schmolzen..
  • 1-,0 Mol 1-Methyl-5-(2-trifluörmethylphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on in 2 Liter wasserfreiem Pyridin (frisch über Bariumoxyd destilliert) wurde mit 242 g Phosphorpentasulfid behandelt,und das Gemisch wurde dann unter Schutz vor atmosphärischer Feuchtigkeit eine Stunde lang gerührt und am Rückfluss erhitzt. Die Pyridinlösung wurde im Vakuum verdampft, der Rückstand wurde mit 500 em3 Toluol gemischt,- das in gleicher Weise im Vakuum ab-destilliert .wurde, um. das restliche.Pyridin durch Kodestillation zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand wurde dann mit kaltem Methylenchlorid extrahiert und das zurückbleibende engelöste Material portionsweise zu einem Gemisch von -Eis und Eiswasser gegeben. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten Methylenchloridextrakte' von beiden Extraktionen wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch eine kurze Chromatograph:iesäule, die neutrales Aluminiumoxyd I'Woelm"t Aktivitätsstufe lII (1. kg) _ enthielt,, filtriet'di e-rluate wurden eingeengt und mit Petroläther versetzt und lieferten das rohe Produkt in form blassgelber Prismen, die aus wässerigem Aethanound: dann aus Aethanol kristallisiert wurden und 1-Methyl-5-(2-trifluormethylphonyl)°-3H-°194-benzodiazepin-24H)-thion als cr#bmefarb,ene Prismen vom Smp, 133 - 1360 lieferten.
  • Beispiel 26 10 0m3 7-Dimethylaminc-l-methyl-5-phenyl-3H-1.?4-benzodiazepin-2(1H)-thion wurde gemäss dem im obigen Beispiel 25 beschriebenen Verfahren mit Raneynickel behandelt. Das rohe kristalline Produkt wurde durch Auflösen in methanolischer ln-Salzsäure (2,2 Aequivalente) und nachfolgende Ausfällung durch Zugabe von Aether in das Dihydrochlorid übergeführt. Auf diese Weise wurde 7=Dimethylamino-. 1-methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepn-dihydrochlorid als orangefarbene Prismen erhalten, die aus Methanol-Aethanol-Aether umkristallisiert wurden. Die so .erhaltenen gereinigten Kristalle wurden dann mit verdünntem Natriumhydroxyd und Aether behandelt. Die Aetherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesium-Sulfat getrocknet und verdampft. Der entstehende Rückstand wurde zweimal aus wässerigem Aethanol umkristallisiert und lieferte dis freie Base 7-Dimethylamino-I-methyl-5-phen@l.°-lf2-dihydro-3H-1,4-benzodazepin als hexagonale Platten, die-bei 115 - 1170 schmolzen. Die freie Base wurde durch Behandlung mit methanolischer Salzsäure wieder in das Dihydrochlorid übergeführt. Nach Umkristallisation aus Aethahorl-Aether schmolz das Dihydräehlorid bei 252 - 2540: Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden: -j 48g 5-Fhenyl-3R-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on wurden durch Rühren 'bei 150 während einer 'halben Stunde -in 250 cm3 Schwefelsäure gelöst, Die' Lösung wurde dann auf 00 abgekühlt, und ein Gemisch von 9,1 cm3 rauchender Salpetersäure (90 % - spezifisches Gewicht = 1950) und 1198 em3 , konz. Schwefelsäure wurde tropfenweise unter Rühren zugegeben, 'wobei die, Temperatur des Reaktionsgemisches _ zwischen -5°'und 0° gehalten-wurde, Nach Beendigung der Zugabe des Salpetersäure--Schwefelsäure-Gemisches wurde ' -das Rühren ,1 Stunde lang fortgesetzt, und das. Reaktionsgemisch wurde über Nacht: im Kühlschrank aufbewahrt.
  • - Das Gemisch:- würde= dann unter Rühren und Kühlen = -tropfenweise zu .2 kg zerkleinertem Eis gegeben, wobei die--' - -Temperatur äüf 00 gehalten würde® lach einer Stunde währe@r- -dem Rühren in der Kälte wurden 640-cm3 konz. Ammoniumhydroicyd
    2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nachdem es über Nacht bei Zimmertemperatur gestanden hatte,, wurden 15 g Diatomeenerde B.lterhilfe zugegeben, und es wurde nochmals 1 1/2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde heiss filtriert. Das@klare, hellgelbe Filtrat wurde im Vakuum auf dem Dampfbad unter Rühren auf caq 600 em3 eingeengt;. Das Konzentrat wurde ca. 2 Stunden lang gerührt und in Eis gekühlt; das ausgefällte kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit etwas Petroläther gewaschen und trockengesaugt, Das Produkt 7-Nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on wurde aus einem Gemisch von 1000 cm3 Alkohol und 5-0 cm3 Methylenchlorid umkristallisiert, wobei weisse Prismen erhalten wurden, die bei 224 - 2250 schmolzen.
  • 5,6 g 7-Nitro-5-phenyl-3H-1, 4-henzodiazepin-2(1H)-on wurden in 75 cm3 Methanol suspendiert. 1,1 g Natriumemethylat wurden unter Rühren zugegeben. Die klare gelbbraune Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt-und gab das gelbe Natriumderivat. Dieses Natriumderivat wurde in '(0 0m3 Dimethylformamid gelöst= 3,8 em3 (8,52 g) Methyljodid wurden tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur auf 30o stieg. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und 1 1/2 Stunden Lang gerührt. Die klare braune Lösung wurde unter Rühren zu ca. 500 em3 Eis und Wasser gegeben. Der feine gelbe Niederschlag wurde abfil+r-rt mit Eiswasser gewaschen, trockengesaugt und im- Vakuum bei. 50° über Natriumhydroxyd getrocknet. Das reine 1-D'tethyl-7-nitro-5 phenyl-3H-1,4-beazodiazepn-2(1H)-on kristallisierte aus verdünntem Aethanol in Nadeln und schmolz bei 156 - 157 Oi Zu einer Lösung von 25 g 1-Methyl-=7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on in 600 em3 Methanol-wurden 50 cm3@einer 37%-igen Lösung von wässerigem Formaldehyd und ca. 8 g Raneynickel gegeben. Das Gemisch wurde unter einem anfänglichen-Druck von 8 Atmosphären Wasserstoff=geschüttelt.-Nach 2 --3-Stunden war die theoretische Menge (5 Mol WasBerstoffpro hol Substanz) aufgenommen worden, und der Druck -: blieb konstant. Die Lösung wurde-vom Katalysator abfiltriert, und die Hauptmenge Methanol wurde im Vakuum entfernt. .Gelbe Prismen-von 7-Dimethylamino-l-methyl-5-phenyl-3H-1,4-be.nzodiaz.epin-2(1H)-on schieden sieh ab, die nach Umkristalliß-ation aus einem Gemisch von Aethanol, Aether und Hexan bei 141 - 143o schmolzen.`' 1,0 Möl 7-Dimethylamino-l-methyl-5-phenyl-3H-1-;4-benzodiazepin-2(1H)'-on wurde gemäss dem in Beispiel 25 beschriebenen Verfahren: mit Phosphorpentasulfid behandelt.., wodurch nach. Zugabe von Petroläther ein rohes Produkt P.rhalten wurde, das aus wässerigem Aethanol und dann aus Aethanol umkristallisiert wurde und 7-Dimethylamino-lmethyl-5-phenyl-3I-1,4-benzodiazepin-2(1H)-thion_als gelbe Prismen, die bei 185 - 187°@schmolzen, lieferte. Beispiel. 27 Eine Suspension von 1,20 g Iiithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter Schutz vor atmosphärischer Feuchtigkeit 0,5 Stunden lang gerührt und am Rückfluss erhitzt, Das Gemisch wurde dann auf-Zimmertemperatur abgekühlt' und 15:,6 Mllimol 7-Brom-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on in 150 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran wurdens.o schnell. hinzugegeben, wie es die heftige Reaktion gestattete (d,h, im Verlauf von ca. 10 Minuten). Das Gemisch- wurde dann 4 Minuten lang gerührt und auf einem Dampfbad. am Rückfluss erhitzt, weitere 5 Minuten lang spontan abkühlen gelassen und dann schnell in einem Eisbad abgekühlt, Das Reaktionsgemisch.w urde dann weitere 45 Minuten lang bei-Zimmertemperatur (25 - 270) stehengelassen, und-dann wurde das Gemisch während der tropfenweisen Zugabe von 10 em3 einer gesättigtere wässerigen Natriumsulfatlösung, um,übersohüssges Lithiumalumniumhydrd zu zersetzen, in einem Eisbad gerührt und gekühlt. Das Rühren wurde 1@Stunde lang bei Zimmertemperatur fortgesetzt, wonach wasserfreies Natriumsulfat zugegeben wurde, um die Lösung zu trocknen. Die unlöslichen anorganischen Salze wurden dann auf einem Bett von Filterhilfe (Hyflo) abfiltriert und dann gründlich mit Asther gewaschen" Die vereinigten Filtrate wurden dann im Vakuum verdampft und lieferten ein rohes Produkt, das in 300 0m3 Asther gelöst wurde- Dieses wurde dann mit 100. cm @ ln-Salzsäure 'und dann mit 80---0.m 3._1n-Salzsäure extrahierte Die sauren-Extrakte wurde - 1 vereinigt, in einem Eisbad gekühlt und durch Zugabe vorn 3n-Natriumhydroxydlösung basisch gemachte Das entstehende ausgefällte Produkt wurde mit Aether extrahiert, der Extr@l:t mit Wasser gewaschen, bis er neutral war, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde in einem kleinen Volumen kaltem Methanol gelöst-und mothanollsche 2n-Salzsäure (1,1 Aequvalente) hinzugegebene Die entstehende Lösung wurde im Vakuum bei 250 0 verdampft, und der Rückstand wurde aus Aethanol-Aether umkristallisiert. Das so erhaltene Hydrochlorid wurde dann durch Behandlung mit verdünntem-wässerigem Natriumhydroxyd, und Extraktion mit Aether wieder in die freie Base übergeführt. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, bis er ne:u-tral war, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft und lieferte einen gelben kristallinen Rückstand, der aus wässerigem Aethanol kristallisiert wurde und 7-Drom- 2,3-dihydro-5--phenyl-1H-1, ¢ `-benzodiaz`epin als gelbe Platten _. vom Smp. 172 - 1750 lieferte.
  • Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen, herge-. stellt werden.- -Ein Gemisch von 27,6 g 2`-Amino°5-brembenzophentni, 21. g CTlycinäthylesterhydrochlorid und 300 cm3 Dyridin' 'wurde am.Rückfluss'erhtzta Nach einer Stunde wurden 21 cm3 Fyridin abdestilliert, und dann wurden weitere 21 g Glycinäthylesterhydroehlorid zugegeben. Da.e Reaktionsgemisch wurde dann 15 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und teilweise bei atmosphärischem Druck und dann im Vakuum eingeengt. Aether und Wasser wurden zum Rückstand zugegeben, und das rohe kristalline 7-Brom-5-phenyl 3H- 1,4-benzodiazepin-2(1H)-an wurde abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Aceton bildetedas Produkt farblose Prismen, die bei 220 - 221o -. schmolzen.
  • Beispiel 28 1596 Millimol 7-Chlor-5-(2-iluorphenyl)-3H-1,4- -benzodiazepin-2(1H)-on wurde wie im obigen Beispiel 27 beschrieben mit lithiumaluminiumhydrid behandelt. Wie dort beschrieben wurde die Base in das Hydrochlorid übergeführt und das Hydrochlorid dann wieder in die Base übergeführt und gab nach Eindampfen das Produkt in Form eines gelben Schaumes, der aus wässerigem Aethanol kristallisiert wurde und 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin als gelbe Prismen vom Smp. 160 - 1630 lieferte.
  • Beispiel 29 5,0g 7-Methylmereaptö-5 phenyl-3H-1,4-benzodiazepn-2(1H)-on wurden in 200 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit 2,0 g lithiumaluminium%ydrid behandelt. Das Gemisch wurde dann 2,5 Stunden langgerührt und am Rückfluss erhitzt, wobei es vor atmosphärischer Feuchtigkeit geschützt: wurde, Der Uebersehuss lithiumaluminiumhydrid wurde durch tropfenweise Zugabe von- 10 em3 gesättigter wässeriger Natriumsulfatlösung zum gekühlten Reaktionsgemisch zersetzt, Die Lösung wurde dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, die ungelösten anorganischen Salze abfiltriert und mit Asther gewaschen und die'vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten im Vakuum verdampft, wobei sie das rohe Produkt als Oel ergaben, das in 13 em3 Methanol gelöst und mit 13 cm3 methanolischer 1,46 n-Salzsäure behandelt wurde., wonach mit Asther und Hezan verd'ü'nnt wurde, um das Hydrochlorid des 7-Methylmereapto-5-phenyl-2p3t4g5°tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine als blassgelbe Prismen auszufällen, die mit verdünntem wässerigem Natrumhydroxyd behandelt und mit Asther extrahiert wurden, Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, bis er neutral war, über Magnesumsulfat getrocknet und verdampft, Der Rückstand wurde dann aus Hexan umkristallisiert und lieferte die Hase 7-Methylmercapto-5-phenyl-2-, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-1,4-be-nzodiazepin als farblose Prismen, die bei 101 -1030 schmolzen. Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen herge-' stellt werden: ` 30 g 2-Aminobenzoph.enon und 40 g Natriumthiocyanat wurden in 100 cm3 Methanol suspendiert: Nach der Abkühlen auf 0 0 wurde eine kalte Lösung von g,5 em3 Brom (28,5 g = 0p36 Mol), gelöst in 35 em3 kaltem Methanol (gesättigt mit Natriumbromid), tropfenweise zugegeben, Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine weitere halbe Stunde lang in der Kälte gerührt und in einen Eiter kaltes.. Wasser gegossen. Nach Neutralisation mit 110 em3 20-igem Na2003 wurde das Produkt 2-.Amino-5-thiocyanbenzophenon abfiltriert und aus verdünntem kethanol in Form gelber Platten vom Smp. 83 - 84o kristallisiert.
  • 39 g 2-Amino-5-thiooyanbenzophenon wurden in 200 cm3 Aethanol suspendiert. Das Gemisch wurde auf dem Dampfbad auf 50° erhitzt, und eine Gesamtmenge von 55 g Natriumdithionit und 250 cm3 10%-iges NaBIi wurden abwechselnd in Portionen zugegeben. Die Temperatur wurde auf 800 erhöht. An dieser Stelle gab das Reaktionsgemisch eine blaue Färbung mit Indanthrengelbpapier, was die Anwesenheit eines Uabersehusses an Na2S304 und die vollständige Ueberführung der Thiocyangruppe in eine Mereaptogruppe anzeigte.
  • Nach Abkühlen auf 40o wurden 20 em3 (27 g = 0,22 Mol) Dimethylsulfat tropfenweise zugegeben. Eine negative Reaktion mit Bleiacetat an dieser Stelle zeigte die Abwesenheit von freiem Mereaptan. Das Gemisch wurde 1 S-.üncLe lang bei Zimmertemperatur gerührt, und dann wurde das Aethanol abdestilliert. Die wässerige Phaee wurde mit 700 cm3 Wasser verdünnt, und der Thioäther wurde mit 4 Portionen von 300 cm3 Benzol extrahiert. Die Benzolphase wurde getrocknet und das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernte Das rohe Reaktionsprodukt 2-Amino-5-methylmercapto:be:nzophenon blieb als schweres Oel zurückg das nach Kristallisation aus Petroläther gelbe Kristalle bildete, die bei 47 -1490 schmolzen.
  • 42,g 2_.,no-5-methylmereaptobenzaphenon wurden mit 40 g Glyoinäthylesterhydrochlorid in 7.5 em3 Pyridin: 6 Stunden lang auf ,118 - 120G erhitzt, wobei das Pyridn langsam abdes-tillert und wie erforderlich ersetzt wurde.. .Am Ende des Erhitzungszeitraumes wurde daa_ Gemisch im Vakuumeingeengt, und der Rückstand wurde 500 em3 Benzol und 200 cm3 Wasserverteilt. Das gewünschte.Produkt wurde aus der Benzolphase durch Zugabe von Skellysolve"B_-ausgefälät und abfltri°ert. Das Produkt 7-Methylmereapto-5°phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2(IH)-on kristallisierte aus Aceton--als gelbe Nadeln, die bei 216 - 218 ° schmolzen Beispiel 30-7-Methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-thion (2,ä6 g) wurde in 80 em3 Aceton gelöst und diese Lösung mittels Raneynickel in der im obigen Beispiel 25 beschriebenen Weise unter Rückfluss entschwefelt, wobei man die rohe Base in Form eines braunen Gummis erhielt. Dieser Gummi wurde durch Auflösen in methanolischer 2n-Salzsäure (1,1 Aequivalente) in das Chlorhydrat übergeführt, diese erhaltene Lösung hierauf eingedampft und der Rückstand aus'einer Mischung von Isopropanol, Aceton und Aether umkristallisiert. Das erhaltene,. unreine Chlorhydrat wurde durch Behandlung mit verdünntem, wässrigem Natriumhydroxyd und durch Extraktion mit Aether wiederum in die Base übergeführt. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man die gereinigte Base als hellbraunen Gummi erhielt, den'man in Methylenehlörid löste und über neutralem Aluminiumoxyd "Woelm" Aktivitätsstufe III, chromatographierte. Durch Eluierung mit Methylenehlorid und Verdampfen des Bluats erhielt man das gewünschte Produkt in Form eines blass braunen Gummis, welches unmittelbar anschliessend auskristallis.ert. Durch Umkristallisierung aus Hexan und anschliessend aus wässrigem Aethanol erhielt man 7-Methyl-@ 2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin in Form von gelben Platten vom Schmelzpunkt 130-1;320.
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 1,0 Mol 7-Methyl-5-phenyl-3-H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on in 2 Liter wasserfreiem Pyridin (aus Bariumoxyd frisch destilliert) wurde mit 242 g Phosphorpentasulfid behandelt und das Gemisch hierauf unter Rückfluss während 3/4 Stunden gerührt, wobei man dafür sorgt, dass keine atmosphärische Feuchtigkeit zutritt. Das Reaktionsgemisch wurde unverzüglich . in einem Eisbad unter Rühren abgeschreckt'-und die dunkel gefärbte Pyridinlösung in einen Scheidetrichter übergeführt und langsam in eine Lösung von Natrium:-Chlorid (1500 g) in Wasser (5 Liter) eingerührt, wobei man die Temperatur des Gemisches durch Eiskühlung auf weniger als,10° hielt. Das in Form eines dunkel gefärbten, festen Materials ausgefällte Rohprodukt wurde ahfiltrert, mit Wasser gründlich gewaschen und im Vakuum bei 800 getrocknet. Der so erhaltene Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und die erzielte Lösung durch eine kurze Chromatographierkolonne, Z #c welche neutrales Aluminiumoxyd "Woelm", Aktivität,s-71 stufe 111, (1 Kg.) enthielt filtriert. Durch Konzentration a1--r leicht gefärbten Bluate und durch Zusatz von Petrol-' äther erhielt man braune Kristalle, welche aus einer Mischung von Methylenchlorid und Petroläther und hierauf aus Aethanol umkristallisiert wurden, wobei man 7-Methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-thion in Form von cremefarbenen Prismen vom Schmelzpunkt 260-2610 erhielt. Beispiel 31 7-Ohlor-5-(2-methoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-thion (3,17 g) wurde in 80 cm3 Aceton gelöst und durch Kochen der Lösung mit Raneynickel in der in Beispiel 25 beschriebenen Weise am Rückflusskühler entschwefelt, wobei man die rohe Base in Form eines gelbbraunen Schaumes erhielt, den man in Methylenehlorid auflöste und über neutralem Aluminiumoxyd "Woelm" (50 g), Aktivitätsstufe III, chromatographierte.Durch Eluierung mit Methylenchlorid erhielt man eine Spur eines Gummis. Durch weitere Bluierung mit Methylenchlorid und Methanol (Mischungsverhältnis 100:1) und durch Eindampfen des Eluates erhielt man die gewünschte Base in Porm eines gelben Gummis, welcher teilweise kristallisierte. Durch Umkristalli-Bieren aus einer Mischung von Aceton und Petroläther (Siedepunkt 40-600) erhielt man 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2-methoxyphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin in Form von gelben Prismen, welche durch weiteres Umkristallisieren aus wässrigem Aethanol flache, gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 190-191° bildeten.
  • Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden,: Ein Grignardreagenz, hergestellt aüs 10,3 g o-Bromanisol und 1,3 g Magnesium in 1G0 -em3 `Aether, wurde langsam in@eine eisgekühlte Lösung von 9,.8 g 6-Chlor-2-methyl-3,1-4H-benzoxazin-4-on in 150 em3_ Benzol und 50 cm3 Aether gegeben. Dabei bildete sich ein gelber Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wurde während einer Stunde in einem Eisbad und während einer Stunde bei Zimmertemperatur verrührt. Hierauf wurde es in einem Eissalzbad abgeschreckt und durch vorsichtige Zugabe von 100 cm3 kalter 2n'-Salzsäure zersetzt: Die Mutterlauge wurde im Vakuum zur Trockene engedampft und-der Rückstand aus Hexan umkristallisiert, wobei man 2-Acetamino:-5-chlor-2'-methoxybenzophenan erhielt, welches nach dem Umkriställisferen aus Hexan einen Schmelzpunkt von 124--126o aufwies.-Eine -Lösung von 3"9g 2-Acetamino--5-chl.or-2'-methoxybenzophenon in 100 cm3 Aethanol und 50 cm-' 6n-Salzsäure wurde während 2 1/2 Stunden unter Rückfluss.
  • `erhitzt: Das Lösungsmittel wurde alsdann im. Vakuum abdestilliert und der Rückstnnd mit verdünntem Natriumhydroxydund Benzol verrührt. Die Benzollösung wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt, wobei ein gelbes Oel zurückblieb, w -'ches aus rohem 2-Amiiio-5-chl-or-21-methoxyb#--nzoeL phenon bestand. Es wurde nicht versucht, das Amin. zukristallisieren, doch wurde dasselbe in 150 cm' Aether gelöst, in einem Eisbad abgeschreckt und mit c0 cm' Blasser versetzt. üerauf wurden langsam 3<l g Bromacetvlbromid bei gleichzeitiger Zugare von n-Natriumhydroxyd, um das Reaktionsgemisch schwach alkalisch zu halten, hinzugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getroc?met. Nach dem Destillieren des Lösungsmittels erhielt mein ein gelbes Oel, welchoL beim Stehenlassen kristallisierte. Durch Umkrists.l?.im an s-i eren aus Acetonitril gelangte] zum 2--Broma cetamino-5-ch'Lor.-2' --nethoxvbenzophenon vom Schmelzpunkt 12ü-1;0950, Eine Lösung von 2,¢ g 2-BroLiacet=zno--5-chlor--2' -methox_ybenzophenon in 100 cm3 2G%--igeri Are.Poniak (Gew/Vol) in Methanol wurde während 1? Stunden ,ur «inmert mpe-^a.tur gehalten. Das, PJ,lethc@nol und das Ammoniak v:urden im Vakuum abdestilliert und der Rück-Rtand in Benzol und Wasser gelöst. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel hier auf im Vakuum verdmrroft. Der RMckstand wurde aus einer Mischung von Benzol und Hexan umkristallisiert, wobei man 7-Chlor-5®(2-methoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepn-2(1H)-on erhielt, welches nach dem Trocknen bei 1000 im. Vakuum einen Schmelzpunkt von 205,5-206,5® aufwies.
  • 12,6 g 7-Chlor-5-(2-methoxyphenyl)-3H-1,40 benzodiazepin-2(1H)-on wurden mit 80 cm3 wasserfreiem Pyridin und 9,23 3 g Phosphorpentasulfid vermischt. Das Gemisch wmde während 45 Minuten unter Reckfluss gerührt, wobei man dafür Sorge trug, dass keine atmosphärische Feuchtigkeit Zutritt hatte.-Während dieser Zeitdauer lösten sich die festen Partikel schnell auf.
  • lach Ablauf dieser Zeitspanne wurde das Gemisch rasch n einem Eisbad @ gekühlt und hierauf die Pyridinlösung tropfenweise in eine" gesättigte. wässrige Natrium.-chloridösung (500 cm 3) , welche auf O_loo in`. einem Eisbad gekühlt worden ist, eingerührt. Das Produkt fiel in Formeines Gels aus, welches durch Extraktion mit Methylenchlorid (500 am 3, 2 x 200 cm 3) isoliert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch eine kurze' Chromatographierkolonne, enthaltend neutrales Aluminiumoxyd "Woelm", Aktvitätsstuf e III, filtriert, um den grössten Teil der gefärbten Verunreinigungen zu beseitigen-. Die Methylenchlorideluate 'wurdenauf ca:" - 100 - 150 em3 eingeengt und hierauf mit.Petroläther (40-600; 500 cm3) verdünnt, wobei man das rohe Produkt in Form, von gelbbraunen Prismen erhielt, welche nach dem Umkristallisieren aus Benzol und hierauf aus Aethanol das 7-Chlor-5-(2-methoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-thion in Form von gelben, nadelähnlichen Prismen vom Schmelzpunkt 222-2240 lieferten. Beispiel 32 2,3-Dihydro-5-phenyl-7-trifluormethyl-1H-1,4-benzodiazepin (20,0 g) wurde in wässriger 3n-Salzsäure (200 cm3) gelöst und die Lösung unter Rühren am Rückfluss während 10 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen des Gemisches über Nacht auf 00 wurde das anfallende, gelbe, kristalline Produkt abfiltriert, mit eiskalter, wässriger 3n-Salzsäure (20 cm3) gewaschen und über Phosphorpentoxyd und Kaliumhydroxydkügelchen im Vakuum bei 250 getrocknet.
  • 7 g dieses Produktes wurden in heissem Pyridin (142 cm3) gelöst und die Lösung während 3 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Während dieser Zeitdauer begann die Ausfällung eines gelben, kristallinen Produktes. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedamrl; und der erzielte, gelbe, kristalline Rückstand aus einer Mischung von Methanol und Aether umkristallisiert, wobei man rohes 7-Carboxy-2,3-dihydro-5-phenyl-lU-1,4-benzodiazepin-hydrochlorid-monohydrat in Form von orangegelben Nadeln erhielt, welche nach weiterem Umkristallisieren aus Methanol und-Aether und aus Wasser flache, gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 315-316o (unter Zersetzung) lieferten.
  • 7-Carboxy-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-hyd,rochlorid-monohydrat (2,56 g) wurde in 50 cm3 Methanol gelöst und diese Lösung portionenweise einer Lösung von frisch destilliertem Diazomethan (ungefähr 3 g) in 200 cm3 Aether bei 00 hinzugegeben. Die homogene, gelbe Lösung wurde während einer-Stunde auf 0-50 -gehalten und hierauf das Gemisch in einem Eisbade gerührt, wobei man gleichzeitig 50 cm 3 wässrige ln-Salzsäure eintropfen liess. Das Gemisch wurde hierauf mit 150 cm3 Wasser verdünnt und hierauf die wässrige, saure Schicht abgetrennt, gekühlt und durch Zugabe von wässrigem 3n-Natriumhydroxyd alkalisch gestellt. Die erzielte Suspension wurde mit Aether extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfät getrocknet und engedampft, wobei man das gewünschte Produkt in Form eines hellgelben, kristallinen Rückstandes erhielt, welches durch Ümkristallisierung aus einer Mischung von Methylenchlorid und Petroläther (40-60°) und aus wässrigem Aethanol das gewünschte. 7-Oarbomethoxy-2,3-dihydro-5-phenyl-1$-1,4-benzodiazepin in Poem von äusserst blass gelben, flachen Prismen vom Schmelzpunkt 191-193o lieferte.
  • Beispiel 33 Eine Lösung von 2,0 g 4-Acetyl-7-chlor-4,5-dihydro-l-äthyl-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(aH)-on in 50 cm 3 wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde langsam in eine Suspension von 0,85 g Lithium-Aluminiunhydrid in 30 -cm3 Tetrahydrofuran eingerührt. Das Reaktionsgemisch wurde während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und hierauf das überschüssige Lithium-Aluminiumhydrid mittel&einer ätherischen Aethyl2 acetatlösung zersetzt. Dann wurde solange gesättigtes, wäseriges Kaliumbcarbonat hinzugegeben, bis ein festes Koagulat gebildet"-# v.u.rdet Die organische Phase wurde filtriert, der Niederschlag mit; Aether gewaschen und die kombinierten Filtrate zur Trockne gebracht. Zias verbleibende Oel wurde in 100 cm3 Aether gelöst und die Lösung mit Wasser (5 x 100 cm 3) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit Chlorwasserstoff gesättigte Das Hydrochloridsalz wurde abfiltriert und aus einer Aceton-Aether-Mischung umkristallla%rt, -wobei man farblose Prismen erhielt. Das Chlorhydrat wurde erneut in die Base übergeführt, indem man es in Wasser löste und die Lösung mittels verdünntem Natriumhydroxyd alkalisch stellte. Die:Base wurde abfiltriert, in Petroläther (Siedepunkt 30-60°) gelöst,-über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, auf ein kleines Volumeneingeengt und. kristallisieren gelassen, wobei man .7-Chlor-1,4-diäthyl-1,2,4,5-tetrahydrA-5-(2-flu.orphenyl)-3H-1,4-benzodaze-pin vom Schmelzpunkt 92-940 -erhielt.
  • Das im obigen Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Eine Mischung von 20,0 g 7-Chlor-4,5-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on, 25,0 em3 Essigsäureanhydrid und 25,0 g wasserhaltigem Natriumacetat wurde auf dem Dampfbade während 16 Stunden 'auf 60-70° erwärmt. Hierauf wurden langsam 300 em3 heisses Wässer hinzugegeben und das Gemisch auf Zimmertemperatur gekühlt. Das Produkt wurde: filtriert, wobei man-farblose Platten erhielt, welche 'nach dem-Umkristallisieren aus einer Mischuhg von Aceton und Cyclohexan das 4°Aeetyl-7-chlor-4,5-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on in .Form einer dimorphen Verbindung erhielt, .welche bei 1220 schmolz, bei 1400 wiederum erhärtete und schliesslich bei 203-2040 scharf schmolz. Eine Lösung von 5,0 g 4-Aeetyl-7-chlor-4,5-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on in 25 cm 3 N,N-Dimethylformamid wurde mit 4,15 cm3 einer Lösung von Natriummethylat in Methanol (4,15 cm3 Lösung enthielten 0,235 g Natriummethylat) erhitzt. Die erzielte, klare Lösung wurde auf -2o abgekühlt und mit 1,8 em3 (3,37 g) Aethyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, während einer Stunde gerührt und hierauf mit 500 cm3 Wasser verdünnt. Das Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei man farblose Prismen von 4-Acetyl-7-chlor-4,5-dihydro-l-äthyl-5-(2-fluorphenyl)-3H--1,4-benzodiazepin-2(1H)-on vom Schmelzpunkt 180-181o erhielt.

Claims (1)

  1. A n s p r ü e h Verfahren zur Eierstellung von Benzodiazepinderiva4 ten, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel:- - worin R1 und R3 Wasserstoff, niedere Alkyl-, niedere Alkenyl- oder niedere Alkanoylreste,--R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylreet, jeder der Reste R4, R5 und R6 Wasserstoff, Halogen.,. einen Trifluormethyl-, Amino-3 Ntro-, niedrigen Alkylthio-" niedrigen Alkyl.sulfonyl-, niedrigen älkylsulfinyl-, niedrigen Alkoxy-, Hydroay-,, niedrigen Alkyl- oder Di-nieder-alkylaminorest und R7 Wasserstoff oder zusammen. mit dem Rest R3 eine zueätzlche C-N-Bindung bedeuten, mit Lithium-Aluminiumhydrid:umsetzt' oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel: - worin R1 Wasserstoff, einen niedrigen Alkyl- oder niedrigen Alkenylrest und jeder der Reste R4, R5 und R6 Wasserstoff, Halogen, einen Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, niedrigen Alkanoyl-, niedrigen Alkylthio-, niedrigen Alkylsulfonyl-, niedrigen Alkylaulfinrl-, niedrigen Alkoxy-, Hydroxy-, niedrigen Alkyl-, Cyan-, Carboxy-, Garbo-nieder-Alkoxy-, Carbamyl- oder Dfi nieder-Alkylaminorest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel: worin R2 Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest bedeutet, umsetzt oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel: worin R@ Wasserstoff, einen niedrigen Alkyl- oder niedrigen Alkenylrest:, R2 Wasserstoff oder einen niedrigen Allylrest und jeder der Reste R4, R i// P und R6 Wasserstoff, Halogen, einen Trifluormethyl-, A#mino-, niedrigen Alkanoyl-, niedrigen Alkoxy-. Hydroxy-, niedrigen Alkyl-, Cyan-, Carboxy-, Carbo-nieder-Alkoxy-, Carbamyl- oder D-nieder-Alkylaminorest bedeutet, mit Raneynickel in Gegenwart eines Lösungsmittels behandelt oderd) eine Verbindung der allgemeinen foranel worin R1 Wasserstoff, einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl- oder Tosylrest und jeder der Reste R4, R5 und R6 Wasserstoff, Halogen, einen niedrigen Alkanoylamino-, Trifluormethyl-, Nitro-, niedrigen Alky@thio-, niedrigen Alkylsulfonyl-, niedrigen Alkylsulfinyl-, niedrigen Alkoxr-, niedrigen Alkyl-, Carboxy-Carbonieder-Alkoxy-, Cyan-, Carbamyl- oder Di-nieder-Alkylaminorest bedeutet, mit einem ß-Acylaminoäthylhalogenid umsetzt und die dabei. anfallende Verbindung der allgemeinen Formel: worin: , R4, R5 und 7ß6 die gleichen Bedeutungen, wie in der obigen Formel QI aufweisen, und R8 den Asylaminnosnteil des A-Acylaminaäthylhalogenid-Reaktions-Partners darstellt, hydrolysiert und gewünachtenfalle ein in solcher Weise erhaltenes, basisches Reaktionsprodukt in ein saureg Additlonasalz davon überführt. 2: Verfahren nach Anspruch 1,, dadurch gekennzeichnete_ dass man in das Molekül den. Substituenten R1 oder R3, welcher einen niederen Alkylrest, einen: niederen Alkenylrest oder einen niederen AZkanoyl-Test darstellt, .einführt. _ 3., Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,. dass man ein 1, 2-Dilydroderivat derart reduziert, dass das.entsprechende 1.,24,5-Tetrahydroderivat.entsteht: _ ¢.- Verfahren noch Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass mit in jenen Fällen, in denen man eine Verbindung erhält, in welcher einer der SnhStituenten R5 und R6 Wasserstoff darstellt, nitriert, 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in. Falle der Herstellung einer Verbindung, in welcher R4, R5 Oder .R6 eine Aminogruppe darstellt, diese Verbindung derart acyliert,, dass-die entsprechende,einen niedrigen. Alkanoyl=ino.subettuenten tragende Verbindung entsteht. 6: Verfahren nach Anspruch .l dadurch .= kennzeichnet,, lose man in; jenem Falles in welchem: man eine.Ve@bindurg erhäa.t welche -eine- Amnog:rappe enthält, die. Amihagruppe durch einen Cyan- .oder,agensistztUentexi er s-etzt. . . 7. Verfährleh nach Ansprüah 1,-. dadur. eh ge-- -kennzeichnet, dass man in jenen Fällen, in denen man eine Verbindung erhält, in welcher R4, R5 oder R6 eine Nitrogruppe darstellt, diese Verbindung so reduziert, dass die entsprechende, aminosubsttuierte Verbindung entsteht. B. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Substituenten R4, R5 und R6 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl-, Nitro-, niedrige Alkylthio-, niedrige Alkylsulfinyl-, Cyan-, Amino-oder Di-nieder-Alkylaminoreste darstellen,. g. Verfahren nach Anspruch: 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Subatituenten Halogen-, Trifluormethyl- oder Aminoreste sind. 10. Verfahren nach Ansprüchen 1, 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die anfallende Verbindung in der 7- und/oder 2'-Stellung einen Substituenten trägt. 11. Verfahren nach Ansprüchen 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 7-Halogenwä.--n.1-:ederalkyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin herstellt. 12. Verfahren nacht Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-0Mor-l-methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin herstellt. 13. Verfahren nach Ansprüchen-.' und 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Triflüormethyl-5-phenylr1,..2-dihydro-3H-1,4-benzodazepin herstellt. 14, Verfahren nach Ansprüchen 19 und 10, dadurch gekennzeichnet,-dass man ein 7-Amino.-1-nieder-alky1-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1:,4-benzodiazepin',herstellt. - 15. Verfahren nach Ansprüchen 8 lind 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Nitro-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-I,4-benzodiazepin herstellt. 16. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel worin R1 und R3 Wasserstoff, niedrige Alkyl-, niedrige Alkenyl- oder niedrige Alkanoylreste, R2 Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest, R49 R5 und. R6 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, niedrige Alkanoylamino-, niedrige Alkyltho-, niedrige Alkylsulfonyl-, niedrige Alkylsulfinyl-, niedrige Alkoxy-, .Hydraar-,. -n.edrgelkyl-, Cyan-, Carboxy-@, Carbo-nieder-Alkäxy-,. Carbsmyl- oder Di-nieder-Alkyl-=inoreste und :R7 Wasserstoff oder zusammen mit dem Rest R3 eine zusätzliche C-N-Bindung darstellen, sowie von sauren Additionssalzen solcher basischer Verbindungen, wie sie insbesondere in der vorangehenden Beispielen beschrieben sind-. _17. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit sedativen, muskelentspannenden und krampflösenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet,.. däs"s >ein Benzodiazepinderivat der im Anspruch 16 wiedergegebE:nen allgemeinen Formel zu einem medizinischen Präparat, wie z: B. Tabletten, Dragges, Kapsel, Suppositorien, mittels der üblichen festen oder." flüssigen Exzipientien, wie sie der der Plmrmazie verwendet werden, kompoundiert wird.
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