AT246164B

AT246164B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten

Info

Publication number: AT246164B
Application number: AT303064A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1961-07-28
Filing date: 1962-07-27
Publication date: 1966-04-12

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen, die als 5-Phenyl-l, 2-dihydro-3H-l, 4-benzodiazepine und 5-Phenyl-1, 2, 4, 5-tetrahydro-3H-l, 4-benzodi- azepine charakterisiert werden können. Die Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel I wiedergegeben werden :
EMI1.1
worin R und R Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, niedere Alkenyl- oder niedere Alkanoylreste, R, R5 und R Wasserstoff-oder Halogenatome, Nitro-, Amino-, niedere Alkanoylamino-, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfonyl-, niedere Alkylsulfinyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl-, Cyan-, Carboxy- oder Di-niedere Alkylaminoreste, R ein.

Wasserstoffatom oder zusammen mit R, eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, und Säureadditionssalze der basischen Verbindung, die der genannten Formel entspricht.

Wie er in dieser Offenbarung verwendet wird, umfasst der Ausdruck "niederer Alkylrest" sowohl gegerade als auch verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste, wie z. B. den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- bzw. Butylrest u. dgl. Der Ausdruck "niederer Alkenylrest" schliesst gerade und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste ein, in denen mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung ungesättigt ist, wie z. B. der Allylrest u. dgl. Der Ausdruck "niederer Alkanoylrest" schliesst die Acylreste von niederen Alkancarbonsäuren ein, beispielsweise den Acetyl- bzw. Propionylrest u. dgl.

Bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind diejenigen der obigen Formel I, worin R,R und R5 Wasserstoff- oder Halogenatome, Nitro-, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfinyl-, Cyan-, Amino- und Di-niedere Alkylaminogruppen bedeuten. Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, die einen Substituenten in der 7-und/oder 2'-Stellung tragen. Besonders bevorzugte Substituenten sind Halogenatome und die Aminogruppe.

Die basischen Glieder der Gruppe von'Verbindungen, die durch die obige Formel I definiert ist, bilden Säureadditionssalze. Die basischen Glieder sind diejenigen, in denen nicht mehr als eines von R und

1) eine niedere Alkanoylgruppe ist. Diese Verbindungen bilden medizinisch annehmbare Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, einschliesslich sowohl anorganischen als auch organischen Säuren, wie z. B. Salpetersäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung mit der allgemeinen Formel II :
EMI2.1
worinR'einWasserstoffatom.einenniederenAlkyl-,niederenAlkenyl-oderTosylrestundR',R, und R'Wasserstoff-oder Halogenatome, niedere Alkanoylamino-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfonyl-, niedere Alkylsulfinyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl-, Carb-
EMI2.2
nen Formel III :
EMI2.3
worinR',R',R'undR'die gleiche Bedeutung wie in der obigen Formel II haben und Rs die Acylaminohälfte des ss-Acylaminoäthylhalogenidreaktionspartners ist, hydrolysiert wird.

Obgleich ss-Acylaminoäthylbromide bevorzugt werden, können andere Halogenide, wie z. B. die Chloride, verwendet werden. Der Ausdruck "Acyl", wie er im Ausdruck "ss-Acylaminoäthylhalogenid" verwendet wird, umfasst hydrolysierbare Säurereste, wie z. B. denBenzoyl-, Phthaloyl-, Tosyl-, niedederen Alkanoylrest u. dgl. Demgemäss sind Verbindungen, wie z. B. ss-Bromäthylbenzamid, ss-Bromäthylphthalimid, ss-Tosylaminoäthylbromid u. dgl. Beispiele von ss-Acylaminoäthylhalogenidreaktionspartnern.

Die Kondensation des ss-Acylaminoäthylhalogenids mit der Verbindung der obigen Formel II kann vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bewirkt werden, wie z. B. Nitromethan, N, N-Dimethylformamid, Dichlorbenzol, Pyridin u. dgl. Die Kondensation wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen bewirkt, wie z. B. zwischen zirka 1000C und zirka 2000C. Das Lösungsmittel sollte genügend hochsiedend sein, dass es sich bei der Reaktionstemperatur nicht verflüchtigt. Die zweite Stufe des obigen Verfahrens, d. h. die Hydrolyse der Acylgruppe, wird vorzugsweise in sauren Medien ausgeführt. Eine bevorzugte Ausführungsform umfasst die Verwendung von starken Mineralsäuren, wie z. B. Schwefelsäure, Salzsäure u. dgl.

Die Hydrolysenreaktion kann bei Zimmertemperatur oder erhöhten Temperaturen ausgeführt werden und wird vorzugsweise unter Anwendung von Hitze ausgeführt. Wenn Ausgangsmaterialien der obigen Formel II mit Substituenten, die für saure Hydrolyse empfänglich sind, verwendet werden, werden Zwischenprodukte der Formel III mit den gleichen Substituenten erhalten, aber die Substituenten werden beim oben beschriebenen Hydrolyseschritt hydrolysiert. Beispielsweise hydrolysieren Trifluormethyl-, Carbo-niederes Alkoxy-, Cyan- und Carbamylsubstituenten alle zur Carboxygruppe, und die nie- dere Alkanoylaminogruppe hydrolysiert zur Aminogruppe.

Der obigen Formel I entsprechende Verbindun-

gen, die mittels des erfindungsgemässen Verfahrens erhalten werden, können in andere Verbindungen, die der Formel I entsprechen, übergeführt werden. Beispielsweise können der obigen Formel I entsprechende
Verbindungen, worin entweder Rl oder Rs ein Wasserstoffatom ist, in die entsprechenden Verbindungen übergeführt werden, worin das Wasserstoffatom durch Alkylierung, Alkenylierung oder Alkanoylierung durch einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl- oder niederen Alkanolrest ersetzt ist. 1, 2, 4, 5-Tetrahydroverbindungen können durch Reduktion z. B. mittels Lithiumaluminiumhydrid der entsprechenden
1, 2-Di-hydroverbindungen erhalten werden.

Verbindungen, worin einer der Reste R5 undR ein Wasser- stoffatom ist, können nietriert werden. Verbindungen, worin R, R5 oder R eine Aminogruppe bedeutet, können acyliert werden, um die entsprechenden Verbindungen zu liefern, die einen niederen Alkanol- aminosubstituenten tragen oder können z. B. mit salpetriger Säure diazotiert und gegen dieCyangruppe oder ein Halogenatom ausgetauscht werden. Ferner können Verbindungen, worin R,RoderR eine
Aminogruppe ist, durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen, die einen Nitrosubstituenten tragen, hergestellt werden.

Verbindungen der obigen Formel I und medizinisch annehmbare Säureadditionssalze derartiger Ver- bindungen sind wertvolle therapeutische Mittel, die als muskelentspannende Mittel, Beruhigungsmittel und krampflösende Mittel brauchbar sind. Diese Verbindungen können als Medikamente in Form pharmazeutischer Präparate verwendet werden, die die Verbindungen oder Salze davon im Gemisch mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger, der für enterale, z. B. orale, oder parenterale Verabreichung geeignet ist, enthalten. Um die Präparate herzustellen, können Substanzen verwendet werden, die mit den Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.

Wasser, Gelatine, Laktose, Stärken, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzenöle, Gummis, Polyalkylenglykole, natürliche Vaseline oder jeder andere bekannte Träger, der für die Herstellung von Medikamenten verwendet wird.

Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, beispielsweise als Tabletten, Dragées, Suppositorien oder Kapseln, oder in flüssiger Form, beispielsweise als Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, vorliegen. Gewünschtenfalls können sie sterilisiert werden und/oder Hilfssubstanzen enthalten, wie z. B.

Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netz- oder Emulgiermittel.

In folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : Eine Lösung von
2, 3 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon und
2, 3 g ss-Bromäthylbenzamid in
25 cm Dimethylformamid wurde auf einem Dampfbad 16 h lang erhitzt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand dann aus einem Gemisch von Äther und Petroläther kristallisiert, wobei er rohes Reaktionsprodukt lieferte. Dieses wurde aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther kristallisiert und bildete gelbe Nadeln von N- [2- (4-Chlor-2-benzoylanilino)-äthyl]-benzamid, das bei 143-144 schmolz.

Eine Lösung von 1, 1 g N-[2- (4-Chlor-2-benzoylanilino)-äthyl]-benzamid in einem Gemisch von
15 cms konz. Salzsäure und
10 cms Äthanol wurde 56 h lang auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit 3n - Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die entstehende organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert und lieferte 7-Chlor-5-phenyl-l, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin, das bei Umkristallisation aus Petroläther (Siedepunkt zo gelbe Nadeln bildete, die bei 170-171 schmolzen.

Die Hydrierung dieser Verbindung liefert 7-Chlor-5-phenyl- - l, 2,4, 5-tetrahydro-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)-on, das Hydrochlorid davon formt leicht gelbe Plat-
EMI3.1
wurden unter Rühren 2 g einer zijgen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl gegeben. Das Gemisch wurde in einem Wasserbad von 650 35 min lang erhitzt und auf Zimmertemperatur abgekühlt ; dann wur-

den 3, 6 cm ! Methyljodid hinzugegeben. Nach Rühren während 30 min wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.

Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge eines Gemisches von Äther und Petrol äther (1 : 1) gelöst und auf einer Chromatographiesäule (3, 5 cm Durchmesser) adsorbiert, die mit 300 g Aluminiumoxyd, Aktivitätsstufe I, und dem gleichen Lösungsmittelgemisch hergestellt worden war. Die Säule wurde zuerst mit 2, 8 1 eines Gemisches von Äther und Petroläther
EMI4.1

Die Hydrierung dieser Verbindungen, liefert 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-l, 2, 4, 5-tetrahydro-3H- -1, 4-benzodiazepin und formt leicht gelbe Nadeln (aus Pentan) ; Schmelzpunkt 60 - 620.

Die Base wurde durch Behandlung mit methanolischer Salzsäure und nachfolgender Ausfällung des Hydrochlorids durch Zugabe von Äther und Petroläther in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt. Das so erhaltene Hydrochlorid bildete nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Äther orangefarbene Nadeln, die bei 259 - 2600 schmolzen.

Beispiel 2 : Eine Lösung von
2, 3 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon und
2, 5. g ss-Bromäthylphthalimid in
30 cm3 Dimethylformamid wurde 16 h lang am Rückfluss erhitzt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert und lieferte rohes Reaktionsprodukt, das aus Äther kristallisiert wurde und gelbe Kri-
EMI4.2
(4-Chlor-2-benzoylanilino) -äthyI]-phthalimidanilino)-äthyl]-phthalimid gegeben. Die Temperatur wurde auf 1790 erhöht ; nach 1/2 h wurde die Lösung über Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit 40%igem Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert.

Die entstehende organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert und lieferte 7-Chlor-5-phenyl-l, 2-dihydro-3H-1. 4-benzodiazepin.

Eine Lösung von
1 g 7-Chlor-5-phenyl-l, 2-dihydro-3H-l, 4-benzodiazepin in einem Gemisch von
15 cm3 Pyridin und
10 cm3 Essigsäureanhydrid wurde 5 h lang bei Zimmertemperatur belassen und dann im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert und lieferte 1-Acetyl-7-chlor-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin, das bei Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Äther und Petroläther farblose Prismen bildete, die bei 165 - 1660 schmolzen.

Beispiel 3: Eine Suspension von
126, 5 g l-Methyl-7-nitro-5-phenyl-1, 2-dihydro-3H-l, 4-benzodiazepin in
2,2 l Methanol wurde bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck in Gegenwart von 5 Esslöffel voll Raneynickel hydriert. Nach Absorption von 1, 35 Mol Wasserstoff (3 h) wurde das Raneynickel abfiltriert, das Filtrat mit einem Überschuss von methanolischem Chlorwasserstoff angesäuert und die Lösung im Vakuum unter Rühren auf ein kleineres Volumen eingeengt. Äther wurde zugegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und gaben orangefarbene Prismen von 7-Amino-1-methyl-5-phenyl-l, 2-dihydro-3H- - 1. 4-benzodiazepin - dihydrochlorid. die nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Äther bei 267 - 2680 schmolzen.

Eine eiskalte Lösung von 20 g 7-Amino-l-methyl-5-phenyl-l, 2-dihydro-3H-l, 4-benzodiazepin-di- hydrochlorid in Wasser wurde mit 50igem Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, zu einem kleinen Volumen eingeengt und mit Petroläther behandelt. Die kristalline Base 7-Amino-1-methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-

- 1, 4-benzodiazepin wurde durch Filtration abgetrennt und aus Äther umkristallisiert, wobei sie gelbe
Prismen, die bei 158 - 1590 schmolzen, bildete. Die so hergestellte Verbindung ist unter anderem als
Appetitzügler brauchbar.

A) Eine Lösung von 1, 6 g 7-Amino-l-methyl-5-phenyl-l, 2-dihydro-3H-l, 4-benzodiazepin-dihydrochlorid in einem
Gemisch von
20 cm3 Pyridin und
10 cm Essigsäureanhydrid wurde 60 h lang bei Zimmertemperatur belassen. Das ausgefällte kristalline Hydrochlorid des Reaktionsproduktes wurde durch Filtration abgetrennt und in Eiswasser gelöst. Die Base wurde durch Behandlung mit verdünntem Natriumhydroxyd in Freiheit. gesetzt und mit Methylenchlorid extrahiert.

Die organische Schicht wurde getrocknet, im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert und lieferte 7-Acetamido-l-methyl-5-phenyl-2, 3-dihydro-lH-1, 4-benzodiazepin, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Petroläther gelbe Prismen bildete, die bei 176 - 1770 schmolzen.

B) Zu einer gekühlten (00 bis + 50), gerührten Lösung von
12,4 g 7-Amino-l-methyl-5-phenyl-l, 2-dihydro-3H-l, 4-benzodiazepin-dihydrochlorid in
40 cnfln-Salzsäure wurden innerhalb 10 min 40 cm'einer wässerigen In-Natriumnitritlösung gegeben. Die gebildete Diazoniumchloridlösung wurde innerhalb 10 min zu einer heissen (80-90 ) gerührten Lösung von 3,8 g Cuprochlorid in 70 cm konz. Salzsäure gegeben, die mit 35 cm Wasser ver- dünnt worden war. Das Gemisch wurde weitere 10 min auf 80-90 gehalten und wurde dann abgekühlt. Eis, Wasser und ein Überschuss Ammoniumhydroxyd wurden zugegeben, und das Reaktionsprodukt wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde in Methanol gelöst.

Ein Überschuss methanolischer Chlorwasserstoff wurde zugegeben, und die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt. Isopropanol wurde zum Rückstand zugegeben, und das rohe Reaktionsprodukt wurde durch Filtration abgetrennt. Dieses Produkt wurde wiederholt aus Isopropanol kristallisiert und lieferte 7-Chlor-5-phenyl-l-methyl-l, 2-dihydro- - 3H-l, 4-benzodiazepin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 250 - 2510 (Zersetzung). Es war identisch mit einer Probe, die gemäss dem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellt wurde.

C) Zu einer gekühlten (00 bis + 50) gerührten Lösung von
12,4 g 7-Amino-l-methyl-5-phenyl-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin-dihydrochlorid in
40 cm* ln-Salzsäure wurden innerhalb 10 min 40 cm'einer wässerigen In-Natriumnitritlösung zugegeben. Die gebildete Di-
EMI5.1
wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit siedendem Äther extrahiert und der ätherlösliche Teil filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei er einen öligen Rückstand lieferte, der in 80 cm Äther gelöst und auf einer Chromatographiesäule adsorbiert wurde, die mit 140 g Aluminium- oxyd Aktivitätsstufe I, hergestellt worden war, und das Produkt wurde dann mit Äther eluiert.

Einengen der ersten 750 cms Eluat lieferte ein Öl, das aus einem Gemisch von Äther und Petroläther kristallisierte
EMI5.2
Beispiel 4 : 2, 7 g 7 -Nitro-5-phenyl-l, 2-dihydro-3H-l, 4-benzodiazepin. gelöst in
100 cm3 Methanol, wurden bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 3 g feuchtem Raneynickel hydriert. Nach 1 h waren 0, 03 Mol Wasserstoff adsorbiert worden, und die Aufnahme kam zu einem vollständigen Stillstand. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und mit einem Überschuss methanolischer Salzsäure angesäuert.

Das kristalline 7 -Amino - 5-phenyl-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin-dihydrochlorid wurde durch Zugabe von Äther ausgefällt und bildete nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Äther gelbe Nadeln, die über 250 schmolzen.

In Analogie zu Beispiel 1 können folgende Verbindungen hergestellt werden :
Umsetzung von 2-Amino-benzophenon mit ss-Bromäthylbenzamid und nachfolgende Hydrolyse des Reaktionsproduktes liefert 5-Phenyl-l, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin, gelbe Nadeln aus Petroläther ;
Schmelzpunkt 145 - 147.

Umsetzung von 2-Amino-5-chlor-2'-chlor-benzophenon mit ss-Bromäthylbenzamid und nachfolgende Hydrolyse des Reaktionsproduktes liefert
EMI6.1
Schmelzpunkt 175 - 1770.

Die Reduktion dieser Verbindung liefert 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1, 4-benzodiazepin.
EMI6.2

Umsetzung von2-Amino-2'-chlor-benzophenon mitss-Bromäthylbenzamid und nachfolgende Hydrolyse des Reaktionsproduktes liefert.

5-(2-Chlorphenyl)-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin, gelbe Plättchen aus Benzol ;
Schmelzpunkt 165'- 1670.

Umsetzung von 2-Amino-4'-chlor-benzophenon mit ss-Bromäthyl-benzamid und nachfolgende Hydrolyse des Reaktionsproduktes liefert
5- (4-Chlorphenyl)-1,2-dihydro-1-methyl-3H-1,4-benzodiazepin, gelbe Prismen aus Methanol ; Schmelzpunkt 151 - 1530.
EMI6.3
folgende Hydrolyse des Reaktionsproduktes liefert
7-Dimethylamino-1-methyl-5-phanyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin, sechseckige Plättchen aus wässerigem Äthanol;

Schmelzpunkt 115 - 117 i hieraus erhält man.
EMI6.4

2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin-dihydrochlorid,Umsetzung von 2-Amino-5-brom-benzophenon mit ss-Bromäthylbenzamid und nachfolgende Hydrolyse des Reaktionsproduktes liefert
7-Brom-2, 3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin,
EMI6.5
gelbe Prismen aus wässerigem Äthanol : Schmelzpunkt 160-163 .

Umsetzungvon5-Methyl-2-amino-benzophenon mitss-Bromäthylbenzamid und nachfolgende Hydrolyse des Reaktionsproduktes liefert 7-Methyl-2, 3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin, gelbe Platten aus wässerigem Äthanol ; Schmelzpunkt 130-132 .

Umsetzung von 2-Amino-5-chlor-2'-methoxy-benzophenon mit ss-Bromäthylbenzamid und nachfolgende Hydrolyse des Reaktionsproduktes liefert
7-Chlor-2,3-dihydro-5- (2-methoxyphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin,
EMI7.1

Umsetzung von 2 - Amino - 5 - carboxy - benzophenon mit ss-Bromäthylbenzamid und nachfolgende Hydrolyse des Reaktionsproduktes liefert
7-Carboxy-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-hydrochlorid-monohydrat, flache, gelbe Prismen aus Wasser ; Schmelzpunkt 315 - 3160 (Zers.).

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel I : EMI7.2 worin R undR Wasserstoffatoms, niedere Alkyl-, niedere Alkenyl- oder niedere Alkanoylreste, jeder der Reste R4, R5 und R6 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Carboxy-, Amino-, Nitro-, niedrigen Alkylthio-, niedrigen Alkylsulfinyl-, niedrigen Alkylsulfonyl-, niedrigen Alkanoylamino-, niedrigen Alkoxy-, niedrigen Alkyl-, Cyan- oder Di-nieder-alkylaminorest und R ein Wasserstoffatom oder zusammen mit Rs eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, und von den Säureadditionssalzen der basischen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II:

EMI7.3 worin R, : ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl- oder Tosylrest und jeder der Reste R4', R5' und R6' ein wAsserstoff- der Halogenatom, einen niedrigen Alkanoylamino-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, niedrigen Alkylthio-, niedrigen Alkylsulfonyl-, niedrigen Alkylsulfinyl-, l1iedrigenAlkoxy-, niedrigen Alkyl-, Carboxy-, Carbo-nieder-Alkoxy-, Cyan-, Carbamyl- oder Di-nieder Alkylaminorest bedeuten, mit einem ss-Acylaminoäthylhalogenid umsetzt und die dabei anfallende Verbindung der allgemeinen Formel III :

<Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 EMI8.2 wünschtenfalls ein in solcher Weise erhaltenes, basisches Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz über- führt, wobei man gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher oder Rs ein Was- serstoffatom bedeutet, durch Alkylierung, Alkenylierung oder Alkanoylierung in andere Verbindungen EMI8.3 oderAminogruppe bedeutet, zwecks Bildung eines niedrigen Alkanoylaminorestes acyliert und gegebenenfalls schliesslich letztgenannte Aminogruppe diazotiert und gegen eine Cyangruppe bzw. ein Halogenatom austauscht.

EMI8.4 gemeinen Formel II, worin die Substituenten R4', R5' und R6' Wasserstoff- oder Halogenatome, Trifluormethyl-, Nitro-, niedrige Alkylthio-, niedrige Alkylsulfinyl-, Cyan-, Amino-oder Di-nieder-Al- kylaminoreste darstellen, mit einem ss-Acylamino thylhalogenid umsetzt. EMI8.5 gemeinen Formel II, worin die Substituenten R4', R5' und R6' Halogenatome, Trifluormethyl- oder Aminoreste bedeuten, mit einem ss-Acylaminoäthylhalogenid umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, welche in der 5-und/oder 2'-Stellung einen Substituenten trägt, mit EMI8.6 dass man 5-Chlor--2-mieder-alkylamino-benzophenon oder 5-Chlor-2-amino-benzophenon mit einem ss-Acylaminoäthylhalogenid umsetzt, die erhaltene Verbindung hydrolysiert und die in 1-Stellung unsubstituiert erhaltene Verbindung gegebenenfalls alkyliert.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2-methylamino- - benzophenon oder 5-Chlor-2-amino-benzophenon mit einem ss-Acylaminoäthylhalogenid umsetzt, die erhaltene Verbindung hydrolysiert und das erhaltene 7-Chlor-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodi azepin gegebenenfalls methyliert.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Trifluor- methyl-2-amino-benzophenon mit einem ss-Acylaminoäthylhalogenid umsetzt.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-Ami- no - 2 - nieder - alkylamíno - benzophenon oder ein 2, 5-Diamíno-benzophenon mit einem ss-Acylamino- äthylhalogenid umsetzt, die erhaltene Verbindung hydrolysiert und die in l-Stellung unsubstituiert erhaltene Verbindung gegebenenfalls alkyliert.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Nitro- - 2-amino-benzophenon mit einem ss-Acylaminoäthylhalogenid umsetzt.