DE1695175A1

DE1695175A1 - Verfahren zur Herstellung von Isochinolin-Verbindungen

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Publication number: DE1695175A1
Application number: DE19661695175
Authority: DE
Inventors: Mueller Dr Marcel; Zeller Dr Paul
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1966-01-21
Filing date: 1966-12-13
Publication date: 1970-12-10
Also published as: NL6700787A; FR8368M; BE692646A; FR1507988A; US3579502A; CH473816A; GB1178434A

Description

RAN 4008/95

F. Hofimann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Verfahren zur Herstellung von Isochinolin-Verbindungen

Öle Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl

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oder Amino, R, Wasserstoff« Alkyl, Alkenyl, Cycloalkylalkyl. Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl, R₂ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Hydroxy, Acyloxy, Carbalkoxy oder Amino, R- Wasserstoff oder Alkyl, Rh Wasserstoff oder Alkyl und R₅ Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten, und Salze dieser Verbindungen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

worin R, R-, R^ und R₁- die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y eine Nitrogruppe oder eine Amlnogruppe, die gegebenenfalls einen Alkyl, Alkenyl- oder Cycloalkylalkylrest tragen kann, darstellt, und die C-N-Doppelblndung, wenn Y in der Bedeutung Nitro vorliegt, gegebenenfalls hydriert sein kann, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

COOH III

HC

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worin R₃ ¹ Wasserstoff» Alkyl, Acyloxy oder Carbalkoxy und Rg Halogen, Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy darstellen,

oder einem funktioneilen Derivat dieser Säure umsetzt , notwendigenfalls, wenn Y in der Bedeutung Nitro vorliegt, diese Nitrogruppe reduziert, eine so erhaltene offenkettige Verbindung cyclisiert, im Cyclisationsprodukt gegebenenfalls in 5-Stellung einen Substituenten R₁ einführt und/oder in 2-Stellung nitriert, aminiert oder halogeniert, erwünschtenfalls eine vorhandene Acyloxygruppe verseift, erwünechtenfalls die so erhaltene Hydroxygruppe gegen Halogen oder Amino austauscht, notwendigenfalls eine vorhandene C-N-Doppelbindung auf einer beliebigen Zwischenproduktstufe reduziert und erwünschtenfalIs eine erhaltene Base in ein Salz überführt.

In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck "Halogen" alle 4 Halogenatotne, d.h. Fluor, Jod, Brom und Chlor. Bevorzugt sind Chlor, Brom und Fluor . Der Ausdruck "Alkyl", allein oder in Zusammensetzung mit anderen Substituenten, bezieht sich auf niedere Alkylgruppen und umfasst gesättigte und verzweigte Kohlenwasserstoffradikale, z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl u. dgl. mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen. Acyloxy ist ebenfalls eine niedere Gruppe und bezieht sich bevorzugt auf niedere Alkanoyloxy- oder Phenylalkanoyloxygruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen in der aliphatischen Kette.

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Weitere bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche. In denen R₂ in der Bedeutung Hydroxy oder Carbal- ' koxy vorliegt. Ferner sind ale interessante Verbindungen diejenigen anzusehen« bei denen R in Formel I in der Bedeutung Brom, Fluor, Nitro oder Amino vorliegt.

Der Ausdruck "Salze¹¹, wie er in der vorliegenden Be· Schreibung benutzt wird, umfasst sowohl Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure usw. und organischen Säuren, wie beispielsweise Sulfosäuren, wie Benzolsulfosäure, Toluolsulfosäure usw. oder Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Weinsäure, Citronensäure usw. als auch quartäre Salze, die durch Alkylierung des Isochlnolin-Stickstoffatoms erhalten werden.

Das Ausgangsmaterial der Formel II lässt sich beispielsweise in der im Reaktionsschema vereinfacht dargestellten Weise herstellen:

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Reaktionsschema

0OH

.NO₂

COCl

Umsetzung eines o-Nitrobenzoesäurederivates, worin R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt« mit beispielsweise Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid liefert das entsprechende Säurechlorid, das mit einem geeigneten Amin in das Säureamid übergeführt wird, woraus sich durch Ringschluss die gewünschten Verbindungen herstellen lassen.

Die Reduktion der Nitrogruppe in Verbindungen der Formel II (worin Y somit in der Bedeutung Nitro vorliegt) kann mit jedem geeigneten Reduktionssystem durchgeführt werden. Be-

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vorzugt erfolgt die Reduktion mit Hilfe von katalytisch erregtem Wasserstoff. Als Katalysatoren sind Raney-Nickel und Edelmetalle besonders geeignet. Bevorzugte Edelmetallkatalysatoren sind Platin und Palladium.

Es ist möglich, durch Auswahl des Reduktionssystems die Reaktion so zu lenken, dass man nur die Nitrogruppe reduziert, ohne dass hierbei eine gegebenenfalls im Molekül vorhandene C-N-Doppelbindung angegriffen wird. Dies gelingt z.B. bei Verwendung von Eisenspänen in Eisessig. Variationen dieser Arbeltsweise, wie beispielsweise die Verwendung von Zink in Salzsäure, sind für den Fachmann offensichtlich.

Wenn beabsichtigt ist, durch Nitrierung oder Halogenierung einen entsprechenden Substituenten R in die 5'-Stellung des Phenylringes eines 3,4-Dihydro- oder Tetrahydroisochinolins der Formel II, in der Y die Aminogruppe darstellt, einzuführen, erweist es sich als notwendig, die Aminogruppe Y durch Acylieren, z.B. mit Hilfe von Acetylchlorid oder Acetanhydrid, zu schützen. Die anschliessende Nitrierung kann beispielsweise mit einem Gemisch von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure durchgeführt werden, wobei konzentrierte Schwefelsäure gleichzeitig als Lösungsmittel für das Ausgangsmaterial dienen kann. Die Halogenierung erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines Inerten Lösungsmittels, wie beispielsweise Eisessig, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Vorteilhaft wird diese Halogenierung in Gegenwart einer Lewissäure

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durchgeführt. Es bleibt jedoch zu beachten, dass eine zum Halogen korrespondierende Lewlsslture, wie beispielsweise Bromwasserstoffsäure oder Aluminiumtribromid im Falle einer Bromierung, auszuwählen ist. Nach dem Einführen des erwünschten Substituenten R kann die an der Aminogruppe eingeführte Acyl-Schutzgruppe nach an sich bekannten Methoden abgespalten werden, z.B. durch Verseifen mit äthanolischer Salzsäure.

Ih einer in obiger Weise entstandenen Acylaminogruppe kann nach an sich bekannten Nethoden« z.B. durch Behandeln mit einem entsprechenden Halogenid, eine Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylalkylgruppe eingeführt werden. Nach Verselfen mit äthanolischer Salzsäure bleibt eine Alkylamlno-, Alkenylamine- bzw. Cycloalkylalkylaminogruppe erhalten.

Verbindungen der Formel II, worin Y in der Bedeutung Nitro vorliegt, lassen sich am Isochinolin-Stickstoffatom mit cc-Halogencarbonsäurederivaten, wie beispielsweise ct-Halogencarbonsäureestern oder a-Halogencarbonsäureamiden oder mit Alkyl- oder Arylsulfonateh von a-Hydroxy-alkancarbonsäurederlvaten, d.h. mit Verbindungen der Formel III oder deren funktioneilen Derivaten,alkylleren. Besonders bevorzugte Substituenten in α-Stellung dieser Verbindungen sind Carbalkoxygruppen und Acyloxygruppen. Die Alkylierungsreaktion wird zweckmässlgerwelse durch Erwärmen der Reaktionspartner in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugte inerte Lösungsmittel sind

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beispielsweise Alkenole, wie Methanol oder Aethanol, Ketone, wie Aceton oder Diäthylketon oder stark polare inerte Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylfonnamid.

Man erhält so Verbindungen der allgemeinen Formel

COR,

IV

worin R, R₃ ¹, R₅, R^ und R₅ die oben angegebene Bedeutung besitzen, Rg Alkoxy, Hydroxy, Aryloxy oder Amino bedeutet und die C-N-Doppelbindung gegebenenfalls auch hydriert sein kann.

Die Reduktion der Nitrogruppe in Verbindungen der Formel IV erfolgt in der gleichen Weise wie bei Verbindungen der Formel II. Es ist möglich, durch Auswahl des Reduktions- . systems die Reaktion so zu lenken, dass nur eine gegebenenfalls vorhandene C-N-Doppelbindung oder gleichzeitig hiermit auch die Nitrogruppe reduziert wird. Bei Verwendung von Metallhydriden, wie z.B. Natriumborhydrid, gelingt die Reduktion der C-N-Doppelbindung selektiv. Bei katalytischem Hydrieren in Gegenwart von

Raney-Nickel, Palladium oder Platin wird auch die Nitrogruppe reduziert.

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Nach Reduktion der Nitrogruppe erhält man Verbindungen, die durch Erwärmen auf 150-JJOO⁰C, bevorzugt 200⁰C, cyolisiert werden können. Diese Cyclisierungsreaktlon kann bevorzugt in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Andererseits lässt sich dieser Hingschluss in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie beispielsweise Xylol, Naphthalin oder Diäthylenglykoldiäthylather usw., ebenfalls durch Erwärmen, bewerkstelligen.

Bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel II, worin Y in der Bedeutung Amino vorliegt und zwingend eine C-N-Doppelbindung vorhanden ist, tritt je nach Art der Carbonyl-Funktion der Carbonsäure nach Formel III bevorzugt Reaktion mit der Aminogruppe oder dem Isochlnolinstickstoff ein. Für die bevorzugte Reaktion mit der Aminogruppe eignen sich beispielsweise Säurehalogenide, wie Bromacetylbromld, a-Chlorpropionylchlorid, ct-Brom-a-acetbxy-acetylbromid, oc-Brom-a-carbäthoxyacetylbromid oder Tosyloxyacetylchlorid oder aber auch Säureanhydride, wie Bromessigsäureanhydrid oder cc-Chlorpropionsäureanhydrld oder Ester, z.B. Bromessigsäureäthylester und a-Chlorpropionsäuremethylester.

Falls als Carbonsäure der Formel III die freie Säure selbst oder ein Amid hiervon eingesetzt wird, tritt bevorzugt Alkylierung am Isochinolin-Stickstoffatom ein. Die so erhaltene quaternäre Verbindung lässt sich leicht, z.B. durch Erwärmen,

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wie oben beschrieben, cyclisieren.

Isolierbare Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R, Rg, R,, R^ und R₅ die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und R^ Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl bedeutet, X ein Halogenatom darstellt und die C-N-Doppelbindung gegebenenfalls auch hydriert sein kann,

welche man, wie vorstehend beschrieben, durch Umsetzung mit einem Säurehalogenld, Säureanhydrid oder einem Ester der Formel III erhält, lassen sich unter milden Bedingungen Intramolekular am Isochinolln-Stickstoffatom alkylleren, wodurch ein Ringschluss zu Verbindungen der Formel I, die jedoch noch eine C-N-Doppelbindung enthalten können, herbeigeführt wird. Dieser Ringschluss tritt bei manchen Verbindungen spontan ein, sodass nicht in jedem Falle der Acylierung einer Verbindung der Formel II, worin Y Amino bedeutet, Verbindungen der Formel V

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Isoliert werden können.

Die Ringschlussreaktion wird zweckmttssig durch Erwärmen einer Verbindung V in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Bevorzugte inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkenole, wie Methanol oder Aethanol, Ketone« wie Aceton oder DiSthylketon oder stark polare inerte Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid .

In erhaltenen Cyollsationsprodukten der Formel I können in 5-Stellung in an sich bekannter Weise Substltuenten R₁* d.h. niedere Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkylalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylamlnoalkyl- oder Dialkylamlnoalkylgruppen eingeführt werden. Z.B. behandelt man dabei mit dem entsprechenden Halogenid oder Sulfat. Es empfiehlt sich, ein basisches Mittel zuzusetzen, wie ein Alkalimetallalkoholate z.B. Natriummethylät, oder auch Natriumhydrid.

Die Einführung der Nltrogruppe in die 2-Stellung von erhaltenen Cyclisationsprodukten der Formel I gelingt in der gleichen Weise wie bei Verbindungen der Formel II. Eine derartige Nitrogruppe lässt sich katalytisch zur entsprechenden Aminogruppe reduzieren, die in an sich bekannter Weise mit Hilfe von salpetriger Säure in Gegenwart eines Kupfer-I-halogenides in die entsprechende Halogenverbindung übergeführt werden kann.

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• —

Die in 7-Stellung von Verbindungen der Formel I gegebenenfalls vorhandene Acyloxygruppe kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch saure oder alkalische Hydrolyse, verseift werden. Die dadurch erhaltene Hydroxygruppe kann, falls erwünscht, gegen ein Halogenatom ausgetauscht werden. Dieser Austausch erfolgt zweckmässig durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel wie Sulfurylchlorid, PhosphortriChlorid oder Phosphortribromid, wobei mit Vorteil in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Aether und bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen 50⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches gearbeitet wird. Das so eingeführte Halogenatora kann gegen eine Aminogruppe ausgewechselt werden, indem man z.B. die erhaltene 7-Halogen-Verbindung mit Ammoniak, z.B. in Methanol und bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen 50⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, umsetzt.

Eine gegebenenfalls vorhandene C-N-Doppelbindung lässt sich auf einer beliebigen Zwischenproduktstufe katalytisch hydrleren. Bevorzugte Katalysatoren sind Raney-Nickel, Palladium und Platin. Mit Vorteil lassen sich jedoch auch Metallhydride verwenden, insbesondere Natriumborhydrid. Dies gilt besonders für den Fall, dass der leochlnolin-Stickstoff in quaternisierter Form vorliegt.

Die Verfahrensendprodukte besitzen eines oder mehrere AssymetriZentren und können dementsprechend in optische Antipoden bzw. Dlastereomere gespalten werden.

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Die durch das erfindungsgemässe Verfahren zugänglichen Produkte sind wertvoll als Sedative, Tranquillizer, Antikonvulsiva und/oder Muskelrelaxantia.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als !lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabil!sierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

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Beispiel 1

24,9 g l-(o-Nitrophenyl)-3,4-dlhydroisoehinolin werden In 100 ml Aceton gelöst und mit 14 ml Bromessigsäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden auf 30° erwärmt. Man lässt über Nacht stehen, gibt 500 ml Aether dazu und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Der Niederschlag wird mit Aether gut gewaschen, in 300 ml Wasser gelöst und unter Kühlung auf mit 5,0 g Natriumborhydrid versetzt. Es wird 15 Minuten gerührt, wobei sich ein OeI abscheidet. Das Gemisch wird mit Aether extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen, der Aetherauszug mit Natriumsulfat getrocknet und anschliessend der Aether im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand (21,0 g) wird in 250 ml Alkohol gelöst und in Gegenwart von 2 g Raney-Nickel hydriert (Wasserstoff aufnahmes 3200 ml). Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (21,0 g) wird unter Stickstoff 1,5 Stunden auf 200° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit wenig Benzol bis zur Kristallisation verrieben. Die Kristalle werden abfiltriert und mit 70 ml Alkohol ausgekocht. Man erhält nach Abkühlen und Filtrieren 5,9,10,.l4b-Tetrahydroisoehino[2,l-d] benzo[fHl,4]-diazepin-6(7H)-on, das bei 247-248° schmilzt.

Beispiel 2
Ersetzt man in Beispiel ί den BromessigsäureäthyleSber durch

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BAD ORIGINAL

Tosyloxyessigsäureäthylester, erhält man ebenfalls 5,9*10,l4b-Teivahydroisochino[2,l-dJbenzo[l,4]diazepin-6(7H)-on, das mit der gemäss Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch ist.

Beispiel 3

2,2 g l-(o-Aminophenyl)-3,4-dihydroisochinolin werden in 80 ml absolutem Aether gelöst und auf -10° abgekühlt. Zu dieser Lösung tropft man ein Gemisch von 2,2 g Bromacetylbromid in 20 ml Aether hinzu. Es wird 15 Minuten bei -10° gerührt, auf Eiswasser gegossen, mit verdünnter Natronlauge auf pH 8 eingestellt und das Reaktionsgeolseh anschliessend mit Aether extrahiert. Der Aetherauszug wird alt Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und anschliessend im Vakuum der Aether abdestilliert. Man erhält 6,7,9,10-Tetrahydro-6-oxo-5H-isochino[2,l-dl benzo[f]{l,4]diazepin-8-lum-bromid in Form gelber Kristalle, die nach Umkristallisatlon aus einem Gemisch von Alkohol und Aether bei 272-275° (Zersetzung) schmelzen.

Beispiel 4

Iu Analogie zu der in Beispiel 3 angegebenen Arbeitsvorschrift ν,.*--' l-(o-Aminophenyl)-3,4-dihydroisochinolin mit Chloracetylchlo ^ uragesetfct. Man erhält 6,7,9,10-Tetrahydro-6-oxo-5H-isochlno[5,l-dj benzo{f3[!,^Jdiazepin-S-ium-chlorld, das

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bei 254-255° schmilzt.

Beispiel 5

[fJ[l,4Jdiazepin-8-ium-bromid wird in 30 ml Methanol gelöst. Dazu fügt man eine Lösung von 0,5 g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser und lässt 10 Minuten stehen. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser verdünnt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und das Produkt aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 5,9,10,l4b-Tetrahydroisochino[2,l-d] benzotf][1,4] diazepin-6(7H)-on, das bei 247-248° schmilzt. Die Verbindung erweist sich mit der nach in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsvorschrift hergestellten Verbindung identisch.

Beispiel 6

5*3 g l-(o~Acetylaminophenyl)-3,4-dihydroisochinolin werden in 30 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und das Gemisch auf 0° abgekühlt. Hierzu" tropft man langsam eine Mischung von 0,9 ml rauchender Salpetersäure und 1,5 ml konzentrierter Schwefelsäure. Es wird 1 Stunde bei -5 bis 0° nachgerührt und danach in ein Gemisch von Eis, Ammoniumhydroxyd Wasser eingegossen. Es fällt ein weisser Niederschlag aus, der abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert wird. Man erhält kristallines l-(2'-Acetylamino-5'-nitro-phenyl)-3,4-dihydro-

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isochinoline das bei 204-205° schmilzt.

Beispiel 7

1,0 g l-(2^f-Acetylamino-5^!-nitro-phenyl)-jJ,4-dihydroisochinolin wird in 5 ml Aethanol gelöst und mit 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden auf 100° erhitzt. Man kühlt ab, stellt mit Ammoniak/Wasser basisch und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Der Niederschlag wird in Aether gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Nach Abfiltrieren der Aktivkohle wird zum Filtrat Petroläther hinzugefügt und beim Stehen kristallisiert l-(2'-Araino-5'-nitrophenyl)-3,4-dihydroisochinolln in Form gelber Kristalle aus, die bei 127-128° schmelzen.

Beispiel 8

Zu einer auf -10° abgekühlten Lösung von 1,0 g l-(2^f-Amino-5'-nitro-phenyl)-3*^-dihydroisoehinolin in 30 ml Aether und 5 ml Dimethoxyäthan tropft man eine Lösung von 0,85 g Bromacetylbromid in 10 ml Aether hinzu. Man rührt 30 Minuten bei -10°. Es fällt ein Niederschlag aus, der abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Aethanol umkristallisiert wird. Man erhält l-(2^l-Bromacetylamino-5'-nitro-phenyl)-3,4-dihydroisochinolin-hydrobromid, das bei 192-19^° schmilzt.

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Beispiel 9

Ersetzt man im Beispiel 8 das Bromacetylbromid durch Mesyloxyacetylchlorid, erhält man unter sonst gleichen Bedingungen das !"(a'-dihydroi sochinolin-hydrochlorld.

Beispiel 10

1,0 g l-(2^l-Bromacetylamino-5^l-nitro-phenyl)-5»ⁱ*-dihydroisochinolin-hydrobromld wird in 20 ml Aethanol gelöst und 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Aethanol umkristallisiert. Man erhält 2-Nitro-6,7,9, 10-tetrahydro-6-oxo-5H-isochino[2,l-d] benzo[f}[l,4Jdiazepin-8-ium-bromid, das bei 305-508⁰ schmilzt.

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 1,0 g 2-Nitro-6,7,9,10-tetrahydro-6-oxo-5H-isochino[2,l-dJ benzo[f][l,4]diazepin-8-ium-bromid in 30 ml Methanol gibt man eine Lösung von 0,5 g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser hinzu. Man rührt 10 Minuten nach und giesst dann in Eiswasser. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und sofort in 2-n Salzsäure gelöst. Beim Stehen

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scheiden sich farblose Kristalle ab, die aus Methanol umkristallisiert werden. Man erhält 2-Nitro-5,9#10,l4b-tetrahydro isochino [2,1-d] benzolfJIl,4J diazepin-6(7H)-on-hydrochlorid, das bei 244-246° sonoilzt.

Beispiel 12

Zu einer auf 0° abgekühlten Lösung von 5,3 g 5,9,10,14b Tetrahydroisochino{2,l-dJ benzoffJ[1,4] diazepln-6(7H)-on in 35 ml konzentrierter Schwefelsäure tropft man unter Rühren eine Mischung von 0,9 ml konzentrierter Salpetersäure und 1,2 ml konzentrierter Schwefelsäure. Die Reaktionsmischung wird 15 Stunden bei 0° gehalten, dann auf Eiswasser gegossen und mit Ammoniumhydroxyd auf pH 8 gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und an 100 g Aluminiumoxyd (Akt.II) chromatographiert. Die nach DUnnschlchtchromatographle einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und in Analogie zu der in Beispiel 9 angegebenen Arbeitswelse mit Salzsäure behandelt. Das isolierte Produkt erweist sich mit dem nach der in Beispiel 11 gegebenen Vorschrift hergestellten 2-Nitro-5,9,10,l4b-tetrahydroisochino [2,1-dJ benzo [1,4] diazepin-6(7H)-on-hydrochlorid in allen Eigenschaften als identisch.

Beispiel 13

Zu einer Lösung von 10,0 g 5*9,10,l4b-Tetrahydroiso-009850/2123 bad original

chino t2,l-d] benzo[f][1,41 diazepin-6(7H)-on in 260 ml DMP werden 2,10 g Natriummethylat gegeben. Anschliessend gibt man 2,7 ml Methyljodid zu und rührt die Mischung bei Zimmertempera tur über Nacht. Zur Aufarbeitung wird auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Die Methylenchlorid-Aether (92:8)-Eluate liefern rines, amorphes 5-Methyl-5,9,10,l4btetrahydroisochino[2,l-dj benzolf][1,4] diazepin-6(7H)-on.

Das so erhaltene Produkt wird in Alkohol gelöst und durch Einleiten von HCl-Gas in das Hydrochlorid übergeführt, das nach Zugabe von Aether in farblosen Prismen auskristallisiert. Pp.ϊ 260-262⁰.

Beispiel 14

8,5 g l-(2^!-Methylaraino-5'-nitro-phenyl)-3,4-dihydroisochinolin werden in 90 ml Diäthylenglycoldimethyläther aufgelöst und bei 10° mit 7,3 g Bromacetylbromind in 20 ml Diäthylenglycoldimethyläther versetzt. Nach l/2-stündigem Rühren wird 150 ml Aethanol zugesetzt und 1/2 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird bis zur beginnenden Kristallisation Aether zugesetzt. Es wird 2-Nitro-5-methyl-6,7,9,lO-tetrahydro-6-oxo-5H-isochino[2,l-d]

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benzo[f}[l,4] diazepin-8-ium-bromid erhalten. Schmelzpunkt 252°.

4,7 g dieser Verbindung werden in 90 ml Wasser und l80 ml Methanol aufgelöst und mit 2_tk g Natriumborhydrid versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert. Das erhaltene 2-Nitro-5-methyl-5,9,10,l4b-tetrahydroisochino-[2,1-d] benzo [f][l,4] diazepin-6(7H)-on schmilzt bei 207-208°. Durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in eine methanol!sehe Lösung dieser Verbindung wird das Hydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt 259-260°.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-(2'-Methylamino-.5'-nitro-phenyl)-3,4-dihydroisochinolin wird wie folgt hergestellt:

Zu einer Lösung von 7*5 g Natriumhydrid in 200 ml Dimethylformamid tropft man eine Lösung von 30,0 g l-(o-Acetylaminophenyl)-3,4-dihydro-isochinolin in 200 ml Dimethylformamid. Unter Rühren werden dann 9 ml Methyljodid in 20 ml Dimethylformamid zugetropft. Es wird 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakfc wird mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält rohes, öliges l-[o-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-phenyl]-3,4-dihydroisochinolin. Diese Verbindung wird bei 0° in l80 ml konzentrierter Schwefelsäure aufgelöst und

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innert 5 Minuten mit einem Geraisch von 6,3 ml rauchender Salpetersäure und 11 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Man rührt 1 Stunde bei 0°, giesst auf Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Das nach Umkristallisieren aus Aceton erhaltene l-[2'-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-5^f-nitro-phenylJ->,4-dihydroisochinolin schmilzt bei I76-I77⁰.

15 g l-[2'-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-5^l-nitro-phenylJ-3,4-dihydroisochinolin werden mit 75 ml Aethanol und 75 ml konzentrierter Salzsäure während 3 Stunden auf 100° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit wässrigem Ammoniak auf pH 9 neutralisiert, mit Eiswasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach dem Umkristallisieren auf Methylenchlorid/Aether erhält man l-(2'-Methylamlno-S'-nitro-phenylJ-J^-dihydroisochinolin, das bei 124-125° schmilzt.

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Beispiel 15
Tablettenhftretellung

pro Tablette

25	mg
98	mg
40	mg
10	mg
2	mg

2-Nitro-5,9,10,l^b-tetrahydroisochino[2,l-dj benzo[fJU,4] diazepin-6(7H)-on-hydrochlorid

Laktose Maisstärke

Vorhydrolysierte Maisstärke 10 mg W

Calciumstearat

Gesamtgewicht 175 mg

Das Arzneimittel, die Laktose, die Maisstärke und die vorhydrolysierte Maisstärke werden in einem geeigneten Mischer vermischt und mit Wasser zu einer dicken Paste granuliert. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb gedrückt und bei 45° 16 Stunden getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb geleitet und sodann in eine geeignete Mischvorrichtung gebracht. Man versetzt mit dem Calciumstearat und mischt gut durch. Sodann werden Tabletten mit einem Gewicht von 175 mg und einem Durchmesser von 8 mm gepresst. Die Tabletten können entweder flach oder bikonvex sein und können eine Bruchrille aufweisen.

BAD ORIGfNAL C09850/2123

Beispiel 16
Kapselherstellung

pro Kapsel

155	mg
30	mg
5	mg

2-Nitro-5,9*10,l4b-tetrahydroisochino-[2,1-d] benzo[f]U,4] diazepin-6(7H)-onhydrochlorid 25 mg

Laktose Maisstärke Talk

Gesaratnettogewicht 215 mg

Das Arzneimittel, die Laktose, die Maisstärke und der Talk werden gründlich durchgemischt. Das erhaltene Pulver wird auf einer üblichen Kapselfüllmaschine in geeignete zweiteilige Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 17 Parenterale Gebrauchsform

2-Nitro-5«9»10,l4b-tetrahydrolsochino-[2,1-d} benzoff][1,4] diazepin-6(7H)-onhydrochlorid 2,02 mg

Ν,Ν-Dimethylacetamid 0,1 mg

Propylenglykol 0,5 ml

Wasser für Injektionszwecke q.s. ad 1,0 ml

Das Arzneimittel wird im Ν,Ν-Dimethylformamld gelöst und mit dem Propylenglykol versetzt. Die erhaltene Lösung wird gut durchgemischt und mit Wasser für Injektionszwecke auf das'

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BAD ORIGINAL

gewünschte Volumen aufgefüllt. Man filtriert über ein Kerzenfilter und füllt sodann in braune 2 ml Ampullen unter Stickstoff atmosphäre ab. Die Ampullen werden jJO Minuten bei 0,07 Atü sterilisiert und sodann auf Schwebestoffe, Glassprünge etc. untersucht.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Isochinolin-Derivaten, dadurch gekennzeichnet,-dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

worin R Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder Amino, R, Wasserstoff, Alkyl oder Carbalkoxy, R^ Wasserstoff oder Alkyl, R₁- Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten, und Y eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe, die gegebenenfalls einen Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylalkylrest tragen kann, darstellt, und die C-N-Doppelbindung, wenn Y in der Bedeutung .Nitro vorliegt, gegebenenfalls hydriert sein kann,
mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

h'

HC COOH

III

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worin R₂ ¹ Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy oder Carbalkoxy und Rg Halogen, Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy darstellen,

oder einem funktioneilen Derivat dieser Säure umsetzt, notwendigenfalls, wenn Y in der Bedeutung Nitro vorliegt, diese Nitrogruppe reduziert, eine so erhaltene offenkettige Verbindung cyclisiert, im Cycllsationsprodukt gegebenenfalls in 5-Stellung einen Substituenten R, einführt und/oder in 2-Stellung nitriert, aminiert oder halogeniert, erwünsentenfalls
eine vorhandene Acyloxygruppe verseift, erwünschtenfalls die so erhaltene Hydroxygruppe gegen Halogen oder Amino austauscht, notwendigenfalls eine vorhandene C-N-Doppelbindung auf einer beliebigen ZwIschenproduktstufe reduziert und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine vorhandene C-N-Doppelbindung nach der Cyclisierung reduziert.

3- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der Y die Amlnogruppe darstellt, mit einem Halogenid, einem Anhydrid oder einem
Ester der Carbonsäure der Formel III umsetzt.

4, Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man 5*9*10,l4b-Tetrahydrcisoahino [2,1-dJbenzo-

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[f][1,4] diazepin-6(7H)-on herstellt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-5,9*10,l4b-tetrahydroisochino [2,1-d]benzo[f][l,4] diazepin-6(7H)-on herstellt.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Brom-5,9»10,l4b-tetrahydroisochino [2,1-d]benzo[f][l,4] diazepin-6(7H)-on herstellt.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-5-methyl-5»9*10,l4b-tetrahydroisochino [2,l-d]benzo[f][l,4J diazepin-6(7H)-on herstellt.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3» dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-5-diäthylaminoäthyl-5,9,10,l4btetrahydroisochino [2,l-djbenzo[f][1,4] diazepin-6(7H)-on herstellt.

9· Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Nitro-5,9,10,l4b-tetrahydroisochino [2,1-d]benzo(f][l,4] diazepin-6(7H)-oh herstellt.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-7-hydroxy-5,9,10,l4b-tetrahydroisochino[2,l-d]benzo[f][l,4] diazepin-6(7H)-on herstellt.

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