Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zu Herstellung einer neuen Klasse von heterocyclischer Verbindungen, nämlich von neuen 5-Phenyl-l,2-dihydro.
-3H- 1,4-benzodiazepinen der Formel
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worin R"1 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl und R"4, R"XA und R"G Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkylsulfinyl, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, Carboxy oder Diniederalkylamino bedeuten.
Die Verfahrensprodukte der Formel Ia lassen sich anschliessend zu den entsprechenden Tetrahydroverbindungen der Formel Ib
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reduzieren.
Erhaltene Verbindungen der obigen Formel Ia und
Ib können in andere Verbindungen, die den Formeln Ia und Ib entsprechen, übergeführt werden. Beispielsweise können der obigen Formeln Ia und Ib entsprechende
Verbindungen, die in der 1- und/oder 4-Stellung keine
Substituenten tragen, in die entsprechenden Verbindun gen übergeführt werden, worin der Wasserstoff durch
Alkylierung, Alkenylierung oder Alkanoylierung durch niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkanoyl ersetzt ist. Verbindungen, worin R4, R oder R5 Amino ist, können acyliert werden, um die entsprechenden Verbindungen zu liefern, die einen niederen Alkanoylamino substituenten tragen.
Ferner können Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib, worin R4, R5 oder R6 Amino ist, durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen, die einen Nitrosubstituenten tragen, hergestellt werden. Verbindungen der Formeln Ia und Ib, die basischen Charakter besitzen, lassen sich mit Säuren in die entsprechenden Salze überführen.
Es umfasst der Ausdruck niederes Alkyl sowohl ge rad e als auch verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und der :-leichen. Der Ausdruck niederes Alkenyl schliesst ge -ade und verzeigtkettige Kohlenwasserstoffreste ein, in denen mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung ungesättigt ist, wie z.B. Allyl und dergleichen. Der Aus druck zu (niederes Alkanoyl schliesst die Acylreste von niederen Alkansäuren ein, beispielsweise Acetyl, Propionyl und dergleichen. Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind diejenigen der obigen Formeln Ia und Ib, worin R4, R5 und R6 aus der Gruppe gewählt sind, die aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, niederem Alkylthio, niederem Alkylsulfinyl, Amino und Diniederalkylamino besteht.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, die einen Substituenten in der 7- und/oder 2'-Stellung tragen. Besonders bevorzugte Substituenten sind Halogen und Amino.
Die basischen Glieder der Gruppe von Verbindungen, die durch die obigen Formeln Ia und Ib definiert sind, bilden Säureadditionssalze. Die basischen Glieder sind diejenigen, in denen nicht mehr als eines von R1 und R3 niederes Alkanoyl ist. Diese Verbindungen bilden medizinisch annehmbare Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, einschliesslich sowohl anorganischen als auch organischen Säuren, wie z.B. Salpetersäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung mit der Formel
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worin R'1 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder Tosyl und R'4, R'5 und R'6 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkanoylamino, TrifluormethyL Nitro, niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkylsulfinyl, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, Carboxy, Carbo-niederalkoxy, Cyan, Carbamyl oder Diniederalkylamino bedeuten, mit einem p-Acylamino-äthylhalogenid umgesetzt und die entstehende entsprechende Verbindung mit der Formel
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worin R'"R'4, R's und R'G die gleiche Bedeutung wie in der obigen Formel II haben und R.
zu die Acylamino- gruppe des 8-Acylaminoäthylhalogenidreaktionspartners ist, hydrolysiert wird.
Obgleich p-Acylaminoäthylbromide bevorzugt werden, können andere Halogenide, wie z.B. die Chloride, verwendet werden. Der Ausdruck Acyl , wie er im Aus druck < p-Acylaminoäthylhalogenid verwendet wird, um- fasst hydrolysierbare Säurereste, wie z.B. Benzoyl, Phthaloyl, Tosyl, niederes Alkanoyl und dergleichen.
Demgemäss sind Verbindungen, wie zB, p-Bromäthylbenzamid, p-Bromäthylphthalimid, 8-Tosylamino-äthyI- bromid und dergleichen Beispiele von 8-Acylaminoäthyl- halogenidreaktionspartnern.
Die Kondensation des p-Acylaminoäthylhalogenids mit der Verbindung der obigen Formel II kann vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bewirkt werden, we z.B. Nitromethan, N,N-Dimethylformamid, Dichlorbenzol, Pyridin und dergleichen. Die Kondensation wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen bewirkt, wie z.B. zwischen ca. 1000C und ca. 2000C. Das Lösungsmittel sollte genügend hochsiedend sein, dass es sich bei der Reaktionstemperatur nicht verflüchtigt. Die zweite Stufe des obigen Verfahrens, d.h. die Hydrolyse der Acylgruppe, wird vorzugsweise in sauren Medien ausgeführt. Eine bevorzugte Ausführungsform umfasst die Verwendung von starken Mineralsäuren, wie z.B.
Schwefelsäure, Salzsäure und dergleichen. Die Hydrolysereaktion kann bei Zimmertemperatur oder erhöhten Temperaturen ausgeführt werden und wird vorzugsweise unter Anwendung von Hitze ausgeführt. Wenn Ausgangsmaterialien der obigen Formel II mit Substituenten, die für saure Hydrolyse empfänglich sind, verwendet werden, werden Zwischenprodukte der Formel III mit den gleichen Substituenten erhalten, aber die Substituenten werden hernach beim oben beschriebenen Hydrolysenschritt hydrolysiert. Beispielsweise hydrolysieren Trifluormethyl-, Carbo-niederalkoxy-, Cyan- und Carbamylsubstituenten alle zur Carboxygruppe, und niederes Alkanoylamino hydrolisiert zu Amino.
Verbindungen der obigen Formeln Ia und Ib, sowie medizinisch annehmbare Säureadditionssalze derartiger Verbindungen sind wertvolle therapeutische Mittel, die als muskelentspannende Mittel, Beruhigungsmittel und krampflösende Mittel brauchbar sind. Diese Verbindungen können als Medikamente in Form pharmazeutischer Präparate verwendet werden, die die Verbindungen oder Salze davon im Gemisch mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gewünschtenfalls können sie Hilfssubstanzen enthalten, wie z.B. Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzoder Emulgiermittel.
Beispiel 1
Eine Lösung von 2,3 g 2-Amino-5-chlorbenzopllenon und 2,3 g g.-Bromäthylbenzamid in 25 cm3 Dimethylformamid wurde auf einem Dampf bad 16 Stunden lang erhitzt, mit Wasser -verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand dann aus einem Gemisch von Äther und Petroläther kristallisiert, wobei er rohes Reaktionsprodukt lieferte. Dieses wurde aus einem Gemisch von Aceton und Petrol äther kristallisiert und bildete gelbe Nadeln von -Chlor-2-benzoylanilino)-äthyl]-benzamid, das bei 143144 schmolz.
Eine Lösung von 1,1 g N-[2-(4-Chlor-2-benzoylanilino)-äthyl]-benzamid in einem Gemisch von 15 cm3 konz. Salzsäure und 10 cm3 Äthanol wurde 56 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit 3n Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die entstehende organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert und lieferte 7 -Chlor-5-phenyl- 1,2-dihydro-3H -1 P-benzodiazepin, das bei Umkristallisation aus Petroläther (Siedepunkt 30-60 ) gelbe Nadeln bildete, die bei 170-171 schmolzen.
Die Hydrierung dieser Verbindung liefert 7-Chlor-5-phenyl - l,2,4,5-tetrahydro-3H- 1 ,4-benzodiazepin-2(1H) -on, das Hydrochlorid davon formt leicht gelbe Platten (von Methanol/Aceton); Schmelzpunkt 259-2600 (Zers.).
Zu einer Lösung von 10,2 g 7-Chlor-5-phenyl-1,2-di- hydro-3H-l A-benzodiazepin in 100 cm3 Dimethylformamid wurden unter Rühren 2 g einer 53%-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl gegeben. Das Gemisch wurde in einem Wasserbad von 650 35 Minuten lang erhitzt und auf Zimmertemperatur abgekühlt; dann wurden 3,6 cm3 Methyljodid hinzugegeben. Nach Rühren während 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge eines Gemisches von Äther und Petroläther (1:1) gelöst und auf einer Chromatographiesäule (3,5 cm Durchmesser) adsorbiert, die mit 300 g Woelm .Aluminiumoxyd, Aktivitätsstufe I, und dem gleichen Lösungsmittelgemisch hergestellt worden war. Die Säule wurde zuerst mit 2,8 Liter eines Gemisches von Äther und Petroläther (1:1), dann 500 cm3 eines 75%-igen Gemisches von Äther und Petroläther (3 :1), schliesslich mit 500 cm3 absolutem Äther eluiert.
Die Eluate wurde vereinigt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus einer kleinen Menge eines Gemisches von Äther und Petroläther kristallisiert, wobei er rohes 7-Chlor-5-phenyI-1-methyl-1, 2-dihydro- -3H- 1 ,4-benzodiazepin-hydrochlorid lieferte. Das Hydrochlorid wurde durch Behandlung mit kalter verdünnter Natriumhydroxydlösung und Extraktion der freien Base in Äther in die freie Base übergeführt.
Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, wobei sie die freie Base lieferten, die nach mehrfachen Umkristallisationen aus Pentan bei -700 sehr blass gelbe Prismen lieferte, die bei 95-970 schmolzen,
Die Base wurde durch Behandlung mit methanolischer Salzsäure und nachfolgende Ausfällung des Hydrochlorids durch Zugabe von Äther und Petroläther in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt. Das so erhaltende Hydrochlorid bildete nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Äther orangefarbene Nadeln, die bei 259-2600 schmolzen.
Die Hydrierung dieser Verbindungen Iiefert 7-Chlor - 1 -methyl-5-phenyl. 1 ,2,4,5-tetrahydro-3H- 1 4-benzodiaze pin-2(1H)-on und formt leicht gelbe Nadeln (von Pentan); Schmelzpunkt 60-620.
Beispiel 2
Eine Lösung von 2,3 g 2-Amino-5-chlor-benzophenon und 2,5 g p-Bromäthylphthalimid in 30 cm3 Dimethylformamid wurde 16 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert und lieferte rohes Reaktionsprodukt, das aus Äther kristallisiert wurde und gelbe Kristalle von N-[2-(4-Chlor-2-benzoylanilino)-äthyl]-phthali- mid von Smp. 171-1730 bildete.
Zu 30 cm3 70%-iger Schwefelsäure, die auf 1350 erhitzt war, wurde 1 g N-[2-(4-Chlor-2-benzoylanilino)- -äthyf]-phthalimid gegeben. Die Temperatur wurde auf
1790C erhöht; nach einer halben Stunde wurde die Lösung über Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 40%-igem Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die entstehende organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert und lieferte 7 -Chlor-5-phenyl-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin.
Eine Lösung von 1 g 7-Chlor-5-phenyl-1,2-dihydro- -3H-l 4-benzodiazepin in einem Gemisch von 15 cm3 Pyridin und 10 cm3 Essigsäureanhydrid wurde 5 Stunden lang bei Zimmertemperatur belassen und dann im Va- kuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert und lieferte 1-Acetyl-7-chlor-5-phenyl -1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin, das bei Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Äther und Petroläther farblose Prismen bildete, die bei 165-1660 schmolzen.
Beispiel 3
Eine Suspension von 126,5 g 1-Methyl-7-nitro-5-phe. nyl- 1 ,2-dihydro-3H-1 4-benzodiazepin, erhalten analog der Verfahrensweise von Beispiel 1, in 2,2 Liter Methanol wurde bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck in Gegenwart von 5 Esslöffel voll Raneynickel hydriert.
Nach Absorption von 1,35 Mol Wasserstoff (3 Stunden) wurde das Raneynickel abfiltriert, das Filtrat mit einem Überschuss von methanolischem Chlorwasserstoff angesäuert und die Lösung im Vakuum unter Rühren auf ein kleineres Volumen eingeengt. Äther wurde zugegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und gaben orangefarbene Prismen von 7-Ami no- 1 methyl-5-phenyl- 1 ,2-dihydro-3H - 1 4-benzodiazepin- dihydrochlorid, die nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Äther bei 267-2680 schmolzen.
Eine eiskalte Lösung von 20 g 7-Amino-1-methyl.5.
-phenyl- 1 ,2-dihydro-3H- 1 ,4-benzodiazepin-dihydrochlorid in Wasser wurde mit 50%-igem Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, zu einem kleinen Volumen eingeengt und mit Petroläther behandelt. Die kristalline Base 7-Amino-l -methyl-5-phenyl- 1,2- -dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin wurde durch Filtration abgetrennt und aus Äther umkristallisiert, wobei sie gelbe Prismen, die bei 158-1590 schrnolzen, bildete. Die so hergestellte Verbindung ist unter anderem als Appetitzügler brauchbar.
Eine Lösung von 1,6 g 7-Amino-1-methyl-5-phenyl - 1,2- dihydro - 3H -1,4- benzodiazepin - dihydrochlorid in einem Gemisch von 20 cm3 Pyridin und 10 cm3 Essigsäureanhydrid wurde 60 Stunden lang bei Zimmertemperatur belassen. Das ausgefällte kristalline Hydrochlorid des Reaktionsproduktes wurde durch Filtration abgetrennt und in Eiswasser gelöst. Die Base wurde durch Behandlung mit verdünntem Natriumhydroxyd in Freiheit gesetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die or ganische Schicht wurde getrocknet, im Vakuum einge engt und der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert und lieferte 7-Acetamido-1-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro -lH.1,4-benzodiazepin, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Petroläther gelbe Prismen bildete, die bei 176-1770 schmolzen.
Beispiel 4
2,7 g 7-Nitro-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin, erhalten analog der Verfahrensweise von Beispiel 1, Abschnitt 1 und 2, gelöst in 100 cm3 Methanol, wurden bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 3 g feuchtem Raneynickel hydriert. Nach einer Stunde waren 0,03 Mol Wasserstoff adsorbiert worden und die Aufnahme kam zu einem vollständigen Stillstand. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und mit einem Überschuss methanolischer Salzsäure angesäuert. Das kristalline 7-Amino-5-phenyl- 1 ,2-dihydro-3H.1 ,4-benzodiazepin-dihydrochlorid wurde durch Zugabe von Äther ausgefällt und bildete nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Äther gelbe Nadeln, die über 2500 schmolzen.
In analoger Weise können gemäss Beispielen folgende Verbindungen hergestellt werden: 5-Phenyl- 1 ,2-dihydro-3H-1 4-benzodiazepin, gelbe Nadeln aus Petroleumäther; Schmelzpunkt 1451470.
7-Chlor-5- (2-chlorphenyl) -1 ,2-dihydro-3H - 1,4 - benzodi- azepin, gelbe Kristalle aus Benzin-Petroläther; Schmelzpunkt 175-1770.
Die Reduktion dieser Verbindung liefert: 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1, 2, 4, 5-tetrahydro-3H-1, 4-ben- zodiazepin. Das Hydrochlorid davon formt weisse Nadeln (aus Äthanol/Äther); Schmelzpunkt 275-2800.
5-(2'-Chlorphenyl)-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin, gelbe Plättchen aus Benzol; Schmelzpunkt 165-167 .
5-(4'-Chlorphenyl)-1,2-dihydro-1-methyl-3H-1,4-benzodiazepin, gelbe Prismen aus Methanol; Schmelzpunkt 151-1530. l-Methyl-7-nitro-5-phenyl-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodi- azepin, gelbe Plättchen aus wässrigem Äthanol; Schmelzpunkt 187-1880.
7-Nitro-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin, gelbe Nadeln aus Aceton; Schmelzpunkt 211-2120.
7-Dimethylamino-1-methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4benzodiazepin, sechseckige Plättchen aus wässrigem Äthanol; Schmelz- punkt 115-1170.
7-Dimethylamino-1-methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4 -benzodiazepin-dihydrochlorid, Prismen aus Äthanol/Äther; Schmelzpunkt 252-2540.
7-Brom-2,3-dihydro-5.phenyl.lH.1 4-benzodiazepin, gelbe Plättchen aus wässrigem Äthanol; Schmelzpunkt
172-1750.
7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-1H-1,4-benzodiaze pein, gelbe Prismen aus wässrigem Äthanol; Schmelzpunkt 160-1630.
7-Methyl-2, 3-dihydro-5-phenyl-lH-1, 4-benzodiazepin, gelbe Platten aus wässrigem Äthanol; Schmelzpunkt 130-1320.
7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2-methoxyphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin, flache gelbe Prismen aus wässrigem Äthanol; Schmelzpunkt 190-1910.
7-Carboxy-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepinhydrochlorid-monohydrat, flache, gelbe Prismen aus Wasser; Schmelzpunkt 3153160 (Zers.).