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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten
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allgemeine Formel I wiedergegeben werden :
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R3Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, einschliesslich sowohl anorganischen als auch organischen Säuren, wie z. B. Salpetersäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phos- phorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung mit der allge-
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worin R1 und R Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, niedere Alkenyl- oder niedere Alkanoylreste, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, jeder der Reste R.,R und R6 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Trifluormethyl-, Amino-, Nitro-, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfonyl-, niedere
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hydrid reduziert wird und gewünschtenfalls ein in solcher Weise erhaltenes, basisches Reaktionsprodukt in ein saures Additionssalz überführt, wobei man gegebenenialls Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R1 oder Ra ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Alkylierung,
Alkenylierung oder Alkanoylie-
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schliesslich letztgenannte Aminogruppe diazotiert und gegen eine Cyangruppe bzw. ein Halogenatom austauscht. Diese Reaktion kann bei Zimmertemperatur sowie auch über oder unter Zimmertemperatur ausgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B.
Tetrahydrofuran, Benzol, Dioxan, Diäthyläther od. dgl. ausgeführt. Die Reaktion wird unter wasserfreien
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Es ist gefunden worden, dass die Anwendung von Wärme die Bildung der 1, 2, 4, 5-Tetrahydroderivate begünstigt, wie dies auch die Anwesenheit eines Substituenten in der l-Stellung tut, d. h. wo Rl kein Was-
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liefert natürlich ein 1,2,4,5-Tetrahydroderivat. In Fällen, wo eine 1, 2-Dihydroverbindung gebildet wird, führt die weitere Behandlung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, zur Erzeugung des 1,2,4,5-Tetrahydroderivats.
Die Behandlung von Verbindungen der Formel II mit Lithiumaluminiumhydrid, worin einer oder mehrere der Reste R,R,R,R und R6 einen Substituenten darstellen, der für die Reduktion durch Lithiumaluminiumhydrid empfänglich ist, führt natürlich zur Reduktion des genannten Substituenten oder der genannten Substituenten. Wenn beispielsweise in dem Ausgangsmaterial der obigen Formel II einer der Reste R.,R oder R6 eine Nitrogruppe ist, würde dieser Substituent im entsprechenden Endprodukt der obigen Formel I zur Aminogruppe reduziert werden. In ähnlicher Weise würde jede vorhandene niedere Alkylsulfinylgruppe zu einer niederen. Alkylthiogruppe reduziert werden.
Auch wenn R1 ooer R, eine niedere Alkanoylgruppe bedeutet, wird durch Reduktion eine niedere Alkylgruppe erhalten.
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Der obigen Formel I entsprechende Verbindungen, die mittels des erfindungsgemässen Verfahrens erhalten werden, können in andere Verbindungen, die der Formel I entsprechen, übergeführt werden. Beispielsweise können der obigen Formel I entsprechende Verbindungen, worin entweder Rl oder R ein Wasserstoffatom ist, in die entsprechenden Verbindungen übergeführt werden, worin das Wasserstoffatom durch Alkylierung, Alkenylierung oder Alkanoylierung durch einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyloder niederen Alkanolrest ersetzt ist. 1, 2, 4, 5-Tetrahydroverbindungen können durch Reduktion. z. B. mittels Lithiumaluminiumhydrid, der entsprechenden 1, 2-Dihydroverbindungen erhalten werden.
Verbindungen, worin einer der Reste R und R6 ein Wasserstoffatom ist, können nitriert werden. Verbindungen, worin R4'Rs oder R eine Aminogruppe bedeutet, können acyliert werden, um die entsprechenden Verbindungen zu liefern, die einen niederen Alkanoylaminosubstituenten tragen, oder können z. B. mit salpetriger Säure diazotiert und gegen die Cyangruppe oder ein Halogenatom ausgetauscht werden.
Manche der im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind neu. Die Herstellung derselben wird in den Beispielen offenbart.
Verbindungen der obigen Formel I und medizinisch verwendbare Säureadditionssalze derartiger Verbindungen sind wertvolle therapeutische Mittel, die als muskelentspannende Mittel, Beruhigungsmittel und krampflösende Mittel brauchbar sind. Diese Verbindungen können als Medikamente in Form pharmazeutischer Präparate verwendet werden, die die Verbindungen oder Salze davon im Gemisch mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger, der für enterale, z. B. orale, oder parenterale Verabreichung geeignet ist, enthalten. Um die Präparate herzustellen, können Substanzen verwendet werden, die mit den Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Laktose, Stärken, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzenöle, Gummis, Polyalkylenglykole, natürliche Vaseline oder jeder andere bekannte Träger, der für die Herstellung von Medikamenten verwendet wird.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, beispielsweise als Tabletten, Dragees, Suppositorien oder Kapseln, oder in flüssiger Form, beispielsweise als Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, vorliegen. Gewünschtenfalls können sie sterilisiert werden und/oder Hilfssubstanzen enthalten, wie z. B.
Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zum Ändern des osmoti- schen Druckes oder Puffer. Sie können auch in Kombination andere therapeutisch brauchbare Substanzen enthalten.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, aber nicht beschränken. Andere Ausführungformen sind für den Fachmann offensichtlich und werden vom Rahmen der Erfindung umfasst. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben, und alle Schmelzpunkte sind korrigiert.
Beispiel l : Zu einem Gemisch von 6 g Lithiumaluminiumhydrid und 100 cm3 trockenem Tetra-
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fluss erhitzt, bis es dunkel wurde (zirka 10 min). Es wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und weitere 30 min lang gerührt. Der Überschuss Lithiumaluminiumhydrid wurde mit Äthylacetat und feuchtem Äther zersetzt. Das Gemisch wurde über Filterschleim filtriert, die organische Schicht wurde abge-
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4-benzodiazepin.methylformamid wurden unter Rühren 2 g einer zuigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl gegegeben. Das Gemisch wurde in einem Wasserbad von 650 35 min lang erhitzt und auf Zimmertemperatur abgekühlt ; dann wurden 3, 6 cms Methyljodid hinzugegeben.
Nach Rühren während 30 min wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge eines Gemisches von Äther und Petroläther (1 : 1) gelöst und auf einer Chromatographiesäule (3, 5 cm Durchmesser) adsorbiert, die mit 300 g Aluminiumoxyd, Aktivitätsstufe I, und dem gleichen Lö-
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wurdetriert. Der Rückstand wurde aus einer kleinen Menge eines Gemisches von Äther und Petroläther kristallisiert, wobei er rohes 7-Chlor-5-phenyl-1-methyl-1, 2-dihydro-3H-1, 4 - benzodiazepin - hydrochlorid lieferte.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden :
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25 g wasserfreier Chlorwasserstoff wurden in ein gerührtes Gemisch eingeleitet, das 23,2 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 15 g Glycin und 250 cm3 Pyridin enthielt. 25 cm3 Pyridin wurden abdestilliert, und das Gemisch wurde 24 h lang am Rückfluss gekocht. Dann wurden 50 ems Pyridin abdestilliert und weitere 25 g Chlorwasserstoff eingeleitet, wonach 50 cms Pyridin abdestilliert wurden. Frisches Pyridin wurde nach jeder Destillation zugegeben, um das Volumen konstant zu halten. Das Gemisch wurde während weiterer 24 h am Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Benzol und Wasser verteilt, und dann wurde die Benzolschicht mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die Benzollösung im Vakuum konzentriert.
Der Rückstand, 7-CMor-5-phe- nyI-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on, wurde aus einem Gemisch von Äther und Petroläther kristallisiert und mit siedendem Äther gewaschen.
Beispiel 2 : Eine Lösung von 1 g 7-Chlor-5-phenyl-1, 2-dihydro-3H 1. 4-benzodiazepin În einem Gemisch von 15 cm Pyridin und 10 cm Essigsäureanhydrid wurde 5 h lang bei Zimmertemperatur belassen und dann im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert und lieferte 1-Acetyl-7-chlor-5-phenyl-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin, das bei Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Äther und Petroläther farblose Prismen bildete, die bei 165-166 schmol- zen.
Beispiel 3 : Zu 6, 9 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ems trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 21 g 7-Chlor-4, 5-dihydro-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1Hj-on in 300 cm Tetrahydrofuran gegeben. Die Zugabe wurde so schnell ausgeführt, wie es das Schäumen gestattete. Dann wurde das Gemisch am Rückfluss erhitzt und die heftige Reaktion durch Kühlen gemässigt. Das Gemisch wurde dann bei Zimmertemperatur gerührt, bis die Reaktion nachliess, dann 1/2 h am Rückfluss erhitzt, mit Äthylacetat und feuchtem Äther zersetzt und über Filterschleim filtriert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in Methanol gelöst und mit einem geringfügigen Überschuss von methanolischem Chlorwasserstoff angesäuert.
Aceton wurde zugegeben, was die Kristallisation des rohen 7-Chlor-5-phenyl-1, 2,4, 5-tetrahydro-3H-benzodiazepin- - hydrochlorids verursachte, das abfiltriert wurde. Eine weitere Probe wurde aus einem Gemisch von Methanol und Aceton umkristallisiert und bildete schwach gelbe Platten von 7-Chlor-5 -phenyl-l, 2,4, 5-tetrahydro-3H-benzodiazepin-hydrochlorid, das bei 259 - 2600 unter Zersetzung schmolz.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden :
10,8 g 7-Chlor-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on wurden in 120 cm3 Eisessig gelöst und in
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das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde aus verdünntem Dimethylformamid umkristallisiert. Das reine Produkt 7-Chlor-5-phenyl-4, 5-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on schmolz bei 184, 5 - 185, 50.
Beispiel 4 : Zu 1, 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ems wasserfreiem Äther wurden 4, 7 g 5-Phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 1 h lang gerührt, 5 h am Rückfluss erhitzt und dann gekühlt. Feuchter Äther wurde zugegeben, und das Gemisch wurde über Filterschleim filtriert. Das Filtrat wurde getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand kristallisierte aus einem Gemisch von Äther und Petrol ther und lieferte 5-Phenyl-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin, das nach Kristallisation aus Petroläther gelbe Nadeln bildete, die bei 145-147 schmolzen.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden :
Ein Gemisch von 16, 8 g 2-Aminobenzophenon, 11, 9 g Glycinäthylesterhydrochlorid und 200 cm Pyridin wurde zum Rückfluss erhitzt. Nach 1 h wurden 20 ems Pyridin abdestilliert. Die Lösung wurde 15 h lang am Rückfluss erhitzt, dann wurden 11,9 g Glycinäthylesterhydrochlorid zugegeben, und das Erhitzen am Rückfluss wurde weitere 4 h lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und dann mit Äther und Wasser verdünnt. Das Reaktionsprodukt 5-Phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (1H) -on kristallisiert aus, wurde abfiltriert und dann aus Aceton umkristallisiert in Form von farblosen rhombisehen Prismen vom Schmelzpunkt 182 - 1830.
Beispiel 5 : 9, 5 g 7-Chlor-5- (2'-chlorphenyl)-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)-on, das in einem Soxhletextraktor enthalten war, wurde langsam durch Extraktion mit am Rückfluss kochendem Äther in eine siedende Lösung eluiert, die 2, 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 cm absolutem Äther enthielt.
Nach 22 h war alles Ausgangsmaterial gelöst, und ein gelber Niederschlag wurde gebildet. Der Überschuss von Lithiumaluminiumhydrid wurde durch vorsichtig Zugabe von 10 cm3 Wasser zerstört, und das entstehende Gemisch wurde mit einer grossen Menge Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Die Äther-
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lösung lieferte nach Einengen und Zugabe von Petroläther gelbe Kristalle von 7-Chlor-5- (2'-chlorphe- nyl)-l, 2-dihydlo-3H-l, 4-benzodiazepin, die nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther bei 175-177 schmolzen.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden : o-Chlorbenzoylchlorid (600 g) wurde in einem 5 1-Dreihalskolben, der mit Thermometer, mechanischem Rührer und Rückflusskondensator versehen war, auf 1100 erhitzt. Dazu wurde p-Chloranilin (175 g) unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde dann auf 180 erhitzt, und Zinkchlorid (230 g) wurde zugegeben. Die Temperatur wurde nun allmählich auf 220 - 2300 erhöht und dort gehalten, bis die Entwicklung von HCl aufgehört hatte (1-2 h). Nach dem Abkühlen auf 120 wurde vorsichtig Wasser zugegeben und das Gemisch zum Rückfluss erhitzt. Die heisse Wasserschicht wurde dekantiert und dieses Verfahren zwei-oder dreimal wiederholt.
Die wasserunlösliche braune Masse wurde endlich in einem Gemisch von 350 en Wasser, 500 cm3 Essigsäure und 650 cm konz. Schwefelsäure suspendiert und 17 h lang am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die homogene dunkle Lösung in Eiswasser gegossen, das Gemisch mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit 2n-Natriumhydroxyd neutralisiert. Einengen der Ätherlösung und Zugabe einer kleinen Menge Petroläther lieferte 2-Amino-2', 5-dichlorbenzophenon in gelben Kristallen, die nach Umkristallisation aus Äther-Petroläther die reine Verbindung vom Schmelzpunkt 88-89 lieferten.
2-AJ11ino-2'. 5-dichlorbenzophenon (112 g) wurde in einer Lösung gelöst, die Glycinäthylesterhydrochlorid (180 g) in Pyridin (500 ems) und Piperidin (5 cm3) enthielt. Nach dem Erhitzen am Rückfluss während 18 h wurden die Lösungsmittel verdampft, der Rückstand in Äther aufgenommen und der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen. Die Ätherphase wurde wiederholt mit 2n-HCl extrahiert, wodurch das Salz des Reaktionsproduktes vom unumgesetzten Keton, das im Äther bleibt, getrennt wurde. Die saure wässerige Lösung wurde neutralisiert und mit Äther extrahiert, wodurch 7-Chlor-5- (2'-chlorphenyl)-3H-l, 4benzodiazepin-2 (lH)-on erhalten wurde. Nach Umkristallisation aus Methanol bildet das Produkt Kristalle, die bei 199 - 2010 schmelzen.
Beispiel 6 : 10 g 7-Chlor-5- (2'-chlorphenyl)-1-methyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)-on, das in einem Soxhletextraktor enthalten war, wurde langsam durch Extraktion mit am Rückfluss kochendem Äther in eine siedende Lösung eluiert, die 2, 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 cm3 absolutem Äther enthielt. Nach 18 h war alles Ausgangsmaterial aufgelöst, und eine rosa Lösung wurde gebildet. Der Überschuss vpn Lithiumaluminiumhydrid wurde durch vorsichtige Zugabe einer Meinen Menge Wasser zer- stört, und das entstehende Gemisch wurde mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert.
Die Ätherlösung lieferte nach Einengen und Zugabe von Petroläther farblose Prismen von 7-Chlor5- (2' chlorphenyl) -1-me- thyl-1. 2, 4, 5-tetrahydro-3H-1, 4-benzodiazepin, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther bei 133 - 1350 schmolz.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden : 7-Chlor-5- (2'-chlorpbenyl)-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on (15, 2 g) wurde in Methanol (250 cm3) gelöst, und eine In-Lösung von Natriummethoxylat (50 cm3) wurde zugegeben. Das Lösungsmittel wurde
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Hauptmenge des Lösungsmittels im Vakuum verdampft, der Rückstand in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Aus dieser Ätherlösung wurden Kristalle isoliert, die nach Umkristallisation aus Methanol 1-Methyl-7-chlor-5- (2'-chlorphenyl)-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)-on vom Schmelzpunkt 135 - 1380 lieferte.
Beispiel 7 : 5 g 7-Ghlor-4, 5-dihydro-5- (2-chlorphenyl)-1-methyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)- - on, die in einem Soxhletextraktor'enthalten waren, wurden langsam durch Extraktion mit am Rückfluss kochendem Äther in eine siedende Lösung von 1, 19 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 cm3 Äther eluierr.
Nach dem Kochen am Rückfluss während'22 h wurde der Überschuss Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von 10 cm3 Wasser zerstört. Die Emulsion wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Petroläther kristallisiert und das Produkt dann aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther umkristallisiert, wobei sich Prismen von 7-Chlor-5- (2'-chlorphe- nyl) -1-methyl-1, 2, 4,. 5-tetrahydro-3H-1, 4 benzodiazepin bildeten, die bei 133-135 schmolzen.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden :
11, 5 g 7-Chlor-5- (2'-chlorphenyl)-1-methyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)-on wurden in 200 cm Essigsäure gelöst und nach der Zugabe von 0, 5 g PtO2 in einer Wasserstoffatmosphäre (eine Atmosphäre, 250) geschüttelt. Nach der Aufnahme von 1050 cm3 Wasserstoff wurde der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand mit einer Natriumhydroxydlösung behandelt und filtriert. Kri-
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stalle von 7-Chlor-4, 5-dihydro-5- (2'-chlorphenyl)-1-methyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)-on wurden erhalten, die nach mehreren Umkristallisationen aus Alkohol und Äther bei 168 - 1710 schmolzen.
Beispiel 8 : Eine Lösung von 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (IH)-on (57,0 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (500 cm, über Lithiumaluminiumhydrid destilliert und frisch durch aktiviertes Aluminiumoxyd filtriert) wurde tropfenweise im Verlaufe von 2 h zu einer gerührten, am Rückfluss kochenden Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (15,2 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (500 cm) gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Rühren und Erhitzen am Rückfluss weitere 3 h lang fortgesetzt, und das Gemisch wurde dann in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit überschüssiger gesättigter wässeriger Natriumsulfatlösung behandelt, wonach wasserfreies Natriumsulfat verwendet wurde, um die Produkte zu trocknen.
Die anorganischen Salze wurden abfiltriert, gründlich mit Äther gewaschen, und die Filtrate wurden verdampft, wobei sie das rohe Produkt als Gummi lieferten. Dieser wurde in Äther gelöst, und das basische Material wurde in eiskalte In-Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wurde mit Eis gekühlt und mit 3n-Natriumhydroxydlösung basisch gemacht, was zur Ausfällung des Produktes führte. Der Niederschlag wurde Í11 Äther extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, wobei er 7-Chlor-l-methyl- -5-phenyl-1, 2,4, 5-tetrahydro-3H-1, 4-benzodiazepin als blass braunen Gummi lieferte.
Dieses Material wurde durch Zugabe von 2n-Salzsäure in Methanol (1, 05 Äquivalente) in das Hydrochlorid übergeführt, wonach das Hydrochlorid mit Äther und Petroläther ausgefällt wurde. Das letztere wurde weiter gereinigt, indem es mit Benzol gewaschen wurde, und bildete nach Umkristallisation aus Methanol-Äther-Petrol- äther blass gelbe Platten. Dieses Material wurde durch Behandlung mit eiskalter verdünnter Natriumhy- droxydlösung und Extraktion mit Äther in die freie Base übergeführt. Verdampfung des Ätherextraktes lieferte einen blass gelben Gummi, der aus Pentan bei-700 leicht kristallisiert wurde.
Weitere Umkristalli- sationen aus Pentan lieferten blass gelbe Nadeln von 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1, 2, 4, 5-tetrahydro- - 3H-1, 4-benzodiazepin, das bei 60-62 schmolz.
Die Base wurde durch Behandlung mit methanolischer Salzsäure und nachfolgender Zugabe von Äther und Petroläther wie vorstehend beschrieben wieder in das Hydrochlorid übergeführt. Nach weiteren Umkristallisationen aus Methanol-Äther bildete es farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 258 - 2590.
Die Base wurde auch durch Behandlung einer Lösung der Base in Äther mit einer ätherischen Lösung von Picrinsäure (1 Äquivalent) in das Monopicrat übergeführt. Das entstehende kristalline Picrat wurde weiter aus Aceton Hexan und dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei es leuchtend gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 202-204 lieferte.
7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-l, 2, 4, 5-tetrahydro-3H-1, 4-benzodiazepin (2, OJ g) wurden in kaltem Methyljodid (9, 1 g) gelöst und 3 Tage bei Zimmertemperatur gehalten. Der Überschuss Methyljodid wurde im Vakuum bei 200 verdampft und das entstehende Produkt in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit verdünnter wässeriger Natriumhydroxydlösung, danach mit Wasser gewaschen, bis sie neutral war, und dann verdampft, wobei sie 7-Chlor-1,4-dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin als blass braunen Gummi lieferte.
Diese Base wurde gereinigt, indem sie in In-Salzsäure gelöst und die entstehende Lösung mit Äther extrahiert wurde, um die nicht basischen Materialien zu entfernen. Die saure wässerige Schicht wurde dann mit verdünnter Natriumhydroxydlösung basisch gemacht, und das ausgefällte Produkt in Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, bis er neutral war, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, wobei er die gereinigte Base als blass gelben Gummi lieferte. Diese wurde in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt, indem sie in Methanol gelöst, mit methanolischer 2n-Salzsäure (l, l Äquivalente) versetzt und dann das Hydrochlorid durch Zugabe von Äther und Petroläther ausgefällt wurde.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden : 1, 08 g Natriummethylat wurden zu einer Lösung von 5,4 g 7-Chlor-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiaze- pin-2 (lH)-on in 300 cm Benzol zugegeben. 100 ems Benzol wurden abdestilliert, um das in Freiheit gesetzte Methanol zu entfernen, dann wurden 1, 9 cm3 Dimethylsulfat zugegeben.
Die Lösung wurde 1 h lang am Rückfluss gekocht, danr mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im
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4-benzodiazepin-2 (lH)-on wurdeBeispiel 9 : Zu einer Suspension von 2, 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 1000 ems absolutem Äther wurden 10 g 7-Chlor-5- (2'-chlorphenyl)-4, 5-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on zugegeben und das Gemisch 21 h lang am Rückfluss erhitzt. Nach der tropfenweise Zugabe von 50 cm Wasser zu der gerührten und gekühlen Suspension wurde die Ätherlösung mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der
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Äther wurde verdampft und der Rückstand mit 50 en ? einer l oigen Lösung von Salzsäure in Äthanol behandelt.
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum auf einem Dampfbad entfernt und der Rückstand in Äthanol gelöst und das Lösungsmittel wieder wie oben verdampft, um den Überschuss von Salzsäure zu entfernen. Der Rückstand wurde dreimal aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei er 7-Chlor-5- (2'-chlorphenyl)-1, 2, 4, 5-tetrahydro-3H-1, 4-benzodiazepin-hydrochlorid als weisse Nadeln lieferte, die bei 275 - 2800 unter Zersetzung schmolzen.
Beispiel 10 : Eine Lösungvon5, Og7-Chlor-l, 4-dimethyl-4, 5-dihydro-5-phenyl-3H-l, 4-ben- zodiazepin-2 (lH)-on in 100 cms Äther wurde mit 0, 95 g Lithiumaluminiumhydrid behandelt und das entstehende Gemisch 3 h lang unter Rückfluss gerührt. Dann wurde überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe eines Gemisches von Äther und Äthylacetat 1 : 1 zerstört. Eine gesättigte Lösung von Kaliumhydrogencarbonat in Wasser wurde zugegeben, bis die entstehende graue Festsubstanz koagulierte.
Diese wurde abfiltriert und gründlich mit Äther gewaschen. Die Ätherwaschflüssigkeiten und Filtrate wurden vereinigt, mit 50 cm Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels gab ein blassgelbes Öl, das in einer kleinen Menge Methanol gelöst wurde, und die entstehende Lösung wurde mit einem Überschuss methanolischer Salzsäurelösung behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. und das zurückbleibende Hydrochlorid zweimal aus Aceton umkristallisiert, wobei es weisse Prismen von 7-Chlor-1, 4-dimethyl-1. 2,4, 5-tetra- hydro-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 225 - 2280 ergab.
Eine kleine Menge des obigen Hydrochlorids wurde in Wasser gelöst, die entstehende Lösung mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und die Base in Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurde mit Wasser alkalifrei gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert und lieferte 7-Chlor- - 1, 4-dimethyl-1. 2, 4, 5-tetrahydro-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin als weisse Prismen, die bei 79 bis 80 schmelzen.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden :
24 g 7-Chlor-4, 5-dihydro-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on wurden in einen 500 cm3Dreihalsrundkolben gebracht, der mit einem Rührer und einem Rückflusskondensator versehen war ; die Verbindung wurde dann in 100 cm3 N, N-Dimethylformamid gelöst und das Natriumderivat hergestellt, indem die entstehende Lösung 1 h lang mit 23, 9 cm3 einer Lösung von Natriummethylat in Methanol (0, 0044 Mol/cm3) erwärmt und gerührt wurde. Dann wurden 125, 4 g Methyljodid zugegeben und die entstehende Lösung 1 h bei Zimmertemperatur und dann 7 h bei zirka 500 gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 250 ems Methylenchlorid gelöst.
Diese Lö-
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Ätherlösung wurde dann durch eine Schicht von 50 g neutralem Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe I (Woelm) filtriert, die gründlich mit Äther eluiert wurde, bis die Ätherwaschflüssigkeiten farblos waren, Die Ätherfraktionen wurden dann vereinigt und das Lösungsmittel entfernt, wobei sie ein blassgelbes Öl gaben, das aus Hexan kristallisiert und umkristallisiert wurde und 7-Chlor-1, 4-dimethyl-4, 5-dihydro- -5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)-on vom Schmelzpunkt 90 - 910 lieferte.
Beispiel 11 : 8 g 5- (2'-Chlorphenyl) -3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH) -on, das in einem Soxhlct- extraktor enthalten war, wurde langsam in eine siedende Lösung von 5,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 cms'Äther extrahiert. Nach 20 h wurde die Lösung gekühlt, und der Überschuss von Lithiumaluminiumhydrid wurde durch Zugabe von Äthylacetat und Wasser zerstört. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel entfernt, und der kristalline Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert, wobei er gelbe Plättchen von 5-(2'-Chlorphenyl)-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 165 bis 1670 lieferte.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden :
Eine gerührte Lösung von 75 g 2-Amino-2'-nitro-benzophenon in 700 cm heisser konz. Salzsäure wurde auf 00 gekühlt, und eine Lösung von 21, 5 g Natriumnitrit in 50 ems Wasser wurde im Verlaufe von 3 h zugegeben. Die Temperatur der Suspension wurde während der Zugabe auf 2-7 gehalten. Die entstehende klare Lösung wurde in eine gerührte Lösung von 37 g Cuprochlorid in 350 cm3 Salzsäure 1 : 1 gegossen. Die Festsubstanz, die sich nach einigen Minuten gebildet hatte, wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.
Kristalle von 2-Chlor-2'-nitrobenzophenon, die bei 76 - 790 schmolzen, wurden erhalten.
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Eine Lösung von 20 g 2-Chlor-2'-nitrobenzophenon in 450 cm3 Äthanol wurde bei Normaldruck und Zimmertemperatur mit Raneynickel hydriert. Nach Aufnahme von zirka 6 1 Wasserstoff wurde der Kata-
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Alkohol gelöst, und bei Zugabe von Wasser wurden Nadeln von 2-Amino-2'-chlorbenzophenon vom Schmelzpunkt 58 - 600 erhalten.
Zu einer Lösung von 42 g 2-Amino-2'-chlorbenzophenon in 500 cm3 Benzol wurden tropfenweise 19 cms Bromacetylbromid zugegeben. Nach dem Erhitzen am Rückfluss während 2 h wurde die Lösung abgekühlt, mit 2n-Natriumhydroxyd gewaschen und verdampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und gab Kristalle von 2-Brom-2'- (2-chlorbenzoyl)-acetanilid vom Schmelzpunkt 119-121 .
Zu einer Lösung von 14, 5 g 2-Brom-2'- (2-chlorbenzoyl) -acetanilid in 100 cm Tetrahydrofuran wurde ein Überschuss von flüssigem Ammoniak (zirka 150 cm) zugegeben. Das Ammoniak wurde mit einem Trockeneiskondensator 3 h lang am Rückfluss erhitzt, wonach das Ammoniak verdampfen gelassen und die Lösung in Wasser gegossen wurde. Kristalle von 2-Amino-2'-(2-chlorbenzoyl)-acetanilin wurden gesammelt, die nach Umkristallisation aus Äthanol bei 162 - 1640 schmolzen.
Eine Lösung von 3 g 2-Amino-2'-(2-chlorbenzoyl)-acetanilid in 50 cm Pyridin wurden 24h lang am Rückfluss erhitzt, wonach das Pyridin im Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde aus Methanol und einem Gemisch von Dichlormethan und Äther umkristallisiert und gab Kristalle von 5- (2'-Chlorphenyl) - -3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on vom Schmelzpunkt 212-213
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12 :Äther gegeben und das Gemisch 3 h lang unter Rückfluss gerührt. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wurde dann durch Zugabe eines Gemisches von Äther und Äthylacetat 1 : 1 zerstört. Eine gesättigte Lösung von Kaliumhydrogencarbonat wurde zugegeben, bis eine Festsubstanz koagulierte. Diese wurde filtriert und gründlich mit Äther gewaschen.
Die Ätherwaschflüssigkeiten und das Filtrat wurden vereinigt, mit 50 cm3 Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels lieferte sin Öl, das in einem kleinen Volumen Methanol gelöst wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei
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hitzt, bei welcher Temperatur 87 g Zinkchlorid eingeführt wurden, die Temperatur auf 200 - 2050 erhöht und dort 40 min lang gehalten wurde. Die goldgefärbte Schmelze wurde durch sorgfältige Zugabe von 500 cm3 3n-Salzsäure abgeschreckt und das entstehende Gemisch 5 min lang am Rückfluss erhitzt.
Die saure Lösung wurde dekantiert und das Verfahren dreimal wiederholt, um alle Fluorbenzoesäure zu entfernen. Der graue körnige Rückstand wurde in 300 cm3 75%iger (Volumen/Volumen) Schwefelsäure gelöst und 40 min lang am Rückfluss erhitzt, um die Hydrolyse zu vervollständigen. Die heisse Lösung wurde über 1 kg Eis gegossen und mit Wasser auf 2 1 verdünnt. Das organische Material wurde mit 4 Portionen von 300 cm Methylenchlorid extrahiert, die anschliessend mit 2 Portionen von 500 cm 3n-Salz- säure gewaschen wurden, um Spuren Chloranilin zu entfernen, mit 3 Portionen von 500 cms 5n-Natrium- hydroxydlösung gewaschen wurden, um Fluorbenzoesäure zu entfernen, und endlich mit 2 Portionen von 200 cm3 gesättigter Salzlösung gewaschen wurden.
Dey Methylenchloridextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei er das rohe Aminobenzophenon ergab. Umkristallisatior. aus Methanol gab 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon als gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 94 - 95.
Ein Gemisch von 20 g 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon und 35 g Glycinäthylesterhydrochlorid wurde in 200 cm3 Pyridin, die 0,5 cm3 Piperidin enthielten, 18 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde destilliert, bis 100 cm3 Pyridin gesammelt worden waren, und der Rückstand in Wasser gegossen.
Das restliche Pyridin wurde mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und das Produkt mit 2 Portionen von 100 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, gut mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückbleibende Öl wurde in Aceton gelöst, mit Kohle behandelt, filtriert und aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert und geb 7-Chlor-5-(2'-fluorphenyl)-3H-1,4-ben- zodiazepin-2 (lH)-on als weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 205 - 2060.
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Eine, Lösung von 5, 9 g 7-Chlor-5- (2'-fluorphenyl)-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)-on in 60 cm3 Eis- essig wurde bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck in Gegenwart von 0,6 g Platinoxyd hydriert, bis 0, 0197 Mol Wasserstoff aufgenommen worden waren. Das Gemisch wurde dann filtriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und ein kristallines Produkt wurde erhalten. Umkri-
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Eine Lösung von 13 g 7-Chlor-5- (2'-fluorphenyl) -4, 5-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH) -on in 30 cm3 N, N-Dimethylformamid wurde 1 h lang mit 2,7 g Natriummethylat (zugegeben in Form einer methanolischen Lösung, die 4, 35 Millimol Natriummethylat pro cm3 Lösung enthielt) gerührt und am Rückfluss erhitzt.
Das so gebildete Natriumderivat wurde mit 20 cm3 Methyljodid behandelt und die Lö- sung 1 h lang am Rückfluss erhitzt. Nachdem der Überschuss Methyljodid abdestilliert worden war, wurde das Reaktionsgemisch in 1000 cms Wasser gegossen und viermal mit Portionen von 150 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Kohle behandelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisation des Rückstandes aus Äther gab 7-Chlor-1, 4-dimethyl-5- (2'-fluorphenyl)-4, 5-dihydro-SH-1, 4-benzodiazepin-2 (IH)-on als weisse Nadeln, die bei 124 - 1250 schmolzen.
Beispiel 13 : 7-Chlor-5- (3'-fluorphenyl)-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on (2, 3 g) wurde in die Hülse eines Soxhletextraktors gebracht, der auf einem 500 cm3-Rundkolben als Siedegefäss montiert war. Eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (0,6 g) in wasserfreiem Äther (250cm3) wurde in den Siedebehälter gebracht, und das Benzodiazepinon wurde während eines Zeitraumes von 18 h in das Reaktionsgemisch extrahiert. Nachdem überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch sorgfältige Zugabe von Äthyl- acetat zersetzt worden war, wurde eine gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid (75 cm3) zugegeben, und das koagulierte feste Material wurde filtriert. Der Niederschlag wurde mit Äther (zweimal 50 cm) gewaschen und die vereinigten Filtrate getrennt.
Die wässerige Schicht wurde mit Äther (zweimal 50 cm3) gewaschen und die vereinigten Ätherschichten wurden dann mit Wasser (75 cm), gesättigter Salzlösung (zweimal 25 cm) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Chlorwasserstoff wurde in die ätherische Lösung der Base eingeleitet, und das ausgefällte Hydrochlorid wurde filtriert und aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert, wobei es 7-Chlor-1,2,4,5-tetrahydro-5-(3'-fluorphe- nyl) -3H-1, 4-benzodiazepin-hydrochlorid als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 283, 5-285 lieferte.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden :
Ein Gemisch von 88 g n-Fluorbenzoylchlorid, 32 g p-Chloranilin und 44 g Zinkchlorid wurde wie in Beispiel 12 behandelt und lieferte 2-Amino-5-chlor-3'-fluorbenzophenon als gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 90 - 91.
Ein Gemisch von 15, 9 g 2-Amino-5-chlor-3'-fluorbenzophenon und 26,6 g Glycinäthylesterhydro-
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Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert und lieferte 7-Chlor-5- (3'-fluoro- phenyl) -3H-1. 4-benzodiazepin-2 (IH) -on als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 200 - 2010.
Beispiel 14 : Eine Lösung von 3, 1 g 7-Chlor-4-methyl-5-phenyl-4,5-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H)-on in 75 ems reinem Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 0, 82 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 reinem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 4 h lang auf einem Dampfbad am Rückfluss erhitzt und dann gekühlt. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wurde mit einem Gemisch von Äthylacetat und Äther (1 : 1) zersetzt, und eine gesättigte Kaliumhydrogencarbonatlösung wurde dann zugegeben, bis die Festsubstanz koagulierte. Diese wurde unter Saugen filtriert und der Filterkuchen gründlich mit Äther gewaschen.
Die vereinigten Filtrate wurdcn mit Wasser (3 x 100 cm3) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und über 10 g neutralem Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe I filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand aus einem Gemisch von
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4, 5-tetrahydro-4-methyl-5-phenyl--3H-1, 4-benzodiazepin als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 107-109 erhalten wurde. Die Base wurde in Äther gelöst, und Chlorwasserstoff wurde eingeleitet, bis die Ausfällung vollständig war. Das Salz wurde filtriert und aus einem Gemisch von Aceton und Äther umkristallisiert und gab das Hydrochlorid als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 155 - 1750.
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Beispiel 15 :
A) Eine Lösung von 1,6 g 7-Amino-1-methyl-5-phenyl-1,4-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-dihydrochlorid in einem Gemisch von 20 cm3 Pyridin und 10 cm3Essigsäureanhydrid wurde 60h lang beiZim- mertemperatur belassen. Das ausgefällte kristalline Hydrochlorid des Reaktionsproduktes wurde durch Filtration abgetrennt und in Eiswasser gelöst. Die Base wurde c. urch Behandlung mit verdünntem Natriumhy- droxyd in Freiheit gesetzt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die olganische Schicht wurde getrocknet, im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert und lieferte 7-Acetamido-1-me- thyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1, 4-benzodiazepin, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Petroläther gelbe Prismen bildete, die bei 176-177 schmolzen.
B) Zu einer gekühlten (0 bis +50), gerührten Lösung von 12, 4 g 7-Amino-1-methyl-5-phenyl-1, 2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-dihydrochlorid in 40 cm3 In-Salzsäure wurden innerhalb 10 min 40 cm3 einer wässerigen 1n-Natriumnitritlösung gegeben. Die gebildete Diazoniumchloridlösung wurde innerhalb 10 min zu einer heissen (80 - 900) gerührten Lösung von 3,8 g Cuprochlorid in 70 cm3 konz, Salzsäure gegeben, die mit 35 cm3 Wasser verdünnt worden war. Das Gemisch wurde weitere 10 min auf 80 - 900 gehalten und wurde dann abgekühlt. Eis, Wasser und ein Überschuss Ammoniumhydroxyd wurden zugegeben, und das Reaktionsprodukt wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organische Schicht wurde getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde in Methanol gelöst. Ein Überschuss methanolischer Chlorwasserstoff wurde zugegeben, und die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt. Isopropanol wurde zum Rückstand zugegeben, und das rohe Reaktionsprodukt wurde durch Filtration abgetrennt. Dieses Produkt wurde wiederholt aus Isopropanol kristallisiert und lieferte 7-Chlor- -5-phenyl-1-methyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 250 - 2510 (Zersetzung).
C) Zu einer gekühlten (0 bis +50) gerührten Lösung von 12, 4 g 7-Amino-1-methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-dihydrochlorid in 40 cm3 In-Salzsäure wurden innerhalb 10 min 40 cm3 In-Natriumnitrit zugegeben. Die gebildete Diazoniumchloridlösung wurde innerhalb 12 min zu einer hei- ssen (80 - 900), gerührten Suspension von 8 g Cuprocyanid in 300 cm3 Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 600 abgekühlt, mit 200 cm3 Ammoniumhydroxyd (58 ? c). verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wurde mit siedendem Äther extrahiert und der ätherlösliche Teil filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei er einen öligen Rückstand lieferte, der in 80 cm3 Äther gelöst und auf einer Chromatographiesäule adsorbiert wurde, die mit 140 g Aluminiumoxyd Aktivitätsstufe I hergestellt worden war, und das Produkt wurde dann mit Äther eluiert. Einengen der ersten 750 cm Eluat lieferte ein Öl, das aus einem Gemisch von Äther und Petroläther kristallisierte und aus Äther umkristallisiert wurde, wobei es 7-Cyan-l-methyl- -5-phenyl-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin als schwachgelbe Platten vom Schmelzpunkt 149 - 1500 lieferte.
Beispiel16 :ZueinergerührtenSuspensionvon0,76gLithiumaluminiumhydridin25cm3trokkenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 2,84 g 7-Chlor-3-methyl-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on in 50 cm3 Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 25 min lang am Rückfluss erhitzt dann mit Eis gekühlt und mit mit Wasser gesättigtem Äther behandelt. Der unlösliche Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat getrocknet und im Vakuum eingeengt. De : Rück- stand wurde in 0, In-Salzsäure gelöst und die Lösung mittels Schwerkraft filtriert. Das Filtrat wurde mit verdünntem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äther und Petroläther kristallisiert, und das rohe Reaktionsprodukt wurde durch Filtration abgetrennt. Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch lieferte 7-Chlor-3-methyl-5-phe- ryl-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin als blassgelbe Prismen, die bei 127 - 1280 schmolzen.
Beispiel 17 : Eine Suspension von 1, 20 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter Schutz vor atmosphärischer Feuchtigkeit 0, 5 h lang gerührt und am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, und 15,6 Millimol 7-Brom-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on in 150 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden so schnell hinzugegeben, wie es die heftige Reaktion gestattete (d. h. im Verlaufe von zirka 10 min). Das Gemisch wurde dann 4 min lang gerührt und auf einem Dampfbad am Rückfluss erhitzt, weitere 5 n.'. n lang spontan abkühlen gelassen und dann schnell in einem Eisbad abgekühlt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann weitere 45 min lang bei Z : mmertemperatUI (25 - 270) stehen gelassen, und dann wurde das Gemisch wahrem der tropfenweisen Zugabe von 10 cm3 einer gesättigten wässerigen Natriumsulfatlösung, um überschussiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen, in einem Eisbad gerübrt und gekühit. Das Rühren wurde 1 h
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lang bei Zimmertemperatur fortgesetzt, wonach wasserfreies Natriumsulfat zugegeben wurde, um die Lösung zu trocknen. Die unlöslichen anorganischen Salze wurden dann auf einem Bett von Filterhilfe abfiltriert und dann gründlich mit Äther gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden dann im Vakuum verdampft und lieferten ein rohes Produkt, das in 300 cm Äther gelöst wurde.
Dieses wurde dann mit 100 cm3 ln-Salzsäure und dann mit 80 cm3 ln-Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte wurden vereinigt, in einem Eisbad gekühlt und durch Zugabe von 3n-Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Das entstehende ausgefällte Produkt wurde mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, bis er neutral war, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde in einem kleinen Volumen kaltem Methanol gelöst und methanolische 2n-Salzsäure (1, 1 Äquivalente) hinzugegeben. Die entstehende Lösung wurde im Vakuum bei 250 verdampft, und der Rückstand wurde aus Äthanol-Äther umkristallisiert. Das so erhaltene Hydrochlorid wurde dann durch Behandlung mit verdünntem wässerigem Natriumhydroxyd und Extraktion mit Äther wieder in die freie Base übergeführt.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, bis er neutral war, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft und lieferte einen gelben kristallinen Rückstand, der aus wässerigem Äthanol kristallisiert wurde und 7-Brom-2, 3-dihydro-5-phenyl-1H-l, 4-benzodiazepin als gelbe Platten vom Schmelzpunkt 172 - 1750 lieferte.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden :
Ein Gemisch von 27,6 g 2-Amino-5-brombenzophenon, 21 g Glycinäthylesterhydrochlorid und 300 cm3 Pyridin wurde am Rückfluss erhitzt. Nach 1 h wurden 21 cm3 Pyridin abdestilliert, und dann wurden weitere 21 g Glycinäthylesterhydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 15 h lang am Rückfluss erhitzt und teilweise bei atmosphärischem Druck und dann im Vakuum eingeengt. Äther und Wasser wurden zum Rückstand zugegeben, und das rohe kristalline 7-Brom-5-phenyl-3H-1, 4-benzo- diazepin-2 (lH)-on wurde abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Aceton bildete das Produkt farblose Prismen, die bei 220 - 2210 schmolzen.
Beispiel 18 : 15, 6Millimol 7-Chlor-5- (2'-fluorphenyl)-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (IH)-on wurde wie im obigen Beispiel 17 beschrieben mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt. Wie dort beschrieben, wurde die Base in das Hydrochlorid übergeführt und das Hydrochlorid dann wieder in die Base übergeführt und gab nach Eindampfen das Produkt in Form eines gelben Schaumes, der aus wässerigem Äthanol kristallisiert wurde und 7-ChIor-2, 3-dihydro-5- (2'-fluorphenyl)-lH-l, 4-benzodiazepin als gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 160 - 1630 lieferte.
Beispiel 19 : 5, 0 g 7-Methylmercapto-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on wurden in 200 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit 2, 0 g Lithiumaluminiumhydrid behandelt. Das Gemisch wurde dann 2, 5 h lang gerührt und am Rückfluss erhitzt, wobei es vor atmosphärischer Feuchtigkeit geschützt wurde. Der Überschuss Lithiumaluminiumhydrid wurde durch tropfenweise Zugabe von 10 cm3 gesättigter wässerigel Natriumsulfatlösung zum gekühlten Reaktionsgemisch zersetzt.
Die Lösung wurde dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, die ungelösten anorganischen Salze abfiltriert und mit Äther gewaschen und die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten im Vakuum verdampft, wobei sie das rohe Produkt als Öl ergaben, das in 13 cm3 Methanol gelöst und mit 13 cm3 methanolischer l, 46n-Salzsäure behandelt wurde, wonach mit Äther und Hexan verdünnt wurde,'um das Hydrochlorid des 7-Methylmercapto-5-phenyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-l, 4-benzodiazepin als blassgelbe Prismen auszufällen, die mit verdünntem wässerigem Natriumhydroxyd behandelt und mit Äther extrahiert wurden.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, bis er neutral war, über Magnesiumsulfat getrocknet und ver- dampft. Der Rückstand wurde dann aus Hexan umkristallisiert und lieferte die Base 7-Methylmercapto- - 5-phenyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-l, 4-benzodiazepin als farblose Prismen, die bei 101-1. 03 schmol- zen.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden :
30 g 2-Aminobenzophenon und 40 g Natriumthiocyanat wurden in 100 cm3 Methanol suspendiert.
Nach dem Abkühlen auf 00 wurde eine kalte Lösung von 9, 5 cm3 Brom (28, 5 g = 0, 36 Mol), geilst in 35 cm3 kaltem Methanol (gesättigt mit Natriumbromid), tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine weitere halbe Stunde lang in der Kälte gerührt und in i l kaltes Wasser gegossen. Nach Neutralisation mit 110 cm3 20% igem Na CO wurde das Produkt 2-Amino-5-thiocyanbenzophenon abfiltriert und aus verdünntem Äthanol in Form gelber Platten vom Schmelzpunkt 83 bis 84 kristallisiert.
39 g 2-Amino-5-thiocÓanbenzophenon \'lurden in 200 cm3 Äthanol suspendiert. Das Gemisch wurde auf dem Dampfbad auf 50 erbitzt, und eine Gesamtmenge von 55 g Natriumdithionit und 250 cm3 10%igues NaOH wurden abwechselnd in Portionen zugegeben. Die Temperatur wurde auf 800 erhöht. An
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dieser Stelle gab das Reaktionsgemisch eine blaue Färbung mit Indanthrengelbpapier, was die Anwesenheit eines Überschusses an NapS304 und die vollständige Überführung der Thiocyangruppe in eine Mercap ; o- gruppe anzeigte.
Nach Abkühlen auf 400 wurden 20 cm3 (27 g = 0, 22 Mol) Dimethylsulfat tropfenweise zugegeben.
Eine negative Reaktion mitBleiacetat an dieser Stelle zeigte die Abwesenheit von freiem Mercaptan. Das Gemisch wurde 1 h lang bei Zimmertemperatur gerührt, und dann wurde das Äthanol abdestilliert. Die
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42 g 2-Amino-5-methylmercaptobenzophenon wurden mit 40 g Glycinäthylesterhydrochlorid in 75 cm3 Pyridin 5 h lang auf 118 - 1200 erhitzt. wobei das Pyridin langsam abdestilliert und wie erforderlich ersetzt wurde. Am Ende des Erhitzungszeitraumes wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen 500 cm3 Benzol und 200 cm3 Wasser verteilt. Das gewünschte Produkt wurde aus der Benzolphase durch Zugabe von Petroläther (Sp. 60 - 700C) ausgefällt und abfiltriert. Das Produkt 7-Methylmercapto-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on kristallisierte ausAceton als gelbe Nadeln, die bei 216 - 2180 schmolzen.
Beispiel 20 : Eine Lösung von2, 0 g4-Acetyl-7-chlor-4, 5-dihydro-l-äthyl-5- (2'-fluorphenyl)- - 3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on in 50 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde langsam in eine Suspension von 0, 85 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 cm3 Tetrahydrofuran eingerührt. Das Reaktionsgemisch wurde während 4 h unter Rückfluss erhitzt und hierauf das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mittels einer ätherischen Äthylacetatlösung zersetzt. Dann wurde so lange gesättigtes, wässeriges Kaliumhydrogencarbonat hinzugegeben, bis ein festes Koagulat gebildet wurde. Die organische Phase wurde filtriert, der Niederschlag mit Äther gewaschen und die kombinierten Filtrate zur Trockne gebracht.
Das verbleibende Öl wurde in 100 cm. Äther gelöst und die Lösung mit Wasser (5 X 100 cm3) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit Chlorwasserstoff gesättigt. Das Hydrochloridsalz wurde abfiltriert und aus einer Aceton-Äther-Mischung umkristallisiert, wobei man farblose Prismen erhielt. Das Chlorhydrat wurde erneut in die Base übergeführt, indem man es in Wasser löste und die Lösung mittels verdünntem Natriumhydroxyd alkalisch stellte. Die Base wurde abfiltriert, in Petroläther (Siedepunkt 30-600) gelöst, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, auf ein kleines Volumen eingeengt und kristallisieren gelassen, wobei man 7-Chlor-1,4-diäthyl-1,2,4,5-tetrahydro- -5- (2'-fluorphenyl)-3H-1, 4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 92 - 940 erhielt.
Das im obigen Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Eine Mischung von 20, 0 g 7-Chlor-4, 5-dihydro-5- (2'-fluorphenyl)-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on, 25, 0 cm3 Essigsäureanhydrid und 25,0 g wasserhaltigem Natriumacetat wurde auf dem Dsmpf ade wäh- rend 16 h auf 60 - 700 erwärmt. Hierauf wurden langsam 300 cm3 heisses Wasser hinzugegeben und das Gemisch auf Zimmertemperatur gekühlt.
Das Produkt wurde filtriert, wobei man farblose Platten erhielt, welche nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Cyclohexan das 4-Acetyl-7.. chlor- -4,5-dihydro-5-(2'-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on in Form einer dimorphen Verbindung erhielt, welche bei 1220 schmolz. bei 1400 wieder erhärtete und schliesslich bei 203-204c) scharf schmolz.
Eine Lösung von 5, 0 g 4-Acetyl-7-chlor-4,5-dihydro-5-(2'-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin- - 2 (lH)-on in 25 cm3 N, N-Dimethylformamid wurde mit 4, 15 cm3 einer Lösung von Natriummethylat in Methanol (4, 15 cm3 Lösung enthielten 0, 235 g Natriummethylat) erhitzt. Die erzielte, klare Lösung wur-
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8 cm3 (3, 37- In Analogie zu den in den vorstehenden Beispielen näher erläuterten Verfahrensbedingungen können folgende Verbindungen hergestellt werden :
Aus 5-(4'-Chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on erhält man nach Reduktion und anschlie- ssender Methylierung in Analogie zu Beispiel 1
5- (4'-Chlorphenyl)-1,2-dihydro-1-methyl-3H-1,4-benzodiazepin, gelbe Prismen aus Methanol ? Schmelzpunkt 151 - 1530.
Aus 7-Nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on erhält man nach Reduktion
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7-Amino-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-dihydrochlorid, gelbe Nadeln aus Methanol/Äther; Schmelzpunkt über 2500, und nach Methylierung in Analogie zu Beispiel 1
7-Amino-1-methyl-5-phenyl-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin, gelbe Prismen aus Äther ; Schmelzpunkt 158 - 159.
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Aus 5- (2'-Trifluormethyl-phenyl)-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on erhält man nach Reduktion und anschliessender Methylierung in Analogie zu Beispiel 1
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(2'-trifluormethyl-phenyl)-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin-hydrochlorid,1-Methyl-5-(2'-trifluormethyl-phenyl)-1,2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin, farblose Prismen aus Hexan ; Schmelzpunkt 83 - 85 .
Aus 7-Dimethylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on erhält man nach Reduktion und anschliessender Methylierung in Analogie zu Beispiel 1
7-Dimethylamino-1-methyl-5-phenyl-1, 2, dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin-dihydrochlorid, aus Äthanol/Äther : Schmelzpunkt 252 - 2540. und nach Überführung des Hydrochlorides in die freie Base in Analogie zu Abschnitt l, Beispiel 17,
7-Dimethylamino-1-methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin, sechseckigePlättchen aus wässerigem Äthanol ; Schmelzpunkt 115-117 .
Aus 7-Trifluormethyl-5-pheyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on erhält man nach Reduktion
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3-Dihydro-5-phenyl-7-trifluormethyl-lH-1, 4-benzodiazepin-hydrochlorid, hellgelbe Prismen ausMethanol/Äther ; Schmelzpunkt 283 - 285 , und nach Überführung des Hydrochlorides in die freie Base in Analogie zu Abschnitt l, Beispiel 17,
2, 3-Dihydro-5-phenyl-7-trifluormethyl-lH-l, 4-benzodiazepin, gelbe Nadeln aus Hexan ; Schmelz- punkt 110 - 1110.
Aus 7-Methyl-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2(1H)-on erhält man nach Reduktion
7-Methyl-2, 3-dihydro-5-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin, gelbe Nadeln aus wässerigem Äthanol ; Schmelzpunkt 130 - 132.
Aus 7-Chlor-5-(2'-methoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on erhält man nach Reduktion 7-Chlor-2, 3-dihydro-5-(2'-methoxyphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin, flache, gelbe Prismen aus wässerigem Äthanol; Schmelzpunkt 190 - 191 .
Aus 5-Phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on erhält man nach Reduktion und anschliessender Nitrierung in an sich bekannter Weise
7-Nitro-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin, gelbe Nadeln aus Aceton ; Schmelzpunkt ZU bis 212 und daraus durch Methylierung in Analogie zu Beispiel 1
1-Methyl-7-nitro-5-phenyl-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin, gelbe Prismen aus Methy]encMo- rid/Äther ; Schmelzpunkt 187 - 1880.
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