DE2138773A1 - Neue Benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Diese Erfindung betrifft neue substituierte Benzodiazepine, ihre Herstellung und Zusammensetzungen enthaltend solche Verbindungen.

Ein Ziel der Erfindung ist die Schaffung neuer 1-(PoIyfluoralkyl)-5-aryl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion-verbindungen. Insbesondere sind die Verbindungen der Erfindung neue l,4-BenzodiazepinVerbindungen der allgemeinen Formel I

CIIR,

(D,

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und deren 4-N-Oxide und pharmazeutisch annehmbare Salze, in welcher Formel X Halogen, eine Trifluormethylgruppe oder eine Nitrogruppe, Y Wasserstoff, Ilalogen oder eine Trif luormethyl-·, Nitro-, Hydroxy-, Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe, R eine PoIyfluor-niederalkylgruppe und R₁ Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeutet.

Der verwendete Ausdruck "niederalkyl" umfaßt geradkettige, verzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen wie z.U. Methyl, . Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, t-Butyl, Cyclopropylmethyl u.dgl. Der verwendete Ausdruck "niederalkoxy" umfaßt -O-niederalkylreste, worin der Niederalkylteil wie oben definiert ist, wie z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy u.dgl. Der verwendete Ausdruck "Halogen" umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Jod. X bedeutet vorzugsweise Chlor und Y steht vorzugsweise für o-Fluor.

Der Ausdruck "Polyfluor-niederalkyl" bezieht sich auf Niederalkylreste, deren Niederalkylteil wie oben definiert und mit mehr als einem Fluorrest substituiert ist, und umfaßt solche Reste wie 2,2,2-Trifluoräthyl, Trifluormethyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, Tetrafluorcyclopropylmethyl u.dgl. In einer

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bevorzugten Ausflihrungsform der Erfindung hat der Polyfluor-niederalkylteil zwei α-Wasserstoffatome, d.i. R_fCII₂ - worin R_f Polyfluoralkyl ist. Voraugsweise ist H_f Trifluorraethyl und dementsprechend Π in Formel I eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe.

Eine bevorzugte Verbindung der Erfindung ist 7-Chlorl-(2,2,2-trifluoräthyl)-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2II-1, ^-bonzodiazepin-2-thion.

Die pharmazeutisch annehmbaren Salze von Verbindungeil der allgemeinen Formel I umfassen Säureadditionssalze welche in üblicher Weise mit organischen oder anorganischen Säuren, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl. gebildet werden.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung wirken auf das Zentralnervensystem ein und sind als solche als Sedative und Mittel gegen Angstzustände und Konvulsionen brauchbar.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können unter Verwendung von bekannten Verfahren zur Herstellung früher beschriebener Verbindungen mit ähnlicher Struktur her-

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gestell ε werden.

So kann eine Verbindung,die mit Ausnahme des Substiläuonten in der 2-Stellung der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I entspricht,gemäß einem geeigneten Verfahren zur Einführung der gewünschten
2-Thiongrxappierung behandelt werden. Zweckmäßigerweise wird ein entsprechendes Benzodiazepin-2-on der allgemeinen Formel II

(H)

mit einem geeingeten Thiatierungsmittel,vorzugsweise mit Phosphorpentasulfid, behandelt,um die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten. Die Reaktion wird üblicherweise in einem inerten Medium
bei erhöhter Temperatur ausgeführt. Ein typisches
Beispiel für das inerte Medium ist ein inertes organisches Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan, Pyridin, Dimethylanilin, Tetralin, Chinolin, Xylol und ähnliche Lösungsmittel, und die Reaktion wird vorzugsweise unter

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RuVkflussbedingungen durchgeführt.

iJio isolierung und Reinigung des gewüm,ehto>", Produktes der allgemeinen Formel I lcann unter Verwendung bekannter Methoden -ifuigen. Wenn gewünscht, kann das Produkt, vor oci-r nach der : wutrung in ein ent.sprechendes 4-N-OxId und/oder ein pharma» ..eurifioh annehmbares iialz unter Anwendung Üblicher Methoden übeigeführt werden.

υ?· a ! : Ausgangsmateri a.i verwendete ßensodi:.;t:-,opin"2-on der dligemeinen Formel II kann beispielsweise nach den Methoden eiemäot, der belg. Patentschrift Nr. 692 621 erhalten werden. Eo ist aber auch durch Oxidation der entsprochenden 2,3-Dili.y dibenzodiazepine erhältlich, wobei oln ^uo.ignetes Oxi~ aatJonsmittel, wie z.B. Rutheniumtetroxid oder Chromtrioxid, verwendet wird. Dieses Verfahren ist in aef Patentanmeldung fti . P 21 06 175.6 beschrieben.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung einiger Verbindungen gemäss der Erfindung.

Peίspiel Is Herstellung von 7-Chlor-l"(2,2,P~trifluoräthyl)«» i, >»dihydro-5-phenyl-2H"=l ,^-benzodiazepin-S-thion.

Zu einer Lösung von 25,0 g 7-Chlor-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-1, .i"(ll.hydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2"On (0,07-1 Mol) in 'c^iUj0 ml p-Dioxan werden 17*31 g Phosphorpentasulfid fö,O78 Mol) hinzugefügt. Die Mischung wird 5 h am Rückfluss erhitzt und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit

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Methylenchlorid verdünnt und durch 375 g Aluminiumoxid filtriert; das selbe Lösungsmittel wird für die Eluierung benutzt. Das so erhaltene unreine Produkt wird dann auf 1 kg Silikagel ohromatographiert, wobei Benzol als Eluierungsmittel verwendet wird. Das reine Produkt wird aus Methylenchlorid/Cyclohexan umkristallisiert; man erhält 8,73 g der genannten Verbindung, Smp. 169 bis 17Q°C.

Beispiel 2: Herstellung von 7-Chlor-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-i,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-i,4-benzodiaze-.pin-2-thion.

Zu einer Lösung von 1,8 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-o-fluorphenyl-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (0,005 Mol) in 20 ml wasserfreiem p-Dioxan werden 1,1 g Phosphorpentasulfid (0,005 Mol) hinzugefügt. Die Mischung wird k h unter Rückfluß erhitzt, wobei ein Trooknungsrohr mit Kalziumohlorid als Schutz vor der atmosphätischen Feuchtigkeit dient. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und durch 20 g Silikagel in einer Säule filtriert. Nach Einengung des Filtrates wird der Rüokstand aus Methylenohlorid/ Hexan umkristallisiertj man erhält 1,2 g der genannten Verbindung, Smp. 137,5 Uis 139⁰C.

In ähnlicher Weise können unter Verwendung der entspre-

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chonden 1-Polyfluoralkyl-l,^/*-benzodiazepin~2-one gemäß dom Vorfahren nach Beispiel 1 hergestellt werden!

7-Nitro -(2,2,2-trifluoräthyl)-l,3-dihydro-5-(2-iluorphenyl )-2II-l,4-benzodiazepin--2-thion; 7-Chlor-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-i,3-dihydro-5-(2-chlorphenyl )~2II-1,4-benzodiazepin-2-thion; 7-Brom-i-(2,2,3,3-tetrafluorcyclopropyl)-methyl-l,3-dihydro-5~(3-trifluormethyl)-2H-l,<t-benzodiazepin-2- thion;

7~Trifluormethyl-l-(2,2-difluoräthyl)-i,3-dihydro-5-(3-nitrophenyl)-2II-l,,4-benzodiazepin-2-thion; 7-Fluor-l--(3,3,3-trifluorpropyl)-l,3-dihydro-5-(p-tolyl)-2II-1, ^t-1benzodiazepin-2-thion;

7-Jod-i-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)-l,3-dihydro-3-methyl 5-(p-anisyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion.

Die Verhindungen gemäß der Erfindung üben einen Einfluß auf das Zentralnervensystem aus, bestimmt durch pharmakologische Standardmethoden,' und sind als solche Beruhigun/rs- und Schlafmittel, Tranquiliser und Mittel gegen Angstzustände. Außerdem sind sie wertvolle Mittel gegen Konvulsionen. Bei der pharmalcologischen Untersuchung wurden erhebliche Unterschiede zwischen Beruhigungsdosen und Dosen,die eine neurologische Beeinträchtigung üben, z.U. Ataxia, bewirken,festgestellt.

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SAD

3 ~

Awl Gruiiil von latooratorlumsmäßi gen Standardormi 1 tlniigsvorfahren, wie z.B. Antagonism von-Pentylen Tetrazole, Everett und Richard, J.Pliarm. und Exp.Ther., Vol. 81, pg, kO2 {l^f)k^lk) und Antagonism λόιι Maximal Electro-Shook-Induced Seizures in Mice, Synward, E.A. et al,, J.Pharm. und Exp. Ther., VoI 1()6, Se₁IIe 319 (1952) für die Wirksamkeit als Mittel gegen Konvulsionen, Central Nervous System Activity und Acute Toxicity, Irwin, Science 156, Seite 123 (1962) für die Wirksamkeit als Beruhigungs- und Schlafmittel und Antagonism von Fooi-Shoc-It Induced Fighting in Mice, Tedesohi, et al., J. Pharm, und Exp. Ther., VoI 125, Seite 28 (1959) und Taming Activity in Monkeys, Randall, Diseases of the Nervous System, Vol. 21, Seite 7 (i960) für die Wirksamkeit als Mittel gegen Angstzustände jwurde gefunden, daß bei Verwendung als Mittel gegen Angstzustände der Dosin bereich etwa 0,03 bis 3 mg/kg Körpergewicht pro Tag ist, vorzugsweise oral in unterteilten Dosen verabreicht. Bei Verwendung als Mittel gegen Konvulsionen ist der

Dosisbereich etwa 0,005 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise oral in unterteilten Dosen verabreicht. Bei Vorwendung als Beruhigungs- und Schlafmittel ist der Dosisbeieich etwa 0,06 bis 2,5 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise oral in einer Dosis verabreicht.

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Die Verbindungen gemäß der Erfindung können allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten verabreicht werden. In beiden- Fällen wird im allgemeinen ein geeigneter pharmazeutisch annehmbarer Träger verwendet. Ein Träger wird entsprechend der angewandten Verabreichungsart sowie entsprechend den physikalischen Eigenschaften der Verbindungen und der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgewählt. Er sollte mit der zu verabreichenden Verbindung chemisch nicht reagieren. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung oral verabreicht, obwohl parenterale und äußerliche Verabreichung auch in Erwägung zu ziehen sind» Die Präparate,enthaltend die Wirkstoffe gemäß der Erfindung, können in Form von Tabletten, Kapseln, Sirups, Elixieren, Suspensionen und dgl. vorliegen.

In den Formulierungen der pharmazeutischen Präparate können pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöle und Gummen, verwendet werden. Die folgenden Beispiele erläutern typische Formulierungen von Tabletten und Kapseln, welche Verbindungen gemäß der Erfindung enthalten. Die Formulierungen sind bloß zur Erläuterung und nicht als Begrenzung gedaoht.

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Tablettenformulierungen:

I, Formulierung und Herstellungsverfahren für 7-Chlorl-(2,2_s2-Trifluoräthyl)-l,3-dihydro-5-(2~fluorphenyl)- 2H-l,'i-benzodiazepin-2-thion.

Überzogene Tabletten m;;/K«rn

7-Chlor-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-l,3-dihydro-5-"(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion 4

Laktose, USP b2

" Dikalziumphosphat Ί0

Natriumlaurylsulfat 10

Polyvinylpyrrolidon · K) Wasser 50 ml/1000 Kerne

Maisstärke 20 Trocknung

Natriumlaurylsulfat 2

Magnesiumstearat 2

Tablettengewicht 150

Verfahren

Das 7-Chlor-i»(2,2,2-Trifluoräthyl)-i,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion wird mit der Laktose, dem Dikalziumphosphat und dem Natriumlaurylsulfat gemischt. Die Mischung wird durch ein Sieb Nr. gesiebt und mit einer wässerigen Lösung, enthaltend PoIy-

-Ii-

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vinylpyriolidon, granuliert. Wenn erforderlich, wird zusätzlich Wasser hinzugefügt, um das Pulver in eine pastenförmige Masse überzuführen. Man fügt Maisstärke hinzu und rührt kontinuierlich bis ein gleichförmiges Granulat gebildet ist. Man läßt die Masse durch ein Sieb Hr, 10 pnhen und trocknet im Ofen bei einer Temperatur von 100°O 12 bis 14 h. Das getrocknete Granulat läßt man durch ein Sieb Nr. 16 gehen, setzt Natriumlauryl sill ί afc und Magnesiumsulfat zu, mischt und bringt au Γ ei nor Tablettierungsmaschine in die gewünschte Form,

Die obip.ii Korne werden mit einem Lack behandelt und mit Talk TiOKt τ out , um die Feuchtigkeitsabsorption zu verhindern. Um den Kern werden weitere Überzugsschichten angebracht. I'.ine genügende Anzahl von Lacküberzügen verdou aufgebracht, um den Kern vollständig einzuschließen. Zusätzliche Überzüge und Glättungsschichten werden aufgebracht_c um die Tablette zu vervollständigen und zu glätten. Man bringt Farbüberzüge auf, bis der gewünschte Farbton erhalten ist. Nach der Trocknung werden die überzog'enon Tabletten poliert, um ihnen einen gleichmäßigen Glanz zu verleihen.

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BAD ORlGINAt

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- IS -

Kapselformulierungen mg/Kapsel Fornmlicrung

7-0hlor-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-

l,3-diliydro~5-(2-fluorphenyl)-2II-

1 , ^-lienzodiazepin-^-thion h

Natriumlaurylsulfat 20

Laktose 150

Magnesiumstearat 76

250

Verfahren

7-Chlor-l-(2_f2,2«trifluoräthyl)--l_f3-dihydro-5-(2"fluor" phenyl)-211-d, ^-henzodiazepin-2-thion, Natrium! auryl sulfat und Laktose worden miteinander vei-mischt. Die Mischung wird durch ein Siel) Nr. 80 gesiebt. Man fügt Magnesiumstearat hinzu, mischt und füllt in zweiteilipe Gelatinekapseln geeigneter Größe.

III. Suppositorien mg/2 g

Formulierung

7-Chlor~i-(2,2,2~trifluoräthyl)-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2II-i,4-benzodiazepin-2-thion 8

Theobroma-Öl, Pharm, Reinheit auf 2 g

Herstollungaverfahren

Man stellt eine Aufschlämmung aus dem 7-Chlor-l-(2,2,2-

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trifluoräthyl)-l,3-dlhydro»5-(2»fluorphenyL)-2~n-l,4-benzodiazepin-2-thion mit einem Teil des geschmolzenen Tlioebroma-Öl her, um den Ansatz auf das Endgewicht zu bringen. Die geschmolzene Mischung wird unter Beibehaltung ihrer Gleichförmigkeit in entsprechend vorbereitete Formen gegossen und auskühlen gelassen.

Es ist selbstverständlich, daß zahlreiche Abänderungen obiger Stoffzusammensetzungen und Herstellungsverfahrens innerhalb des Rahmens der Erfindung möglich sind.

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Claims (1)

1. Patentansprüche :

   1. Neue 1,4-Benzodiazepin-Verbindungen der allgemeinen Formel I

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   (D,

   und deren 4-N-Oxide und pharmazeutisch annehmbare Salze, in welcher Formel I X Halogen, eine Trifluormethylgruppe oder eine Nitrogruppe, Y Wasserstoff, Halogen oder eine Trifluormethyl-, Nitro-, Hydroxy-, Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe, R eine Polyfluor-nieder-alkylgruppe und R₁ Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeuten.

   2. Verbindungen naoh Anspruqh 1, worin R eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe ist.

   3. Verbindungen nach Anspruch i oder 2, worin X Chlor ist.

   k. Verbindungen naoh einem der AnsprUohe 1 bis 3» worin

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   Υ ein orlho-Fluor-substituent ist.

   !>. 7-Chlor-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-l,3-dihydro-5-(2-f luorphenyl )-2H-l ,^-lDenzodiazepin-2-thion, dessen 4~N-Oxide und pharmazeutisch annehmbaren Salze.

   6. Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-Benzodiazepinverbindungon der allgemeinen Formel I

   CHR.

   (D,

   und deren (i-N-Oslde und pharmazeutische annehmbaren Saison, in welchei Formel I X Halogen, eine Trifluormethylgruppe oder eine Nitrogruppe, Y Wasserstoff, Halogen oder eine Trifluormothy]-', Nitro-, Hydroxy-, Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe, Il eine Polyf luor-niederallcylgruppe, und It. Wasserstoff oder eine Niederallcylgruppe bedeuten, gekennzeichnet durch die Anwendung von für die Herstellung von früher beschriebenen Verbindungen mit ahnlicher Struktur bekannter Verfahren.

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   7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß in eine Ausgangsverbindung, die mit Ausnahme des Substituenten in der 2-Stellung des Diazepinteiles der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I entspricht, die erforderliche 2-Thiongruppierung eingeführt wird.

   8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7» dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II

   (II),

   worin X, Y, R und R. die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung haben mit einen Thiatierungsmittel behandelt und, wenn gewünscht, die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I,in ein entsprechendes 4-N-Oxid und/oder ein pharmazeutische annehmbares Salz überführt.

   9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Thiatierungsmittel Phosphorpentasulfid ist.

   10. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepinver-

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   bindungen der Formel I wie es im wesentlichen in der Beschreibung und den Beispielen beschrieben ist.

   11. 1,4-Benzodiazepinverbindungen der allgemeinen Formel

   I erhalten nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 10.

   12. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und 11 in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger.

   13. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung nach einem der Ansprüche i bis 5 und 11 in eine für therapeutische Verabreichung geeignete Form gebracht wird.

   Ik. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis. 5 und

   II mit einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger vermisoht wird. >

   15· Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzung nach Anspruch 13 wie es im wesentlichen in der Beschreibung und den Beispielen beschrieben ist.

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   16. Pharmazeutiaoha Zusammensetzung, horgostollt goinäß
   einem Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15·

   17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12 oder 16 in Form einer festen geformten Doseneinheit.

   18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Doseneinheit eine Tablette ist,

   b 19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Doseneinheit eine Kapsel ist.

   20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12 oder 16 in Form einer flüssigen Lösung oder Suspension.

   21. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Flüssigkeit für Injektionszwecke steril ist.

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