DE1817923A1 - Benzodiazepinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Case OPD/kz/215 j NACHGEREICHt) fc^ A' (c A A P 18 17 923.2 ^Ä

Sankyo Company Limited, Tokyo/Japan

Benzophenonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

[Ausscheidung aus Patent (Patentanm. P 18 12 252.6)]

Die Erfindung betrifft neue Benzophenonverbindungen der weiter unten angegebenen Formel II und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Diese neuen Verbindungen stellen nützliche Zwischenprodukte dar bei der Herstellung ebenfalls neuer Benzodiazepinverbindungen der Formel

(I)

V-

"C-N ■ · Rc

0 9 8 2 3/ 1065

■■_ ■ - 2 - '

Rp und R, gleich oder verschieden sein können und je für sich darstellen

Wasserstoffatom, ' j

eine niedere Alkylgruppe, j

eine niedere Alkoxygruppe,
ein Halogenatom, ι

Hydroxygruppe,
Nitrogruppe,

Cyanogruppe, ■

eine Acylgruppe,

Trifluoriaethylgruppe, *

, Aminogruppe,

eine Acylaminogruppe,
eine niedere N-Monoalkylaminogruppe, " eine niedere N-Dialkylaminogruppe,
eine Acyloxygruppe,

-.j.". Carboxylgruppe, · "

• . . eine Alkoxycarbonylgruppe, !. Carbamoylgruppe, ^:

: eine niedere N-Monoalkylcarbamoylgruppe, eine niedere N-Dialkylcarbamoylgruppe, eine niedere Alkylthiogruppe,
eine niedere Alkylsulfinylgruppe oder eine niedere Alkylsulfonylgruppe;
worin darstellt
₁, . Wasserstoff atom,

eine niedere Alkylgruppe,
eine CycIoalkylgruppe,
eine Aralkylgruppe,
eine Arylgruppe oder
Phenacylgruppe; worin

c und Rg gleich oder verschieden sein können und je für sich darstellen ' \

Wasserstoffa^vtom oder ^:

eine niedere Alkylgruppe;

worin darstellt . ;

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A . eine Polymethylengruppe, die substituiert sein kann mit einer niederen Alkylgruppe, einer hydroxy-substituierten niederen Alkylgruppe oder Phenylgruppe;

worin darstellt . .

X Sauerstoffatom oder Schwefelatom. "

In der obigen Formel (I) kann die niedere Alkylgruppe eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe sein, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und dergleichen. Die niedere Alkoxygruppe kann beispielsweise sein Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und dergleichen. Das Halogenatom kann sein Fluor, ä Chlor, Brom oder Jod. Die Acylgruppe kann eine aliphatische und aromatische Acylgruppe sein, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl und dergleichen. Die Acylaminogruppe kann beispielsweise sein Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Benzoylamino, Toluylamino, Naphthoylamino und dergleichen. Die niedere N-Monoalkylaminogruppe kann beispielsweise sein N-Methy1-, N-Äthyl-, N-Propyl- oder N-Butylaminogruppe. Die niedere N-Dialkylaminogruppe kann beispielsweise sein N-Dimethyl-, N-Diäthyl-, N-Dipropyl- oder N-Dibutylaminogruppe. Die Acyloxygruppe kann beispielsweise sein Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Benzoyloxy und dergleichen. Die Alkoxycarbonylgruppe kann * beispielsweise sein Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und dergleichen. Die niedere N-Monoalkoxycarbamoylgruppe kann beispielsweise sein N-Methyl-, N-Äthyl-, N-Propyl- oder N-Butylcarbamoyl. Die niedere N-Dialkylcarbamoylgruppe kann beispielsweise sein N-Dimethyl-, N-Diäthyl-, N-Dipropyl- oder N-Dibutylcarbamoyl. Die niedere Alkylthiogruppe kann beispielsweise sein Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Butylthio und dergleichen. Die niedere Alkylsulfinylgruppe kann beispielsweise sein Methylsulf Inyl, Äthylsulfinyl, Propylsulfinyl, Butylsulfinyl und dergleichen. Die niedere Alkylsulfonylgruppe kann beispiels-

409823/1065 ~ * ~

weise sein Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl, Propylsulfonyl, Butylsulfonyl und dergleichen. Die Cycloalkylgruppe kann beispielsweise sein Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen.¹ Die Aralkylgruppe kann beispielsweise sein Benzyl, Phenäthyl und dergleichen. Die Arylgruppe kann beispielsweise sein Phenyl, Naphthyl und dergleichen. Die Polymethylengruppe kann beispielsweise sein Äthylen, Propylen, Trimethylen, 1,2-Butylen, 1,3-Butylen, 2,3-Butylen, Tetramethylen, 1-Hydroxymethyläthylen, 1-Phenyläthylen, 1-Phenylmethyläthylen und dergleichen.

Die 5-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on-Derivate der obigen Formel (I) sind sämtlich neue und in der Technik bisher nicht benutzte Verbindungen. Sie haben hohe psychosedative Wirksamkeiten. Sie wirken insbesondere als Beruhigungsmittel und üben antidepressive Wirksamkeiten auf das Zentralnervensystem aus und erzeugen Beruhhigung und Relaxation. Zusätzlich zu diesen günstigen psycholeptischen Eigenschaften haben die Benzodiazepinverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung eine äußerordentlich niedrige Toxizität gegenüber dem Menschen und eine geringe Tendenz, Nebenwirkungen hervorzurufen. So sind diese Benzodiazepinverbindungen nützlich als ein unschädliches und mild wirkendes Beruhigungsmittel zur Entlastung bei verschiedenen psychoneurotischen Depressionen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue substituierte Aminoacetylaminobenzophenonverbindungen der Formel

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(H)

-X-H

v/orin A,

, R₂»

und X die oben beschriebene

₂» Rx» R^.» Rci

Bedeutung haben* Die Benzophenonverbindungen der obigen Formel (II) sind ebenfalls neue Verbindungen. Sie sind nützlich als Zwischenprodukte für die Synthese der vorgenannten Benzodiazepinverbindungen (I).

Ein weiteres Kennzeichen der Erfindung besteht somit darin, eine neue Klasse von Benzophenonverbindungen (II) aufzuzeigen, welche nützlich sind als Zwischenprodukte für die Synthese wertvoller psychisch wirksamer Medikamente.

' Gemäß vorliegender Erfindung können die Benzodiazepine verbindungen der obigen Formel (I) hergestellt werden durch ein Verfahren, welches gekennzeichnet ist durch die Reaktion eines substituierten Acetylaminobenzophenonderivates der Formel

R₁

1 I

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(III)

worin R.-, Rg» R^, R^, R= und Rg die oben beschriebenen Bedeutungen haben, und Q ein Säureradikal eines aktiven Esters ist, mit einem primären Aminderivat der Formel

H₂N-A-X-H (IV)

worin A und X die oben beschriebene Bedeutung haben.

In der obigen Formel (IH) bedeutet die Gruppe Q, nämlich "ein Säureradikal eines aktiven Esters", den Einschluss eines Säureradikals von Estern, v/ie Halogenwasserstoffsäureester, Sulfosäureester und Phosphorsäureester ; repräsentativ für solche Säurekadikaie sind Chlor, Brom, Jod, p-Toluolsulfonyloxygruppe, Methansulfonyloxygruppe, Diphenylphosphorylgruppe und dergleichen.

Bei Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Benzodiazepinverbindung (I) aus der Benzophenonverbindung (III) kann die Reaktion bevorzugt durchgeführt werden in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durch Anwendung eine3 inerten organischen Lösungsmittels als Reaktionslösungsmittel.

Als Reaktionslösungsmittel kann befriedigend irgend ein organisches Lösungsmittel verwendet werden, welches die Reaktion des erfindungsgeraäßen Verfahrens nicht nachteilig beeinflusst. Repräsentative Beispiele solcher inerter organischer Lösungsmittel, die verwendbar sind,

schließen ein ein niederes Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol; ein niederes Dialkylketon, wie Aceton, Methylethylketon oder Diäthylketon; einen zyklischen Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; einen halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Dichloräthanj einen aliphatischen Karbonsäureester, wie Athylacetat, Acetonitril; ein niederes Dialkylfortnanid» wie Dimethylformamid oder Diäthylformamid und dergleichen· Von den vorgenannten Stoffen sind besonders bevorzugt am/endbar ein niederes Alkanol,»wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol und dergleichen und ein zyklischer ^

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~⁷ " ;1 81 7323

Äther, vie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen.

Die Reaktion des oben erläuterton erfindungsgemäßen Verfahrens kann bevorzugt durchgeführt v/erden in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Da das Aminderivat der obigen Formel (IV) auch als ein'säurebindendes Mittel zu wirken vermag, ist es für den erfindungsgemäßen Prozess nicht zwingend erforderlich, zusätzlich ein besonderes säurebindendes Mittel in das Reaktionssystem einzubringen. Wenn ein Aiainderivat verwendet wird, welches sowohl als Reagens wie auch als säurebindendes Mittel dient, dann ist es nicht kritisch, aber praktisch zweckmäßig, dieses Aminderivat in einer überschüssigen Menge von einem Äquivalent oder mehr zu verwenden. Wenn in der Reaktion ein anderes säurebindendes Mittel verwendet wird, dann schließen repräsentative Beispiele solcher säurebindenden Mittel organische und anorganische Basen ein, wobei als organische Basen beispielsweise tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N'-Dirnethylpiperazin oder Dimethylanilin in Betracht kommen; ungesättigte heterocyclische Basen, wie Pyridin, Picolin oder Chinolin und dergleichen, und als anorganische Basen kommen in Betracht beispielsweise basische Alkaline tall verbindung en, wie Alkalimetallhydroxyd, nämlich Natriumhydroxyd, Lithiumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd; Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat; Alkalimetallsalze einer schwachen Karbonsäure, wie Natriumacetat, Kaliumacetat, und dergleichen. Die Alkalimetallsalze einer schwachen Karbonsäure sind in dem erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt anwendbar.

Die Reaktionstemperatur ist in dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht kritisch, es wurde aber gefunden, daß eine 'Erhitzung die erfindungsgemäße Reaktion günstig beeinflusst. Es ist zv/eckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 50 °C oder höher auszuführen, meist bei einer Rückflußtemperatur des verv/endeten Reaktionslösungsmittels« Die

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Reaktionsdauer ist ebenfalls nicht kritisch, und sie kann verändert werden, beispielsweise von mehreren Fdnuten bis angenähert 60 Stunden in Abhängigkeit von der Art und Beschaffenheit des Ausgangsmaterials und des verwendeten Roaktionslösungsmittels, der angewendeten Reaktionstempera- " tür und weiterer Faktoren. ■ ' \

Nach Beendigung der Reaktion lcann das gewünschte Produkt (I) aus dem Reaktionsgemisch leicht durch eine der bekannten Methoden gewonnen werden. Beispielsweise kann das Reaktionsprodukt gewonnen werden durch Entfernen des Reaktionslösungsinittels durch Destillation, Extraktion des Rückstandes init einem geeigneten Extraktionslösungsmittel, wie Dichlormethan, Waschen und Trocknen des Extraktes nit anschließender Entfernung des Extraktionslösungsmittels, und das so erhaltene rohe Produkt lcann, falls es erforderlich ist, durch eine der üblichen Methoden gereinigt werden, wie durch Anwendung der Umkristallisation oder der Chromatographie.

Bei der Reaktion des erfindungsgemäßen Verfahrens hat es sich gezeigt, daß die Benzodiazepinverbindung der obigen Formel (I) aus der Ausgangs-Benzophenonverbindung der obigen Formel (III) über das Zwischenprodukt einer Benzophenonverbindung der obigen Formel (II) gebildet wird, sowie, daß die Benzoäiazepinverbindung der obigen Formel (I) und das Zwischenprodukt der Benzophenonverbindung der obigen Formel (II) zu gewissen Anteilen in situ gebildet werden, näm-.lich in Abhängigkeit von der angewendeten Reaktionstemperatur und -dauer.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann daher befriedigend ausgeführt vrerden ohne Isolierung des Zwischenproduktes (II), was später noch ausführlicher erörtert v/erden wird. Alternativ lcann, besonders wenn ein Gemisch eines größeren Teiles des Zwischenproduktes (II) mit einem kleineren Teil der Benzodiazepinverbindung (I) in 3itu bei einer verhältnismäßig niedrigen Temperatur, unterhalb etwa 50 ⁰C, gebildet

wurde, das Verfahren dann stufenweise ausgeführt v/erden durch Isolierung des Zwischenproduktes (II) aus dem Reaktions-

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gemisch durch Anwendung eines üblichen Verfahrens, wie fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, und anschließende Umwandlung des Zwischenproduktes (II) in die erfindungsgemäße Benzodiazepinverbindung (I).

Bei Ausübung der oben erwähnten alternativen Ausführungsform der Erfindung besteht die erste Stufe aus der Reaktion der Ausgangs-Benzophenonverbindung (III) mit der Aminverbindung (IV) bei einer Temperatur unterhalb etwa 50 ⁰C» um das Zwischenprodukt der Benzophenonverbindung (II) oder ein Geraisch des genannten Zwischenproduktes (II) mit der Benzodiazepinverbindung (I) zu bilden und, falls erforderlich, mit anschließender Trennung des Zwischenproduktes (II) von der Benzodiazepinverbindung (I)· Die Reaktion in dieser Stufe kann bevorzugt in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Das inerte organische Lösungsmittel und das säurebindende Mittel, welche in dieser Stufe verwendbar sind, können irgend welche der oben bezüglich der direkten Herstellung der Benzodiasepinverbindung (I) ohne Isolierung des Zwischenproduktes (II) beschriebenen Stoffe sein· Die Reaktion in dieser Stufe wird -zweckmäßig bei einer verhältnismäßig niederen Temperatur, etwa unterhalb ^O ⁰C, durchgeführt, und zwar vorteilhaft während einer kurzen Reaktionsdauer, um eine bessere Ausbeute des Zwischenproduktes der Benzophenonverbindung (II) zu erhalten» Di© Reaktionsdauer ist nicht kritisch und kann verändert werden in Abhängigkeit von der Art und Beschaffenheit des Ausgangsmaterials, von den angewendeten Reaktionslösungsmittel und der angewendeten Reaktionstemperatur, jedoch lässt sich die Reaktion bevorzugt in einem zeitlichen Bereiche von etwa 10 Minuten bis etwa 20 Stunden ausführen. Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch durch eine der üblichen Methoden gewqnnen werden. Beispielsweise kann das Reaktionsprodukt leicht gewonnen und gereinigt werden durch

- 409823/1065 -ΙΟ

Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation, Extraktion des Rückstandes mit einem geeigneten Lösungsmittel, Entfernen des Extraktionslösungsraittels durch Destillation und Umkristallisierung oder Chromatographie des Rückstandes·

Die zv/eite Stufe dieser Ausführungsform der Erfindung besteht in der Umwandlung des Zwischenproduktes der Benzophenonverbindung der obigen Formel (II) in die erfindungsgemäße Benzodiazepinverbindung (I) durch Dehydrieren und • Ringschluß. Die Reaktion in dieser letzteren Stufe kann durchgeführt werden, indem man das aus der ersten Stufe isolierte Zwischenprodukt (II) der thermischen Behandlung

φ unterwirft (einschließlich der Erhitzung auf eine erhöhte

Temperatur, vorzugsweise oberhalb etwa 50 ⁰C, etwa auf eine Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, und Stehenlassen bei einer Umgebungstemperatur, wie Raumtemperatur, und dergleichen), vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure. Die Reaktion in dieser Stufe kann befriedigend durchgeführt werden in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels. Als in dieser Stufe verwendbare inerte organische Lösungsmittel kommen solche in Betracht, die oben aufgeführt wurden bei der direkten Herstellung der Benzodiazepinverbindung (I). Repräsentative Beispiele der Säure, welche in dieser Stufe

» als Katalysator verwendet werden können, umfassen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäiu?e, Schwefelsäure und Phosphorsäure; organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Citronensäure und Weinsäuren; Lewis-Säure, wie Bortrifluoridj und dergleichen, jedoch ist Essigsäure bevorzugt anwendbar. Die Reaktionsdauer kann in weiten Bereichen verändert v/erden in Abhängigkeit von der thermischen Behandlung sowie der Art und Beschaffenheit des Ausgangsmaterials und gegebenenfalls des Verwendeten Reaktionslösungsmittels, Wenn eine Erhitzung angewendet wird, liegt die Reaktionsdauer üblicherweise im Bereiche von etv/a 5 bis 30 Stunden, und wenn eine verhältnismäßig niedrige Temperatur, beispielsweise Raumtemperatur, ange-

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ι -

wendet wird, liegt die Reaktionsdauer oberhalb etwa 20 Stunden, bevorzugt bei etwa 100 Stunden bis etwa 200 Stunden. Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt, die Benzodiazepinverbindung (I), aus · dem Reaktionsgemisch bequem gewonnen werden. Beispielsweise kann das Reaktionsprodukt gewonnen und gereinigt v/erden durch Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation und' anschließende Ucikristallisation des Rückstandes aus einem geeigneten Lösungsmittel«

Wenn nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Benzodiasepinverbindung der obigen Formel (I) erhalten wurde, worin der Substituent R^ V/asserstoffatom bedeutet, wie in der folgenden 3?ormel (V) dargestellt ist

(V)

(worin A, R^, R₂r R^» Rc» Rg und X die oben bescliriebene Bedeutung haben), dann.kann eine solche Benzodiazepin- ™

verbindung (V) umgewandelt werden in die Bensodiascpinverbindung der obigen Formel (I), worin R^, die oben definierte Gruppe mit Ausnahme von Wasserstoff darstellt, indem die zuerst genannte Benzodiazepinverbindung in das entsprechende Alkali- oder Erdalkalimetallsalz davon umgewandelt und dann das so erhaltene Salz zur Reaktion gebracht wird mit einer Verbindung der Formel

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BAD ORIGINAL

worin R^' die oben definierte R^-Gruppe mit Ausnahme von Wasserstoffatom darstellt und Y für Halogenatom und die Gruppierung -S(V-R^' steht, in der R₂,¹ die vorbescliriebene Bedeutung hat· '· ■ ·' '

Bei der Ausführung des oben genannten erfindungsgemäßen Verfalirens kann die Reaktion bevorzugt durchgeführt werden durch Mischen eines Alkali- oder Erdalkalinetallsalzes, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Bariumsalzes, der-Benzodiazepinverbindung der obigen Formel (V) mit einer Verbindung der obigen Formel (VI) in einem inerten organischen Lösungsmittel.

φ Als Reaktionslöcungsmittel kann befriedigend irgend

eines der organischen Lösungsmittel verwendet v/erden, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Repräsentative Beispiele dieser inerten organischen Lösungsmittel, die verwendbar sind, schließen ein ein niederes Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Butanolj ein niederes Dialkylketon, wie Aceton, Methylethylketon oder Diäthylketon; einen zyklischen Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxanj einen halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichloräthan; einen aliphatischen Karbonsäureester, wie A'thylacetat; Acetonitril; ein

^ niederes Dialkylformamid, wie Dimethylformamid oder Diäthylformaraid; und dergleichen. Dimethylformamid ist bevorzugt anwendbar. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, jedoch ist es üblich und bevorzugt, die Reaktion bei Raumtemperatur oder einer höheren Temperatur durchzuführen. Jedoch können niedrige Temperaturen mit Erfolg angewendet v/erden. Die Reaktionsdauer kann im allgemeinen im Bereiche von etwa 4 bis etwa 20 Stunden liegen.

Alternativ kann die obige Umwandlung gemäß der Erfindung bewirkt werden ,durch Reaktion der Benzodiazepinverbindung (V) mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall, wie Natrium, Kalium, Lithium oder Calcium, oder mit einer

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BAD ORfQfNAL,, ,.,.,. ,,,

basischen Alkali- oder Erdalkalimetallverbindung, wie einem Hydrid, beispielsweise Natriumhydrid, Lithiumhydrid oder Calciumhydrid, einem Hydroxyd, wie Natriunhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Llthiunihydroxyd oder einem Alkoholat, wie Katriunimethylat, Natriumäthylat oder Kalium-tert,-butylat, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, v/ie Alkohol, beispielsweise Methanol oder Äthanol, um das entsprechende Salz der Benzodiazepinverbindung (V) in situ zu bilden durch Reaktion des Salzes (ohne Isolierung davon) mit der Verbindung (VI). ■ · ■ ■

Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt, J nämlich die Benzodiazepinverbindung (I), aus der. Reaktionsgemisch durch eine der üblichen Methoden gewonnen werden, beispielsweise durch Entfernen des Lösungsmittels, Auflösen des Rückstandes in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Waschen, Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels.

Die erfindungsgemäßen Benzodiazepinverbindungen der obigen Formel (I) sind nützlich als schonende Beruhigungsmittel. Diese aktiven Verbindungen können verwendet vrerden für die Behandlung psychoneurοtischer Störungen in der Fora eines pharmazeutischen Präparates, welches· aus der Benzodiazepinverbindung (l) und einem pharmazeutisch brauchbaren λ Träger bestellt. Das pharmazeutische Präparat kann für orale Verabreichung geeignet sein und Tabletten, Kapseln, Pulver, orale Suspensionen und Sirupe einschließen, oder für die parenteral© Verabreichung geeignet sein und injizierbare Lösungen und Suspensionen einschließen. Bei der Herstellung solcher Präparate kann irgend ein pharmazeutisch brauchbarer Träger'verwendet werden, wie er in der Technik üblich ist. Beispiele solcher Träger sind die pharmazeutischen Arzneimittel trag er, Bindemittel oder Füllstoffe, wie Wasser, Stärke, Gelatine, Lactose, Talkum, eelluloseartige Stoffe, Hagnesiumstearat, vegetabile öle. Pflanzengummi und andere bekannfco Materialien. Diese pharmazeutischen Präparate können, falls

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gewünscht, verschiedene Arten und Typen von Hilfsstoffen enthalten, wie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Emulgierungsmittel, Puffer oder Salze für die Einstellung des osmotischen Druckes, und sie können auch in üblicher Weise sterilisiert sein.

Die für die Behandlung der psychoneurotischen Störungen zu verabreichende Menge, also die Dosierung der aktiven Benzodiazepinverbindung (I), sollte vom erfahrenen Arzt bestimmt werden, wobei auf das Alter und das Gewicht des Patienten Rücksicht zu nehmen ist, sowie auf die Art und das Ausmaß der Störungen, die möglichen Nebenwirkungen sowie andere Faktoren, jedoch ist üblicherweise eine totale tägliche Dosis für Erwachsene von etwa 30 bis 60 mg anwendbar, vorzugsweise in mehrfacher Dosierung, wie drei- oder mehrmals täglich, jedoch können in gewissen Fällen größere totale tägliche Dosierungen wirksam angewendet werden. Überdies kann die erfindungsgemäße aktive Benzophenonverbindung (I) einem Menschen während einer langen Zeitdauer, beispielsweise während etwa 2 bis 3 Wochen, je nach dem Schwierigkeitsgrad der Störungen, kontinuierlich und befriedigend verabreicht werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele (insbesondere Beispiele 19 bis 41) erläutert, durch welche der Erfindungsgedanke jedoch nicht beschränkt werden soll.

Dabei erläutern die Beispiele 19 bis 31 die Herstellung der Benzophenonverbindungen (II) ausgehend von Benzophenonverbindung en (III), während die Beispiele 32 bis 41 ihre weitere Verwendung zur Herstellung der Benzodiazepinverbindungen (I) zeigen (Beispiele 1 bis 18 und 42 bis 49 erläutern noch andere Herstellungsmethoden für die Benzodiazepinverbindungen I).

- 15 -

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Das hier beschriebene Verfahren gemäß der Erfindung läßt sich durch das folgende Realctionsschema veranschaulichen«

N-CO
CO

Rr

^SR-

(III)

N- CO

co

(II)

NH-A-X-H

C-

N 6

X-A (V)

N-CO

/ \₈

C-N 6

X-A

(D

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- 16 -

JAf-

-.16 -

• ·■■■■.'.. Beispiel 1 ' . / \

. ι

7~Chlor~5-phenyl-tetrahydrooxazolo»-(5»4-~b)-2,3,4,5~tetrahydro-1H~1,4-*benzodiazepin-2-on

Zu einer Lösung von 3,5 g ß-Chlor^-bromacetylaminobenzophenon in 80 ml Dioxan wurden 0,6 g 2-Aminoäthanol und 0,85 S Natriumacetat hinzugefügt* Das erhaltene Gemisch wurde 14 Stunden am Rückfluß erhitzt* Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und ™ das Lösungsmittel abdestilliert* Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert und ergab 1,9 S <äes gewünschten Produktes, welches bei 175 bi3 176 ⁰C schmilzt.

Beispiel 2

7-Chlor-5-phenyl-tetrahydro-2^>H-1',5'-2,5,4-,5-tetrahydro-iH-1,^-benzodiazepin-2-on

Ein Gemisch von'4,3 g 5-Chlor~2-bromacetylaminobenzophenon, 0,9 S 3-Amino-n-propanol, 1,2 g Triäthylamin und 80 ml Methanol wurde 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 1 behandelt und ergab 3,4 g des gewünschten Produktes, welches bei 220 bis 223 ⁰C schmilzt.

Beispiel 3

7-Chlor-5-phenyl-5^>-methyltetrahydrooxazolo-(5»4~b]-2,3,4^5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on

- 17 -

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: Zu einer Lösung von 12,0 g 5-Chlor-2-chloracetylaraino~ benzophenon und 3,2 g Isopropanolaciin in 100 ml Äthanol wurden 5»5 g Natriumacetat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 12 Stunden unter Rühren«am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise behandelt wie im obigen Beispiel 1, wobei man 10,6 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 186 bis 188,5 ⁰C schmilzt;

■ . · Beispiel 4-

' . ■ ■

7~Chlor~5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo-(5.4~b3-2,5,4-, 5-tetrahydro-1H-1,4— benzodiazepin-2-on

Zu einer Lösung von 5»3 S 5-Chlor-2~bromacetylaminoo-chlorbenzophenon in 120ml Äthanol wurden O,95S Äthanolamin und 1,3 g Natriumacetat hinzugefügt» Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemiseh in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 1 behandelt, wobei man 3,25 S des gewünschten Produktes erhielt, das bei 202 bis 204- ⁰C unter Zersetzung schmilzti

Beispiel 5

7-Chlor~5-phenyl-tetrahydrothiazolo- [5. 4-b]-2,3 Λ,5-tetrahydro-1H~1,4— benzodiazepin~2-on

Zu einer Lösung von 2,1 g 5-Chlor-2~bromacetylaminobenzophenon und 0,5 S 2~Mercaptoäthylamin-hydrochlorid in 60 ml Äthanol wurden 4,9 g Natriumacetat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 14- Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemiseh' in

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·- 18 -

der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 1 behandelt, wobei man 1,5 g des gewünschten Produktes erhielt, das 241 bis 245 ⁰C schmilzt.

Beispiel 6

7-Nitro-5~phenyl~5'-nethyltetrahydrooxazolo-5-tetrahydro-IK-i,4-ben2odiazepin--2~on

Zu einer Lösung von 5*6 g 5-Nitro-2~broraacetylaiainobenzophenon in 80 ml Äthanol wurden 0,8 g Isopropanolamin und 0,9 S Natriumacetat hinzugefügt. Das erhaltene Geiaisch wurde 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemische, in der gleichen ,'/eise wie im obigen Beisj>iel 1 behandelt, wobei man "2,9 S des gewünschten Produktes erhielt, welches bei 209 °C schmilzt.

Beispiel 7

7,9~Dimethyl~5~phenyl-5'-niethyltetrahydrooxazolo~(3»4»"bl'-2,5,4,5-tetrahydro-iH-1,4~benzodiazepin-2~on

Zu einer Lösung von 5»4 g 5,5~Diniöthyl-2--bromacetyl~ arainob enzopheno η in 100 ml Äthanol wurden 1,8 g Isopropanolamin und 2,0 g Natriumacetat hinzugefügt♦■ Das erhaltene Gemisch wurde 16. Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 1 behandelt, wobei man 2,8 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 275 ⁰C schmilzt.

- 19 -

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BAD ORfQlNAt

. ■■■·- 19—

Beispiel 8

7-CίlloΓ-5-(2~chlorphenyl)-5'^-Eleth_vyltetrab7y·drooxa2;olo~

-2,3,4,5,-tetrahydro-iH-i,4-benzodiazepin~2-on . .

Zu einer Lösung von 3»9 g 5-Chlor-2~bromacetylaminoo-chlorbenzophenon in 100 ml Äthanol wurden 0,8 g Isopropanolamin und 1,0 g Natriuiaacetat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 14 Stunden am Rückfluß erhitzt, iiach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemioch in der gleichen V/eise, wie im obigen Beispiel 1 "behandelt, wobei " man 2,08 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 190 bis 192 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Nach i-iu wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, wurden in ähnlicher Weise die folgenden Benzodiazepinderivate hergestellt:

7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-tetrahydrooxazolo~[5.4-b] 2,3,4-,5-tetrahydro-IH-i ,^-benzodiazepin^-on (Schmp. 181 bis 183 °C);

7-Chlor~5-(2-fluorphenyl)~5'-methyltetrahydrooxazolo-(5-4~-b}-2,3,4_t5-tetrahydro-1H-1,4~benzodiazepin-2~on (Schmp. 197 bis 199 ⁰C unter Zersetzung);

7~Brom-5~phenyl-5^l-met]:iyltetrahydrooxazolo-r5.4--b)-^ : 2,3,4,5-tetrahydro--1H~1,4~benzodiazepin-2-on (Schm. 181 bis 183 °C);

7~Brom-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-\$.4-b} -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 189,5 bis 191,5 ⁰G);

7-Nitro-5~phenyl-tetrahydrooxazolo-f5.4-b} -2,3,4,5-tetrabydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (ßchmp. 218 bis 221 ⁰C);

7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo-(5.4~b) 2₅3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schiap.. 205 bis 207 °C xuiter Zersetzung); und 7~Brom-5-(2-chlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-

409823/106 5

(5-4-bJ -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 196 bis 198 ⁰C unter Zersetzung).

'■■■_ I Beispiel 9 ι

7-Chlor-5~phenyl-tetrahydrooxazolo-f 5 «^—b)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-1 ,4-benzodiazepin-2-on

• Zu einer Lösung von 3?5 S ^-Chlor-^-bromacetylaminobenzophenon in 80 ml Dioxan wurden 0,6 g 2-Aminoäthanol und 0,85 g Natriumacetat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch ^v wurde 100 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel äbdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über v/asserfreien natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das gevrünschte Produkt erhielt, das bei 175 bis 176 °0 ' schmilzt.

Beispiel 10

7~Chlor-5-phenyl-tetrah,ydro-2Ή-1' ,3 '--oxazino-[5.4--b] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on

Ein Gemisch von 4,3.g 5-Chlor-2-bromacetylarainobenzophenon, 0,9 S 3-Amino~n-propanol und 1,2 g Triethylamin in 80 ml Methanol wurde 150 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdes~ tilliert und der Rückstand nit Dichloraethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert,

409823/1065

wobei man das gewünschte Produkt als Kristalle erhielt, dio bei 220 bis 225 ⁰O schmelzen.

Beispiel 11

tetrahydro-1H-1 j4-benzodiazepin-2~on

Zu einer lösung von 12,0 g 5~Chlor~2-chloracet3rlaminobenzophenon und 3,2 g Isopropanolamin in 100 ml Äthanol wurden 3,3 g Katriumacetat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 140 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Each Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgeraisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 10 behandelt, wobei man das gewünschte Produkt erhielt, das bei 186 bis 188,>' schmilzt.

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, wurden in ähnlicher V/eise die folgenden Benzodiazepinderivate hergestellt:

7-Chlor-5-phenyl-tetrahydrotliiaaolo~ (5.4-b]~2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4~benzodiazepin~2-on (Schmp. 241 bis

243 ⁰C); ' ■

2,3>4,5~tetrahydfo--iH-1,4-benzodiazepin-2~on (Schnip. 209 ⁰C) ;

7,9-Dislethyl-5-phenyl-5.^I-Biethyltetrahydrooxazolo-(j?.4~b) -2,3,4,5~tetrahydro-1H-1 ,^-benzodiazepin^-on (Schmp. 273 °C); ''

7-Chlor-5-(2~chlorphenyl)-5^l~methyltetrahydrooxazolo-(5.4-b) ~2,3s4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin~2-on (Schmp. 190 bis 192 ⁰C unter Zersetzung); 7~Chlor~5-(2-chlorphenyl)~tetrahydrooxazolo-(5.4-b)-2,3*4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 202 bis 204 ⁰C unter Zersetzung); .

- 22 -

409823/1065

BAD ORlGiNAl.

ι -22-

7-Chlor~5-(2-fluorphenyl)-tetrahydrooxazolo-(5·4~b) 2,3,4-,5-tetrahydro-1II-~1 ,4~benzodiazepin-2-on (Schmp. 181 bis 185 ⁰C); ...

7-Chlor-5~(2r-£luorphenyl)--5·-methyltetrahydrooxazolo-

(Schmp. 197 bis 199 ⁰C unter Zersetzung); 7-Brom-5~phenyl-5^l~methyltetrahydrooxazolo-(5»4~bJ 2,3,4-,5-tetrahydro~1H-1,4—benzodiazepin-2-on (Schmp. 181 bis 183 ⁰O); , . 7~Broia-5~piienyl~tetrahydrooxazolo-[5.4~b] -2,3,4₁5-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 189,5 bis 191,5 ⁰C); 7-Hitro-5-phenyl~tetrahydrooxa2olo-' fß.^-b) -2,3,4-, 5-tetrahydro-1H--1,4-benzodiazepin-2-on (Schap. 218 bis 221 ⁰C);

7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-te trahydrooxazolo-ί5♦4—bj 2,3,4,5-tetrahydro~1H-1,4—benzodiazepiri-2-on (Schmp. 205 bis 207 ⁰C unter Zersetzung); und 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-5^f-methyltetrahydro-i5.4-b)-2,3»4-,5-tetrahydro-1H~1,4—benzodiazepin-2-on (Schmp. 196 bis 198 ⁰C unter Zersetzung)*

Beispiel 12

2_?3,4-,5-tetrahydro--1H~1,4—benzodiazepin-2-on

Zu einer Lösung von 7₅3 δ 5-Chlor-2-(<£-brompropionyl)~ aminobenzophenon in 100 ml Äthanol wurden 1,6 g Isopropanolamin und 1,7 S Natriumacetat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 12 Stunden unter Rühren am Eückf3.uß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem-Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert . und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde jnit -Wasser gewaschenj über wasserfreiem Natriumsulfat

ο · - 23

409823/1065

getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man daa gewünschte Produkt"erhielt, welches bei 216 bis 217 ⁰C schmilzt.

Nach im wesentlichen dem Verfahren, wie oben beschrieben, wurden in ähnlicher Weise die folgenden Benzodiazepinderivate hergestellt:

_;3»7i9^Trimethyl-5-phenyl-tetrahydrooxa2olo-(5»4—b] 2,3i4,5-tetrahydro-1H~1,4--benzodiazepin-2-on (Schmp.

219 bis 221 ⁰C);

7-Brom-5-methyl-5-phenyl-tetrah5^rdrooxazolo-(5«4-bJ 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4~benzodiazepin-2-on (Schmp.

198 bis 201 ⁰G);

7-Chlor~3-methyl-5-piienyl-tetrahydrooxazolo-fe. 4—bj-2,3j4,5-tetrahydro~1H~1,4-benzodiazepin-2~on (Schmp.

205 bis 207 °C);

7~Chlor-3-äthyl-5-phenyl~tetrahydrooxazolo-(5»4~b)-2,3»^zi-i5-tetrahydro-1H-1 ,^-benzodiazepin-2-on (Schmp.

183 bis 184 ⁰C); und

7-Chlor-5-(4-- chlorphenyl)-3~methyl-tetrahydrooxazolo-(5.4-b) -2,3,4,5-tetrahydro-III-i ,4-benzodiazepin~2-on

(Schmp. 204 bis 205,5 ⁰C)·

Beispiel 13

7-Chlor--3■^·Iaethyl-5-phenyl·~tetrahydro-2^>H-1 ' , 3'--oxazino -f5.4-bl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2~on

Zu einer Lösung von 3 *6 g 5-Chlor-2-(<^-brompropionyl)-aminobenzophenon in 80 ml Äthanol wurden 0,8 g 3-Amino-n-propanol und 0,9 g Natriumacetat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Dichlor-

409 8 2 3/1065 -24-

methan gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der in Benzol gelöste Rückstand wurde von einer Silikagelsäule aufgenommen.· Nach der Elution dieser Säule mit Benzol wurde die Elution mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (9:1) versehen, die Fraktionen mit diesem Gemisch wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,6 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 172,5 bis 176 ⁰C schmilzt.

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, wurden in ähnlicher Weise die folgenden Bqazo diazepinderivate hergestellt:

7-Nitro-3~methyl-5-pheny.l-tetrahydrooxazolo~ f5.4~b] 2,3,4-,5~tetrahydro~1H-1,4-~benzodiazepin-2-on (Schmp.

221 bis 225 ⁰C unter Zersetzung); 7-Chlor-2-n-propyl~5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo

(Schmp·. 178 bis 181,5 °C) ;
7-Chlor-3~äthyl-9-methyl-5~phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4—b]-2,5,4,5-tetrahydro-1H-1,4—benzodiazepin 2-on (Schmp. 251 bis 255 ⁰C);

7-Chlor-5 ί 5~dimethyl-5~phenyl-tetrahydrooxazolo-Γ5.4-2,5>^i5-'^te^^2Lhydro-1-H1,4-benzodiazepin-'2-on (Schmp. 151 bis 154,5 °C);·
7-Chlor-5-methyl-5-(4-nitrophenyl)-tetrahydrooxazolo-

(Schnp. 205 bis 206 ⁰C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-methyl-5-(2~methylphenyl)-tetrahydrooxazolo £5.4-b)-2,5,4-,5-tetrahydro~1H-1,^-benzodiazepin-2-on (Schmp. 215 bis 217 ⁰C unter Zersetzung); und 7-Chlor-5-methyl-5-phenyl-tetrahydrothiazolo-r5.^/'— b]-2_J5»^»5-tetrahydro-1H-1,^-benzodiazepin^-on (Schmp. 205 bis 207 ⁰C) .^V

- 25 -

409823/1065

Beispiel 14

7-Chlor-5-pheiiyl-tetrahydrooxazolo-(5»4--b) ~2,3>4,5~tetrahydro.-1H-1 _t4-benzodiazepin-2-on

Zu einer Lösung von 3,5 g 5-Chlor-2-tosyloxyacetylamino-benzophenon in 80 ml Äthanol wurden 0,6 g Äthanolamin und 0,8 s Natriumacetat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 14 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Diehlormethan gelöst. Die Lösung-wurde mit 3 Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert* Der Rückstand wurde dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,4 g des gewünschten Produktes als Kristalle erhielt, die bei 175 bis 176,5 ⁰C schmelzen.

Beispiel 1j? yl-5 ^t-methyltetrah,ydrooxazolo~(5.

2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on

Zu einer Lösung von 7»9 S 5-Chlor-2-tosyloxyacetylaminobenzophenoη in 120 ml Methanol wurden 1,5 g Isopropanolamin und 1,65 g Natriumacetat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 18 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung, der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 14 behandelt, wobei man 3»7 g des gewünschten Produktes als Kristalle erhielt, die bei 186 bis 188 ⁰C schmelzen»

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, wurden in^vähnlicher Weise die entsprechenden Benzophenone und Amine hergestellt:

7-Chlor-5-phenyl~tetrahydro-2 Ή-1S3¹-oxazino-(5.4-b)-

409823/1065

- 26 -

BAD ORfGINAL

2,3»4,5-tetrahydro-1H-1 ,4—benzodiazepin-2-on (Schmp.

220,5 bis 223 ⁰G);

7-Nitro-5-phenyl-5' -methyltetrahydrooxazolo- (J?. 4~b) 2,3_i4-,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2~on (Schmp.

208 bis 209 ⁰C) ;

7 )9~T)lmethjl-5~2h.erLyl~5' -methyltetrahydrooxazolo-(5.4-b3-2,5_>4,5-tet!3?aiiycLro-1H-1,^zl·- benzodiazepin-2-on (Schinp. 271 bis 273,5 ⁰C);

7-Nitro~5~phenyl-tetrahydrooxazolo- \p .4— b)-2,3 »4·* 5~ · tetrali3^rdro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 217 t»is 221 ⁰C unter· Zersetzung) ;

7-Brom-5-phenyl~5 '-methyltetrahydrooxazolo- ^5.4-bJ ~ 2,3,4,5-tetratoydro-1H-1,4-benzodiazepiiL-2-on (Schmp.

180 bis 182 ⁰C); ' 7-Brom-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-f5.4-bJ-2,3^4,5-tetrahydro-1H-1,4— benzodiazepin-2-on (Schmp, 189 bis 191 °C);

7-Chlor-9-mefchyl~5~pnenyl-5'-inethyltetrahydrooxazolo-(5.4~b)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 2^2 bis 253 ⁰C);

7t8-Dichlor-5-phenyl~5^f~nieth.yltetrahydrcoxazolo-(5»4-b) -2,3J,4,5-tetrahydrö-1E-1,4—benzodiazepin.-2-on (Schnip. 196 bis 197,5 °0);

7,9-3)ichlor~5-phenyl-5'-methyltctrahydrooxazolo-(5.4-b} -2,3>4_f 5-tetrahydro-1H-1,4-~benzodiazepin-2-on (Schrap. 226 bis 228 ⁰C);

7-Chlor-1-met;hyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo- [5.4—bj-2_i3,4-,5-tetrahydro-1H-1_t4~Denzodiazepin-2-on (Schmp.

181 bis 183 ⁰C);

7-Nitro-1-Gethyl-5-phenyl-5'-laethyltetrahydrooxazolo-(5.4—b^-2,3,4-,5-t©trahydro-1H-1,4— bönzodiazepin-2-on (Schmp. 156,5 bis 158,5 ⁰C);

7-Chlor-1-äthyl-5-phenyl-5'-methyltetrahj^rdro-£5·4—b)-2,3,4-,5-tetrahydro-1H-1,4—benzodiazepin-2-on (Schmp. 158 bis 160 °C);
7-Chlor-1-methyl-5-(2-chlorphenyl)-tetrah5''drooxazolo-

4 0 9 8 2 3/1065

- 2/ -"BAD

(j?.4-b3-2,3,4-,5-tetrahydro-1H~1,4--benzodiazcpin-2-on

(Schmp. 155 bis 158 ⁰C);

7-Chlor-5~(2-chlorphenyl)~5' -nethyltetrahydrooxazolo-. (5.4-b)-2,3,4-,5-tetrahydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2~on (Schmp. 190 bis 192 ⁰C unter Zersetzung); 7-Cb.lor-5-(2-chlorphenyl)--tetrahydrooxazolo--^5.4--b]~ 2,3,4-,5~tetrahydro--1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 201 bis 20A- ⁰C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(4-nitrophenyl)-5'-Eiethyltetrahydrooxazolo-(5.4~bJ-2,3,4v,5-tetrahydro--1H-1,4---benzodiazepin~2-on (Schmp. 193 bis 195 ⁰C);

7-Chlor-5- (2~methylphenyl)-5' -methylt e trahydr ο oxazole-[5.4-b] -2.,3,^,5-tetrahydro-1H~1,4-benzodiazepin~2-on (Schnp. 203 bis 205 ⁰C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-IH-i,^;f~benzodiazepin~2-on (Schmp.. 197 bis 199 ⁰C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2~fluorphenyl)~tetrahydrooxazolo-Γ5.4-b] 2,3,4»5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2~on (Schmp. 181 bis 183 °C);

7-Brom-5~(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo- j^5- 4—b}-2»3_i ^zi-»5-tetrahydro~iH-1 ,^—benzodiazepin^-on (Schmp« 204,5 bis 207 ⁰C unter Zersetzung); 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo- ^5.^f—b)~2_l3,4-,5-tetrahydro-1H~1,^zl—benzodiazepin-2-on (Schmp. 196 bis 198 ⁰C unter Zersetzung); 7-Chlor-3-methyl-5-\phenyl-5'-aethyltetrahydrooxazolo-[5.4—b)-2,3,4-,5-tetrahydro-1H-1,4—benzodiazepin-2-oii (Schmp.216 bis 217 ⁰C);

7-Brom-3-methyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-^5«4~b]~ 2,3,4-,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 198 bis 201 ⁰C);

3,7 ^-Trimethyl^-phenyl-tetrahydrooxazolo- (5.4—b) ~ 2»3,4-i5-tetrahydro-1H-1,4—benzodiazepin-2-on (Schmp. 218 bis 221 ^C)i ^und '

- 28 409 8 2 3/1065

BAD ORIGINAEM"

7-Chlor-3-äthyl-5-phenyl--tetrahydrooxazolo~ [
2,3j4,5-tetrahydro--1H-1,4-benzodiazepin~2-on (Schmp, 183 bis 184 ⁰C).

Beispiel 16

tetrahydro~1H-1,4-berizodiazepin-2-on

Zu einer Lösung von 5>7 S 5-Chlor~2-tosyloxyacetyl~ aminobenzophenon in 150 ml Äthanol wurden 1,63 S 2-Merca^toäthylaminhydroChlorid und 2,4 g Natriumacetat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Stunden unter Rühren am
Rückfluß erhitzt. Wach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel von dem Reaktionsgemisch abdestilliert und

r
der Rückstand mit Dichlomethan extrahiert. Der Extrakt

wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der in Benzol gelöste Rückstand wurde von einer Silikagelsäule aufgenommen. Nach der Elution mit Eensol wurde die Säule mit einem Gemisch von Benzol und Äthyläcetat (9:1) eluiert, die Fraktionen mit dem genannten Gemisch wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 2,08 g des gewünschten Produktes als Kristalle erhielt, die bei 241 bis 243 ⁰C schmelzen.

Beispiel 17

7-Chlor-i-me thyl-5-phenyl-te trahydrooxazolo-f5.4-b) -2,3,4,5-tetrahydro-iH-1,4-benzodiazepin-2-on

Zu einer Lösung von 4 g ^-Chlor^-bromacetylmethyl-A09823/1065

-29-

aminobensophenon in 60 ml Tetrahydrofuran wurden 1,5 g Äthanolamin hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel von dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die erhaltene Losung wurde mit Äther gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wurde der viskose Rückstand in 100 ml Äthanol gelöst. Zu der äthanolischen Lösung wurden mehrere Tropfen Essigsäure hinzugefügt, und dann wurde das erhaltene Gemisch 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und dann abgekühlt, um eine kristalline Substanz abzuscheiden, die dann durch Filtration gewonnen wurde, wobei man . 2,6 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 181 bis 183 ⁰G schmilzt.

Beispiel 18

y-Chlor-1-methyl-'^-phenyl-^'-ciethyltetrahydrooxazolo- -2, 3 ,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on

Zu einer Lösung von 3>3 g 5~Chlor-2-bromacetylmethylaminobenzophenon in 40 ml Dichlormethan wurden 1,5 S Iso~ propanolamin hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. !lach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit \7asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann der Rückstand abdestilliert. Der in 100 ml Äthanol gelöste viskose Rückstand v/urde zusammen mit mehreren Tropfen Essig säure 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann eingeengt und abgekühlt, um eine kristalline^ Substanz abzuscheiden, die dann durch Filtration gewonnen wurde, wobei man 1,9 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 14-3 bis 146 ⁰C schmilzt.

409823/1065 . - 30 -

BADOfiiGfNAt

1817323

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, wurden in ähnlicher Weise die folgenden Benzo diazepinderivate'hergestellt: ■ . ,

1,7,9-Trimethyl-5-phenyl-5'-methyltatrahydrooxazolo-

on (Schmp. 135,5 bis 138 ⁰C);

1,9-DiHethyl-7-chlor-5-phenyl~5'-methyltetrahydrooxaaolo-(5.4-b]-2,3,^,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (3chmp. 161,5 bis 163 ⁰C); 7-Nitro-1-methyl-5-phenyl-5 ^r-methyltetrahydrooxazolö-(5-^/i~bJ-2,3,^,5-tetrabydro~1H-1,^-benzodiaze (Schiap* 155,5 bis 159 ⁰C);

7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-tetrahydrothiazolo ■2,3»^z*-_J5-tetrahydro-1H-1 ,-'+-benzodiazepin^-on (Schmp. 218 bis 219 ⁰C);

7-Chlor-1-niethyl-5-(4-chlorphenyl)-5'-methyl-tetrahydrooxazolo-[5«^/}—t'3~2»3,^/l-,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiaaepin-2-on (Schmp. 164 bis 167 °C); 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl~tetrahydro-2'H-1',3'-0XaZIn (5.4-b3-2,3,^,5-"fcetrahydro-1K~1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 171,5 bis 173 ⁰C);

7-Brom-1 -me thyl-5-phenyl-1 e t rahydrooxazolo- JJ? · ^b] -1 H 1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 179 bis 182 ⁰C); 7~Chlo3>-'1-äthyl~5-ph.enyl-5' -methyltetrahydrooxazolo- ^5.4-bj-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodi azepin-2-on (Schmp. 157,5 bis 160 ⁰C); und 7-Chlor-1-benzyl~5~pkenyl~5'-raethyltetrahydrooxazolo-(5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 15^· bis 157 ⁰C).

09823/1065

BAD ORIGINAL

Beispiel 19 5-Chlor-2-(2-hydroxyäthylanino)-acetylaminobenzophenon

Ein Gemisch von 3>5 g 5-Chlor-2~chloracetylaminobenzophenon, 0,7 g 2-Aminoäthanol, 1,4 g Triethylamin und 60 ial Tetrahydrofuran wurde 5 Stunden bei normaler Temperatur gerührt. Nach Beendigung der "Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Sifasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, v/obei man 3,15 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 121 bis 122 ⁰C schmilzt, -s

Beispiel 20 ^-Chlor-2-(3-h,ydroxy-n-propylaaino)-acetylanino'oenzophenon

Ein Gemisch von 7,1 g 5-Chlor-2~broinacetylaQinobenzophenon, 1,5 g 3-Amino-n~propanol, 2,0 g Pyridin und 80 ml Äthanol wurde 12 Stunden bei normaler Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das' Äthanol unter vermindertem Druck abdestiliiert. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit '//asser gewaschen und über ,wasserfreieio. Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von dem Extrakt abdestilliert. Der in Benzol gelöste ölige Rückstand wurde mittels einer Silikagelsäule chromatographiert. Blaß-gelbe Fraktionen des Slüats wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde davon abdestilliert, wobei man 5*2 g des gewünschten Produktes als blaß-gelbes öl erhielt.

- 32 - ' 409823/1065 .

BAD ORIGINAL

Analysenwerte:

Berechnet für C₁₈H₁₉O₅N₂Cl: 0=62,56%; H»5,52%; 11=8,12%;

01=10,22%. Gefunden : 0=61,93%; H«5,38%; N«8,24%_;

01=10,31%.

Beispiel 21

^-Chlor-2--(2-hydroxy-1,1-dimethylätiiylanino)-acetylamino-· benzophenon

Ein Gemisch von 3»5 S 5-Chlor~2~bromacetylarainobenzo-phenon, 0,9 S 2-Amino~2-,2-dimethyläthanol,' 1,2.g Triäthylamin und 100 ml Methanol wurde 10 Stunden bei normaler Temperatur gerührt. Nach Beendigung der !Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 19 behandelt, wobei man 2,8 g des gewünschten Produkts erhielt, das bei 11$ bis 114 ⁰C schmilzt.

Beispiel 22

^-Chlor-2~(2-hydroxy-<1-methyl-1-'hydroxymethyläthylamino)"> acetylaminobenzophenon "

Ein Gemisch von 3,5 S ^-Chlor^-bromacetylaminobenzophenon, 1,2 g 1-Methyl-i,1-dihydroxyrüethyläthylamin, 1,2 g Triäthylamin und 80 ial Dioxan wurde 4 Stunden bei normaler Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 19 behandelt, wobei man 3>1 5 des gewünschten Produktes erhielt, das bei 120 bis 121 ⁰C schmilzt.

- 33 -

409823/1 065

BAD ORKSlHIk- i ig rj ■,>,

• ' Beispiel 25

3~Chlor-2~(2-iiydroxy~2-methyläthylaniino)-acetylaiainobengo·-

phenon ' ■ ' '

Ein Gemisch von 6,0 g 5-Chlor-2-chloracetylaminobenzophenon, 1,6 g Isopropanolamin, 2,5 g Natriumacetat und 120 ml Äthanol wurde 14 Stunden bei normaler Temperatur gerührt. Bach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 19 behandelt, mit der Ausnahme, daß die Unkristallisation aus lther erfolgte, wobei man 6,2 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 92 bis 94 ⁰C schmilzt.

' ■· -Beispiel 24 ^~Chlor-2--(2-mercaptoäthylaiiino)-acetylaQinobenzophenon

Ein Gemisch von 5»2 g 5-Chlor~2~bromacetylao:inobenzO"· phenon, 1,2 g 2-Mercaptoäthylamin_t 1,8 g Triäthylaiain und 60 ml Dioxan wurde 4 Stunden bei normaler ieaperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Dioxan unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit ^ Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde rait Y/asser gewaschen, über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der in einem Genisch von Benzol mit Chloroform gelöste ölige Rückstand wurde mittels einer Silikagelsäule chromatographiert. Blaß-gelbe Fraktionen des Eluats wurden gesammelt und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 4,1 g des gewünschten Produktes erhielt. Analysenwerte: _H.₉O_PN_PSC1: 0=58,5^%; H=4,88%; N=8,04%; Berechnet für :. C₁₇ ^ . _{cle10|18%; s=9ii8%}. Gefunden : . C<=58,37^; H=4,9T#; N=7

S=9,35%.

409823/1065 - 34.' -

BAD

Beispiel 25

$~Methyl-5-cIilor-2-(2-hydroxy-n-propylaaino)-acetylajainobenzophenon

Ein Gemisch von 3,6 g 3-Metnyl-5-chlor~2-broraacetylaminobenzophenon, 1,6 g Isopropanolamin und 100 ml Dichlormethan wurde 10 Stunden bei normaler Temperatur gerührt. Wach Beendigung der Reaktion wurde das ReaictionsGemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem iiatriurasulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,9 G £es gewünschten Produktes als Kristalle erhielt, die bei 88 bis 91 ⁰C schmelzen.

Beispiel 26

phenon

Bin Gemisch von 7,3 S 5~Nitro~2~bromacetylaminobenzophenon, 1,6 g Isopropanolamin, 2,4 g Triäthylamin und 80 ml Dioxan wurde 5 Stunden bei normaler Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 19 behandelt, mit der Ausnahme, daß die !^kristallisation aus Äther erfolgte, wobei man 6,2 g des gewünschten Produktes erhielt, das Xjei 106 bis 1o8,5 ⁰C schmilzt.

- 35 -

409823/10 65

BAD ORtGiNAlAt.fiO',-10 0/«

• - 35 -

Beispiel 27

3, ^-Diniethyl-2-(2-hydroxy-2~n-propyIaaino )-acetyl amino-. benzophenon

Bin Gemisch von 3,4- g 3,5-Dimethyl-2-bromacetylaminobenzophenon, 1,8 g Isopropanolamin und 60 ml Dioxan wurde 4- Stunden bei normaler Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 20 behandelt, wobei man 1,1 g des gewünschten Produktes als blaß-gelbes öl erhielt. Analysenwerte: ^ι Λ

Berechnet für : C₂₀H₂₄O₅N₂: 0=70,56%; H=7,11%; N=8,23%.

Gefunden : 0=70,44-%; H=7,5O%; N=8,O9%.

Beispiel 28

5-Brom-2-(2~hydroyy~n-propylamino)-acetylaininobenzophenon

Ein Gemisch von 7,9 .g 5-Brom-2~bromacetylaminobenzophenon, 3,3 g Isopropanolamin und 100 ml Dichlormethan wurde 12 Stunden bei normaler Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion.wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser ä gewaschen, über v/asserfreiern Natriumsulfat getrocknet und dann der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 6,5 g des' gewünschten Produktes erhielt, das bei 93 bis 96 ⁰C schmilzt.

Nach im wesentlichen der gleichen V/eise, wie zuvor beschrieben, wurden die folgenden Benzophenonderivate erhalten:

4,5-3)ichlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylaminobenzophenon (Schmp. 14-5,5 bis 14-7,5 ⁰C);

4-, 5-Dimethyl-2-(2-hydroxy--n-propylamino)-acetylaminobenzophenon (Schmp. 62 bis 65 ^);

4098 2 3/1065 -36-

BAD ORIGINAL

515~Dichlor-2-(2-hydroxy~n-propylamino )-acetylaminobenzophenon (Schmp. 159 bis 164 ⁰C);

5-Brom-2-(2-hydroxyäthylamino)~acetylaminobenzophenon (Schmp. 140 bis 141,5 ⁰O);

5-Nitro-2~(2-hydroxyäthylamino)-acetylaminobenzophenon (Schmp. 136 bis 137,5 ⁰C);

.. ·■ 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-p- ^ chiorbenzophenon (Schmp. 116 bis 118,5 °C); .. . 5-0hlor-2~(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-ochlorbenzophenon (Schmp. 108 bis 110 ⁰O unter Zersetzung) j

5-Chlor-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylamino-o-chlorbenzophenon (Schmp. 107 bis 109 ⁰C unter Zersetzung);

5-Nitro~2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-ochlorbenzophenon (Schaip. 125 bis 127 ⁰O); ;

5~Nitro-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylamino-o-chlorbenzophenon (Schmp. 129 bis 132 ⁰C);

5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetyl-p-nitrobenzophenon (Schmp. 101 bis 103 ⁰C);

5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-omethylbenzophenon (Schmp. 83 bis 86 ⁰C);

5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-ο, ρ-dichlorbenzophenon (Schmp. 113 bis 116 ⁰C);

5-Brom-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylamino-o~chlorbenzophenon (Schmp. 125 bis 127 ⁰C); und ,

5-Broia-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-ac etylamino-ochlorbenzophenon (Schmp. 93 bis 96 ⁰C)..

Beispiel 29 5-Chlor-2-(2-hydroxyäthylaniino)-acetylaminobenzophenon

Ein Gemisch von 8,9 g 5-Chlor-2-tosyloxyacetylaminobenzophenon, 2,7 g 2-Aminoäthanol und 100 ml Tetrahydrofuran wurde 12 Stunden bei etwa 40 C gerührt. Nach Beendigung

: - 57 -

. '409823/1065

der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und dann, der Rückstand mit Diehlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt erhielt, das bei 121 bis 122,5 ⁰C schmilzt. .

' Beispiel 30

5-Chlor-2-(3-hydroxy-n~propylamino)-acetylaminobenzo·- \

phenon >

Ein. Gemisch von 3,1 g 5"-Chlor-2~tosyloxyacetylaminobenzophenon, 1,2 g 3-Amino-n-propanol und 60 ml Tetrahydrofuran wurde 14 Stunden bei 40 bis 50 ⁰O gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Diehlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der in Benzol gelöste Rückstand wurde von einer Silikagelsäule aufgenommen, die nacheinander mit Benzol und dann mit einem Gemisch von Benzol mit Ithylacetat (9:1) eluiert I

wurde. Die blaß-gelben Fraktionen, mit dem genannten EIuierungsgemisch eluiert, wurden gesammelt und die Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 1,9 g des gewünschten Pro- ₍ duktes als blaß-gelbes öl erhielt. . Analysenwert e:
Berechnet für t -C₁₈H₁QN₂O₅Cl: 0=62,36%; H=5»52%; N»8,12%;

01=10,22%.

Gefunden ι .- · . 0=61,88%; H-5,19%; N»8,43%;

_v . Cl~10,48%.

. · . - 38 409823/106 5

■·,.·- 38 ~

' Beispiel 31 5-Chlor~2-(2~hydroxy~n-propylamino)-acetylaminobenzophenon

. Ein Gemisch von 6,6 g 5-Chlor-2~tosyloxyacetyleuainobenzophenon, 2,5 S Isopropanolamin und 100 ml Tetrahydrofuran wurde 16 Stunden bei 40 ⁰C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in obigem Beispiel 29 behandelt, wobei man 4,6 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 92,5 bis 94 C schmilzt·

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, wurden in ähnlicher V/eise die folgenden Benzophenonderivate hergestellt:

5-Chlor-2~(2-hydroxy-i-methy1-1-hydroxymethyläthylamino)-acetylaminobenzophenon (Schmp. 120 bis 121 ⁰C); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-1,1-di-methyläthylamino)-acetylaminobenzophenon (Schmp. 112,5 bis 114 ⁰C); 5-Nitro-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylaminobenzo~ phenon (Schmp. 106 bis 108 ⁰C);

3,5-Dimethyl-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylaminobenzophenon (blaß-gelbes öl,

Analysenwerte:
· Berechnet für C₂₀H₂₄N₂O₅: C=70,56%; H»7»'11%; N*8,23%.

Gefunden j. C«7O,17%; H«=7,48%; N-8,56%);

5-Brom-2-(2-hydroxy-n-propylamino)~acetylaminobenzophenon (Schmp. 93 bis 95»5 ⁰C); ^ ·

ί 4,5-Dichlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylaminobenzophenon (Schmp. 145 bis 147 ⁰C);. 4,5-Dime thyl-2-( 2-hydr oxy~n-pr opyl amino )-acetylaminobenzophenon (Schmp. 62 bis 65 ⁰C); 5-Brom-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylaminobenzophenon (Schmp. 140 bis 142 ⁰C);

5-Nitro-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylaminobenzophenon (Schmp. 135,5 bis 137 °

- 39 -

409823/106 5

3,5-Pichlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-. benzophenon (Schmp. 158,5 bis 163 ⁰C); ..3-Methyl-5-chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylaminobenzophenon (Schmp. 88,5 bis 91 ⁰C); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylmethylaminobenzophenon (blaß-gelbes öl,

Analysenwerte:

Berechnet für C₁₉H₂₁N₂O₅Cl: 0=63,30%; H=5,87%; N«7»77%i ·

C1*1Ö,17%. Gefunden ' : C«63,17%; H«5,71%; N»7,83%;

■ . 01-10,- 06%); i

5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-pchlorbenzophenon (Schmp. 116 bis 118 ⁰C); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino~ochlorbenzophenon (Schmp. 107,5 bis 110 ⁰C unter Zersetzung); ' / 5-Clor-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylamino-o-chlorbenzophenon (Schmp. 107 bi3 109 ⁰C unter Zersetzung); 5-Chlor-2-<j6-(2-hydroxyäthylamino)~propionylaminobenzophenon (blaß-gelbes öl,

Analysenwerte:

Berechnet für C₁₈H₁QN₂O₅Cl: 0=62,36%; H=5,52%; N=8_t12%; |

Cl»10,22%. Gefunden . ^: : C=62,29%; H=5,38%; N»8,27%;

5-Chlor-2-(2-hydroxy~n-propylamino)-ac e tylamino-pnitrobenzophenon (Schmp. 101 bis 103 ⁰C); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-omethylbenzophenon (Schmp. 83,5 bis 86 ⁰C); 5-Chlor-2-(2-mercaptoäthylamino)~acetylaminobenzophenon , (blaß-gelbes öl,

40.9823/106

■^;. '■ ■ 181^923

Analysenwerte: ' · '

Berechnet für C^₇H₁₇N₂O₂SOl:0-58,54$; H-4,88%; N»8,04%;

Gefunden . :0=58,29%; H=4-,83%; N»8,15%{

5~Brom-2-(2-hydroxyäthylaminoamino)-acetylamino-ochlorbenzophenon (Schmp. 125 bis 127>5 ⁰C); und 5-Brom-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-ochlorbenzophenon (Schnip. 92 bis 96 ⁰C).

Beispiel 32

hydro-1H-1 _;14-b.enzodiazepin~2-on

Zu einer Lösung von 10 g 5~Chlor-2~(2-hydroxyäthylamino)~acetylarainobenzophenon in 80 ml Xylol wurden 2 Tropfen Essigsäure hinzugefügt. Das erhaltene Genisch wurde 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel von Reaktionsgemisch abdestilliert und dann der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei man 5>6 δ ö.es gewünschten Produktes erhielt, das bei 175 bis 176 ⁰C schmilzt.

Beispiel 33

7-Chlor-5~phenyl-5^t-methyltetrahydrooxazolo-

Zu einer Lösung vpn 10 g 5~Chlor-2-(2-hydroxyn-propylamino)-acetylaminobenzophenon in 100 ml Äthanol wurden mehrere Tropfen Essigsäure hinzugefügt. Das erhaltene

409823/1065 ' _^ _m

BAD ORIGINAL IWMrO <-K>

Gemisch wurde 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf ein kleines Volumen eingeengt, wobei eine kristalline Substanz abgeschieden wurde, die dann durch Filtration gewonnen wurde, wobei man 7,8 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei bis 188,5 ⁰C schmilzt.

■ Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, wurden in ähnlicher Weise die folgenden Benzodiazepinderivate hergestellt:

7-Chlor~5-phenyl-tetrahydro-2^IH-1»,3·-oxazino-(5.4-b)-2,3,4,5-tetrahydro-1H~1,4--benzoazepin--.2-on (Schcip. bis 223 °C); . ·

7-Nitro-5-phenyl-5^t-methyltetrahydrooxazolo-2,3 >4,5-tetrahydro-1H--1,4~benzodiazepin-2~on (Schmp. 209 °C) ;

(5.4-b)-2,3,4,5-tetrahydro~1H-1,4-benzodiazepin~2~on (Schmp. 273 ⁰C);

7-Brom-5-phenyl-5'--^methyltetrahydrooxazolo-\βΛ-bj 2,3,4-,5-tetrahydro-1H-1 ,^-benzodiazepin^-on (Schmp. 180 °C);

7-Brom-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5·4-bl ~2,J,4,5-tetrahydro-1II~1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 190 bis

191 ⁰C); '

7-Nitro-5-phenyl-_:tetrahydrooxazolo-fe.^-b)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2~on (Schmp. 218 bis 220 ⁰C);

9~Methyl~7-chlor-5-pkeⁿyl*-5 *-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 ^h-benzodiazepin^-on

(Schmp. 254 ⁰C);

7,8-Dichlor~5-phenyl-5'-methyltetrahydrocxazolo-(5,4-b)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-i,4~benzodiazepin-2-on (Schmp. 196 bis 197,5 °C);

7,8-Dimethyl-5-phenyl~5'-methyltetrahydrooxazolo-(5.4-b3 -2,3,4,5-tetrahydro-1H~1 ^benzodiazepiri^-on (Schmp. 172 bis 174- °C);

409823/1065 ■ -42·-

BAD '

-5-(4— chlorphenyl)~5' --niethyltetrahydrooxazolo-

2,3,4,5~tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin~2-on (Schrap. 187,5 bis 189 °C) ; !

7,9-I>ichlor--5-phenyl-5^f -methyltetrahydrooxazolo-

(Schmp. 226 bis 228 ⁰C) ;
7-Chlor-5~ (4~nitrophenyl)~5^l-methyltet;raliydrooxazolo-(5.4-b] -2,3,4-,5~tetrahydro~1H-1_f^-benzodiazepin-2-on (Schmp. 195 bis 195 ⁰C);" ·

7-Chlor-5-(2,4-dichlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-^^^-b^^y^j^^-tetrahydro-IH-i ,4-benzodiazepin— 2-on (Schmp. 201,5 °C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2~nethylphenyl)~5'-methyltetraiiydrooxazolo-(5-^b) -2,5,4-,5~tetrahydro-1H~1,4-benzodiazepin~2-on (Schmp. 205 °C unter Zersetzung); 7~Chlor-5-(2~chlorphenyl )~5' ~neth5"l'tetrahydrooxazolo-(5.4~b) -2,5,^,5-tetrahydro~1H-1,4--benzodiazepin-2-on (Schmp. 192 ⁰C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1 etrahydrooxazolo (p. 4—h\- 2₇^_f^₇^~tetrahjar0'-']ll"'l ,^i-benzodiazepin-2-on (Schmp. 204- C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)~5'-methyltetrahydrooxazolo-(5..4-bj -2,5,4-,5~tetrahydro-1H-1,4—benzodiazepin-2~on (Schmp. 199 C unter Zersetzung); 7~Chlor-5~(2-fluorphenyl)-tetrahydrooxazolo-" 2,3,4-,5-tetrahydro--1H-1,4~benzodiazepin-2-on (Schmp.. 181 bis I85 ⁰C) ;

7-Nitro~5- (2~chlorphenyl )"t etrahydrooxazolo- (5.4—b) 2_>2j4-,5-tetrahydro--1II-1 ,^z!—benzodiazepin-2-on (Schmp.. 250 bis 235 °C unter Zersetzung); und 7-Nitro-5-(2-chlorphenyl)-5'-Kethyltetrahydrooxazolo-(5..4-bJ -2,3>4-,5-tetrahydro~1II-1,4-benzodiazepin~2-on (Schmp. 22p bis 226 ⁰C unter Zersetzung).

409823/1065

BAD

I IfII

Beispiel 34

7~Ghlor-5'-phenyl-tetrahydrothiaaolo-(5.4-b)-2,? Λ tetrahydro-IH-iyi—benzqdiazepin-2~on

■ Eine !Dosung von 5 S 5-Cblor-2~(2-mercaptoäthylamino)-acetylaminobenzophenon in 70 ml Xylol vrur&e 13 Stunden an Rückfluß erhitzt. Iiach Beendigung der Reaktion wurde das Xylol abdestilliert und dann der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung vmrde beim Durchgang durch eine kurze Säule von aktivem Aluminiumoxyd entfärbt und dann das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand vmrde aus Äthanol umkristallisiert,, wobei man 1,4 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 241 bis 245 ⁰G schmilzt.

' ' Beispiel 35

7~Chlor~5--phenyl-tetrahydrooxazolo-(^.4--b) -2, $ ,4,5~tstra~ hydro-11-1-1 _t4~benzodiazepin-2~on ' ·

Zu einer Lösung von 10 g 5-^chlor~2--(2-hydroxyäthyl~ amino)-acetylaminobenzophenon in- 80 ml Xylol wurden 2 Tropfen Essigsäure hinzugefügt. Das erhaltene Genisch wurde 100 Stunden bei Raumtemperatur gerührtI liach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem !Druck abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt erhielt, das bei 175 176 ⁰C schmilzt. ' . ..

Beispiel 36 7~Chlor-3~phenyl-5^<-m

2,^,4,5-tetrahyäro-1H~1,4-benzodiazepin~2-on

Zu einer Lösung von 10 g 5~Chlor~2-(2~hydroxy-n-propyl-409 8 2 3/1065

BAD

amino)-acetylaminobenzophenon in 100 ml Äthanol wurden mehrere Tropfen Essigsäure hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 160 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf kleines Volumen eingeengt und das Konsentrat bei Umgebungstemperatur stehengelassen, wobei eine kristalline Substanz abgeschieden wurde, die dann durch Filtration gewonnen wurde, wobei man das gewünschte Produkt erhielt, das bei 186 bis 188,5 ⁰C schmilzt.

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, wurden in ähnlicher Weise die folgenden Benzodiazepinderivate hergestellt; ^

^! 7-Chlor-5-phenyl-tetrahyäro-2^tH-1',2^f-oxazin

2,3,4,5-tetrahy&ro-1H~1,4—benzodiazepin-2-on ' (Schmp. 220 bis 22? °C);

7-Hitro-5~phenyl-5·-rnethyltetrahydrooxssolo 2,3,4,5-tetrahydro-~1H-1,4—benzodiazepin-2-on

(Schmp. 209 ⁰C);
■ . 7,9-Diraethyl~5-P^ß^yl-5'-methyltetrahydrooxasolo-(5.4~b) ~2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 ,A'-benzodiaaepin-2-on (Schmp. 273 ⁰C);

5-Brom-5-phenyl-5 ] -methyltetrahydrooxazolo- (5 · ^-"b") 2,5,^-,5-tetrahydro-1H-1,4—benzodiazepin-2-on (Schmp. 180 bis 18^,5 °C);

7-Brom-5-phenyl-tetrahyarooxazdlo-(5.^-b)-2,5,4,>tetrahydro-1II-1,4-benzodiazepin-2~on (Schmp. I90 bis 191,5 ⁰O;

7-M tro-5-phenyl~t etrahydrooxazolo- [p. 4~b] -2,3,4,5~ tetrahydro-ill-1,4-benzodiazepin~2--on (Schmp. 218 bis 220 ⁰C);

9-Methyl«-7-chlor-5-phenyl-5 *-methyltetrahydrooxazolo-(5.^-b)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin~2-on (Schmp. 25^ ⁰C);

^,S-Dichlor-^-phenyl-^'-methyltetrahydrooxazolo-

(5.4-b) -2,3,4,5~tetrahydro-1H-1 ,^-benzodiazepin^-on (Schmp. 196 bis 197,5 ⁰C);

409823/1065 - 4$-

BAD

7,8-Dimethyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxasolo- [5.4-b)-2»3»4,5-tetrahydro-1H-1,4~benzodiazepin-2-on (Schmp. bis 174 ⁰C);■

7-Chlor-5~(4-chlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo- ^5*4-b)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 ^-benzodiazepin^-on (Schmp. 187,5 ^iS 189 ⁰C);

7,9-Diclilor-5-phenyl-5 !-methyltetrahydrooxazolo- [5.4-b) 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4—benzodiazepin-2-on (Schnp. bis 228 ⁰C); ' ·. · .

7-Chlor-5~(4-nitrophenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-(5.4-b)-2,3,4,5-tetrahydro-1K-1 ^-benzodiazepin^-on (Schmp. 193 bis 195 °C);

7-Chlor~5-(2,4-dichlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b] -2,3,4,5-tetrahydro-Hi-i ,4-benzodiag;epin-2-on (Schmp. 201,5 ⁰C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-methylphenyl)-5'-nethyltetral^drooxazolo- ^ (5.4-b)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 205°C unter Zersetzung); 7-Ghlor-5-(2-chlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-(5.4-b)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 192 ⁰C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-tetraliydrooxazolo-[5·4-b} 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schr^p. 204 ⁰C unter Zersetzung);

7-Chlor-5~(2-fluorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo- ^5.Z}—t)) -2,3,4,5-tetrahydro-1H~1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp.' 199 °C unter,Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-tetraliydrooxazolo-(5.4-b}-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-l>enzodiaaepin-2-on (Schmp. .181 bis 183 ⁰C unter Zersetzung);

7-Nitro-5-(2rchlorphenyl)~t etrahydrooxazolo- [p.4-bj-2>3,4,5-tetrahydro-1II-1,4-benzcdiazepin-2-on (Schmp. bis 235 °C unter Zersetzung); und 7-Hitro-5-(2-chiorphenyl)-5 *-methyltetrahydrooxazolo-(^5.4-b)-2,3,4,5-tetrahydro-Hi-i,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 223 bis 226 ⁰C unter Zersetzung).

409823/1065 - 46-

BAD

1817323

' " '" ' - ■■'·■' Beispiel 37 .■ " \ '

7-Chlor-5-phenyl~tetrahydrothiazolo- (5.4-b") -2,3,4,5-' tfetrahydro-IH-1 ,4-benzodiaz epin-2~on

Eine Losung von 5 S fJ-Chlor^-^-mercaptoäthylamino) acetylaminobenzophenon in 70 ml Xylol wurde 170 Stunden bei Rauntemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Xylol abdestilliert. Der in Chloroform gelöste Rückstand wurde beim' Durchgang durch eine kurze Säule von aktivem AluEiiniumoxyd entfärbt und dann das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol u

siert, wobei man das gewünschte Produkt erhielt, das bei 241 bis .243 °C schmilzt.

Beispiel 38

-b)-2,3„4,5-tetrahydro-1H--1,4-benzodiaseoin-2~on

Zu einer Lösung von 6,3 S 5~Chlor~2-u6-(2-hydroxy-n~propylaiaino)~propionylai2iinobenzophenon in 200 ml Äthanol wurden 2 Tropfen Essigsäure hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. !lach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf ein kleines Volumen eingeengt und das Konzentrat zum Abkühlen stehengelassen, wonach eine kristalline Substanz in situ abgeschieden wurde, und es wurden durch Filtration 3>52 g des gewünschten Produktes gewonnen, das bei 216 bis 217 °C schmilzt.

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, wurden in ähnlicher V/eise die folgenden Benzodiazepinderivate hergestellt:

409823/1065

BAD ORIGlfiM&X--'' ·!

~ 47 - ■

7-Chlor~3~^raethyl-5-pk^enyl-"fcetrahydrooxazolo-(5· 2,3»^j5-^etrahydro-1H--1,4-benzodiazepin-2-on (Schrnp.. 204,5 bis 20? ⁰C);

7-Brom--5-inethyl-5-phenyl--betrahy(ürooxazolo~ (5.4-b") 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4~benzodiazepin-2-on (Schilp. 190,5 bio 201 ⁰C);

5,7,9-ETiniethyl~5-P^heⁿyl--"fee't^;c^o-^liydrooxa2;olO'-(5.4-b] 2,5,4,5-tetrahydro~1H~1,4-benzοaiazepin-2-on (Schmp. 218 bis 221 ⁰C);

7~Chlor~3-n-propyl-5-piienyl~5' ~rnethyltetrahydrooxa~ 20I0- ]3.4-bJ-2,5 j 4,5~tetrahydro~1H~1,4-benzodiazepin-2-on (Schop. I78 bis 181^5 ⁰C);

7~Clilor-3~n-butyl~5~phenyl-tetrahydrooxasolo-2>3j4,5-'fcetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin--2-on.

(Schinp. 173 bis 175 °C) ;

3,7» 9~Trinethyl--5~(4-chlorphenyl)~tetrahydrooxasolo-(5.4~b)-2_?3,4,5-tetrahydro-1H~1,4-benzodiazepin-2-on

(Sclinip, 218 bis 222 ⁰C unter Zersetzung) ; 7-Brom-3-äthyl-5- (2-chlorphenyl )~t etrahyclxooxazolo-[5.4-b) -2,3,4,5-tetrahydro-IH-i ^-benzodiazepin^-on (Schmp, 188 bis I9I °C);

7-Chlor-3-methyl-5-- (2-methylphenyl)-t etrahydrooxazolo-[5.4~b) -2,3,4,5-tetrahydro-1H~1 ^-benzodiazepin^-on

(Schmp. 213 bis 217 °C);

7-Clilor~3-^methyl-5~(4-nitrophcny1)-t etrahydxooxazolo-(5.4~b] -2,3,4,5~tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 203 bis 206 ⁰C unter Zersetzung); und 7~Clilor~3~nethyl-5- (f;—chlorplienyl) ~t etrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-IH-i ,4-benzodiazepin-2-Oi?_v

(Schmp. 204 bis 206 °C), *

- 48 -

A0&823/1065

BAD

·■.· 181^923

Beispiel 39

Zu einer Lösung von 5»6 S 5-Nitro-2«ta-(2-hydroxy-' äthylamino)-propionylarainobenzophenon in 200 ml Äthanol wurden 2 Tropfen Essigsäure und 30 ml Benzol hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 18 Stunden am Rückfluß erhitzt, während welcher Zeitdauer das Lösungsmittel zu geringen Anteilen abdestilliert und ersatzweise ein frisches Gemisch von Benzol und Äthanol tropfenweise in kleinen Portionen in das Reaktionsgemisch eingebracht wurde. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert und dann der in Benzol gelöste Rückstand von einer Silikagelsäule aufgenommen. Nach der Elution -dieser Säule mit Benzol wurde die Elution mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat zusammengetan. Diese Fraktionen mit dem genannten Gemisch wurden gesammelt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,52 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 220 bis 224,5 ⁰C schmilzt.

•Nach in wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, wurden in ähnlicher V/eise die folgenden Benzodiazepinderivate hergestellt: , ,

7~Chlor-3-methyl~5-phenyl-tetrahyclro-2^fH-1*,3 *-oxazino-(5»4-*b) -2,3,4,5-tetrahydro—1II-1,4~bensodiazepin-2~on (Schmp. 172 bis 175 ⁰C);

7-Chlor-3,3-dimethyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-(5.4-b) -benzodiazepin-2-on (Schmp. I5I bis 154 ⁰C); 7~Chlor~3-^ethyl-5~P^ilenyltetrahyiÄrothiazolo~( 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 205 bis 207 ⁰C) und

7-Chlor-3,9-dimethyl-tetrahydrothiazolo-(5.4-b) 2,3 >4,5-tetrahydr.o-1H~1 ^!—benzodiazepine-(Schmp. 253 bis 256 ⁰C unter Zersetzung).

409823/1065

BAD

7-Ghlor~3-ätliyl--5~phenyl-tetrahydrooxazolo~ 2,5,4,5-tetrahydro-1H--1 _>4--benzodiazepin~2-on

Zu einer Lösung von 2,7 g 5-Chior-2-<3C-(2-hydroxyäth-^lamino)-n-butyrylaminobenzophenon in 100 nil Äthanol wurden 2 Tropfen Essigsäure hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel von dem Reaktionsgcraisch abdestilliert und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die Dichlormethanlösung wurde nacheinander mit verdünnter wäßriger Natriunbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, ^! über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann .das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,18 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 183 bis 184,5 ⁰C schmilzt.

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, wurde hergestellt:

y-Chlor-p-äthyl-^-pheriyl-^'^methyltetrahydrooxazolo-(5.4~b)~2,5,4-,5-tetrahydro~1H--1,4--benzodiazepin~2-on (Schmp. 191,5 bis 195 ⁰C).

Beispiel 4-1

7»-Chlor-9-c-iethyl~3-äthyl-5-phenyl~5'-methyltetrahydro--

Zu einer Lösung von 5,1 g 5-Kethyl-5~chlor~2-^-(2~ hydroxy~n~propylamino)-n~butyrylaminobenzophenon in I50 ral Äthanol wurden 2 Tropfen Essigsäure hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem

; - 50 -

409823/1065

BAD

■ - .50 - ■

Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,16 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 231 bis 235 °C schmilzt.

. Mach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, v/urde hergestellt: . . . ' .. . •7~Broin-3»3-diinethyl-'5-(^/i—methylphenyl)-5'-inethyl-

tetrahydrooxazolo-f 5.4·-bi -2,3,4-,5~tetrahydro~ • . - 1H~1,4~benzodiazepin-2-on, das bei 182 bis 184, ⁰C schmilzt.

Beispiel 4-2

Zu einer Suspension von 5,3 G 7~Chlor-5-phcnyl-tetrahydrooxazolo-(5. ^t-b) -2,3,4,5-tetrahyöro-III-i., 4-benzodiazepin-2~on in 30 ml Hethanol wurden 1,2g Katriumraethylat hinzugefügt, v/obei das entsprechende riatriunisalz in situ gebildet v/urde.· Nach Entfernen des Lösunosnittcls durch Destillation wurde das zurückbleibende Natriumsalz

6 Stunden bei Raumtemperatur mit 20 ml Dimethylfornandd und 5,6 g Methyljodid gerührt. Das lösungsmittel v/urde unter vermindertem Druck abdestilliert, und dann wurden Diehlormethan und Wasser zu dem Rückstand hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch v/urde gründlich geschüttelt und dann die organische Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich das LösungcrJ.ttel abdestilliert. Der Rückstand v/urde au.s Äthanol unikristallisiert, v/ob ei man 5,4- g des gewünscht en. Produkt es als Kristalle erhielt, die bei 130,5 bis 183 °G schmelzen.

409823/1065 . ~51

. Beispiel 45

7-Chlor-1-methyl-5-Phenyl-5' --methyltetrahydrooxazolo- Ip. 4-bI-2,;5,4,5-tetrahydro--1H--1,

Zu einer Suspension von 6,3 B 7-Chlor-5-phenyl-5' -methylt etoahydrooxazolo- (5 . 4-b) -2,5,4,5-t etrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on in 30 nil Methanol wurden 1,2 s Natriuramethylat hinzugefügt, wobei das entsprechende Natriurasalz in situ gebildet wurde. Nach Entfernen des. Lösungsmittels durch Destillation wurde das zurückbleibende Natriumsalz zusammen mit 20 ml Dimethylformamid und 3,5 g Dimethylsulfat 6 Stunden an Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in der gleichen V/eise behandelt wie im obigen Beispiel 42, wobei man 5»9 g des gewünschten Produktes als Kristalle erhielt, die bei 14-3 bis 146 ⁰C schmelzen. . · ι

Beispiel 44

1»7 1 9-Triniethyl-^-phenyl-5'-methyl-tetrahydrooxazolo-(5.4-b) -2,5,4,5-tetrahydro-1H-1,4—benzodiazopin-2r-on

Aus 6,4 g 7,9-Dimethyl-5-phenyl-5'-methyl-tetra- "

hydrooxazolo-(5.4-b) -2,3,4,5-tetrahydro-IH-i,4-benzodiazepin-2-on, 30 ml Methanol und 1,2 g Katriuinmethylat wurde wie im obigen Beispiel 42 das entsprechende Natriumsalz hergestellt. Zu einer Lösung des ITatriumsalzes in 30 ml Dimethylformamid wurden 3,6 g Dimethylsulfat hinzugefügt,, und das erhaltene Gemisch wurde 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Da3 Reaktionsgemisch wurde in der gleichen V/eise wie im obigen Beispiel 43 behandelt, wobei man 4,2 g des gewünschten Produktes als Kristalle erhielt, die bei 135,5 bis 138 ⁰C schmelzen.

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- 52 -

BAD ORIGlNAi..,-... .., .--,,,'

Beispiel 45

7~Chlor--1,9-diir.cthyl-»5~phGnyl-5' -methyltstraliydrooxazolo- ~2,5,4, ^-tetrahydro-H-I-1 ,4-benzodiazepin-2-on

Aus 3,4 g 7-Chlor-9-methyl-5~phenyl-5^l-methyltetra-hydrooxazolo-(5.4-b}-2,3,4,5-teträhydro-1II-1,4-benzodiazepin-2-on, 20 ml Methanol und 0,6 g Watriurainethylat wurde v;ie im obigen Beispiel 42 das entsprechende Katriunisalz hergestellt. Das entsprechende Katriunisalz wurde zusammen mit 20 ml Dimethylformamid und 2,0 β Methyljodid 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionscerriisch wurde in der gleichen V/eise wie im obigen Beispiel 42 behandelt, wobei man 2,4 g des gev/ünschten Produktes als Kristalle erhielt, die bei 161,5 bis 163 °C schmelzen.

Beispiel 45 ·

y-Chlor-i-äthyl-^-phenyl-^'-niethyltetrahydrooxagolo-(^.4--b) -2,3 »4 _? 5-tetrahy_dro-1H-1 _t4-benzodiazepin-2~on

Das Natriuasalz von 7-Chlor~5~phenyl-5^l~^mGthyltetrahydrooxazolo-(5.4-b) -2,3,4,5-tetrahydro~1H-1,4-benzodiazepin~2-on, v/elches aus 6,5 G <^^Γ entsprechenden freien Base, 30 ml Methanol und 1,2g Matriummethylat v/ie im obigen Beispiel 42 hergestellt wurde, wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur zusammen mit 30 ml Dimethylformamid und 4,2 g Äthyljodid gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 42 behandelt, v/obei man 6,1 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 157 bis 160 ⁰C schmilzt.

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BAD ORIGIWÄil

Beispiel 47 i

7~Chlor-1~benzyl-5~phenyl-5' -methylt e trahydrooxazolo--; ~2, 3«4,5~tetrahydro---1H~1 ^-

Das Natriumsalz von 7~Chlor-5~Phenyl-5':-methyltetrahydrooxazölo-[5,4-~b] -2,3,4 jjj-tetrahydro-IH-i,4-benzodiazepin-2-on, welches aus 3»2 g der entsprechenden freien Base, 20 ml Methanol und 0,6'g Natriunmethylat wie im obigen Beispiel 42 hergestellt wurde, wurde 6 Stunden am"Rückfluß zusammen mit 20 ml Dimethylformamid und 20 g Benzylbroraid erhitzt. Das Pseaktionsgemisch wurde in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 4-2 behandelt,

wobei man 3*1 S &es gewünschten Produktes erhielt, das bei bis 157 ⁰C schmilzt.

Beispiel 48

7->Chlor~1~inethyl--5-· (4—chlorphenyl )~5' -methyl-tetrahydro oxazolc- {ß >4~b)--2 ₁ ^₇4 j_>5~tetrahydro--1H-1,4-bengodiazepin 2«-on ; -■■..■■".'.. . '.

Das 'Natriuräsalz von 7~Chlör~5- (4-chlorphenyl )-f? · -

1H-^/I,4«benzodiäsepin-2~on, welches aus-1>8 g der entsprechenden freien Base, 20 ml Methanol -und 0,3 S Natriummethylat wie im obigen Beispiel 42 hergestellt wurde, wurde 16 Stünden bei Raumtemperatur zusammen mit 20 ml Dimethylformamid und 2,0-g-MethylJodid gerührt. Das Reaktionsgemisch v/urde--in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 42 behandelt, -.w ob ei·· man 1,5 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 164 bis 167 ⁰C schmilzt, '

409823/iG65 _:- - ₄

C? BAD ORlGtNAL- λ .

7-Brom-1-rcethyl~5-phgn;yl-tetrahydrooxagolo- (3. 4-b) -2,3 ? 4,5-tetrahydro-1H~1,4-benz odiazepin.~2-on

" Das Natriumsalz von 7--Broni-5-ptienyl--tetx*ahydrooxazolo-(5.4-b}-2,3,4,5-tetrahydro-1II-1 ,A-benzodiazepin^-on, welches aus 7»2 g der entsprechenden freien Base, 40 ml Methanol und 1,3 S Natriumraethylat hergestellt wurde, vmrde Stunden bei Raumtemperatur zusamaen mit 40 nl Dimethylformamid und 3,9 S Hethyljodid gerührt· Das Reaktionsgenisch wurde in der gleichen V/eise wie in obigen Beispiel 42 be~ handelt, wobei man 4,8 g des gewünschten Produktes erhielt, da3 bei 179 bis'182 ⁰C schmilzt.

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Benzodiazepine derivate aus den passenden Ausgangsstoffen gemäß den oben beschriebenen Verfahren hergestellt:

7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-tetrahydro~2'H-1*,3· «-oxazino-(5.4-b") -2,3,4,5-tetrahydro-IH-i ,4-benzodiasepin-2-on (Schmp. 172 bis 173 *°C) ;

7-Chlor-1 -me thy !-^--phenjl-t e trahydro thiazolo- [p. 4-b] -2,3,4,3-tetrahydro-1H-1,4~benzodiazepin-2-on '(Schmp. 218 bis 219. °C);

1,7,8~Trimethyl~^~phenyl-5'-niethyltetrahydrooxazolo-(5.4-b] ~2,3,4,3-tetrahydro~1H-1 ,^benzodiazepin^-on (Schmp. 124 bis 127,5 ⁰C);

7»8~Dichlor-1~raethyl-5-piienyl-3'-methyltetrahydrooxazolo-(5.4-b") -2,3,4,3-tetrahydro-IH-i ,4~benzodiazepin-2-on (Schmp. 158 bis 162,5 ⁰C); 7-Chlor-1~niethyl-5~(^z'—nitrophenyl)-5 * -methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b] -2,3,4,5-tetrahydro-IH-i ,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 149 bis 153 ⁰C); 7-Ritro-1-methyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazoloj5..4-.b). -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 156,5 bis 159 ⁰C);

409823/1065. . ⁵

BAD ORfGfNAL

.- 55 -

5-pkenyl-5' -metliyltetraliydrooxazolo-(-2,5,4,5-tetrahydro-IH-i,4-benzodiasepin-2-on .(Schmp. 121 bis 122 ⁰C) und

~5-P^e^jf^lyl-5' -nethyltetrahydrooxazolo- -2,3,4-,5-tetrahydro-III-i ,4—benzodiazepin-2-on (Schrap. 175 t»is 176 ⁰C). . . . ·■

Patentansprüche t

-56-9 8237 1065

BADORIGINAt

Claims (2)

NACHGEREICHT - 56 PATENTANSPRÜCHE

1. Eine Verbindung der Formel

NH-A-X-H

(H)

, Rp und R- gleich oder verschieden sein können und je für sich darstellen Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom, Hydroxygruppe,

409823/1065

BAD ORIQIMAt-

Nitrogruppe ,

Cyanogruppe ,

eine Acylgruppe,

Tr i fluorine thy lgruppe,

Aminogruppe, .eine Acylaminogruppe,

eine niedere N-Monoalkylaminogruppe,

eine niedere N-Dialkylaminogruppe,

eine Acyloxygruppe,

Carboxylgruppe, a

eine Alkoxycarbonylgruppe,

Carbamoylgruppe,

eine niedere N-Monoalkylcarbamoylgruppe,

eine niedere N-Dialkylcarbamoylgruppe,

eine niedere Alkylthiogruppe,

eine niedere Alkylsulfinylgruppe oder

eine niedere Alkylsulfonylgruppe;

viorin darstellt R^. Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Aralkylgruppe,

eine Arylgruppe oder ™

Phenacylgruppe; worin

Rj- und Rf- gleich oder verschieden sein können und je für sich darstellen Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; worin darstellt

A eine Polymethylengruppe, die substituiert sein kann mit einer niederen Alkylgruppe, einer

409823/1065

hydroxy-substituierten niederen Alkylgruppe oder Phenylgruppe; und worin darstellt X Sauerstoffatom oder Schwefelatom.

2. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

NH-A-X- Il

(H)

Rp und R~ gleich oder verschieden sein können und je für sich darstellen Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom, Hydroxygruppe, Nitrogruppe, ■Cyanogruppe, eine Acylgruppe, Trifluormethylgruppe, Aminogruppe, . eine Acylaminogruppe,

409823/1065 ./.

eine niedere N-Monoalkylaminogruppe,

eine niedere N-Dialkylaminogruppe,

eine Acyloxygruppe,

Carboxylgruppe,

eine Alkoxycarbonylgruppe,

Carbam'oy 1 gruppe,

eine niedere N-Monoalkylcarbamoylgruppe,

eine niedere N-Dialkylcarbamoylgruppe,

eine niedere Alkylthiogruppe,

eine niedere Alkylsulfinylgruppe oder

eine niedere Alkylsulfonylgruppe;

worin darstellt Rj, Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Arylgruppe, oder Phenacylgruppe; worin

Rc und Rg gleich oder verschieden sein können und je für sich darstellen Wasserstoffatom oder

eine niedere Alkylgruppe; Λ

worin darstellt

A eine Polymethylengruppe, die substituiert sein kann mit einer niederen Alkylgruppe, einer hydroxy-substituierten niederen Alkylgruppe oder Phenylgruppe;
und worin darstellt

X Sauerstoffatom oder Schwefelatom, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

098 2.3/1065

1817925

^R'^J

(III)

worin R , R , R , R^, R und R,- die oben beschriebenen Bedeutungen haben und Q ein Säureradikal eines aktiven Esters darstellt, zur Reaktion bringt mit einer Verbindung der Formel

H_DN - A - X - H

(IV)

worin A und X die oben beschriebenen Bedeutungen haben, bei einer Temperatur, von unterhalb etwa 50°C, um eine Verbindung der Formel

(ID

NH-A-X-H

409823/1065

worin A, R., R_, R_, R₁., Rj-, Rg und X die oben beschriebenen Bedeutungen haben _y zu bilden, und daß wenn zusammen mit dem letzteren Produkt (II) eine Verbindung der Formel

(D

gebildet wird, worin A, R., R R,, R^, R₁-, Rg und X die oben beschriebenen Bedeutungen haben, das erstere Produkt (II) von dem letzteren Produkt (I) getrennt wird.

4098 2 3/106 5