DK141780B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,4-benzodiazepinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,4-benzodiazepinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- DK141780B DK141780B DK576868AA DK576868A DK141780B DK 141780 B DK141780 B DK 141780B DK 576868A A DK576868A A DK 576868AA DK 576868 A DK576868 A DK 576868A DK 141780 B DK141780 B DK 141780B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- tetrahydro
- benzodiazepin
- reaction
- chloro
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(ji^) (11) FREMLÆ&6ELSESSKRIFT 141780 DANMARK ,nt Cl > c 07 D *98/0< • (21) Anaagning nr. 5768/68 (22) Indlaveret den 26. nOV· 1968 (23) Ubedag 26. ΠΟΥ. 1968 (44) Ansagningen fremlagt og --.
fremlæggelasailtriftet offentliggjort dan lo. Jun. 1 9oU
Dl REKTORATET FOR „ _ PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) H*»*tet bageret fra den
27. nov. 1967, 42/76ΟΟ5, JP 27. nov. 1967, 42/76ΟΟ7, JP 27. nov. 1967, 42/76008, JP
1. jul. 1968, 45/45722, JP 51. aug. 1968, 45/62699, JP 51. aug. 1968, 43/627ΟΟ, JP
18. okt. 1968, 43/76OI2, JP
18. okt. 1968, 43/76013, JP
24. okt. I968, 43/77498, JP 24. okt. 1968, 43/77499, JP _29. okt. 1968, 43/78768, JP
(7i) SANKYO COMPANY LIMITED, No. 1-6, 3-chome, Nihonbashi Hon-cho, Chyuo-Tcu, Tokyo, JP.
(72) Opfinder: Ryujl Tachikawa, c/o Shlnagawa Factory, Sankyo Company Li« mit ed, No. 58-2, 1-chome, Hiro-machl, Shinagawa-ku, Tokyo, JP: Hiro» mu Takagl, c/o Shlnagawa Factory, Sankyo Company Limited, No. 58-2, 1-cEome, Hlro-machl, Shlnagawa-ku, Tokyo, JP: Teteuo Miyadera, c/o Shlnagawa Factory, Sankyo Company Limited, No. 58-2, T-chome, Hlro-machl, Shlnagawa-ku, Tokyo, JP: Toshlharu Kamloka, c/o Shlnagawa Factory, Sankyo Company Limited, No. 58-2, 1-chome, Hiro-machl, Shi« nagawa-ku, Tokyo, JP: Mitsunobu Fukunaga, c/o Shlnagawa Factory, Sankyo Company Limited, No. 58-2, 1-chome, Hlro-machl, Shlnagawa-ku,
Tokyo, JP: Yoichi Kawano, c/o Shlnagawa Factory, Sankyo Company Ll= mited, No. 58-2, 1-chome, Hlro-machl, Shlnagawa-ku, Tokyo, JP.
(74) Fuldmægtig undar tagens behandling:
Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.__ .
(«O Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,4-benzodiazepinderivater.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1,4-benzodiazeplnderivater med den 1 kravets indledning angivne almene formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
5-Fhenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-on-derivateme med den angivne formel I er hidtil ukendte forbindelser. De har overraskende høj psychosedativ aktivitet. Nærmere bestemt udøver de en både beroligende og antidepressiv virkning på centralnervesystemet og frembringer rolighed og afslappelse. Foruden at have sådanne fordelagtigt psycholeptiske egenskaber har benzodlazeplnfor-bindelseme fremstillet ifølge opfindelsen en yderst lav toxici-tet for mennesker og ringe tendens til at frembringe bivirkninger.
2 141780 Således er disse benzodiazepin-forbindelser nyttige som underordnede beroligelsesmidler til lettelse af forskellige former for psychoneruotisk depression.
"Ved udførelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af benzodiazepin-forbindelsen I ud fra benzophenon-forbindelsen III kan reaktionen fortrinsvis udføres i nærvær af et syrebindende middel under anvendelse af et inert organisk opløsningsmiddel som reaktionsopløsningsmiddel.
Som reaktionsopløsningsmiddel kan tilfredsstillende anvendes ethvert organisk opløsningsmiddel, som ikke vil have en skadelig virkning på reaktionen. Som repræsentative eksempler på disse inerte organiske opløsningsmidler kan nævnes lavere alkanoler, såsom methanol, ethanol, propanol, isopropanol eller butanol, dialkylketoner, såsom acetone, methylethylketon eller diethyl-keton, cycliske ethere, såsom tetrahydrofuran eller dioxan, halogenerede carbonhydrider, såsom chloroform eller dichlorethan, alifatiske carboxylsyreestere, såsom ethylacetat, acetonitril, og dialkyIformamider, såsom dimethylformamid eller diethylformamid.
Af disse foretrækkes lavere alkanoler og cycliske ethere.
Reaktionen kan som nævnt ovenfor fortrinsvis udføres i nærvær af et syrebindende middel. Da aminderivatet med den angivne formel IV også kan virke som et syrebindende middel, er det ikke absolut nødvendigt yderligere at indføre et andet syrebindende middel i reaktions sys ternet. Mr aminderivatet anvendes med det formål både at virke som reagens og som syrebindende middel, er det ikke kritisk, men praktisk ønskeligt at anvende aminderivatet i et overskud på et ækvivalent eller mere. lår der anvendes et andet syrebindende middel i reaktionen, kan som repræsentative eksempler på sådanne syrebindende midler nævnes organiske og uorganiske baser, hvor den organiske base f.eks. kan være en tertiær amin, såsom trimethylamin, triethylamin, tributylamin, 1-methylmorpholin, 1-methylpiperidin, 1,1*-dimethylpiperazin eller dimethylanilin, eller en umættet heterocyclisk base, såsom pyridin, picolin eller quinolin, og den uorganiske base f.eks. kan være en basisk alkalimetalforbindelse, såsom et alkalimetalhydroxid, f.eks. natriumhydroxid, lithium-hydroxid eller kaliumhydroxid, et alkalimetalcarbonat eller -hydrogen-carbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat eller kaliumhydrogen- 3 141780 carbonat, eller et alkalimetalsalt af en svag carboxylsyre, f.eks. natriumacetat eller kaliumacetat. Alkalimetalsaltene af svage carboxylsyrer foretrækkes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, men det har vist sig, at opvarmning på fordelagtig måde kan fremskynde reaktionen. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur på omkring 50° C eller højere, sædvanligvis ved tilbagesvalingstemperaturen for det anvendte reaktionsopløsningsmiddel. Reaktionstiden er ikke kritisk og kan varieres, f.eks. fra nogle minutter til omkring 60 timer, afhængigt af arten og typen af udgangsmaterialet og det anvendte reaktionsopløsningsmiddel, den anvendte reaktions-temperatur og andre faktorer.
Efter fuldførelse af reaktionen kan det ønskede produkt (i) let udvindes fra reaktionsblandingen på konventionel måde. Ror eksempel kan reaktionsproduktet udvindes ved fjernelse af reaktionsopløsningsmidlet ved destillation, ekstraktion af remanensen med et egnet ekstraktionsopløsningsmiddel, f.eke. dichlormsthan, vaskning og tørring af ekstrakterne og efterfølgende fjernelse af ekstraktionsopløøningsmidlet, og om ønsket kan det således opnåede rå produkt renses på konventionel måde, f.eks. ved omkrystalliea-tion eller kromatografi.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har det vist sig, at benzo-diazepin-forbindelsen med den angivne formel (I) dannes ud fra benzophenon-udgangsforbindelsen med den angivne formel (ill) via benzophenon-mellemproduktet med formlen (II), og ligeledes at benzodiazepin-forbindelsen med formlen (I) og benzophenon-forbin-delsen med formlen (II) kan dannes in situ i forskellige forhold afhængigt af den anvendte reaktionstemperatur og reaktionstid.
Derfor kan fremgangsmåden ifølge opfindelsen tilfredsstillende udføres uden isolering af mellemproduktet (II) som forklaret ovenfor. Alternativt, og især hvor der dannes en blanding af en overvejende del mellemprodukt (II) med en mindre del benzodiazepin-forbindelse (I) in situ ved en relativt lev temperatur, under ca.
50° C, kan fremgangsmåden udføres trinvist ved isolering af mellemproduktet (II) fra reaktionsblandingen på konventionel måde, f.eks. fraktioneret krystallisation eller kromatografi, og efterfølgende omdannelse af mellemproduktet (II) til benzodiazepin- 4 T780 forbindelsen (I).
I den ovennævnte alternative udførelsesform af fremgangsmåden ifølge opfindelsen består det første trin af en reaktion af benzophenon-udgangsforbindelsen (III) med aminforbindelsen (IV) ved en temperatur under ca. 50° C til dannelse af benzophenon-mellemproduktet (II) eller en blanding af dette mellemprodukt (II) med benzodiazepin-forbindelsen (i) og, om nødvendigt, efterfølgende adskillelse af mellemproduktet (II) fra benzodiazepin-forbindelsen (I). Reaktionen i dette trin kan fortrinsvis udføres i nærvær af et syrebindende middel og i et inert organisk opløsningsmiddel. Ret inerte organiske opløsningsmiddel og det syre-bindende middel, som kan anvendes i dette trin, kan være ethvert af de, som er beskrevet ovenfor i forbindelse med den direkte fremstilling af benzodiazepin-forbindelsen (i) uden isolering af mellemproduktet (II). Reaktionen i dette trin skal udføres ved en relativt lav temperatur, f.eks. under ca. 50° C, og fortrinsvis i en kort reaktionstid for at opnå et bedre udbytte af benzo-phenon-mellemproduktet (II). Reaktionstiden er ikke kritisk og kan varieres afhængigt af arten og typen af udgangsmaterialet og det anvendte reaktionsopløsningsmiddel og af den anvendte reaktionstemperatur, men det foretrækkes at gennemføre reaktionen i et tidsrum fra ca. 10 minutter til ca. 20 timer. Efter fuldførelse af reaktionen kan reaktionsproduktet udvindes fra reaktionsblandingen på konventionel måde. E.eks. kan reaktionsproduktet let udvindes og renses ved fjernelse af opløsningsmidlet ved destillation, ekstraktion af remanensen med et egnet opløsningsmiddel, fjernelse af ekstraktionsopløsningsmidlet ved destillation'og omkrystallisation eller kromatografi af remanensen.
Det andet trin i denne udførelsesform består af en omdannelse af benzophenon-mellemproduktet med formlen (II) til benzodiazepin-forbindelsen (I) ved dehydratisering under ringslutning. Reaktionen i dette sidste trin kan udføres ved at underkaste mellemproduktet (II), som er isoleret fra det første trin, en termisk behandling (herunder opvarmning til en forhøjet temperatur, fortrinsvis over ca. 50° C, f.eks. tilbagesvalingstemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel i forholdsvis kort tid eller holdes ved omgivelsernes temperatur, f.eks. stuetemperatur i forholdsvis lang tid), fortrinsvis i nærvær af en katalytisk mængde 5 141780 af en syre. Reaktionen i dette trin kan udføres tilfredsstillende i nærvær eller fravær af et inert organisk opløsningsmiddel. Som inert organisk opløsningsmiddel kan nævnes ethvert af de, som er anført ovenfor under den direkte fremstilling af benzodiazepin-forbindelsen (i). Repræsentative eksempler på de syrer, der kan anvendes som katalysator i dette trin, er mineralsyrer, f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre og phosphorsyre, organiske syrer, f.eks. eddikesyre, propionsyre, citronsyre og vinsyre,
Levris-syrer, f.eks. borttifluorid, og lignende, idet eddikesyre er den mest foretrukne. Reaktionstiden kan varieres over et bredt område, afhængigt af varmebehandlingen og arten og typen af udgangsmaterialet og det eventuelt anvendte reaktionsopløsningsmiddel. Sædvanligvis, hvor der anvendes opvarmning, er reaktionstiden fra ca. 5 til ca. 30 timer, og hvor der anvendes en relativt lavere temperatur, f.eks. stuetemperatur, er reaktionstiden over ca. 20 timer, fortrinsvis fra ca. 100 til ca. 200 timer.
Efter fuldførelse af reaktionen kan reaktionsproduktet, benzo-diazepin-forbindelsen (I) let udvindes fra reaktionsblandingen.
F.eks. kan reaktionsproduktet udvindes og renses ved fjernelse . af opløsningsmidlet ved destillation og efterfølgende omkrystallisation af remanensen fra et egnet opløsningsmiddel.
Hvor der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnås en benzo-diazepin-forbindelse med den angivne formel (I), hvori R^ er et hydrogenatom, repræsenteret ved den følgende formel H 0 I n ___ .s - c XX >
C - IL
I CH-R
0 -CH'' hvori R^, R^, R og R har den i kravet angivne betydning, kan en sådan benzodiazepin-forbindelse (V), om ønsket omdannes til en benzodiazepin-forbindelse med formlen (I), hvori R^ er alkyl med 1-4 carbonatomer, ved overførelse af den førstnævnte benzodiazepin-forbindelse (V) til det tilsvarende alkali- eller jordalkali-metalsalt og efterfølgende omsætning af dette salt med en forbin- 6 141780 delse med formlen R4' - Γ (VI) 4* hvori R betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, og Y betyder et halogenatom eller gruppen SO^-R4 , hvori R4 har den ovenfor angivne betydning.
Denne reaktion kan fortrinsvis udføres ved at blande et alkalieller jordalkalimetalsalt, såsom et natrium-, kalium-, calcium-eller bariumsalt, af benzodiazepin-forbindelsen med formlen (V) med en forbindelse med formlen (VI) i et inert organisk opløsningsmiddel.
Som reaktionsopløsningsmiddel kan tilfredsstillende anvendes ethvert organisk opløsningsmiddel, som ikke vil have en skadelig virkning på reaktionen. Som repræsentative eksempler på de inerte organiske opløsningsmidler, der kan anvendes, kan nævnes lavere alkanoler, såsom methanol, ethanol, propanol, isopropanol eller butanol, dialkyIketoner, såsom acetone, methylethylketon eller di-ethylketon, cycliske ethere, såsom tetrahydrofuran eller dioxan, halogenerede carbonhydrider, såsom chloroform, carbontetrachlorid eller diehlorethan, alifatiske carboxylsyrerestere, såsom ethyl-acetat, acetonitril, dialkyIformamider, såsom dimethylformamid eller diethylformamid . Dimethylf ormamid foretrækkes.
Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, men det er sædvanligt og foretrukkent at udføre reaktionen ved stuetemperatur eller derover. Imidlertid kan lavere temperaturer selvfølgelig anvendes med held. Reaktionstiden vil sædvanligvis ligge i området fra ca. 4 til ca. 20 timer.
Alternativt kan den ovennævnte omdannelse udføres ved at omsætte benzodiazepin-forbindelsen (V) med et alkali- eller jordalkalimetal, f.eks. natrium, kalium, lithium eller calcium, eller en basisk alkali- eller jordalkalimetalforbindelse, såsom et hydrid, f.eks, natriumhydrid, lithiumhydrid eller calciumhydrid, et hydroxid, f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller lithium-hydroxid, eller et alkoholat, f.eks. natriummethanolat, natrium-ethanolat eller kalium-tert.butoxid i et egnet organisk opløsningsmiddel, såsom en alkohol, f.eks. methanol eller ethanol, η 141780 til dannelse af det tilsvarende salt af bensodiazepin-forbindel-sen (V) in situ, efterfulgt af omsætning af saltet (uden isolering af dette) med forbindelsen (Yl).
Efter fuldførelse af reaktionen kan reaktionsproduktet, benzo-diazepin-forbindelsen (I), udvindes fra reaktionsblandingen på konventionel måde, f.eks. ved fjernelse af opløsningsmidlet, opløsning af remanensen i et egnet organisk opløsningsmiddel, vaskning, tørring og fjernelse af opløsningsmidlet.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen som forklaret i det foregående kan illustreres ved det følgende reaktionsskema: .jOC"-? R CO . Q (IH) Γ a,
nU
R4 N " C0^ch2 R . C0 NH-CH-CH-OH (I1) CX, i; > * R4
N - CO
CjT ^CH2 c — u d)
α' I ^ CH - R
3°Y
Λ R' 141780 8
De omhandlede benzodiazepin-forbindelser med formlen (I) er nyttige som underordnede beroligelsesmidler. Disse aktive forbindelser kan anvendes til behandling af psychoneurotiske lidelser i form af et farmaceutisk præparat, som består af benzodiazepin-forbindelsen (I) og en farmaceutisk acceptabel bærer. Det farmaceutiske præparat kan være i form af orale præparater, herunder tabletter, kapsler, pulvere, orale suspensioner og sirupper eller parenterale præparater, herunder injicerbare opløsninger og suspensioner. Til fremstillingen af disse præparater anvendes alle sædvanlige farmaceutisk acceptable bærere.
I det følgende rapporteres sammenligningsprøvninger med hensyn til farmakologiske virkninger af en række ifølge opfindelsen fremstillede benzodiazepin-derivater og de to kendte benzodiazepin-forbin-delser chlordiazepoxid og diazepam.
Prøvningsmetoder og materialer
Som prøvedyr anvendtes fire eller flere grupper hanmus af dd-Y stammen med en legemsvægt på 20-25 g, hvor hver gruppe bestod af 10 dyr.
(1) Åntl-bemegrid-prøvning
Prøvedyrene blev oralt indgivet prøveforbindelsen. 1 time efter ind-givningen blev dyrene indgivet bemegrid ^-ethyl-3-methylglutarimid) ved subcutan injektion i en dosis på 30 mg/kg legemsvægt. Derpå blev dyrene iagttaget i 30 minutter for at bestemme en sådan dosis, som beskytter 50% af musene mod clonisk konvulsion induceret af bemegridet. ED^Q blev beregnet ud fra den således bestemte dosis.
(2) Anti-pentetrazol-prøvning
Ifølge rapporterne af Everett and Richards i The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 81, 402, 1944 blev prøve-dyrene oralt indgivet prøveforbindelsen, og 1 time efter indgiv-ningen blev dyrene indgivet pentetrazol (6,7,8,9-tetrahydro-5-azepotetrazol) ved subcutan injektion i en dosis på 100 mg/kg legemsvægt. Derefter iagttoges dyrene i 30 minutter for at bestemme en sådan dosis, som beskytter 50% af dyrene mod clonisk konvulsion induceret af pentetrazolet. ED^q blev beregnet ud fra den så- 9 141780 ledes bestemte dosis.
(3) Ånti-kamp-adfærds-prøvning
Ifølge rapporterne af Tedeschi et al. i The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 125, 28, 1958 anvendtes den prøvningsmetode, hvorved to mus blev stimuleret på fodsålerne ved påsætning af elektrisk strøm (60 V, 1 mA, 3 Hz) igennem et gitter. Prøvedyrene blev oralt indgivet prøveforbindelsen. 1 time efter indgivningen blev dyrene givet en elektrisk stimulus i 1 minut for at bestemme en sådan dosis, som undertrykker kampadfterd hos 5096 af musene, og ED^q blev beregnet ud fra den således bestemte dosis.
(4) Roterende-gtang-prøvning
Prøvedyrene blev oralt indgivet prøveforbindelsen, og 1 time efter indgivningen blev de anbragt på en stang med en diameter på 3 cm, som roterede med 10 omdr./min., for at bestemme en sådan dosis, hvor 50% af prøvedyrene glider ned fra stangen indenfor 1 minut.
ED^q blev beregnet ud fra den således bestemte dosis.
(5) Skråplan-prøvning
Prøvedyrene blev oralt indgivet prøveforbindelsen, og 1 time efter indgivningen blev de anbragt på en plade af acrylharpiks med en ru overflade og med en hældning på 35° for at bestemme en sådan dosis, hvor 5096 af dyrene glider ned ad pladen. ED^q blev beregnet ud fra den således bestemte dosis.
(6) Prøvning for akut toxicitet
Prøvedyrene blev oralt indgivet prøveforbindelsen, og efter indgivningen iagttoges dyrene i en uge for at bestemme en sådan dosis, hvor 50% af prøvedyrene døde.
Ved de ovennævnte prøvninger blev ED^q og LD^q beregnet ifølge den metode, som er beskrevet af Litchfield-Wileoxon (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, £6, 99, 1949).
10 141780
Resultater
Resultaterne af de ovennævnte prøvninger er sammenfattet i den følgende tabel. Ud fra disse farmakologiske virkninger må de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser forventes at kunne anvendes som nyttige psychotrope lægemidler med en bred sikkerhedsmargin og med relativt ringe tendens til at medføre muskelrelaxa-tion eller ataxi.
11 141780
Akut toxicitet på mus oooqoooqo , , , ΓΚΟΟΟΟΟΟΟΟΟ Τ.Ώ (mcr/ke· nol CMOMOOn-OCMCMm ^50 V^g/Kg, Ρ·0.> inHfnHHHCMmtn ____________ii-------
Sikkerhedsmargin co^commcMmmH
/skråplan-prøvning ED_n \ - „ - -
_1_f._I____5Ω-\ <f in MO <J\ Η O ΙΑ N CD
.Anti-bemegrid-prøvning ED^-J fe nHHHcvjcviHHjo L--—---5 o in o m o vo m o
Skråplan-prøvning ω ovoooiscMH-itow ED ς0 (mg/kg, p.o.) cococ\j<j-<i-aiojHK> k " ” ootnomoomo ® Roterende-stang-prøvning cm in o' <? ro to ro h o m ED50 (mg/kg, p.o.) M [siscvinrAtncMHCvi
i! ”” ΟΟΟΟΟΟΟΓ-CMCD
ω Anti-kamp-adfærds- u w‘ o ^ w o η h i prøvning ED^q (mg/kg, p.o.) ^ cm Pi cm h cm •H — .....— ....... ^ — .....
φ tn 1A
H S Anti-pentetrazol-prøvning ω
£ £ ED,0 (mg/kg, p.o.) mt-invoo-vomHO
CO o J___________ £-1 N CO ΚΛ
g Anti-bemegrid-prøvning nj-c-^omeoNiM
^ ^50 ^ > P·0·) CMlArHCMCMsfHOO* «Η ------------------ cø ® _ f ^æiSKKiuffiKKo I V\A - ----------
5 ° «. æmaffiKffiKKK
u cd u o o o > ____________ ^ ^ cdKWKKfflæwffiw &j cd—is o __________ 0 \—/ ^ , ^cd tC^gKg'KW^WKffi 1 {} KJ-----------
fe ^4 feOOPQOOOpqOH
cd______s____g* t-)
Forbindelse nr. | h [ cm m <f| tn | cd is | <p | c* 1Λ1780 12 ---------------
Oooooooooooooooooo ooooooooomooooooinro cviwoooooooo'd'qqo ggo σ>σ>
0 rOlOrOHHHHHHCMHHHHHH
vs.j-foinvoHC'OOOoocooocnrncMcoo 0'>0<T\CMVO<|-LnCMOCOOv-Qr-irriC-- <n-ctg
fe coocnvocMLnv£>incnHCM<i-oin4-voHCM
Η Η Η H
oa\omofoooooooo<MHODooo
Ch<plOCMCMCSIOI>-COHCMHHCMO ir\Og H CMHHrorOHCMrOHHH-d-HCMCMH-crH
o m in o iAO in m ^ m o 10 cm in ό o o g roHHiocMiooioooHC'-qcqoqo -jC'- p CMH HCMCMHCMtOCMHHfOHHHCM-d-
(O
vocMcr\oc-'-ooocM-4-inioHcor<^Hvo in co
u CMCMCMOHlftCMVOCMCMHC^HIOCMCMinCM
pH ^ ____ to t>- cm c- oo (»4-IN4-a\0-4-t>--4-m4-Cr>CM [-· Ch 00 O -4
pq OOOHrOHOOOOOHOHHOlSH
io -t m w w in oo r—i r—i oj
roHHincMmroo-cMHH00H-4-<t-cMiNin <· OOOOHOOjOOOOOOOOOCMO
ro HHHHHH wrirlwMr Krtt-rtri pi aoooo oPtiføKooffiføffiirjo rr ro to rc ^ pi o o o i o ! i i i : I - mi tn m K m rr ro m * « » s » * * * » * *;i< * »* g g « , r{ ------------------O Hf
<u W
,-t· rr Κι rr ro n
pi MBSKSSSSKSKSKHiSKJI
O O O O -H Cd Ό ft ------------------u φ
O N
CM H cd Η Η?π?-ιΗΡ-ιίίΗΗΟΗί-ιΗΗ^;ΗΗ^·Η 01 o m m o m pq o o s , o m o o | m o o o Q_ o hScm 104- m co c--ooicr\o h cm m 4 io kendt fortn Η I r-l Η Η Η Η H r! i H CM CM CM CM CM CM bxndelse _I___LJ__i__—- 141780 13
°A
ΐΟ
Q
H
U
8 s" /\ z—o z-^o N II /——\ K° r4
O
M
, U1780 14
De følgende eksempler tjener til nærmere at belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen,
Eksempel 1-11 belyser fremstillingen af benzodiazepin-forbindel-serne (i) ud fra benzophenon-forbindelserne (III).
Eksempel 12 - 17 belyser fremstillingen af benzophenon-mellem-produkterae (II) ud fra benzophenon-forbindelserne (III).
Eksempel 18-21 belyser fremstillingen af benzodiazepin-forbindelserne (i) ud fra benzophenon-mellemprodukterne (II).
Eksempel 22 - 25 belyser alkyleringen af benzodiazepin-forbindelserne (I), hvori er hydrogen.
EKSEMPEL 1 7-Chlor-5-phenyl-tetrahydrooxazol[ 5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 1,4-benzodiazepin-2-on
Til en opløsning af 3,5 g 5-chlor-2-bromaoetylaminobenzophenon i 80 ml dioxan sattes 0,6 g 2-aminoethanol og 0,85 g natriumacetat.
Den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 14 timer. Efter fuldførelse af reaktionen blev opløsningsmidlet afdestilleret og remanensen ekstraheret med diehlormethan. Ekstrakten blev vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleret. Remanensen blev omkrystalliseret fra ethanol, hvorved der blev opnået 1,9 g af det ønskede produkt, som smeltede ved 175 - 176° C.
EKSEMPEL 2 7-Chlor-5-phenyl-5 *-methyltetrahydroxooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on
Til en opløsning af 12,0 g 5-ehlor-2-ehloracetylaminobenzophenon og 3,2 g isopropanolamin i 100 ml ethanol sattes 3,3 g natriumacetat. Den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling med omrøring i 12 timer. Efter fuldførelse af reaktionen blev reaktionsblandingen behandlet på samme måde som i eksempel 1, hvorved der blev opnået 10,6 g af det ønskede produkt, som smeltede 186 - 188,5° C.
15 EKSEMPEL 3 141780 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Til en opløsning af 5,8 g 5-chlor-2-bromacetylamino-o-chlorbenzo-phenon i 120 ml ethanol sattes 0,95 g ethanolamin og 1,3 g natriumacetat. Den resulterende blanding bier opvarmet under tilbagesvaling i 14 timer. Efter fuldførelse af reaktionen blev reaktionsblandingen behandlet på 8amme måde som i eksempel 1, hvorved der blev opnået 3,25 g af det ønskede produkt, som smeltede ved 202 -204° C under dekomponering.
EKSEMPEL 4 7-Nitro-5-phenyl-5r-methyltetrahydroxooxaøol[5,4-b]-2,3,4,5-tetra- hydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Til en opløsning af 3,6 g 5-nitro-2-bromaeetylaminobenzophenon i 80 ml ethanol sattes 0,8 g isopropanolamin og 0,9 g natriumacetat.
Den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 16 timer. Efter fuldførelse af reaktionen blev reaktionsblandingen behandlet på samme måde Bom i eksempel 1, hvorved der blev opnået 2,9 g af det ønskede produkt, som smeltede ved 209° C, EKSEMPEL 5 7-Chlor-5-(2-ohlorphenyl)-5 *-methyltetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro*lH-1,4-benzodiazepin-2-on
Til en opløsning af 3,9 g 5-chlor-2-bromaeetylamino-o-chlorbenzo-phenon i 1Q0 ml ethanol sattes 0,8 g isopropanolamin og 1,0 g natriumacetat. Den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 14 timer. Efter fuldførelse af reaktionen blev reaktionsblandingen behandlet på samme måde som i eksempel 1, hvorved der blev opnået 2.08 g af det ønskede produkt, som smeltede ved 190 - 192° C under dekomponering.
Ved i det væsentlige samme procedure som beskrevet ovenfor blev fremstillet følgende benzodiazepin-derivater: 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-tetrahydrooxazol[5,4]-2,3»4,5-tetra-hydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (smp. 181 - 183° C)} 16 141780 7-chlor-5-( 2-f luorphenyl) -5 ’ -methyltetrahydrooxazol[ 5 , 4-b]-2,3,4» 5-tetrahydro-1H-1,4-benzodia.zepin-2-on (smp. 197 - 199° C, dekomp.); 7-brom-5-phenyl-51 -methyltetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-1,4-beiE>diazepin-2-on (smp. 181 - 183° C); 7-brom-5-phenyl-tetrahydrooxazol[5,4-b ]-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 1.4- benzodiazepin-2-on (smp. 189,5 - 191,5° C); 7-nitro-5-phenyl-te trahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 1.4- benzodiazepin-2-on (smp. 218 - 221 C); 7-brom-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on (smp. 205 - 207° 0, dekomp.) 7-brom-5-(2-chlorphenyl)-5 *-methyltetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on (smp. 196 - 198° C, dekomp.).
7-chlor-5-phenyl-4’-methyltetrahydrooxazolo[5,4-b]-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on (smp. 126 - 127° C); 7-brom-5-phenyl-4 *-methyltetrahydrooxazolo[5,4-b]-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on (smp. 126 - 127° C); 7-nitro-5-phenyl-4* -methyltetrahydrooxazolo [5,4-b ]-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on (smp. 182 - 183° C); 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-4f-methyltetrahydrooxazolo[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on (smp. 172 - 175° C); 7-brom-5-(2-chlorphenyl)-4'-methyltetrahydrooxazolo[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on (smp. 182 - 184° C); 7-chlor-5-phenyl-4'-ethyltetrahydrooxazolo[5,4-b]-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on (smp. 154 - 156° C); 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-4f-methyltetrahydrooxazolo[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on (smp, 165 - 167° C); og 7-chlor-l-methyl-5-(2-chlorphenyl)-4'-methyltetrahydrooxazolo[5,4-b ]- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on (smp. 177,5 - 179° C).
EKSEMPEL 6 7-Chlor-5-phenyl-tetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2-on
Til en opløsning af 3,5 g 5-chlor-2-bromacetylaminobenxophenon i 80 ml dioxan sattes 0,6 g 2-aminoethanol og 0,85 g natriumacetat.
Den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 100 timer. Efter fuldførelse af reaktionen blev opløsningsmidlet afde-stilleret og remanensen ekstraheret med dichlormethan. Ekstrakten blev vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleret. Remanensen blev omkrystalliseret fra ethanol, hvorved man opnåede det ønskede produkt, som smeltede ved 175 - 176° C.
EKSEMPEL 7 17 141780 7-Chlor-5-phenyl-5f -methyltetrahydrooxazol[ 5 , 4-b]-2,3,4,5-tetra-hydro-1g-1,4-benzodiazepin-2-on
Til en opløsning af 12,0 g 5-chlor-2-chloracetylaminobemzophenon og 3,2 g isopropanolamin i 100 ml ethanol sattes 3,3 g natriumacetat. Den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 140 timer. Efter fuldførelse af reaktionen blev reaktionsblandingen behandlet på samme måde som i eksempel 10, hvorved man opnåede det ønskede produkt, som smeltede ved 186 - 188,5° C.
Ved i det væsentlige samme procedure som beskrevet ovenfor blev der fremstillet følgende benzodiazepin-derivater: 7-nitro-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (smp. 209° C)$ 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on (smp. 190 - 192° C),(dekomp.)J 7-ehlor-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on (smp. 202 - 204° G, dekomp.)$ 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-tetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on (smp. 181 - 183° C); 7-chlor-5-(2—f luorphenyl)-5 *-methyltetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (smp. 197 - 199° C, dekomp.)* 7-brom-5-phenyl-5 *-methyltetrahydrooxazol[5,4-b}-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (smp. 181 - 183° C)} 7-brom-5-phenyl-tetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-1H-1,4-benzo-diazepin-2-on (smp. 189,5 - 191,5° C); 7-nitro-5-phenyl-tetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2-on (smp. 218 - 221° 0)j 7-brom-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-1,4-benzodiazepin (smp. 205 - 207° C, dekomp.); og 7-brom-5-(2-chlorphenyl)-51-methyltetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-l,4-benzodiazepin-2-on (smp. 196 - 198° C), dekomp EKSEMPEL 8 7-Chlor-5-phenyl-tetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2-on
Til en opløsning af 3,5 g 5-chlor-2-tosyloxyacetylaminobenzophenon 141780 18 i 80 ml ethanol sattes 0,6 g ethanolamin og 0,8 g natriumacetat.
Den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 14 timer. Efter fuldførelse af reaktionen blev opløsningsmidlet af-destilleret, og raenensen opløst i diehlormethan. Opløsningen blev vasket med vand,, tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleret. Remanensen blev derpå omkrystalliseret fra ethanol, hvorved der blev opnået 1,4 g af det ønskede produkt som krystaller, der smeltede ved 175 - 176,5° G.
EKSEMPEL 9 7-Chlor-5”phenyl-5’-methyltetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetra- hydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on
Til en opløsning af 7»9 g 5-chlor-2-tosyloxyaeetylaminobenzophenon i 120 ml methanol sattes 1,5 g isopropanolamin og 1,65 g natriumacetat. Den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling med omrøring i 18 timer. Efter fuldførelse af reaktionen blev reaktionsblandingen behandlet på samme måde som i eksempel 14, hvorved der blev opnået 5,7 g af det ønskede produkt som krystaller, der smeltede ved 186 - 188° C.
Ved i det væsentlige samme procedure som beskrevet ovenfor blev der fremstillet følgende benzodiazepin-derivater ud fra de tilsvarende benzophenoner og aminer: 7-nitro-5-phenyl-5 i-methyltetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (smp. 208 - 209° C)} 7-nitro-5-phenyl-tetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3 »4,5-tetrahydro-1H-, 1,4-benzodiazepin-2-on (smp.. 217 - 221° 0, dekomp.); 7-brom-5-phenyl-5’-methyltetrahydrooxazoltS,4-b]-2,3,4,5-tetra-. hydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (smp. 180 - 182° C); 7-brom-5-phenyl-tetrahydrooxazol[5 >4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on (smp. 189 - 191° C); 7-chlor-1-methyl-5-phenyl-tetrahydrooxazol[5 ,4-b]-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (smp. 181 - 183° G); 7-nitr0-1-methyl-5-phenyl-51-methyltetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on )(smp. 156,5 - 158,5° C)j 7-chlor-1-ethyl-5-phenyl-51-methyltetrahydrooazol[5,4-b]-2,3,4,5- 19 U1780 tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on (smp. 158 - 160° C); 7-chlor-1-methyl-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (smp. 155 - 158° C); 7-ehlor-5-( 2-chlorphenyl) -5 * -methyltetrahydrooxazol[ 5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (smp. 190 - 192° G, dekoma); 7-chlor-5-( 2-chlorphenyl) -tetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (smp. 201 - 204° C, dekomp.); 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-5»-methyltetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodlazepin-2-on (smp. 197 - 199° C, dekomp,); 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-tetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (smp. 181 - 183° C); 7-brom-5-(2-ehlorphenyl)-tetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-1,4-benzodiazepin (smp. 204,5 - 207° G, dekomp.); 7-brom-5-(2-chlorphenyl)-5·-methyltetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (smp. 196 - 198° C, dekomp.); EKSEMPEL 10 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-tetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on
Til en opløsning af 4 g 5-chlor-2-bromacetylaminobenzophenon i 60 ml tetrahydrofuran sattes 1,5 g ethanolamin. Den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 4 timer. Efter fuldførelse af reaktionen blev opløsningsmidlet afdestilleret fra reaktionsblandingen, og remanensen blev opløst i dichlormethan. Den resultererife opløsning blev vasket med ether og tørret over vandfrit natriumsulfat. Efter fjernelse af opløsningsmidlet ved destillation blev den viskose remanens opløst i 100 ml ethanol.
Til den ethanoliske opløsning sattes flere dråber eddikesyre, og den resulterende opløsning blev derpå opvarmet under tilbagesvaling i 12 timer. Reaktionsblandingen blev koncentreret og derpå afkølet til udskillelse af et krystallinsk stof, som blev udvundet ved filtrering, hvorved der blev opnået 2,6 g af det ønskede produkt, som smeltede ved 181 - 183° C.
EKSEMPEL 11 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-5*-methyltetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Til en opløsning af 3,3 g 5-chlor-2-bromacetylmethylaminobenzo- 20 1Al780 phenon i 40 ml diehlormethan sattes 1,5 g isopropanolamin. Den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 10 timer.
Efter fuldførelse af reaktionen blev reaktionsblandingen vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet derpå afdestilleret. Den viskøse remanens blev opløst i 100 ml ethanol og opvarmet under tilbagesvaling i 16 timer sammen med nogle dråber eddikesyre. Reaktionsblandingen blev derpå koncentreret og afkølet til udskillelse af et krystallinsk stof, som blev udvundet ved filtrering, hvorved der blev opnået 1,9 g af det ønskede produkt, som smeltede ved 143 - 146° C,
Ted i det væsentlige samme procedure som beskrevet ovenfor blev der fremstillet følgende benzodiazepin-derivater: 7-ni tr0-1-me thyl-5-phenyl-5*-methyltetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (smp. 156,5 - 159° 0); 7-brom-1-methyl-5-phenyl-tetrahydrooxazol[5,4-b]-1H-1,4-benzo-diazepin-2-on (smp. 179 - 182° C); 7-chlor-1-ethyl-5-phenyl-5 *-methyltetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (smp. 157,5 - 160° C).
EKSEMPEL 12 5-Chlor-2-(2-hydroxyethylamino)-acetylaminobenzophenon
En blanding af 3,5 g 5-chlor-2-chloracetylaminobenzophenon, 0,7 g 2-aminoethanol, 1,4 g triethylamin og 60 ml tetrahydrofuran blev omrørt ved ordinær temperatur i 5 timer. Efter fuldførelse af reaktionen blev opløsningsmidlet afdestilleret under formindsket tryk, og remanensen blev ekstraheret med dichlormethan. Ekstrakten blev vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet derpå afdestilleret. Remanensen blev omkrystalliseret fra ethanol, hvorved der blev opnået 3,15 g af det ønskede produkt, som smeltede ved 121 - 122° C.
EKSEMPEL· 13 5-0hlor-2-( 2-hydr oxy-n-propvlamino) -acetvlaminobenzonhenon
En blanding af 6,0 g 5-chlor-2-chloracetylaminobenzophenon, 1,6 g isopropanolamin, 2,5 g natriumacetat og 120 ml ethanol blev om-rørt ved stuetemperatur i 14 timer. Efter fuldførelse af reaktio- 21 141780 nen blev reaktionsblandingen behandlet på samme måde som i eksempel 12 med undtagelse af, at der blev omkrystalliseret fra ether, hvorv.d der blev opnået 6,2 g af det ønskede produkt, som smeltede ved 92 - 94° C.
EKSEMPEL· 14 5-Nitro-2-(2-hyd r oxy- n-pr opy 1 amino) -acetylaminobenzophenon
En blanding af 7,3 g 5-nitro-2-bromacetylaminobenzophenon, 1,6 g isopropanolamin, 2,4 g triethylamin og 80 ml dioxan blev omrørt ved stuetemperatur i 5 timer. Efter fuldførelse af reaktionen blev reaktionsblandingen behandlet på samme måde som i eksempel 12. med undtagelse af, at der blev omkrystalliseret fra ether, hvorved der blev opnået 6,2 g af det ønskede produkt, som smeltede ved 106 -108,5° C.
EKSEMPEL· 15 A. 5-Brom-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylaminobenzophenon
En blanding af 7,9 g 5-brom-2-bromacetylaminobenzophenon, 3,3 g isopropanolamin og 100 ml dichlormethan blev omrørt ved stuetemperatur i 12 timer. Efter fuldførelse af reaktionen blev reaktionsblandingen vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet derpå afdestilleret. Remanensen blev omkrystalliseret fra ethanol, hvorved der blev opnået 6,5 g af det ønskede produkt, som smeltede ved 93 - 96° C.
På i det væsentlige samme måde som anført ovenfor blev der opnået følgende benzophenon-derivater: B. 5-brom-2-(2-hydroxyethylamino)-acetylaminobenzophenon (smp. 140 -141,5° C); C. 5-nitro-2-(2-hydroxyethylamino)-acetylaminobenzophenon (smp. 136 -137,5° C); D. 5-chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-o-chlorbenzophenon (smp. 108 - 110° C, dekomp.); E. 5-chlor-2-(2-hydroxyethylamino)-acetylamino-o-chlorbenzophenon (smp. 107 - 109° C, dekomp.); F· 5-nitro-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-o-chlorbenzophenon (smp. 125 - 127° C); 141780 22 G. 5-nitro-2-(2-hydroxyethylamino)-acetylamino-o-chlorbenzophenon (smp. 129 - 132° C)$ EKSEMPEL 16 5-0hlor-2-( 2-hydroxyethylamino) -acetylaminobenzophenon
En blanding af 8,9 g 5-chlor-2-tosyloxyacetylaminobenzophenon, 2,7 g 2-aminoethanol og 100 ml tetrahydrofuran blev omrørt ved ca. 40° C i 12 timer. Efter fuldførelse af reaktionen blev opløsningsmidlet afdestilleret, og remanensen derpå ekstraheret med dichlormethan. Ekstrakten blev vasket med vand, tørret over vandfrit natrium-sulfat, og opløsningsmidlet derpå afdestilleret. Remanensen blev omkrystalliseret fra ethanol, hvorved man opnåede det ønskede produkt, som smeltede ved 121 - 122,5° 0.
EKSEMPEL 17 A. 5-Ohlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino) -acetylaminobenzophenon
En blanding af 6,6 g 5-chlor-2-tosyloxyacetylaminobenzophenon, 2,5 g isopropanolamin og 100 ml tetrahydrofuran blev omrørt ved 40° G i 16 timer. Efter fuldførelse af reaktionen blev reaktionsblandingen behandlet på samme måde som i eksempel 29 > hvorved der blev opnået 4»6 g af det ønskede produkt, som smeltede ved 92,5 - 94° C.
Yed i det væsentlige·samme procedure som beskrevet ovenfor blev der fremstillet følgende benzophanon-derivater: B. 5-nitro-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylaminobenzophenon (smp, 106 - 108° C); C. 5-brom-2-( 2-hydroxy-n-propylamino)-acetylaminobenzophenon (smp.
93 - 95,5° C)} D. 5-brom-2-(2-hydroxyethylamino)-acetylaminobenzophenon (smp. 140 - 142° C); E. 5-nitro-2-(2-hydroxyethylamino)-acetylaminobenzophenon (smp. 135»5 - 137° C)} F. 5-chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-o-chlorbenzophenon (smp. 107,5 - 110° C, dekomp.)j G. 5-chlor-2-( 2-hydroxyethylamino)-aeetylamino-o-chlorbenzophenon (smp. 107 - 109° G, dekomp.),· 23 141780 EKSEMPEL 18 7-Chlor-5-phenyl-tetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-lH— 1,4-benzodiazenin-2-on
Til en opløsning af 10 g 5-chlor-2-(2-hydroxyethylamin)-acetyl-aminobenzophenon, fremstillet som i eksempel 12, i 80 ml xylen sattes 2 dråber eddikesyre. Den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 12 timer. Efter fuldførelse af reaktionen blev opløsningsmidlet afdestilleret fra reaktionsblandingen, og remanensen derpå omkrystalliseret fra methanol, hvorved der blev opnået 5»6 g af det ønskede produkt, som smeltede ved 175 - 176° C.
EKSEMPEL 19 A. 7-Chlor-5-phenyl-5 ’ -methyltetrahydrooxazol[5,4-b ]-2,3,4, 5- tetrahydro-lH-1,4-benzodlazepin-2-on
Til en opløsning af 10 g 5-chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylaminobenzophenon, fremstillet som i eksempel 13, i 100 ml ethanol sattes nogle dråber eddikesyre. Den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 16 timer. Efter fuldførelse af reaktionen blev reaktionsblandingen koncentreret til et lille rumfang, hvorved der udskiltes et krystallinsk stof, som derpå blev udvundet ved filtrering, hvorved der blev opnået 7»8 g af det ønskede produkt, som smeltede ved 186 - 188,5° C.
Ved i det væsentlige samme procedure som beskrevet ovenfor blev der fremstillet følgende benzodiazepin-derivater: B. 7-nitro-5-pheny1-5’-methyltetrahydrooxazol[5 >4-b]-2,3»4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on (smp. 209° C) ud fra forbindelsen i eksempel 14; C. 7-brom-5-phenyl-5 ’ -methyltetrahydrooxazol [ 5»4-b ]-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on(smp. 180° C) ud fra forbindelsen i eks. 15A; D. 7-brom-5-phenyl-tetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3»4,5-tetrahydro-lH- l,4-benzodiazepin-2-on (smp. 190 - 191° C) ud fra forbindelsen i eks. 15B; 24 UI780 E. 7-nitro-5-phenyl-tetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (smp. 218 - 220° C) ud fra forbindelsen 1 eks. 15C; F. 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-51-methyltetrahydrooxazol[5,4-b]- 2,3, 4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on (smp. 192° C, dekomp.) ud fra forbindelsen i eks. 15D; G. 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on (smp, 204° C, dekomp.) ud fra forbindelsen i eks. 15E; H. 7-nitro-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazol[5»4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on (smp. 230 - 235° C), dekomp.) fremstillet ud fra forbindelsen i eks. 15G; og I. 7-nitro-5-(2-chlorphenyl)-5’-methyltetrahydrooxazol[5»4-b]- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on (smp. 223 - 226° C, dekomp.) fremstillet ud fra forbindelsen i eks. 15F.
EK8kMPEL 20 7-Chlor-5-phenyl-tetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 1T4-benzodiazepin-2-on
Til en opløsning af 10 g 5-chlor-2-(2-hydroxyethylamino)-acetyl-aminobenzophenon, fremstillet i eksempel 16, i 80 ml xylen sattes 2 dråber eddikesyre. Den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 100 timer. Efter fuldførelse af reaktionen blev opløsningsmidlet af destilleret under formindsket tryk, og remanensen blev omkrystalliseret fra methanol, hvorved man opnåede det ønskede produkt, som smeltede ved 175 - 176° C.
EKSEMPEL 21 A. 7-chlor-5-phenyl-5’-méthyltetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5- tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on
Til en opløsning af 10 g 5-chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)~ acetylaminobenzophenon, fremstillet som i eksempel 17A, i 100 ml ethanol sattes nogle dråber eddikesyre. Den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 160 timer. Efter fuldførelse af reaktionen blev reaktionsblandingen koncentreret til et lille rumfang, og koncentratet fik lov at henstå ved omgivelsernes temperatur α 25 141780 hvorved der udskiltes et krystallinsk stof, som derpå blev udvundet ved filtrering, hvorved man opnåede det ønskede produkt, som smeltede ved 186 - 188,5° C.
Ved i det væsentlige samme procedure som beskrevet ovenfor blev der opnået følgende benzodiazepin-derivater: B. 7-nitro-5-phenyl-5'-methyltetrahydroxazol[5,4-b]-2,5,4,5-tetra-hydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on (smp. 209° C) ud fra forbindelsen i eks. 17B; C. 7-brom-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4-tetra-hydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on (smp. 180 - 183,5° C) ud fra forbindelse i eks. 17C; D. 7-brom-5-phenyl-tetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 1.4- benzodiazepin-2-on (smp. 190 - 191,5°C) ud fra forbindelsen i eks. 17D; E. 7-nitro-5-phenyl-tetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 1.4- benzodiazepin-2-on (smp. 218 - 220° C) ud fra forbindelsen i eks. 17E; F. 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazol[5,4-b]- 2,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on (smp. 192 ° C, dekorap.) fremstillet ud fra forbindelsen i eks. 17F; og G. 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on (smp. 204° C, dekomp.) fremstillet ud fra forbindelsen i eks. 17G.
EKSEMPEL 22 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-tetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-1,4--benzodiazepip-2-on
Til en suspension af 6,3 g 7-ohlor-5-phenyl-tetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on i 30 ml methanol sattes 1,2 g natriummethanolat til dannelse af det tilsvarende natriumsalt in situ. Efter fjernelse af opløsningsmidlet ved destillation blev det tilbageblevne natriumaalt omrørt ved stuetemperatur i 6 timer sammen med 20 ml dimethylformamid og 3,6 g methyliodid. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk, og derpå sattes dichlormethan og vand til remanensen.
Den resulterende blanding blev grundigt omrystet, og derpå blev det organiske lag skilt fra, tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet endelig afdestilleret. Remanensen blev omkry- 141780 26 stalliseret fra ethanol, hvorved der blev opnået 5,4- g af det ønskede produkt som krystaller, der smeltede ved 180,5 — 185° 0» EKSEMPEL· 23 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3 4« 5-tetrahydro-lH-1.4-benzodiazepin-2-on
Til en suspension af 6,5 g 7-chlor-5-phenyl-51-methyltetrahydrooxa-zol[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-1-on i 30 ml methanol sattes 1,2 g natriummeihanolat til dannelse af det tilsvarende natriumsalt in situ. Efter fjernelse af opløsningsmidlet ved destillation blev det tilbageblevne natriumsalt opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer sammen med 20 ml dimethylformamid og 3,5 g dimethylsulfat. Re akti onsblandingen blev behandlet på samme måde som i eksempel 22 hvorved der blev opnået 5,9 g af det ønskede produkt som krystaller, der smeltede ved 143 - 146° C.
EKSEMPEL 24 7-Chlor-1-ethyl-5-phenyl-5’-methyltetrahydrooxazolt5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Natriumsaltet af 7-chlor-5-phenyl-5*-methyltetrahydrooxazol[5,4-b]-2»3»4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on fremstillet ud fra 6,5 g af den tilsvarende frie base, 30 ml methanol og 1,2 g natri-ummethanolat på samme måde som i eksempel 22 blev omrørt ved stuetemperatur i 12 timer sammen med 30 ml dimethylformamid og 4,2 g ethyliodid. Reaktionsblandingen blev behandlet på samme måde som i eksempel 22, hvorved der blev opnået 6,1 g af det ønskede produkt, som smeltede ved 157 - 160° C.
EKSEMPEL 25 A. 7-Brom-l-methyl-5-phenyl-tetrahyclrooxazol[5,4-h3-2,3,4,5“ tetrahvdr o-lH—1.4-benzodiazepin—2-on
Natriumsaltet af 7-brom-5-phenyl-tetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro—1H—1,4-benzodiazepin—2—on, fremstillet ud fra 7,2 g af den tilsvarende frie base, 40 ml methanol og 1,3 g natriummethaao-lat på samme måde som i eksempel 22, blev omrørt ved stuetempera— 27 141780 tur i 14 timer sammen med 40 ml dimethylformamid og 3,9 g methyl-iodid. Reaktionsbiandingen blev behandlet på samme måde som i eksempel 22, hvorved der blev opnået 4,8 g af det ønskede produkt,, som smeltede ved 179 - 182° C.
Ved samme procedure som ovenfor fremstilledes ud fra passende udgangsmaterialer følgende benzodiazepin-derivater* B. 7-nitro-1-methyl-5-phenyl-5 * -methyltetrahydrooxazol[ 5,4-b "J-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (smp, 156,5 - 159° 0)j og C. 7-chlor-1-n-butyl-5-phenyl~51-methyltetrahydrooxazol[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (smp, 121 - 122° 0).
Claims (1)
- 28 14t780 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,4-benzodiazepinderi-vater med den almene formel R4 0 i « N - C / C - N — ^ I OH - R L· 1 R» V -i x hvor R betyder hydrogen, halogen eller nitro, R betyder hydrogen eller halogen, R^ betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 carbon-atomer, og R og R* hver for sig betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel R^ 0 > li N - C ' 9H2 III R1 XO G I r3 kJ hvori R·1·,. R^ og R^ har den ovennævnte betydning, og Q betyder ha logen, p-toluensulfonyloxy, methansulfonyloxy eller diphenylphos-
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK573272A DK141699B (da) | 1967-11-27 | 1972-11-17 | Aminoacetylaminobenzophenon-forbindelser til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af terapeutisk aktive 5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on-forbindelser. |
Applications Claiming Priority (22)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7600567 | 1967-11-27 | ||
| JP7600767 | 1967-11-27 | ||
| JP7600867 | 1967-11-27 | ||
| JP7600567 | 1967-11-27 | ||
| JP7600767 | 1967-11-27 | ||
| JP7600867 | 1967-11-27 | ||
| JP4572268 | 1968-07-01 | ||
| JP4572268 | 1968-07-01 | ||
| JP6270068 | 1968-08-31 | ||
| JP6269968 | 1968-08-31 | ||
| JP6270068 | 1968-08-31 | ||
| JP6269968 | 1968-08-31 | ||
| JP7601368 | 1968-10-18 | ||
| JP7601268 | 1968-10-18 | ||
| JP7601268 | 1968-10-18 | ||
| JP43076013A JPS4830076B1 (da) | 1968-10-18 | 1968-10-18 | |
| JP7749868 | 1968-10-24 | ||
| JP7749968 | 1968-10-24 | ||
| JP7749968 | 1968-10-24 | ||
| JP7749868 | 1968-10-24 | ||
| JP7876868 | 1968-10-29 | ||
| JP7876868 | 1968-10-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK141780B true DK141780B (da) | 1980-06-16 |
| DK141780C DK141780C (da) | 1980-12-01 |
Family
ID=27581992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK576868AA DK141780B (da) | 1967-11-27 | 1968-11-26 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,4-benzodiazepinderivater. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3914215A (da) |
| AT (1) | AT299203B (da) |
| CA (1) | CA1038381A (da) |
| CH (1) | CH518302A (da) |
| DE (1) | DE1817923C3 (da) |
| DK (1) | DK141780B (da) |
| FI (1) | FI49048C (da) |
| GB (1) | GB1254736A (da) |
| IE (1) | IE32894B1 (da) |
| IL (2) | IL31094A (da) |
| NL (1) | NL170957C (da) |
| NO (1) | NO127055B (da) |
| SE (1) | SE346791B (da) |
| YU (3) | YU36709B (da) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK153152B (da) * | 1968-10-24 | 1988-06-20 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazepinforbindelser |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH574443A5 (da) * | 1970-04-06 | 1976-04-15 | Hoffmann La Roche | |
| LU65340A1 (da) * | 1972-05-12 | 1973-11-22 | ||
| US3928415A (en) * | 1973-05-08 | 1975-12-23 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Benzophenone derivatives and process for their production II |
| JPS584035B2 (ja) * | 1974-05-07 | 1983-01-24 | 武田薬品工業株式会社 | イコウカンカゴウブツノ セイゾウホウ |
| US4007219A (en) * | 1974-08-20 | 1977-02-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzophenone glycinamide derivatives |
| FR2403330A1 (fr) * | 1977-06-16 | 1979-04-13 | Fabre Sa Pierre | Nouveaux derives de benzoyl-2-chloro-4-glycinanilides substitues, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments |
| FR2436776A1 (fr) * | 1978-09-25 | 1980-04-18 | Fabre Sa Pierre | Nouveaux derives d'ortho chloro benzoyl-2 chloro-4 glycylanilide, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| FR2459793A1 (fr) * | 1979-06-25 | 1981-01-16 | Fabre Sa Pierre | Nouveaux derives de benzoyl-2 nitro-4 anilides, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| US4289770A (en) * | 1980-06-13 | 1981-09-15 | Pierre Fabre S.A. | 2-Benzoyl-4-nitroanilides and their use as medicaments |
| FR2525214B1 (fr) * | 1982-04-16 | 1986-02-07 | Fabre Sa Pierre | Nouveaux derives d'halogeno benzoyl-2 nitro-4 glycylanilides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3371085A (en) * | 1959-12-10 | 1968-02-27 | Hoffmann La Roche | 5-aryl-3h-1,4-benzodiazepin-2(1h)-ones |
-
1968
- 1968-11-14 US US775914A patent/US3914215A/en not_active Expired - Lifetime
- 1968-11-18 IL IL31094A patent/IL31094A/xx unknown
- 1968-11-18 IL IL39770A patent/IL39770A/en unknown
- 1968-11-25 NL NLAANVRAGE6816789,A patent/NL170957C/xx not_active IP Right Cessation
- 1968-11-26 NO NO04705/68A patent/NO127055B/no unknown
- 1968-11-26 DE DE1817923A patent/DE1817923C3/de not_active Expired
- 1968-11-26 CA CA036,241A patent/CA1038381A/en not_active Expired
- 1968-11-26 DK DK576868AA patent/DK141780B/da unknown
- 1968-11-26 FI FI683360A patent/FI49048C/fi active
- 1968-11-26 IE IE1442/68A patent/IE32894B1/xx unknown
- 1968-11-27 SE SE16146/68A patent/SE346791B/xx unknown
- 1968-11-27 YU YU2794/68A patent/YU36709B/xx unknown
- 1968-11-27 AT AT1155368A patent/AT299203B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-11-27 CH CH1769168A patent/CH518302A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-11-27 GB GB56354/68A patent/GB1254736A/en not_active Expired
-
1970
- 1970-05-25 US US00048695A patent/US3772371A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-09-20 YU YU2298/79A patent/YU41664B/xx unknown
- 1979-09-20 YU YU2297/79A patent/YU41413B/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK153152B (da) * | 1968-10-24 | 1988-06-20 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazepinforbindelser |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3772371A (en) | 1973-11-13 |
| CH518302A (de) | 1972-01-31 |
| NL6816789A (da) | 1969-05-29 |
| FI49048B (da) | 1974-12-02 |
| SE346791B (da) | 1972-07-17 |
| CA1038381A (en) | 1978-09-12 |
| YU41664B (en) | 1987-12-31 |
| YU229879A (en) | 1983-12-31 |
| YU36709B (en) | 1984-08-31 |
| US3914215A (en) | 1975-10-21 |
| NL170957B (nl) | 1982-08-16 |
| DE1817923A1 (de) | 1974-06-06 |
| IL31094A0 (en) | 1969-01-29 |
| IE32894B1 (en) | 1974-01-09 |
| NO127055B (da) | 1973-04-30 |
| DK141780C (da) | 1980-12-01 |
| YU279468A (en) | 1982-06-18 |
| IE32894L (en) | 1969-05-27 |
| IL31094A (en) | 1972-09-28 |
| DE1817923B2 (de) | 1977-11-24 |
| YU229779A (en) | 1983-01-21 |
| IL39770A (en) | 1972-10-29 |
| FI49048C (fi) | 1975-03-10 |
| NL170957C (nl) | 1983-01-17 |
| YU41413B (en) | 1987-04-30 |
| GB1254736A (en) | 1971-11-24 |
| DE1817923C3 (de) | 1978-08-03 |
| AT299203B (de) | 1972-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4062848A (en) | Tetracyclic compounds | |
| US3100770A (en) | 5-pyridyl-1,4-benzodiazepine compounds | |
| US4614740A (en) | 5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| DK141780B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,4-benzodiazepinderivater. | |
| CH630381A5 (de) | Verfahren zur herstellung von diazepinderivaten. | |
| CH622019A5 (en) | Process for the preparation of aminotriazolobenzodiazepines | |
| DK156065B (da) | 7-brom-1,2-methylen-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepiner og fremgangsmaade til fremstilling af 7-brom-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
| DK145577B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af s-triazolo(4,3-a)-(1,4)-benzodiazepiner eller 5n-oxyder eller syreadditionssalte deraf | |
| US3711470A (en) | 5-phenyl-7-bromo-1h-1,5-benzodiazepine-2,4-(3h,5h)-diones | |
| US3546212A (en) | Oxidation of benzodiazepines with ruthenium tetroxide | |
| CS255897B2 (en) | Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates | |
| DE60222879T2 (de) | Cyclohexylphenyl vasopressin agonisten | |
| US4587245A (en) | Method of treating neuropsychic disturbances by benzodiazepine derivatives and composition therefor | |
| US3903103A (en) | 4-Amino-s-triazolo-{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepine | |
| US3520877A (en) | 3-carbonyl amino acetic acid ethyl ester substituted benzodiazepines | |
| DE2220615A1 (de) | Neue 1-substituierte 6-Phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazepine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| US3182054A (en) | Benzodiazepine - compounds | |
| EP0072029B1 (de) | Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US3869448A (en) | 2-Lower alkylsulfinyl-1H-1,4-benzodiazepines | |
| Remy et al. | A comparison of the antiserotonin, antihistamine, and anticholinergic activity of cyproheptadine with analogs having furan nuclei fused to the 10, 11-vinylene bridge | |
| US3513158A (en) | Process for preparing 5-aryl benzodiazepines and intermediates | |
| US3182066A (en) | Aminophenyl-pyridyl ketones | |
| US3850951A (en) | Triazolobenzodiazepine 5n-oxide derivatives | |
| US3825533A (en) | N-carboxymethyl-n-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzo-diazepin-2-ones | |
| US3117965A (en) | Substituted-i |