DE2106297A1

DE2106297A1 - Benzodiazepm Derivate

Info

Publication number: DE2106297A1
Application number: DE19712106297
Authority: DE
Inventors: Robert Ye Fong West Caldwell Sternbach Leo Henryk Upper Montclair N J Ning (V St A) CO7d51 06
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1970-02-12
Filing date: 1971-02-10
Publication date: 1971-08-19
Also published as: FR2081506B1; GB1273936A; US3644334A; ZA71840B; CA955250A; NL7101830A; IL36160A0; BE762793A; SE364514B; CH561188A5; IL36160A; FR2081506A1

Description

Dr. ing. A. van der Werft to. ^^mi i-ederef

1 η r„k im! to. ^^mi i-ederef

I U. feb. 1971 fATENIANWAUi

RAN- 4008/164

F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Benzodiazepin-Derivate

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel

worin B eine Carbonyl- oder Methylengruppe, R Wasserstoff, nieder Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, Di-nieder-alkylarnino-nieder-alkyl oder C,-Cg-Cycloalkyl-nieder-alkyl, R² Phenyl, Halophenyl, Trifluorrr.e thy I phenyl oder Pyridyl und R Wasserstoff, nieder Alkyl, Hydroxy oder nieder Alkanoyl-

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oxy bedeuten und wo,im Falle R^ Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet,das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann ,

und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "nieder Alkyl" - allein oder in Kombination - bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl. Der

P Ausdruck "nieder Alkanoyloxy" bezieht sich auf niedere Alkylcarbonyloxygruppen mit einem Acylrest einer niederen Alkancarbonsäure, wie beispielsweise Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy und dgl. Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle vier Halogene, d.h. Brom, Chlor, Fluor und Jod. Beispiele fUr Di-nieder-alkylamino-nieder-alkylreste sind Dimethylaminoäthyl, Diäthylaminoäthyl, Diäthylaminopropyl und dgl.; Beispiele für Hydroxy-nieder-alkylreste sind Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl und dgl. C^-Cg-Cycloalkylreste umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. So bezeichnen CU-Cg-Cycloalkyl-nieder-alkylreste

k Gruppen wie die Cyclopropylmethylgruppe und dgl.

2 In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet R

2 Phenyl, Halophenyl oder Trifluoromethylphenyl. Falls R Halophenyl bedeutet ist Fluorohenyl, ganz besonders o-Fluorphenyl, bevorzugt. Im weiteren sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin R Methyl bedeutet. Eine bevorzugte Hydroxynieder-alkylgruppe ist Hydroxyäthyl; eine bevorzugte Di-niederalkylamino-nieder-alkylgruppe ist Diäthylaminoäthyl. Die bevorzugte C-^-C^-Cycloalkyl-nieder-alkylgruppe int Cyclopropylmethyl. R bedeutet vorzugsweise Hydroxy oder Wasserstoff, ganz besonders bevorzugt Wasserstoff.

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Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel

Ia

worin B Carbonyl oder Methylen, R Wasserstoff oder Halogen und,falls Halogen,ganz besonders

1«
bevorzugt Fluor, R Wasserstoff, nieder Alkyl, vorzugsweise Methyl, Hydroxy-nieder-alkyl,vorzugsweise Hydroxyäthyl ,oder Di-nieder-alkylaminonieder-alkyl,vorzugsweise Diäthylaminoäthyl ,und

R Wasserstoff oder Hydroxy, vorzugsweise

Wasserstoff,bedeuten

und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Gemäss der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze so hergestellt werden, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

^c\₂

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12 "5
worin B, R , R und R obige Bedeutung haben und

wo,im Falle R^ Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet,das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann,

in das entsprechende Diazoniumsalz überführt und danach das so erhaltene Diazoniumsalz mit einem Azidionen erzeugenden Mittel behandelt, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I worin R nieder Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, Di-nieder-alkylaminonieder-alkyl oder C^-C/-~Cycloalkyl-nieder-alkyl bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ib

worin B, R und R^ obige Bedeutung haben und wo,· im Falle R Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet, das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann ,in 1-Stellung entsprechend substituiert und erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.

Verbindungen der Formel I können demnach so hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel II in das entsprechende Diazoniumsalz überführt und das so erhaltene Diazoniumsalz danach mit einem Azidionen erzeugenden Mittel behandelt.

Der erste Schritt des obigen Verfahrensaspektes besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel II mit salpetriger Säure umsetzt , um so das Diazoniumsalz zu erhalten. Die Bildung

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eines solchen Diazoniumsalzes wird zweckmässigerweise dadurch erreicht, dass man eine Verbindung der Formel II mit einer verdünnten Mineralsäure, wie beispielsweise wässrige Halogenwasserstoff säuren (z.B. wässrige Chlorwasserstoffsäure ), wässrige Schwefelsäure und dgl. versetzt und danach- die so erhaltene Lösung mit salpetriger Säure behandelt. Zweckmässigerweise wird die salpetrige Säure in situ hergestellt, indem man die mineralsaure Lösung einer Verbindung der Formel II mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetallnitrits, vorzugsweise Natriumnitrit, versetzt. Ausserdem ist es zweckmässig die Reaktion bei Raumtemperatur oder darunter durchzuführen, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von -5° bis 25°·

Selbstverständlich ist es nicht nötig ,die Behandlung mit salpetriger Säure in der oben beschriebenen Weise durchzuführen. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, dass man das Salz einer Verbindung der Formel II (z.B. das Hydrochloride Hydrojodid, Sulfat und dgl.) mit einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B". Methanol, Aethanol und dgl. oder einer niederen Alkancarbonsäure, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure und dgl. ,versetzt und zu dieser so gebildeten Lösung ein niederes Alkylnitrit wie beispielsweise Methyl-, Aethyl- oder Amylnitrit zugibt. Ausserdem ist es zweckmässig,auch diese Reaktion bei Raumtemperatur oder darunter, vorzugsweise darunter, durchzuführen. Wie oben beschrieben sind Temperaturen von -5 bis 25° bevorzugt.

Das erhaltene Diazoniumsalz wird dann mit einem Mittel behandelt, welches dieses in ein Azid der Formel I überzuführen vermag. Jedes Mittel, welches hierzu befähigt ist, ist für den Gebrauch in der vorliegenden Erfindung geeignet. Repräsentative Vertreter solcher Azidgruppen liefernder Mittel sind Alkalimetallazide, wie beispielsweise Natriumazid, Kaliumazid, Lithiumazidj Erdalkalimetallazlde wie beispielsweise

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Calciumazidj Ammoniumazid und dgl. Das bevorzugte Azidionen erzeugende Mittel ist Natriumazid.

Die Ueberführung eines Diazoniumsalzes in eine Verbindung der Formel I wird vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb der Raumtemperatur, vorzugsweise bei Temperaturen von -5° bis 25° durchgeführt.

Verbindungen der Formel II sind bekannt oder können leicht in Analogie zu bekannten Methoden zur Herstellung von bekannten Verbindungen hergestellt werden.

Gemäss einem weiteren Verfahrensaspekt können Verbindungen der Formel I, worin R nieder Alkyl, Hydroxy-niederalkyl, Di-nieder-alkylamino-nieder-alkyl oder C^-C^-Cycloalkyl-nieder-alkyl bedeutet, durch geeignete !-Substitution der entsprechenden Verbindungen der Formel Ib hergestellt werden. Diese Reaktion kann so durchgeführt werden, dass man solche Verbindungen, vorzugsweise nach vorheriger Ueberführung in ihr 1-Alkalimetallderivat, mit einem geeigneten Alkylierungs-, Hydroxyalkylierungs-, Dialkylaminoalkylierungs- oder Cycloalkylalkylierungsmittel behandelt.

Wie aus dem folgenden klar hervorgeht, ist das bevorzugte Alkalimetallsalz das Natriumsalz.

Verbindungen der Formel I worin R nieder Alkyl und B Carbonyl bedeuten können so hergestellt werden, dann man das 1-Natriumsalz einer Verbindung der Formel Ib, worin B Carbonyl bedeutet, mit einem nieder Alkylierungsmittel wie beispielsweise nieder Alkylhalogenide, wie Methyljodid oder Methylbromid oder Di-nieder-alkylsulfate, wie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat und dgl. umsetzt. Diese Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Aethanol, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, N-Methy!pyrrolidon und dgl.

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oder Mischungen davon durchgeführt. Temperatur und Druck sind nicht kritisch. Vorzugsweise wird diese Reaktion jedoch bei Raumtemperatur oder darunter und Atmosphärendruck durchgeführt.

Die 1-Natriumderivate werden nach bekannten Methoden mit hierzu üblichen Mitteln, wie beispielsweise Natriummethylat, Natriumhydrid und dgl. hergestellt.

In ähnlicher Weise können Verbindungen der Formel I worin R Hydroxy-nieder-alkyl und B Carbonyl bedeuten, aus dem l-Natriumsalz einer Verbindung der Formel Ib,worin B Carbonyl bedeutet, durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel

Hydroxy-nieder-alkyl-X III

worin X eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, hergestellt werden. Diese Umsetzung kann in Gegenwart jedes geeigneten inerten organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd, Benzol, Toluol und dgl. durchgeführt werden. Temperatur und Druck sind nicht kritisch; vorzugsweise arbeitet man jedoch bei Raumtemperatur oder darunter.

Verbindungen der Formel I, worin R Di-nieder-alkylaminonieder-alkyl bedeutet und B eine Carbonylgruppe ist, können aus dem 1-Natriumsair einer Verbindung der Formel Ib, worin B Carbonyl bedeutet, durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel

nieder Alkyl

X-nieder Alkyl N^ IV

nieder Alkyl

worin X obige Bedeutung hat,
hergestellt werden.

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Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder N-MethyI-pyrrolidon oder Mischungen davon. Wie oben beschrieben,wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter gearbeitet.

Verbindungen der Formel I worin R C^-C^-Cycloalkylnieder-alkyl und B Carbonyl bedeuten können aus dem 1-Natriumsalz einer Verbindung der Formel Ib,worin B Carbonyl bedeutet jdurch Umsetzen mit einer· Verbindung der Formel

X-nieder Alkyl-C^-Cg-cycloalkyl V

worin X obige Bedeutung hat,

hergestellt werden. Auch diese Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und dgl. oder Mischungen davon. Vorzugsweise wird diese Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt.

Die Abgangsgruppe in den Formeln III, IV und V ist zwar vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, aber es kommt für ™ die Substitution in 1-Stellung selbstverständlich auch jede andere geeignete Abgangsgruppe in Frage. Solche andere geeignete Abgangsgruppen sind z.B. Arylsulfonyloxygruppen, wie beispielsweise Phenylsulfonyloxy oder Tosyloxy,odor Alkylsulfonyloxygruppen, wie MesyIoxy.

Obwohl die 1-Substitution oben nur in Bezug auf Verbindungen der Formel Ib,worin B Carbonyl ist, beschrieben wird, können selbstverständlicherweise Verbindungen der Formel I, worin B Methylen und R nieder Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, Di-nieder-alkylamino-nieder-alkyl oder C,-C^-Cycloalkyl-niedcralkyl bedeuten, nach analogen Methoden hergestellt werden.

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In ähnlicher Weise können auch andere Alkalimetallsalze als das Natriumderivat verwendet werden.

Wie oben erwähnt, umfasst die vorliegende Erfindung nicht nur Verbindungen der Formel I, sondern auch deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze. Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze mit pharmazeutisch anwendbaren anorganischen und organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Zitronensäure, Aethansulfonsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure und dgl.

Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze sind hoch wirksam als Sedativa, Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva. Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionsalze können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Diese pharmazeutischenPräparate können enteral oder parenteral in individuellen Dosen z.B. in Dosen von 1 mg bis 4o mg verabreicht werden. Die pharmazeutischen Präparate können übliche flüssige oder feste Trägermaterialien wie Wasser, Gelatine, Maisstärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe und dgl. enthalten. Sie können nach bekannten Methoden in Form von Tabletten, Elixieren, Kapseln, Lösungen, Emulsionen und dgl. hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

Beispiel 1

Man löst 2,51 g (10 mMol) 7-Amino-l,3>-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in einem Gemisch von 2,5 rnl 12 N Salzsäure und 60 ml Wasser,, kühlt die Lösung in Eis und gibt unter Rühren innerhalb von 5 Minuten eine eiskalte Lösung

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von 759 mg (11 mMol) Natriumnitrit in 2,5 ml Wasser zu. Nach 10 Minuten Stehenlassen bei 0° wird das Reaktionsgemisch mit einer eiskalten Lösung von 715 mg (11 mMol) Natriumazid in 2,5 ml Wasser portionsweise versetzt, wobei ein cremefarbener Festkörper ausfällt, begleitet von einer heftigen Stickstoffentwicklung. Nach beendeter Zugabe lässt man das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 0° weiterrühren, stellt danach das Gemisch mit Nat ri umhy dr oxydlös ung basisch (pH 1J5; und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach mehrmaligem Kristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 7-Azido-l,j5-dihydro-5-phenyl-2H-l,k-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 174-175°.

Beispiel 2

Man löst 3,19 g (10 mMol) 7-Amino-l,3-dihydro-5-(2-trifluormethy!phenyl)—2H-l,4-benzodiazepin-2-on in einem Gemisch von 2,5 ml 12 N Salzsäure und βθ ml V/asser, kühlt die Lösung in Eis und gibt unter Rühren innerhalb- von J> Minuten eine eiskalte Lösung von 759 mg (11 mMol) Natriumnitrit in 2,5 ml Wasser zu. Nach 10 Minuten Stehenlassen bei 0° wird das Reaktionsgemisch mit einer eiskalten Lösung von 715 mg (11 mMol) Natriumazid in 2,5 ml Wasser portionsweise versetzt, wobei ein cremefarbener Pestkörper ausfällt, begleitet von einer heftigen Stickstoffentwicklung. Nach beendeter Zugabe lässt man das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 0° weiterrühren, stellt danach das Gemisch mit Natriumhydroxydlösung basisch (pH 13) und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach mehrmaligem Kristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 7-Azido-l,3-dihydro-5-(2-trifluormethy!phenyl)-2H-l,4-benzodiai:epin-2-on, Schmelzpunkt 178-179°.

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Beispiel 3

Man löst 2,86 g (10 mMol) 7-Amino-5-(2-chlorphenyl)~ l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in einem Gemisch von 2,5 ml 12 N Salzsäure und 60 ml Wasser, kühlt die Lösung in Eis und gibt unter Rühren innerhalb von 3 Minuten eine eiskalte Lösung von 759 mg (11 mMol) Natriumnitrit in 2,5 ml Wasser zu. Nach 10 Minuten Stehenlassen bei 0° wird das Reaktionsgemisch mit einer eiskalten Lösung von 715 mg (11 mMol) Natriumazid in 2,5 ml Wasser portionsweise versetzt, wobei ein cremefarbener Festkörper- ausfällt, begleitet von einer heftigen Stickstoffentwicklung. Nach beendeter Zugabe lässt man das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 0° weiterrühren, stellt danach das Gemisch mit Natriumhydroxydlösung basisch (pH 13) und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach mehrmaligem Kristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 7-Azido-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 186-187°.

Beispiel 4

Man löst 3,22 g (10 mMol) 7-Amino-2,3-dihydro-l-methyl 5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-dlhydrc^ohlorici in einer.Gahisch vom 2,5 12 N Salzsäure und 6o ml Wasser, kürIt die Lösung in Eic und gibt unter Rühren innerhalb von 3 Minuten eine eiskalte Lösung von 759 mg (11 mMol) Natriumnitrit in 2,5 ml Wasser zu. Nach 10 Minuten Stehenlassen bei 0° wird das Reaktionsgemisch mit einer eiskalten Lösung von 715 mg (11 mMol) Natriumazid in 2,5 ml Wasser portionsweise versetzt, wobei ein cremefarbener Festkörper ausfällt, begleitet von einer heftigen Stickst of fentviicklung. Nach beendeter Zugabe lässt man das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 0° weiterrühren, stellt danach das Gemisch mit Natriumhydroxydlösung

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basisch (pH 13) und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach mehrmaligem Kristallisieren aus Petrolather erhält man 7-Azido-2,j5-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin, Schmelzpunkt 80-82°C.

Beispiel 5

Man löst 2,67 g (10 mMol) 7-Amino-l,;5-dihydro-;5-hydroxy-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in einem Gemisch von 2,5 ml

fc 12 N Salzsäure und 6o ml V/asser, kühlt die Lösung in Eis und gibt unter Rühren innerhalb von J5 Minuten eine eiskalte Lösung von 759 mg (11 mMol) Natriumnitrit in 2,5 ml Wasser zu. Nach 10 Minuten Stehenlassen bei 0° wird das Reaktionsgemisch mit einer eiskalten Lösung von 715 mg (H mMol) Natriumazid in 2,5 ml Wasser portionsweise versetzt, wobei ein cremefarbener Pestkörper ausfällt, begleitet von einer heftigen Stickstoffentwicklung. Nach beendeter Zugabe lässt man das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 0° weiterrühren, stellt danach das Gemisch mit Natriumhydroxydlösung basisch (pH 13) und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und ein-

P gedampft. Nach mehrmaligem Kristallisieren aus Tetrahydrofuran/Hexan erhält man 7-Azido-l,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 18.8-19O°C.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 2,0 g (6,7 mMol) 1,3-Dihydro-^-hydroxy-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 125 ml Dimethylformamid wird in Gegenwart von 250 mg lOf'-igem Palladium auf Kohle bei einem Wasserstoffdruck von 1 Atmosphäre hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Acetonitril

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erhält man 7-Amino-l,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-l,ⁱl·- benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt oberhalb 320°.

Beispiel 6

Man löst 2,67 g (10 mMol) 7-Amino-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd in einem Gemisch von 2,5 ml 12 N Salzsäure und 60 ml Wasser, kühlt die Lösung in Eis und gibt unter Rühren innerhalb von 3 Minuten eine eiskalte Lösung von 759 mg (11 mMol) Natriumnitrit in 2,5 ml Wasser zu. Nach 10 Minuten Stehenlassen bei 0° wird das Reaktionsgemisch mit einer eiskalten Lösung von 715 mg (11 mMol) Natriumazid in 2,5 ml Wasser portionsweise versetzt, wobei ein cremefarbener Festkörper ausfällt, begleitet von einer heftigen Stickstoffentwicklung. Nach beendeter Zugabe lässt man das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 0° weiterrühren, stellt danach das Gemisch mit Natriumhydroxydlösung basisch (pH 13) und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylen-Chloridextrakte werden vereinigt, mit VJasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus. Tetrahydrofuran/Hexan erhält man 7-Azido-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd, Schmelzpunkt I86-I88⁰.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 6,0 g (20,2 mMol) l,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodia;:epin-2-on-¹l-oxyd in 170 ml Tetrahydrofuran wird in Gegenwart von 200 mg Platinoxyd bei einem Wasserstoffdruck von 1 Atmosphäre während 1 Stunde hydriert, wobei 7-Amino-]./i-dihydro-5-phenyl-2H-l,^Jl-benzodiazepin-2-on-4-oxyd ausfällt. Dan ausgefallene Rohprodukt und der Katalysator vjercfen ab filtriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Um den Katalysator zu entfernen wird der Rückstand in heissem Dimethylformamid gelöst und filtriert. Danach v/ird das Piltrat mit Aethanol versetzt, wobei ein farbloser amorpher Festkörper ausfällt. Nach mehrmaligem_Umkristallisieren aus Di-

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ORiGlNAL INSPECTED

methylformamid/Aethanol erhält man ⁷J-Amino-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd, Schmelzpunkt 274-274,5°.

Beispiel 7

Man löst 2,84 g 7-Amino-5-(2-fluorphenyl)-l_JI3-dihydro-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in einem Gemisch von 2,5 ml 12 N Salzsäure und βθ ml Wasser, kühlt die Lösung in Eis und gibt unter Rühren innerhalb von 3 Minuten eine eiskalte Lösung von 759 mg (11 mMol) Natriumnitrit in 2,5 ml Wasser zu. Nach 10 Minuten Stehenlassen bei 0° wird das Reaktionsgemisch mit einer eiskalten Lösung von 715 mg (11 mMol) Natriumazid in 2,5 ml V/asser portionsweise versetzt, wobei ein cremefarbener Festkörper ausfällt, begleitet von einer heftigen Stickstoffentwieklung. Nach beendeter Zugabe lässt man das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 0° weiterrühren, stellt danach das Gemisch mit Natriumhydroxydlösung basisch (pH 13) und extrahiert mit Methylenchlorid; Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach mehrmaligem Kristallisieren aus Essigsäureäthylester/Heptan erhält man 7-Azido-5-(2-fluorphenyl) — 1,3-dihydro-1-methy1-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 97-99°C.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt v/erden:

Zu einer frisch hergestellten Lösung von 12,53 S (40 mMol) 5-(2-Fluornhenyl)—l^-dihydro-l-methyl^-nitro-iH-l,4-benzodiazepin-2-on in 80 ml 6 N Salzsäure wird eine Lösung von 30,0 g (132 mMol) Zinn-II-chlorid-dihydrat in 80 ml ON Salzsäure auf einmal zugegeben. Danach wird das Reaktions^emisch bei Raumtemperatur während l6 Stunden gut gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 50^-iger wässriger Kaliumhydroxydlösung basisch gestellt, um die Zinnsalze aufzulösen. Das ausgefallene rohe 7-Amino-5-(2-fluorphenyl)— 1,3-dihydro-l-ir.ethyl-

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2H-l,4-benzodiazepin-2-on wird filtriert und mit V/asser nachgewaschen. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran/Hexan erhält man 7-Amino-5-(2~fluorphenyl)-l,;5-dihydro-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 202-204°.

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 1,11 g (4,0 mMol) 7-Azido-l, ;?- dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 20 ml getrocknetem (Molekularsieb) Tetrahydrofuran werden unter Rühren und Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 216 mg (50fi-ige Oeldispersion, 5>0 mMol) Natriumhydrid zugegeben. Nach beendeter Wasserstoffentviicklung wird während 20 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Danach werden 2,84 g (20 mMol) Methyljodid in 1 Portion zugegeben und 1 Stunde weitergerührt. Die ausgefallenen Salze werden danach abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wobei man ein gummiartiges Produkt erhält, welches mit warmem Benzol (4o°) digeriert wird. Danach werden die unlöslichen Anteile abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Aceton/Hexan gelöst und das Lösungsmittel in einem offenen Becherglas langsam abgedampft, wobei man 7-Azido-l,3-dihydrol-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als gelbe Prismen erhält. Nach mehrmaligem Umkristallisieren in der gleichen Weise aus Aceton/Hexan erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 122,5-124°C.

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 1,39 g (5,0 mMol) 7-Azido-l,^v>dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiar.epin-2-on in 20 ml getrocknetem (Molekularsieb) Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren und Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur _"56O mg (5O#-ige Oeldispersion, 7,5 mMol) Natriumhydrid zu. Nach be-

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endeter Wasserstoffentwicklung rührt man für 5 Minuten weiter und gibt dann 1,25 g (10 mMol) 2-Bromäthanol zu. Dann lässt man für 20 Stunden bei Raumtemperatur weiterrühren und giesst danach das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser. Danach extrahiert man das Gemisch mit Methylenchlorid und dampft die Methylenchloridextrakte auf ein Volumen von ungefähr 5 ml ein. Danach wird diese Lösung auf eine Kolonne von 100 g Kieselgel (hergestellt mit wasserfreiem Aether) gegeben und mit 750 ml wasserfreiem Aether eluiert, wobei man Ausgangsmaterial zurückgewinnt. Weiteres Eluieren mit 750 ml Aether liefert 7-Azido-l,3-dihydro-l-(2-hydroxyäthyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on welches mehrmals aus Benzol/Hexan umkristallisiert wird, wobei man leicht gelbliche Nadeln erhält, Schmelzpunkt 158-159°.

In analoger Weise können hergestellt werden: 7-Azido-l(2-diäthylaminoäthyl)-l,>dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on aus 2-Diäthylaminoäthylchlorid und 7-Azidol,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, und 7-Azido-1-(cyclopropylmethyl)-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on aus Cyclopropylmethylchlorid und 7-Azido-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

Beispiel 10
Man stellt Tabletten der folgenden Zusammensetzung her:

Pro Tablette

7-Azido-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 10,0 mg

Lactose 129,0 mg

Maisstärke 50,0 mg

Vorgelatinierte Maisstärke 8,0 mg

Calciumstearat J>,0 mg

Gesamtgewicht 200,0 mg

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Der Wirkstoff, die Lactose, Maisstärke und vorgelatinierte Maisstärke werden in einem geeigneten Mixer gemischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Die Mischung wird in den Mixer zurückgegeben und mit Wasser zu einer dicken Paste angerührt. Diese wird nochmals durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und das erhaltene Granulat auf mit Papier ausgelegten Blechen bei 45° getrocknet. Die getrockneten Körner werden in den Mixer zurückgegeben und mit dem Calciumstearat gut gemischt. Danach werden die Körner zu Tabletten von 200 mg gepresst.

Beispiel 11 Man stellt Kapseln der folgenden Zusammensetzung her:

Pro Kapsel

7-Azido-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-

l,h— benzodiazepin-2-on 25*5 mg

Lactose 159*5 mg

Maisstärke 30,0 mg

Talk 5>0 mg

Gesamtgewicht 220,0 mg

Der Wirkstoff, die Lactose und die Maisstärke werden in einem geeigneten Mixer gemischt. Die Mischung wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet, das Pulver in den Mixer zurückgebracht, der Talk zugefügt und sorgfältig gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln auf einer Kapselfüllrnaschine abgefüllt.

Beispiel 12 Man stellt Suppositorien der folgenden Zusammensetzung her:

Pro Suppositorium

7-Azido-l,3-dihydro-5-phenyl-

2H-1,4-benzodiazepin-2-on 0,025 g

Synthetische Kakaobutter 1,230 g

Carnaubawachs . 0,0^5 g

Gesamtgewicht 1,300 g

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Die synthetische Kakaobutter und das Carnaubawachs v/erden in einem geeigneten Glasgefäss gut gemischt und auf 45° abgekühlt. Der Wirkstoff wird in Porr. eines feinen Pulvers hinzugefügt und dann wird bis zur vollständigen und gleichmassigen Dispersion gerührt. Die Mischung wird in Suppositorienformen gegossen, die ein Suppositoriengewicht von 1,300 g gewährleisten. Die Suppositorien werden gekühlt und aus den Formen entfernt. Danach werden sie einzeln in V/achspapier eingepackt.

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Claims

Patentansprüche

worin B eine Carbonyl- oder Methylengruppe, R Wasserstoff, nieder Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, Di-nieder-alkylamino-nieder-alkyl oder C-,-Cg-Cycloalkyl-nieder-alkyl, R Phenyl, Halophenyl, Trifluorniethylphenyl oder Pyridyl und R^ Wasserstoff, nieder Alkyl, Hydroxy oder nieder Alkanoyloxy bedeuten und wo, im Falle R-^ Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet, das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann,

und von pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen,

dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

worin B, R¹, R² und R? obige Bedeutung haben, und 109834/1687

wo,im Falle R Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet,das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann,

in das entsprechende Diazoniumsalz überführt und danach das so erhaltene Diazoniumsalz mit einem Azidionen erzeugenden Mittel behandelt, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I worin R nieder Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, Di-nieder-alkylaminonieder-alkyl oder C^-Cg-Cycloalkyl-nieder-alkyl bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ib

2 "3
worin B, R und R obige Bedeutung haben und wo,

•5
im Falle R Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet, das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann,

in 1-Stellung entsprechend substituiert und erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der Formel II in Ansprach 1 mit salpetriger Säure umsetzt, oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz einer Verbindung'der Formel II mit einem nieder Alkylnitrit behandelt und danach das so erhaltene Diazoniumsalz mit einem Azidionen erzeugenden Mittel umsetzt, oder

b) das 1-Natriumsalz einer Verbindung der Formel Ib in Anspruch 1 worin B Carbonyl bedeutet, mit einem nieder Alkyl-

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halogenid oder Di-nieder-alkylsulfat,einem Hydroxy-niederalkyl- oder einem Di-nieder-alkylamino-nieder-alkyl-chlorid, -tromid oder -iodid umsetzt und dass man erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.

J». Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Diazoniumsalz so herstellt, dass man eine Verbindung der Formel II zu einer verdünnten Mineralsäure zugibt und danach die so erhaltene Lösung mit salpetriger Säure behandelt.

4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Diazoniumsalz so herstellt, dass man eine Verbindung der Formel II zu einer verdünntai Mineralsäure zugibt und danach die so erhaltene Lösung mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetallnitrits versetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Diazoniumsalz so hergestellt wird, dass man das Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II zu einem Lösungsmittel zugibt und danach die so erhaltene Lösung mit einem nieder Alkylnitrit behandelt. ·

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5» dadurch gekennzeichnet, dass das Diazoniumsalz mit einem Alkalimetallazid,einem Erdalkalimetallazid oder Ammoniumazid behandelt wird.

7· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch geiennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ib in ihr 1-Alkalimetallsalz überführt und danach mit einem geeigneten Alkylierungs-, Hydroxyalkylierungs-, Dialkylaminoalkylierungs- oder Cycloalkylalkylierungsmittel behandelt.

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8. Verfahren nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, dass das 1-Alkalimetallsalz das Natriumsalz ist.

9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass das nieder Alkylierungsmittel ein nieder Alkylhalogenid oder ein Di-nieder-alkylsulfat ist.

10. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydroxy-nieder-alkylierungsmittel eine Verbindung der Formel

Hydroxy-nieder alkyl-X III

worin X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, ist.

11. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Di-nieder-alkylamino-nieder-alkylierungsmittel eine Verbindung der Formel

nieder Alkyl

X-nieder Alkyl N^ IV

^nieder Alkyl

worin X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, ist.

12. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass das CU-Cg-Cycloalkyl-nieder-alkylierungsmittel eine Verbindung der Formel

X-nieder Alkyl-C^-Cg-cycloalkyl V worin X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt,

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13. Verfahren nach einem der Ansprüche 10-12, dadurch gekennzeichnet, dass die Abgangsgruppe Chlor, Brom, Iod oder eine Arylsulfonyloxy-oder eine Alkylsulfonyloxygruppe darstellt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13* dadurch

2
gekennzeichnet, dass R Phenyl, Halophenyl oder TrIfluormethylphenyl ist.

15. Verfahren nach Anspruch l4, dadurch gekennzeichnet, 2

dass R o-Fluorphenyl ist.

16. Verfahren nach einem der Anspruch 1-15» dadurch leichnet, dass R Methyl, H;
äthyl oder Cyclopropy!methyl ist.

gekennzeichnet, dass R Methyl, Hydroxyäthyl, Diäthylamino-

17. Verfahren nach einem der Ansprüche I-I6, dadurch

■5
gekennzeichnet, dass R Wasserstoff oder Hydroxy ist.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13* dadurch

gekennzeichnet, dass R Viasserstoff, Methyl, Hydroxyäthyl

2 3

oder Diäthylaminoäthyl, R Phenyl oder Halophenyl und R^ Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch

1 2 "5

gekennzeichnet, dass R Wasserstoff, R Phenyl, R Wasserstoff und B Carbonyl bedeuten.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch

1 2

gekennzeichnet, dass R Wasserstoff, R o-Trifluorir.ethyl-

phenyl, R-⁵ Wasserstoff und B Carbonyl bedeuten.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff, R o-Chlorphenyl, r3 Wasserstoff und B Carbonyl bedeuten.

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22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch eichnet, dass R i
und B Methylen bedeuten.

1 2 3 gekennzeichnet, dass R Methyl, R Phenyl, R Wasserstoff

23· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff, R Phenyl, R Hydroxy und B Carbonyl bedeuten.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch

1 2 3

gekennzeichnet, dass R Wasserstoff, R Phenyl, R Wasserstoff und B Carbonyl bedeuten und dass das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom trägt.

12 3

gekennzeichnet, dass R Methyl, R o-Pluorphenyl, R Wasser-

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch zeichnet, dass R Methyl

stoff und B Carbonyl bedeuten.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13» dadurch zeichnet, dass R

und B Carbonyl bedeuten.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch zeichnet, dass R 2-Hydr

"stoff und B Carbonyl bedeuten.

12 3 gekennzeichnet, dass R Methyl, R Phenyl, R Wasserstoff

1 2 3

gekennzeichnet, dass R 2-Hydroxyäthyl, R Phenyl, R Wasser-

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch

1 2 3

gekennzeichnet, dass R 2-Diäthylaminoäthyl, R Phenyl, R^ Wasserstoff und B Carbonyl bedeuten.

29· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13» dadurch

1 2 3

gekennzeichnet, dass R Cyclopropylmethyl, R" Phenyl, R Wasserstoff und B Carbonyl bedeuten.

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30. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit sedativen, muskelrelaxierenden und antikonvulsiven Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzodiazepinderivat der Formel I in Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalζ davon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten Üblichen, festen oder flüssigen Trägern und/oder Exzipientien vermischt.

31. Präparate mit sedativen, muskelrelaxierenden und antikonvulsiven Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Benzodiazepinderivat der Formel I in Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon und ein pharmazeutisch verwendbares Trägermaterial enthalten.

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32. Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel

worin B eine Carbonyl-oder Methylengruppe, R Wasserstoff, nieder Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, Di-nieder-alkylamino-nieder-alkyl oder C₇-Cg-Cycloalkyl-nieder-alkyl, R^ Phenyl, Halophenyl, Trifluormethylphenyl oder Pyridyl und R Wasserstoff, nieder Alkyl, Hydroxy oder nieder Alkanoyloxy bedeuten und wo, im Falle R^ Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet, das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kannj

und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

33· Benzodiazepinderivate gemäss Anspruch 32, worin

R Phenyl, Halophenyl oder Trifluormethylphenyl bedeutet.

34. Benzodiazepinderivate gemäss Anspruch 33* worin

R o-Fluorphenyl bedeute...

35· Benzodiazepinderivate gemäss einem der Ansprüche 32-34 worin R Methyl, Hydroxyäthyl, Diäthylaminoäthyl oder Cyclopropylmethyl bedeutet.

36. Benzodiazepinderivate gemäss einem der Ansprüche 32-35 worin R Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet.

37. Benzodiazepinderivate gemäss Anspruch 32, worin 109834/ 1687

R Wasserstoff, Methyl, Hydroxyäthyl oder Diäthylaminoäthyl,

2 "5

R Phenyl oder Halophenyl und R^ Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten.

38. T-2-on.

39. 7-Azido-l,3-dihydro-5-(2-trifluormethylphenyl)-

2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

40. 7-Azido-5-(2-chlorphenyl)—l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

41. 7-Azido-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH~l,4-benzo diazepin.

42. T
benzodiazepin-2-on.

43. 7-Azido-l,3-dihydro-5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd.

44. 7-Azido-5-(2- fluorphenyl)—l,3-dihydro-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

45. 7-Azido-l,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

46. 7-Azido-l,3-dlhydro-l-(2-hydroxyäthyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

47. 7-Azido-l-(2-diäthylaminoäthyl)-l_J3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

48. 7-Azido-l-(cyclopropylmethyl)-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

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