DE1770944A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Description

München, 22. Juli 1968 RAN 4008/119

F. Ho&nann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von" Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel

(D

worin R, Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Amino, R« Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Pyridyl, Phenyl oder Phenyl substituiert mit Halogen,

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R, Alkoxy, Benzyloxy, Phenyloxy, Amino, Dialkylamino oder Alkylthio und R^ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Monoaikyl-aniinoalkyl oder Dialkylamino-alkyl bedeuten,

Säureadditionssalzen asaaVerbindungen und Alkali-, Erdalkali-i Ammonium-, Alkylammönium-, Dialkylammonium- oder Trialkylammoniumsalzen von entsprechenden 3-Carbonsäuren sowie entsprechenden decarboxylierten Verbindungen.

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "Alkyl" (allein oder in Kombinationen wie "Alkoxy") bezieht sich auf geradkettige und verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Isopropyl u.dgl. Die Ausdrücke "Alkenyl" bzw. "Alkinyl" beziehen sich in ähnlicher Weise auf geradkettige und verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-7, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Allyl, Methallyl, Propargyl u.dgl. Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle 4 Halogene, d.h. Fluor, Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck Cycloalkyl" bezeichnet Gruppen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyolopentyl und Cyclohexyl.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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■CH—COR,

(H)

worin R,, Rp, R- und R₂, die voristehend angegebene Bedeutung haben,

in Gegenwart einer Base mit Luft oder Sauerstoff behandelt und gegebenenfalls einer oder mehreren der nachfolgend angegebenen Reaktionen unterwirft, a) Alkylierung, Alkenylierung oder Alkinylierung von in 1-Stellung unsubstituierten Verbindungen, b) Nitrierung von in 7-Stellung unsubstituierten Verbindungen, o) Verseifung eines 3-Carbonsäureesters oder des entsprechenden Amids zu einem carbonsauren Salz, d) Decarboxylierung eines carbonsauren Salzes oder der daraus in Freiheit gesetzten Säure, e) Umwandlung einer Verbindung, die basischen Charakter besitzt, mit einer Säure in ein Salz.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens betrifft die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, Halogen, R₂ Phenyl, Phenyl substi tuiert mit Halogen oder Pyridin, R₅ Alkoxy und Rw Wasserstoff

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oder Alkyl bedeuten. Wenn R₂ Phenyl substituiert mit Kalogen bedeutet, so befindet sich der Substituent vorzugsweise in o-Stellung des Phenylringes.

Die Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel II zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I wird zweckmässigerweise in einem Inerten organischen Lösungsmittel wie Aethem, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Alkoholen, z.B. niederen Alkanolen oder Gemischen derselben durchgeführt* Man arbeitet zweckmässigerwelse bei Temperaturen von -20⁰C bis Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck oder erhöhtem'Druck. Für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens geeignete Basen sind z.B. Alkalialkoxyde, wie Natriummethoxyd, Alkalihydride, Alkaliamide und Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd. Bei der Verwendung von Alkalihydroxyden kann jedoch gleichzeitig eine Verseifung und Bildung eines ^-carbonsäuren Salzes auftreten.

Verbindungen der Formel I, worin R^, Wasserstoff bedeutet, können durch Alkylieren, Alkenylieren oder Alkinylie-· ren in entsprechende Verbindungen, worin R^ eine Alkyl-, Mono- oder Dlalkylaminoalkylgruppe bzw. Alkenyl oder Alkinyl bedeutet, übergeführt werden. Die Alkylierung bzw. Alkenyllerung oder Alkinylierung kann zweckmässlgerwelse durch Behandlung einer Verbindung der Formel I wenn die 3-Hydroxygruppe geschützt ist mit einem Alkaliamid, z.B. Lithiumamid, mit einem Alkallhydrid, z.B. Natriumhydrid oder einem Alkalialkoholat, z.B. Watrlummethoxyd in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie

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Toluol, Dimethylformamid und dergleichen und anschliessende Behandlung des erhaltenen Natriumderivates mit einem Alkylierungs- bzw. Alkenylierungs- oder Alkinylierungsmittel bewirkt werden. Geeignete Alkylierungsmittel sind z.B. Dialkylsulf ate, wie Dimethylsulfat, Alkylhalogenlde wie Methyljodid, Arylsulfonylderivate wie Tosylester, Alkylsulfonylderivate wie Mesylester oder Diazoalkane wie Diazomethan; geeignete Alkenylierungsmittel sind z.B. Alkenylhalogenide, wie Allylbromid und dergleichen. Geeignete Alkinylierungsmittel sind z.B. Alkinyl-·

halogenide wie Propargylbromld. Die >-Hydröxygruppe wird dabei zweckmässigerweise durch eine Alkanoyl-, Aroyl-, Aralkanoylgruppe geschützt. ,

Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in 7-Steilung unsubstituiert sind, können nach üblichen Methoden, z.B. mit Salpetersäure—Schwefelsäure oder Schwefelsäure und Kaliumnitrat nitriert werden.

^-Carbonsäureester bzw. ^-Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I können nach üblichen Methoden zu den 2-carbonsauren Salzen verseift werden, z.B. durch Behandlung mit Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd, Erdalkalihydroxyden oder tertiären organischen Basen. Entsprechende Ammonium-, Monoalkylammonium- oder Dialkylammoniumsalze lassen sich durch Umsalzen herstellen. Die Herstellung der Salze erfolgt zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, in dem das entstehende Salz unlöslich ist und ausfällt.

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Diese 3-carbonsauren Salze können decarboxyliert werden. Die Decarboxylierung tritt langsam beim Stehen, schneller beim Erwärmen und zum Teil spontan beim Ansäuern ein.

Decarboxylierte Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch direkt, d.h. ohne Isolierung der 3-Carbonsäureester bzw. 3-Carbonsäüreamide der Formel I aus entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II erhalten werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, die basischen Charakter besitzen, bilden Säureadditionssalze mit organischen und anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure u.dgl.

Benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel I, sowie deren Säureadditionssalze bzw. Salze entsprechender 3-Carbonsäuren können als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien, Tranquillizer und Sedativa Verwendung finden. Die antikonvulsive Aktivität wird demonstriert, wenn Mause,welchen Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze oder Salze entprechender 3-Carbonsäurenverabreicht wurden, dem Pentamethylentetrazoltöst unterworfen werden. Zum Beispiel zeigt das Natriumsalz der

benzodiazepin-3-carbonsäure, das eine LD₅₀ >5000 (p.o.} besitzt, bei oraler Verabreichung an Mäuse eine ED₅₀ von 3 mg/kg. Im

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Gegensatz dazu zeigt Phenobarbital, ein gebräuchliches Antikonvulsivum und Sedativum, eine ED₅₀ von 70 mg/kg. Die muskelrelaxierende Wirksamkeit kann im Test am Rotierstab demonstriert werden. Zum Beispiel zeigt das oben genannte Natriumsalz der T-Chlor-a^-dihydro-l-raethyl^-hydroxy-Z-oxo-S- phenyl- IH-I, kbenzodiazepin-3-carbonsäure nach oraler Verabreichung an Mäuse " eine HD₅₀ von 8 mg/kg. Diese Verbindungen können daher als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Net ζ τ- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmo ti sehen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Dosierung erfolgt nach individuellen Erfordernisse, Jedoch ist eine Dosierung von o,l mg/kg bis 10 mg/kg/Tag bevorzugt.

Die folgenden Beispiele'veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

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Beispiel 1

Eine Lösung von 9 g 7-Chlor-2,5-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-5-carbonsäureäthylester in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran werden zu einer Lösung von 0,5 S Natrium in 50 ml absolutem Alkohol gegeben. Durch die gelbe Reaktionsmischung wird 4 Stunden unter starkem Rühren ein trockener, COg-freier Luftstrom geleitet. Die heller gewordene Lösung wird mit 15 ml 2-n Essigsäure versetzt, am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in Wasser und Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand kristallisiert 7-Chlor-2,3-dihydro-3-hydroxy-lmethyl^-oxo-S-phenyl-lH-l^-benzodiazepin-J-carbonseureäthylester vom Schmelzpunkt 170-172°. Nach Umkristallisation aus Alkohol/Aether erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt

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Beispiel 2

Eine Lösung von 6,85 g 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-carbonsäureäthylester in 75 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 1 g Natrium in 50 ml absolutem Alkohol vermischt. Ein trockener, COg-freier Luftstrom wird 12 Stunden durch die stark gerührte Lösung geleitet. Nach Zugabe von 40 ml 2-n Essigsäure wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in Wasser und Methylenchlorid aufgenommen. Die mit Wasser und Bicarbonatlösung gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Methylenchloridphase wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen und kristallisiert. Nach Chromatographieren an 200 g Kieselgel mit dem Lösungsmittelsystem Methylenchlorid/ Aethylacetat (2:1) erhält man 7-Chlor-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-oxo-5-phenyl-lH-l,^-benzodiazepin-J-carbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 190-195°.

Beispiel 3

9,3 g 7-Chlor-2,3-dihydro-l-methyl-3-hydroxy~2-oxo-5-. phenyl-lH-l^-benzodiazepin^-carbonsäureäthylester werden während 2h Stunden in einem Gemisch von 90 ml Dioxan, 75 ml Wasser und 13,75 ml 2-n Natronlauge bei 25° gerührt. Durch Zugabe von 2-n Essigsäure wird die Lösung auf pH 7-8 abgepuffert und dreimal mit 200 ml Aether extrahiert, um Dioxan und un-

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verseiftes Material abzutrennen. Die filtrierte, wässrige Phase wird bei 20-30° am Rotationsverdampfer auf 30 g eingeengt und das Konzentrat bis zur beginnenden Kristallisation mit Aceton versetzt. Nach Abkühlen auf -5° werden die Kristalle abgesaugt, mit wenig kaltem Aceton-Wasser-Gemiseh und Aceton gewaschen und bei 12 mm Hg bei 25° getrocknet. Nach Umkristallisation aus Wasser-Aceton und zweistündigem Trocknen bei 0,02 mm Hg und 25° erhält man das Natriumsalz der 7-Chlor-2,3-dihydrol-methyl^-hydroxy^-oxo-S-phenyl-lH-l^-benzodiazepinO-carbonsäure.

Beispiel 4

10,8 g T-

l,4-benzodiazepin-3-carbonsäureäthylester werden während 120 Stunden in einem Gemisch von 150 ml Dioxan, 100 ml Wasser und l6,5 ml 2-n Natronlauge bei 25° gerührt. Das Reaktionsmedium wird durch Zugabe von 2-n Essigsäure auf pH 7-8 abgepuffert und zweimal mit je 200 ml Aether und dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die filtrierte, wässrige Phase wird im Vakuum bei 25 bis 30° eingeengt, wobei' das Natriumsalz der T-Chlor^^-dihydro^-hydroxy^-oxo-S-phenyl-lH-l^-benzodiazepin-3-carbonsäure auszukristallisieren beginnt. Nach Abkühlung auf 0° wird das Salz abgesaugt, mit wenig kaltem Wasser-Methanol Gemisch gewaschen,bei 12 mm Hg getrocknet, aus Wasser umkristallisiert und zwölf Stunden bei 0,02 mm und 25° getrocknet.

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Beispiel 5

1,8 g 7-Chlor-2,3-dihydro-;5-hydroxy-2-oxo-5-phenyl-lH~ l,4-benzodiazepin-3-carbonsäureäthylester suspendiert in 50 ml Alkohol werden mit 4 ml 50#iger Kalilauge versetzt. Dabei geht das suspendierte Material in Lösung. Nach 48 Stunden wird das auskristallisierte Dikaliumsalz der 7-Chlor-2,;5-dihydro-;5-hydroxy-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-carbonsäure abgenutscht und mit Alkohol gewaschen.Dieses Dikaliumsalz wird in JO ml Wasser gelöst und mit 4 ml 2-n Salzsäure titriert. Bei pH 7-8 fällt das Mono-Kaliumsalz aus, bei weiterem Ansäuern ein Gemisch von freier Säure und 7-Chlor-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin. Zur vollständigen Decarboxylierung wird die Suspension noch während 6 Stunden bei 25° gerührt. Das kristalline Material wird abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 7-Chlor-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepln vom Schmelzpunkt 205-210°.

Beispiel 6

25 mg Natrium-7-chlor-2,3-dihydro-l-methyl-3-hydroxy-2-oxo-5-phenyl-lH-l>4-benzodiazepin-3-carboxylat werden mit 15ß mg Milchzucker und 37 nag Maisstarke in einem Mixer gemischt. piß Mischung wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet, das gemischte Pulver in den Mixer zurückgebracht, mit 5 ^mS Talk vermischt und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

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Beispiel 7

Man vermischt l,8o g Natrium-7-chlor-2_/3-dihyöro-l-methyl-3-hydroxy-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat, 8l,7 g Propylenglycolraonostearat, 1,5 g Bienenwachs, 8,00 g Vaseline, 2,0 g "Twen 80" und 5,0 g Polyäthylenstearat und rührt unter Erwärmen bis zur Homogenisierung. Darauf kühlt man auf 45-50⁰ ab und füllt die Masse in Suppositorienformen. Jedes Suppositorium enthält 25 mg Aktivsubstanz.

Beispiel 8

20 mg Natrium-7-chlor-2,3-dihydro-l-methyl-3-hydroxy-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat werden mit 133 mg Maisstärke und 300 mg Laktose vermischt. Diese Mischung wird mit 12 mg Gelatine (lOjS-ige Lösung) befeuchtet und auf eine Korngrösse von 6 mm gebracht. Dieses Granulat wird bei 43 getrocknet, .auf geeignete Feinheit zerkleinert (1 mm) und sodann mit 10 mg Talk, 15 mg Maisstärke und 10 mg Magnesiumstearat vermischt. Das erhaltene Produkt wird zu Tabletten von 50 ^g verpresst. Jede Tablette enthält 2 mg Aktivsubtanz.

Beispiel 9

25 mg Natrlurasalz der 7-Chlor-2,3-dihydro-l-methyl-3-hydroxy-2-oxo$phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-carbonsäure und

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5 ml Wasser für Injektionszwecke werden In Doppelampullen abgefüllt, wobei eine Ampulle die Wirksubstanz und die andere das zur Lösung erforderliche Wasser enthält. Die Ampullen werden verschlossen und 2 Stunden bei 124 sterilisiert.

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Claims (1)

1. Patentanprüohe

   1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

   der allgemeinen Formel

   worin R, Wasserstoff, Halogen, Trifluorraethyl, Nitro oder Amino, R₂ Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Pyridyl, Phenyl.oder Phenyl substituiert mit Halogen, R, Alkoxy, Benzyloxy, Phenyloxy, Amino, Dialkylamino oder Alkylthio und R₁, Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Monoalkylaminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeuten,

   solcher
   Säureadditionssalzen e¹ Verbindungen und Alkall-, Erdalk^li-, Ammonium-, Alkylammonlum-, Dialkylammonium- oder TrI-alkylammoniumsalzenvon entsprechenden 3-Carbonsäuren,, sowie entsprechenden de carboxyliert en Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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   worin R₁, Rg, R, und R^ die obige Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base mit Luft oder Sauerstoff behandelt und gegebenenfalls einer oder mehreren der nachfolgend angegebenen Reaktionen unterwirft, a) Alkylierung, Alkenyl!erung oder · Alkinylierung von in 1-Stellung unsubstituierten Verbindungen b) Nitrierung von in 7-Stellung unsubstitulerten Verbindungen, o) Verseifung eines 2-Carbonsäureesters oder des entsprechenden Amids zu einem carbonsauren Salz, d) Decarboxylierung eines carbonsauren Salzes oder der daraus in Freiheit gesetzten Säure, e) Umwandlung einer Verbindung, die basischen Charakter besitzt, mit einer Säure in ein Salz.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man T-Chlor-l^-dihydro-a-oxo-S-phenyl-^H-l^ 3-carbonsäureäthylester als Ausgangsmaterial verwendet

   Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

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   - ιβ -

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   dass man 7-Chlor-l-methyl-l,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-2H-l,4-benzodlazepin-jj-carbonsäureäthylester als Ausgangsmaterial verwendet .

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l-methyl-l,j5-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-3-carbonsäureä'thylester als Ausgangsmaterial verwendet.

   5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2-oxo-2K-l,4-benzodiazepin~3-carbonsäureäthylester als Ausgangsmaterial verwendet .

   6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man im erhaltenen 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,5-dihydro-2-hydroxy-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-carbonsäure-ä"thylester eine Methyl- oder Diäthylaminoäthy!gruppe einführt.

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   7. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit sedativen, antikonvulsiven und muskeIrelaxierenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet,dass man ein Benzodiazepin-Derivat der allrve-. {aeingn Formel

   worin R, Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, oder Amino, R₂ Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Pyridyl, Phenyl.oder Phenyl substituiert mit Halogen, R-, Alkoxy, Benzyloxy, Phenyloxy, Amino, Dialkyiamjne oder Alkylthio und R₁^ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cyclcalkyl-alkyl, Monoalky!aminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeuten,

   oder ein Alkali-, Erdalkali-, Ammonium-, Alky!ammonium-, Dialkylammonium- oder Trialkylamrnoniumsalz einer entsprechenden

   solchen

   3-Carbonsäure oder ein Säureadditionssalz einer . Verbindung, unter Verwendung von in der Pharmazie üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen in eine für ärzliche Verabreichung geeignete Form bringt, vorzugsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien.

   8. Präparate mit sedativen, antikonvulsiven und muskel relaxierenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Benzodiazepin-Dev.vf^ eier mi^e^nen Formel

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   BAD ORIGINAl.

   COR,

   worin R, Wasserstoff, Halogen, Tri fluorine thy I, Nitre oder Amino, R₂ Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Pyridyl, Phenyl.oder Phenyl substituiert rait Halogen, R, Alkoxy, Benzyloxy, Phenyloxy, Amino, Dialkylamina oder Alkylthio und R₁^ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl·, Alkinyl, Cycloalkyl, Cyeloalkyl-alkyl, MonoaikylamincalkyI oder Dialkylaminoaikyi bedeuten,

   oder ein Säureadditionssalz davon oder ein Alkali-, Erdalkali-, Ammonium-, Alkylammonium-, Dialkylammonium oder Trialkylammoniumsalz einer entsprechenden 3-Carbonsäure und ein Trägermaterial enthalten.

   9· Benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel

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   worin R, Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Amino, PU Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Pyridyl, Phenyl oder Phenyl substituiert mit Halogen, R, Alkoxy, Benzyloxy, Phenyloxy, Amino, Dialkylamino

   oder Alkylthio und R₂, V/asserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl,

   Monoalk*^rlarainoalkyl oder Dialkylarainoalkyl bedeuten,
   sowie Alkali-, Erdalkali-, Ammonium-, Alkylammonium-, Dialky1-ammonium und Trialkylammoniumsalze von entsprechenden 3-Carbon-

   solcher
   säuren und Säureadditionssalze e* Verbindungen.

   10. 7-Chlor-2,3-di■hydro-3-hydroxy-2-oxo-5-phenyl-lH-l,kbenzodiazepin-3-carbonsäureäthylester.

   11. 7-Chlor-2,^-dihydro-J-hydroxy-l-methyl-2-0X0-5-phenyl-lH-1,^-benzodiazepin-J-carbonsäureäthylester.

   12.
   (2-fluorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin-5-carbonsäureäthylester.

   15. T-Chlor^^-dihydro-J-hydroxy-l-diäthylaminoäthyl-2-0x0-5(-2-fluorphenyl)-IH-I,^-benzodiazepin-J-carbonsäure- £thylester.

   14. Natrium-7-chlor-2,3-dihydro-l-niethyl-3-hydroxy-2-oxo-5-phenyl-lH-l,^-benzodiazepin-J-carboxylat.

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