DE2238579A1

DE2238579A1 - Benzodiazepinderivate

Info

Publication number: DE2238579A1
Application number: DE2238579A
Authority: DE
Inventors: Joseph Hellerbach; Armin Walser
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1971-08-04
Filing date: 1972-08-04
Publication date: 1973-03-01
Also published as: DK134229C; FR2150729A1; AT325050B; NL7210732A; BR7205209D0; IE36623L; HU165361B; DK134229B; AU475124B2; CA981668A; JPS5761748B2; AU4527872A; LU65842A1; SU479296A3; JPS4828489A; DK586675A; SE398501B; ES405479A1; US3784542A; IL40043A0

Description

Dr. Ing. A. yon der WWI Dr. Franz Ledsrer PATENTANWALT!

2 7, Juli 1972

RAN 4008/148-1

F. Hofimann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Benzodiazepinderivate

Die vorliegende Erfindung "betrifft Benzodiazepinderivate. Im speziellen "betrifft sie 1-substituierte Benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel

R.

Bt/12.7.72

worin R, Wasserstoff,, niederes Alkyl oder niederes Alkanoyl, Rp und R^ j® Wasserstoff oder niederes" Alkyl, R, niederes Alkyl„

30SS0S/11 se

Rj- Wasserstoff oder die Gruppe COO-nieder Alkyl und Rg Wasserstoff oder Halogen bedeuten,
und pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.

In dieser Beschreibung bezeichnet der Ausdruck "niederes Alkyl" geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl und dgl. Der Ausdruck "niederes Alkanoyl" bezeichnet ein Radikal, welches sich durch Entfernung der Hydroxygruppe von einer Alkancarbonsäure mit höchstens 7, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen ableitet, wie Acetyl, Propionyl und dgl. Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet die vier Formen Fluor, Chlor, Brom und Jod, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

Unter den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, worin R, und Rp je Wasserstoff oder Methyl bedeuten. R, ist vorzugsweise Wasserstoff. Eine bevorzugte Bedeutung von R. is Methyl. R₁- bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. Rg ist vorzugsweise Wasserstoff oder in o-Stellung des Phenylrings sitzendes Halogen, wobei die bevorzugten Halogene Fluor und Chlor sind.

Besonders bevorzugt im Rahmen der Formel I sind Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₀-O-CH.

I-a

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worin R eine Amino- oder Dimethylaminogruppe bedeutet und R_Q für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht.

Eine spezielle bevorzugte Verbindung im Rahmen der Formel I-a ist das 7-Amino-l,3-dihydro-l-methoxymethyl-5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze davon können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R.

II

worin R, , Rp, R₁- und Rg obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X-CH- OR

"4

III

worin R, und R. obige Bedeutung besitzen

und X für Halogen steht,
umsetzt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

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R₇-CH-OR,, R_c
5 ι 4 j5

—CO—CH BH,

R₂

IV

worin R₁, R₂, R-, R₄, R₅ und R_g obige Bedeutung besitzen,
cyclisiert, oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, und R₂ je Wasserstoff bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH-OR,

worin R,, R., R^ und R, obige Bedeutung besitzen,
reduziert, oder

d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ und R„ je niederes Alkyl bedeuten, eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel V reduktiv alkyliert, oder

e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ niederes Alkyl oder niederes Alkanoyl und R_g niederes Alkyl bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel

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R₃-CH-QR₄

I-b

worin IL, R-, R^, R,- "und Rg obige Bedeutung.

besitzen,
alkyliert, oder

f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ Wasserstoff und Rp niederes Alkyl bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel

-CH-OR

■ίο ^

CO

CH-

R₅

VI

worin R,, R,, R,- und Rg obige Bedeutung besitzen, R« eine durch Hydrolyse leicht entfernbare Acy!gruppe bedeutet und

R₁₀ für niederes Alkyl steht, hydrolysiert, oder

g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I₅ worin R₁ niederes Alkanoyl bedeutet, eine tntsprechende Verbindung der Formel I, worin R₁ Wasstrstoff bedeutet_p mit einem geeigneten niederen Alkanoylierungsmittel umsetzt und

3 Q 9 8 0 9 / 1 1 S

h) erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionesalz überführt.

In einem ersten Verfahrensaspekt der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel I somit dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III umsetzt. Es liegt auf der Hand, dass das Symbol X in Formel III anstelle von Halogen irgend eine äquivalente Abgangsgruppe bedeuten kann, beispielsweise eine Alkylsulfonyloxygruppe, wie Mesyloxy, eine Alkylsulfonyloxygruppe, wie Tosyloxy und dgl. Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln II und III kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels 'oder von Mischungen inerter organischer Lösungsmittel durchgeführt werden. Für diesen Aspekt der Erfindung geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Aether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und dgl., Alkohole, wie tert.-Butanol und dgl., Ketone, wie Aceton und dgl., oder Dimethylformamid. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem Temperaturbereich von etwa -50° bis «5twa 120° durchgeführt. Ausserdem ist es zweckmässig, die Verbindung der Formel II vor der Umsetzung mit der Verbindung der Formel III in ein 1-Alkalimetallderivat überzuführen; zur Herstellung dieses 1-Alkalimetallderivats verwendet man beispielsweise niedere Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Alkalimetallhydride, wie Natrium- _v hydrid, Alkalimetallamide, wie Natriumamid und ähnliche Reagenzien. Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III kann aber auch in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalihydroxyds, wie Natriumhydroxid,

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— 1 —

In einem weiteren Verfahrensaspekt der vorliegenden •Erfindung können Verbindungen der Formel I durch Cyclisation von Verbindungen der obigen Formel IV hergestellt werden. Diese Cyclisation kann in alkalischem, neutralem oder saurem Medium durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Aether, Eisessig, Alkohole, Dimethylformamid und dgl. Temperatur und Druck sind nicht kritisch aber es ist zweckmässig, bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 150° zu arbeiten.

Die Verbindungen der Formel IV müssen vor ihrer Cyclisation nicht isoliert werden,und in vielen Fällen können sie auch gar nicht isoliert werden, da sie unter den zu ihrer Herstellung verwendeten Reaktionsbedingungen häufig spontan cyclisieren.

In einem weiteren Verfahrensaspekt der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel I, worin R.. und R₂ je Wasserstoff bedeuten, durch Reduktion von entsprechenden 7-Nitrobenzodiazepinonen der Formel V hergestellt werden. Die Reduktion kann vorteilhaftere iee durch katalytisch^ Hydrierung durchgeführt werden, vorzugsweise in Gegenwart von Raney-Nickel. Die Hydrierung erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol, wie Methanol, Aethanol und dgl., einem Aether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl., einem Ester, wie Essigester und.dgl. Die Reäktionstemperatur ist nicht kritisch, aber sie liegt vorteilhafterweise zwischen 10° und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, zweckmässigerweise in der Nähe der Raumtemperatur.

In einem weiteren Verfahrensaspekt der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel I, worin R₁ und Rp

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je niederes Alkyl bedeuten, dadurch hergestellt werden, dass man entsprechende 7-Nitrobenzodiazepinone der Formel V reduktiv alijyliert. Als Reduktionsmittel für diese reduktive Alkylierung verwendet man vorzugsweise Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Raney-Nickel. In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrensaspekts verwendet man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, und R₂ je Methyl bedeuten, Formaldehyd als Alkylierungsmittel. Die reduktive Alkylierung kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden und erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines gebräuchlichen inerten organischen Lösungemittels, wie Methanol, Aethanol und dgl.

In einem weiteren Verfahrensaspekt der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel I, worin R₁ niederes Alkyl oder niederes Alkanoyl und R₂ niederes Alkyl .bedeuten, dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I-b alkyliert. Diese Alkylierung lässt sich leicht nach an sich bekannten Methoden durchführen . Es liegt jedoch auf der Hand, dass die zu verwendende Alkylierungsmethode bis zu einem gewissen Grad von der Natur des Ausgangsprodukts der Formel I und des gewünschten Endprodukte abhängen wird. Falls beispielsweise R·, in Formel I-b Wasserstoff bedeutet und die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R₁ und R₂ je Methyl bedeuten, gewünscht ist, so ist es zweckmässig, das Ausgangsmaterial mit Formaldehyd zu behandeln (beispielsweise mit einer etwa 35#igen wässrigen Formaldehydlösung in Gegenwart eines geeigneten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Aethanol und dgl.), worauf das erhaltene Gemisch in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators, wie Raney-Nickel hydtriert wird. Falls jedoch R₁ in Formel I-b eine niedere Alkanoylgruppe (wie Acetyl) bedeutet und die Herstellung einer Verbindung der For-

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mel I, worin R-, niederes Alkanoyl (wie Acetyl) und Rp niederes Alkyl (wie Methyl) bedeutet, erwünscht ist, so erfolgt die Alkylierung zweckmässigerweise mit einem niederen Alkylhalogenid oder dgl. ("beispielsweise mit Methyljodid). Dabei ist es vorteilhaft, die Verbindung der Formel I-b, worin R, niederes Alkanoyl bedeutet, vor der Reaktion mit dem niederen Alkylhalogenid in ein Alkalimetallderivat überzuführen, wobei man zur Herstellung dieses Alkalimetallderivats beispielsweise niedere Alkalialkoholate, wie Ealium-t.-butylat, Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Alkalimetallamide, wie Natriumamid oder ähnliche Reagenzien verwendet. Die Reaktion einer Verbindung der Formel I-b, worin R, niederes Alkanoyl bedeutet, mit einem niederen Alkylhalogenid kann aber auch in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt werden, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalihydroxyds, wie Natriumhydroxyd.

In einem weiteren Verfahrensaspekt der vorliegenden Erfindung kann man Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff und Rp niederes Alkyl bedeuten, durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel VI herstellen. In Formel VI bedeutet das Symbol R„ irgend eine Acylgruppe, welche durch Hydrolyse leicht entfernt werden kann, wie Acetyl, Trifluoracetyl, Benzyloxyacetyl und dgl. Die Entfernung der Acylgruppe Rg erfolgt leicht nach an sich bekannten Methoden, zweckmässigerweise durch alkalische Hydrolyse, z.B. unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dgl.

In einem weiteren Verfahrensaspekt der vorliegenden Erfindung können Verbindungen ä®r Ponasl I, worin R₁ niederes Alkanoyl bedeutet ₉ dadurch hergestellt werden, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R, Wasserstoff bedeutet_v'mit ®in©m g©@ign©t©n η

uffii©tst₀ 11©

welche in diesem Verfahrensaspekt als Alkanoylierungsmittel dienen können, seien Halogenide und Anhydride niederer Alkancarbonsäuren, wie Acetylchlorid, Essigsäure, anhydrid und dgl., erwähnt. Die Reaktionsbedingungen sind nicht kritisch und können von jedem Fachmann je nach dem zu verwendenden Alkanoylierungsmittel mühelos gewählt werden. Beispielsweise kann die Reaktion bei Raumtemperatur oder bei einer Temperatur oberhalb ader unterhalb der Raumtemperatur durchgeführt werden. Ausserdem erfolgt die Reaktion zweckmässigerweise in einem gebräuchlichen inerten organischen Lösungsmittel, wie chlorierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid, Chloroform und dgl.), Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol und dgl), Dimethylformamid und dgl. Be ist ebenfalls zweokmässlg, die -Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchzuführen; beispielsweise gibt man zum Reaktionsgemisch eine geeignete anorganische oder organische Base (wie Alkalimetallcarbonate oder -hydroxyde, z.B. Kalium-* carbonat, Natriumhydroxyd und dgl. oder niedere Trialkylamine, wie Triäthylamin oder dgl.) oder man benützt Fyridin und dgl. als Lösungsmittel.

Verbindungen der obigen Formel I, welche basischen Charakter haben, bilden Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoff, Phosphorsäure, Bromwasserstoff, Zitronensäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.

Bezüglich der in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Auegangsprodukte ist folgendes zu sagen.

Verbindungen der Formel II können ausgehend von entsprechenden 7-Kitrobenzodiazepinonen der allgemeinen

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Formel

VII

worin Rj- und EL- obige Bedeutung besitzen, hergestellt werden. Die Nitrogruppe kann durch reduktive Alkylierung in eine Di-nieder-alkylaminogruppe oder durch Reduktion in die Aminogruppe übergeführt werden, und die Aminogruppe kann, falls erwünscht, zu einer Di-nieder-alkylaminogruppe alkyliert werden. Die Aminogruppe kann auch zu einer niederen Alkanoylamidogruppe alkanoyliert werden, die niedere Alkanoylamidogruppe kann zu einer N-nieder Alkylniederen Alkanoylamidogruppe alkyliert werden, und letztere kann durch Abspaltung der niederen Alkanoylgruppe unter Hydrolysebedingungen in eine Mono-nieder-alkylaminogruppe übergeführt werden. Falls die Herstellung einer mononieder-alkylamino-substituierten Verbindung erwünscht ist, kann man an Stelle einer niederen Alkanoylgruppe auch irgend eine andere, durch Hydrolyse leicht entfernbare Acylgruppe in die Aminogruppe. einführen, beispielsweise eine Trifluoracetylgruppe, eine Benzyloxyacetylgruppe oder dgl.

Was die Verbindungen der Formel VII betrifft, so handelt es sich um eine bekannte und leicht erhältliche Verbindungsklasse, welche durch allgemein bekannte Methoden zugänglich ist, und dasselbe gilt auch für die Verbindungen der Formeln III und V.

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Für die Herstellung von Verbindungen der Formel IV geht man von Benzophenonen der allgemeinen Formel

VIII

worin R, obige Bedeutung besitzt und R.., Wasserstoff oder Nitro bedeutet,

aus. Zuerst schützt man die Aminogruppe mit einer geeigneten Acylgruppe (beispielsweise Trifluoracety1, Benzoyl, Tosyl und dgl., wobei Trifluoracetyl bevorzugt ist) und behandelt dann die so erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der obigen Formel III, worauf die Schutzgruppe durch Hydrolyse entfernt und, falls man von einer Verbindung der Formel VIII, worin R., Wasserstoff- bedeutet, ausgegangen ist, eine Nitrierung durchgeführt wird.

Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

IX

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worin R,, R. und IL- obige Bedeutung besitzen, wird dann in eine Verbindung der allgemeinen Formel

R--CH-OR» R_c 3 ι 4 15

N— CO - CH- NH- COO—CH-

worin R-, R₄, R₁- und R, obige Bedeutung besitzen,

übergeführt. Dies erfolgt durch Umsetzung mit einem Garbobenzoxygjycinhalogenid, beispielsweise dem Chlorid, oder einem geeigneten N-Benzyloxycarbonyl-2-carbo-nieder-alkoxyglycin-\ halogenid, beispielsweise N-Benzyloxycarbonyl-2-carbäthoxyglycinchlorid.

In einer nächsten Stufe können die Verbindungen der Formel X in der nachfolgend beschriebenen Weige in Verbindungen der allgemeinen Formel

R--CH-ÖR, R Ii 4

4 j -CO-CH-NH-COO-

XI

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worin R₁, H₂, R,, R-, R₅ und R^ obige

Bedeutung besitzen,

übergeführt werden. Die Nitrogruppe kann durch reduktive Alkylierung in eine Di-nieder-alkylaminogruppe oder durch Reduktion in die Aminogruppe übergeführt werden, und die Aminogruppe kann, falls erwünscht, zu einer Di-nieder-alkylaminogruppe alkyliert werden. Die Aminogruppe kann auch zu einer niederen Alkanoylamidogruppe alkanoyiiert werden, die niedere Alkanoylamidogruppe kann zu einer N-nieder Alkylniederen Alkanoylamidogruppe alkyliert werden, und letztere kann durch Abspaltung der niederen Alkanoylgruppe unter Hydrolysebedingungen in eine Hono-nieder-alkylaminogruppe übergeführt werden. Palis die Herstellung einer mononieder-alkylamino-Bubetituierten Verbindung erwUnacht ist, kann man an Stelle einer niederen Alkanoylgruppe auch irgend eine andere, durch Hydrolyse leicht entfernbare Acylgruppe in die Aminogruppe einführen, beispielsweise eine Trifluoracetylgruppe, eine Benzyloxyacetylgruppe oder dgl.

Bei der Behandlung mit einer Halogenwasserstoffsäure (vorzugsweise Bromwasserstoff) In Gegenwart von Essigsäure wird die in den Verbindungen der Formel XI vorhandene Carbobenzoxygruppe entfernt, und man erhält eine Verbindung der Formel IV in Font eines halogenwasserstoffsauren Salzes.

Falls man eine Verbindung der Formel IV, worin R₁ und R₂ je Wasserstoff bedeuten, herstellen will, kann man die Verbindung der Formel X auch mit einer Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart von Essigsäure behandeln und dann die Nitrogruppe reduzieren, wobei man die gewünschte Verbindung der Formel IV, worin R₁ und R₂ je Wasserstoff bedeuten, ebenfalls in Form eines halogenwasserstoffsauren Salzes erhält.

Es ist zu beachten, dass die freien Basen der Formel IV, 309809/1168

welche aus den erwähnten halogenwasserstoffsauren Salzen freigesetzt werden können, im allgemeinen spontan zu den entsprechenden Benzodiazeplnen der Formel I cyclisieren.

Verbindungen der Formel VI können ausgehend von Verbindungen der Formel I, worin R, und R₂ je Wasserstoff bedeuten, hergestellt werden. In einer ersten Stufe acyliert man die Verbindungen der Formel I, worin R-, und Rp je Wasserstoff bedeuten, nach gebräuchlichen Methoden mit einem Acylierungsmittel, welches eine durch Hydrolyse leicht entfernbare Acylgruppe (wie Acetyl, Trifluoracetyl, Benzyloxyacetyl und dgl.) liefert, und die so erhaltene Acylaminoverbindung wird dann nach an sich bekannten Methoden N-niederalkyliert.

Verbindungen der obigen Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze sind nützliche Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien und Sedative. Die nützliche antikonvulsive Aktivität kann in Warmblütern durch den bekannten Pentamethylentetrazoltest aufgezeigt werden. So zei&t das 7-Amino-1,3-dihydro-l-methoxymethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, welches eine LD₅₀ von 300-600 mg/kg (p.o.) aufweist, in diesem Test nach der Methode von Orloff (Proc. Söc. Exptl. Biol. Med., 2S» 254-257, 1949) eine APR 2,0 von 0,86 mg/kg p.o. [.unter APR 2,0 versteht man diejenige Dosis in mg/kg eines Antikonvulsivums, welche den doppelten Pentetrazolverbrauch gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe bewirkt]. Das 7-Amino-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-l-methoxymethyl-2H-l,4-rbenzodiazepin-2-on (LD₅₀ ¹²5O-25OO mg/kg p.o.) zeigt eine APR 2,0 von 0,6 mg/fcg p.o. und das 7-Amino-5-(of luorpheny1)-1,3-dihydro-l-methoxymethy1-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (I*Dco 300-600 mg/kg p.o.) zeigt eine APR 2,0 von 0,6 mg/kg p.o. Im Gegensatz dazu zeigt Phenobarbital, ein gebräuchliches Antikonvulsivum, eine APR 2,0 von 30 mg/kg. Die muskelrelaxierende Aktivität kann an Warmblütern im ¹°^e~

309809/11 BS

kannten Test am Rotierstab demonstriert werden. Beispielsweise zeigt das oben erwähnte T-Amino-l^-dihydro-l-methoxymethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on eine HD₁-Q von 0,76 mg/kg p.o., das 7-Amino-5-(o-chlorphenyl)-l,3-dihydro-l-methoiymethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on eine HD^q von 2,7 mg/kg p.o. ,und 7-Amino-5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-l-methoxymethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on zeigt eine HD_₀ von 1,2 mg/kg p.o.

Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch anwendbaren Salze können daher als Hellmittel Verwendung finden, beispielsweise in Form pharmazeutischer Präparate, welche Verbindungen der Formel I oder deren Salze in Mischung mit einem für enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten, anorganischen oder organischen inerten pharmazeutischen Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Hagnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi, Polyalkylenglycole, Vaseline und dgl. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form (z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln) oder in flüssiger Form (z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Zusatzstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Dosierung erfolgt nach individuellen Erfordernissen, aber eine Dosierung von 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg/Tag ist bevorzugt.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die Erfindung· Alle Temperaturen sind in Celciusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Zu einer auf -10° gekühlten Lösung von 5 g 7-Aminol,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 40 ml Dimethylformamid gibt man 2,6 g Kalium-tert.-butylat. Nach 10-minütigem Rühren bei -10 bis 0° erniedrigt man die Temperatur auf -40° und gibt 2 ml Chlormethylmethyläther zu. Man lässt das Reaktionsgemisch sich auf 0° erwärmen und fällt das Produkt durch Zugabe von Wasser. Das Produkt wird isoliert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus 2-Propanol liefert 7-Amino-l,3-dihydro-l-m*thoxymethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 141-143°.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 3 g 7-Dimethylamino-5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 30 ml Aceton gibt man Ig Natriummethylat. Nach 2-stündigem Rühren werden 1,5 ml Chlormethylmethyläther zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur giesst man die trübe Reaktionsmischung in Eiswasser und extrahiert mit Aether. Die Aetherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol liefert 7-Dimethylamino-5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-lmethoxymethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 163-165°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 29,9 g 5-(o-Fluorphenyl)-l,3-dihydro-7-nitro-2H~i,4-benzodiazepin-2-on in 400 ml Methanol gibt man 40 ml einer 35$igen wässrigen Formaldehydlösung

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und ca. 5 g Raney Nickel. Diese Mischung wird während 22 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasserstoff (Anfangsdruck Ata.)geschüttelt. Die Lösung wird durch Filtration vom Katalysator befreit und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Essigester/Petroläther erhält man 7-Dimethylamino-5-(o-fluorpheny1)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzo- diazepin-2-on vom Schmelzpunkt 237-238°.

Beispiel 3

Man suspendiert 16,8 g 7-Dimethylamino-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 180 ml Methylenchlorid und gibt 7,5 g Natriummethylat zu. Nach 2-stündigem Rühren werden bei 20-25° 11 g Chlormethylmethylather zugetropft. Das Gemisch wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in Biswasser gegossen. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man dampft das Lösungsmittel ab und chromatographiert den öligen Rückstand mit Essigester an 200 g Kieselgel. Die einheitlichen Fraktionen liefern 7-Dimethylamino-1,3-dihydro-l-methoxymethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 116-117° nach Kristallisation aus Aethanol.

Beispiel 4

10 g l-Aethoxymethyl-l,3-dihydro~7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Methanol, werden bei Atmosphärendruck in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme (1 Stunde) filtriert man das Gemisch und dampft ein. Kristallisation aus Methylenchlorid/Hexan liefert 7-Amino-1-äthoxymethy1-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 170-172°.

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Beispiel 5

Hydrierung von IO g l^
propyloxymethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 75 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Methanol über Raney-Uickel (2 Teelöffel) liefert 7-Amino-l,3^ihydro-5-phenyl«-l-propyloxymethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 175-177°.

Beispiel 6

Hydrierung von 4,4 g Aethyl 1,3-Dihydro-l-methoxymethyl-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-3-carboxylat mit Raney-Nickel in 100 ml Tetrahydrofuran und- 20 ml Aethanol liefert Aethyl 7-Amino-l,3-dihydro-l-methoxymethy1-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-3-carbo3cylat welches aus Aethanol/ Aether kristallisiert. Eine Analysenprobe wird durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Aethanol erhalten und schmilzt bei 218-220°.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Mischung von 11 g (0,032 Mol) Aethyl 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-3-carboxylat, 200 ml Tetrahydrofuran, 10 ml Triäthylamin und 5 ml Chlormethylmethyläther wird bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt und dann zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation aus Aether und Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Aether/Hexan er- . hält man Aethyl l^-Dihydro-l-methoxymethyl^-nitro-S-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-3-carboxylat vom Schmelzpunkt 156-159°.

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Beispiel 7

Hydrierung von 5 g 5-(o-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-lmethoxymethyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-qn mit Raney-Nickel in 50 ml Tetrahydrofuran liefert 7-Amlno-5-(o-chlorphenyl)-l,3-dihydro-l-methoxymethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on; Schmelzpunkt 200-202° nach Kristallisation aus Methylenchlorid/ Aether.

Beispiel 8

Hydrierung von 3,5 g l-(l-Aethoxyäthyl)-l,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit 5 g Raney-Nickel in 50 ml Methanol liefert 7-Amino-l-(l-äthoxyäthyl)-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 152-153° nach Kristallisation aus Essigester/Petroläther.

Beispiel 9

Hydrierung von "5-(o-Fluorphenyl)-l,3-dihydro-l-methoxymethyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit 10 g Raney-Nickel in 100 ml Essigester liefert 7-Amino-5-(o-fluorphenyl)-1,3-iihydro-l-methoxymethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 168-170° nach Kristallisation aus Aethanol/ Petrolather.

Beispiel 10

Zu einer Lösung von 3,25 g (0,01 Mol) 1,3-Dihydro-l-(methoxym·thy1)-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 50 ml Methanol gibt man 5 g nassen Raney-Nickel und hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand kommt. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Der

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Rückstand wird aus Essigester/Petroläther kristallisiert, und man erhält 7-Amino-l_>3-dihydro-l-methoxymethyl-5-phenyl-2H--l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 146°.

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 35 g l,3~Dihydro-l-«methoxymethyl-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 400 ml Methanol gibt man 40 ml einer 35#igen wässrigen Formaldehydlösung und ca. 5 g Raney-Nickel. Das Gemisch wird während 22 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasserstoff (Anfangsdruck 20 Atm.) geschüttelt. Dann filtriert man vom Katalysator ab und entfernt das Methanol im Rotationsverdampfer. Der Rückstand wird aus Essigester Petroläther kristallisiert und liefert 7-Dimethylamino-1,3-dihydro-l-methoxymethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 117°.

Beispiel 12

9,2 g 7-Amino-l,3-dihydro-l~methoxymethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 90 ml Chloroform und 4,5 ml Triäthylamin werden unter Rühren mit 3,1 ml Acetylchlorid versetzt, wobei die Temperatur auf 40° ansteigt. Man rührt über Nacht bei Rückflusstemperatur, giesst dann das Gemisch in Eiswasser und gibt bis zur alkalischen Reaktion 50#ige EaliumcarbonatlöBung zu. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert, und man erhält 7-Aoetamido-l,3~dihydro-l-metho3Eymethjl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 150-151°.

SQ98Q9/1 1 58

Beispiel 15

Zu einer Lösung von 15 g 7-Amino-l,3-dihydro--l-methoxymethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 150 ml Methanol gibt man 20 ml einer 35#igen wässrigen Formaldehydlösung, lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, versetzt mit 10 g Raney-Nickel und hydriert das Gemisch bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge kommt die Hydrierung zum Stillstand. Man filtriert den Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer. Der Rückstand wird aus Eesigester/Petroläther kristallisiert und liefert 7-Dimethylamino-l,3-dihydro-l-methoxymethyl-5-phenyi-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 117-113°; Schmelzpunkt des Hydrochloride 178-179° (Zers.).

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Beispiel A
Man stellt Tabletten der folgenden Zusammensetzung her:

	Pro Tablette
7-Amino-1,3-dihydro-l-methoxy- methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzo- diazepin-2-on	10 mg
Maisstärke	53 mg
Milchzucker	150 mg
Gelatine (lO^ige lösung	6 mg

Wirkstoff, Maisstärke und Milchzucker werden mit der 10$igen Gelatinelösung angedickt. Die Paste wird zerkleinert, worauf die Granulate in eine geeignete Pfanne gebracht und bei 43° getrocknet werden. Das getrocknete Granulat wird durch.eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und anschliessend in einen Mixer mit folgenden Ingredientien vermengt:

Talk . 6 mg

Magnesiumstearat 6 mg

Maisstärke 9 mg

und dann zu Tabletten von.240 mg verpresst.

Beispiel B

Man stellt Suppositorien mit den folgenden Bestandteilen her:

Pro 1 g Suppositorium

7-Amino-l,3-dihydro-l-methoxy-

methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzo-

diazepin-2-on 10.0 mg

Wecobee M (hydriertes Kokosnussöl) 97,5 mg

Carnaubawachs 1,5 mg

Das Wecobee M und das Garnaubawachs werden in einem geeigneten, mit Glaseinsatz versehenen Gefäss geschmolzen und auf 45° abgekühlt. Der Wirkstoff wird unter Eühren beigefügt, worauf man bis zur vollständigen Dispersion weiter· rührt. Die Mischung

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wird dann in Suppositorienformen gegossen, welche ein Suppositoriengewicht von 1 g gewährleisten.

Beispiel C

Eine parenterale Grebrauchsförm wird mit den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Pro ml

7-Amino-l,3-dihydro-l-methoxy-

methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzo-

diazepin-2-on 5 mg

Dimethylacetamid
Propylenglycol 50$

Benzylalkohol 1,5$ Aethanol 10$

Wasser für Injektionszwecke 1 ml

Man löst den Wirkstoff in Dimethylacetamid und gibt Benzylalkohol, Propylenglycol, Aethanol und Wasser zu. Hierauf filtriert man durch ein Kerzenfilter, füllt in geeignete Ampullen ab, verschliesst diese und sterilisiert.

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Claims

Patentansprüche

(ί 1.)Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel

R-.-CH-O-R.
J5 j 4

CH-R_r

worin R, Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkanoyl, R^ und R^ je Wasserstoff oder niederes Alkyl, R. niederes Alkyl,

Rc
und

Wasserstoff oder den Rest COO-nieder Alkyl

g Wasserstoff oder Halogen bedeuten, und von pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

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, R und R,- obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R,,

X—CH-OR,

III

worin R^ und R obige Bedeutung besitzen

und X für Halogen steht, umsetzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R,-CH-OR, R₁-3 j 4 P

CO CIt

IV

worin R,, Rp, R,, R., R,- und Rg obige Bedeutung besitzen, cyclisiert, oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ und Rp je Wasserstoff bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel

3 ι

CH-R_r

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worin R,, R., R₁. und Rg obige Bedeutung besitzen, reduziert, oder

d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R-. und R_? je niederes Alkyl bedeuten, eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel V reduktiv alkyliert, oder

e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I» worin R, niederes Alkyl oder niederes Alkanoyl und R„ niederes Alkyl bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel

I-b

worin R-,, R,, R-, R₁. und Rg obige Bedeutung

besitzen, alkyliert, oder

f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff und R₂ niederes Alkyl bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel

-CH-OR.

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worin R,, R., R,_ und R,- obige Bedeutung besitzen, Rq eine durch Hydrolyse leicht entfernbare Acylgruppe bedeutet und

R-„ für niederes Alkyl steht,
hydrolysiert, oder

g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ niederes Alkanoyl bedeutet, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R, Wasserstoff bedeutet, mit einem geeigneten niederen Alkanoylierungsmittel umsetzt und h) erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt .
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V reduziert und die erhaltene Verbindung erwünschtenfalls in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R, und Rp je Wasserstoff· oder Methyl bedeuten.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3. dadurch gekennzeichnet, dass R* Wasserstoff bedeutet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4» dadurch gekennzeichnet, dass R. Methyl bedeutet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, dass R,- Wasserstoff bedeutet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R_fi Wasserstoff oder in o-Stellung des Phenylringssitzendes Halogen bedeutet.

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8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass das Halogen Fluor oder Chlor ist.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der aligemeinen Formel

CH₂-O-CH₃

Γ-α

worin R₇ eine Amino- oder Dimethylaminogruppe

bedeutet und R₀ für Wasserstoff. Pluor oder 0

Chlor steht,
herstellt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Amino-l,3-dihydro~l-methoxymethyl~5-phenyl--2H-l,4-benzodiazepin-2-on herstellt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man l,3-Dihydro-l-methoxymethyl-7-nitro-5-phenyl™2H-l,4-benzodiazepin-2-on reduziert.
12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Dimethylamino-5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-l-methoxymethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on herstellt.
13. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet;· dass man 7-Dimethylamino-l,3-dihydro-l-methoxymethyl■-5-phenyl-

3 0 9 R 0 'J / I 1 f) 0

2H-l,4-ber.zodiazepin-2-on herstellt.
14. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Amino-5-(o-chlorphenyl)-l,3-dihydro-l-methoxymethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on herstellt.
15. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Amino-5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-l-methoxymethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on herstellt.
16. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit antikonvulsiven, muskelrelaxierenden und sedativen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzodiazepinderivat der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Exzipientien vermischt.
17. Präparate mit antikonvulsiven, muskelrelaxierenden und sedativen Eigenschaften, enthaltend ein Benzodiazepinderivat der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon und einen Träger.

3 Il ¹J ! U ) / 1 I ', U
18. Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel

11--GH-O-H.
5 i 4

N CO

CII-R

worin R₁ Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkanoyl, Rp und R, je Wasserstoff oder niederes

Alkyl, R. niederes Alkyl, Η-. Wasserstoff oder 4 ο

die Gruppe 000-nieder Alkyl und Rg Wasserstoff oder Halogen bedeuten,
und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze davon.
19. Benzodiazepinderivate nach Anspruch 18, worin R₁ und Rp je Wasserstoff bedeuten, und pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.
20. Verbindungen nach Anspruch 18, worin R-. und Rp je Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
21. Verbindungen nach einem der Ansprüche 18 bis 20, worin R-, Wasserstoff bedeutet.
22. Verbindungen nach einem der Ansprüche 18 bis 21,

worin R. Methyl bedeutet.

4 ι
23· Verbindungen nach einem der Ansprüche 18 bis 22, worin R_c Wasserstoff bedeutet.
24. Verbindungen nach einem der Ansprüche 18 bis 23,

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worin R,- Wasserstoff oder in o-Stellung des Phenylrests

sitzendes Halogen bedeutet.
25· Verbindungen nach Anspruch 24, worin das Halogen Fluor oder Chlor ist.
26. Verbindungen nach Anspruch 18 der Formel CH₀-O-CH-

I-a

worin R_ eine Amino- oder Dimethylaminogruppe bedeutet und
Chlor steht.

bedeutet und R₀ für Wasserstoff, Fluor oder
27. 7-Amino-l,3-dihydro-l-methoxymethy 1-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
28. 7-Dimethylamino-5-(o-fluorpheny 1) -1,3-dihydrol-methoxymethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
29. 7-Dimethylamino-1,3-dihydro-l-methoxymethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
30. 7-Amino-5-(o-chlorpheny1)-1,3-dihydro-l-methoxyme thyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
31. 7-Amino-5-(o-fluorphenyI)-I,3-dihydro-l-methoxyme thy1-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

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