DE1545935A1

DE1545935A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Info

Publication number: DE1545935A1
Application number: DE19651545935
Authority: DE
Inventors: Archer Giles A; Sternbach Leo Henryk; Fryer Rodney Ian; Earl Reeder
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1964-02-11
Filing date: 1965-02-01
Publication date: 1969-12-11
Also published as: FR4123M; ES309167A2; BR6567055D0; FR1443116A; FR4138M; DK105984C; ES309168A1; ES309169A1; DK107032C; BE659442A; IL22869A; NL6501632A; DE1545934A1; BR6567054D0; NO117367B; IL22902A; US3299053A; DE1545933A1; BE659444A; GB1077358A

Description

RAN 4008/32 A oip 2 II

F. Hoffmann-La Roche >& Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel

(D

worin R, Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder eine der Gruppen -C H₂ -Halogen oder -C H_? N^ ' ,

8 R₂^Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy oder Alkanoyloxy,

Tirifluormethyl, Nitro oder Alkyl R, H,Halogen,| R₁^ Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyan, Alkyl oder Alkylthio, R Wasserstoff, Alkyl,

909860/1700

BAD ORK31NAL

- 2 Alkenyl, Alkinyl oder eine der Gruppen -C H_ -Halogen

η ** - til

oder -C E₀ κ ' , jedoch mindestens eines der Symbole R₁ und Rf. eine der Gruppen -C H_ -Halogen oder -C K₀ N ' ,

R^ Wasserstoff oder zusammen mit R₁- eine zusätzliche ο 5

C-N-Bindung, in welchem Falle das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, R_ und Rn Wasserstoff oder eine Alkylgruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Monoheterocyclus mit maximal einem weiteren Sauerstoff- oder Stickstoffheteroatom bedeuten, wobei wenigstens eines der Symbole R„ und Rq eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat und η eine ganze Zahl von 2-7 ist,
und Salze dieser Verbindungen.

Der Ausdruck Alkyl, Alkenyl bzw. Alkinyl in dieser Beschreibung bezieht sich auf geradkettige und verzweigte niedere Alkyl-, niedere Alkenyl- bzw. niedere Alkinylreste mit maximal Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Allyl, Propargyl und dergleichen. Die Gruppe -C H_g - bezieht sich auf gerad- und verzweigtkettige niedere Alkylengruppen, die 2-7 Kohlenstoffatome zwischen den Stickstoffatomen bzw. dem Stickstoff- und Halogenatom enthalten, die sie verbinden, wie z. B. Aethylen, Propylen, Butylen und dergleichen. Der Monoheterocyclus, der anschliessend an diese Alkylengruppe vorhanden sein kann, ist von 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclen abgeleitet, die ein oder zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoff- und ein Sauer-

909850/1700 bad

stoffatom enthalten und substituiert sein können. Beispiele derartiger Monoheterocyelen sind Pyrrolidino-, Piperazino-, Piperidino-, Morpholino-Reste und substituierte Derivate davon.

geradkettige oder verzweigte Geeignete Substituenten sind|Alkylgruppen, wie Methyl oder AethyI,

i, wie Vinyloxyaethyl,%draxyaD5r^ruppen,wie Hydroxyaethyl und Alkoxyalkylgruppen, wie Aethoxyäthyl. Wenn der Heterocyclus ein zusätzliches Stickstoffatom enthält, so befindet sich der Substituent bevorzugt an diesem Stickstoffatom. In einer bevorzugten AusfUhrungsform bedeuten R„ und Rg beide Alkyl.

Bevorzugte heterocyclische Gruppen sind die folgenden: N-Alkyl-piperazinyl, N-Hydroxyalkyl-piperazinyl, N-Alkyloxyalkyl-piperazinyl, N-Alkenyloxyalkyl-piperazinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Piperidinyl.

Der Ausdruck Halogen umfasst alle vier Halogene.

Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(II),

BAD O.^c 9 0 985071700

worin R_Q und R₁₁ Wasserstoff', Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl oder die Gruppe -C H₀ W ' , R_1n Wasaer-

u cn x_Rf lu

stoff oder mit R,. zusammen genommen eine zusätzliche 0-N-Bindung bedeuten* In welchem .-Falle" das Stickstoff Atom in ^-Stellung ein Sauerstoff a torn tragen kann,, und worin mindestens einem der Symbole R_Q und R₁₁ Wasserstoff let und R₀* R^ -IU R„ und Rg die-vorstehend angegebene Itedeutumg haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X-C_nH_2n-Z (III), ■·

worin X Halogen und Z Halogen oder die Gruppe -H^ bedeuten und n, R₇ und Rg die vorstehend angegebenen Bedeutungen habenj,

umsetzt, erwünschtenfalls,,falls eine Verbindung III verwendet wird, worin Z Halogen ist, die erhaltene Verbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel , .

Worin R₇ und Rn die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz

überführt.._{( ;} Beispiele von Halogenen in Verbindungen der Formel III

9Ö98S0/1700

sind Chlor, Brom und Jod» In einer bevorzugten AusfUhrungsform bedeutet X Brom und Z Chlor»

Falls eine Substitution in 1-Stellung gewünscht-wird, wandelt man zweckmässigerweise das entsprechende -5-Phenyl-1,4-benzodIazepln , worin das Stickstoffatom in 1-Stellung unsubstitulert 1st, das heisst ein Wassers.toffatom trägt, zuerst in das 1-Natrium-Derivat um, z* B..durch Behandlung mit Natriummethoxyd, Hätrlumhydrid oder dergleichen, bevor man die Verbindung mit einem Dlhalogenid der Formel X-C H' -Z zur Umsetzung bringt

Die Reaktion des Ausgangsmaterials der Formel II mit einem Dlhalogenid der Formel III wird zweckmässlgerweise In einem inerten organischen Lösungsmittel unter Verwendung eines oder mehrerer der folgenden Lösungsmittel durchgeführt; Methanol, Aethanol, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, N-Methylpyrrolidon oder dergleichen. Die anzuwendenden Temperaturen und Drucke sind nicht kritisch; die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, bei Normaldruck oder erhöhtem Druck durchgeführt werden.- Geeignete Dlhalogenide der Formel III sind z. B. l-Brom-3-chlorpropan, 2-Bromäthylchlorid und l-Brom-4-chlorbutan.

Die Umsetzung eines Benzodiazepinderivates der Formel II mit einem Dihalogonid- der Formel III liefert eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel - -^ ——^

9 0 9 8 5 0/1700 bad

(ν)

worin R₁₀ und R._}. Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl Alkinyl

ld L (■ P

I.

oder eine der Gruppen -C H₀ -Flalogen oder -G H₀ N

Xl £_X1 Xl llaXX

VV

jedoch mindestens eines der Symbole R,_o und R₁J. eine Gruppe -C H_ -Halogen, R₁ Wasserstoff oder mit R₁J zusammen genommen eine zusätzliche C~N-Bindung bedeuten, in welchem Falle das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann,und R₀, R , R„ und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel V mit einem

Amin der Formel IV kann in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Verwendung eines oder mehrerer der folgenden Lösungsmittel durchgeführt werden; Aceton, Methyl-äthyl-keton, Methanol, Aethanol, Dimethylformamid, Benzol, Nitromethan, N-Methy1-pyrrolidon oder dergleichen» Auch bei dieser Umsetzung sind die anzuwendenden Temperaturen und Drucke nicht kritisch. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, bei Normaldruck oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Es wurde festgestellt, dass die Anwesenheit eines Alkali-

909850/1700

^BAD

halogen!ds, wie Natriumiodid, im Reaktionsgemlsch vorteilhaft ist.

Fall» eine Verbindung erhalten wird«-die In ^-Stellung ein Sauerstoffatom trägt, kenn dieses Sauerstoffatom abgespalten werden* z. B, durch Hydrierung-in Anwesenheit eines geeigneten Hjrdriei'kataly.safcor;.>, wie Raney-Nickel, öder durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, z. B« einem Fhodphortrlhalogenid* wie Pliosphortrichlorid, . ' ..

; Verbindungen mit einer Doppelbindung; in ³S,, 3-Stel lung, jedoch ohne-Sauerstoffatom in ^-Stellung können auf einer beliebigen Stufe d«s erflndungsgemässen Verfahrens mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Platinoxyd, zur entsprechenden ^Jt,5~Dihydroverbindung hydriert werden.

Verbindungen, die in 1-Stellung oder ^-Stellung unsubstituiert sind, können in die entsprechenden Verbindungen übergeführt werden, welche mit einem Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl- radikal in diesen Stellungen substituiert sind, indem man sie mit einem Alkyl-, Alkenyl-, bzw. Alkinyl-Halogenid umsetzt.

Ausserdem kann in den Heterocyclus nachträglich ein Substituent eingeführt werden. Z. B. kann eine -NH-Gruppe im

^:' ' 909 050/17 00 _ _^

■ - Λ -■ ' "■-' · · BAD

im heterocyclischen Ring, mit einem Alkyl-, Alkenyl oxy alkyl-, Hydroxyalkyl— oder Alkoxyclkyl-Substituenten durch Umsetzung mit einem geeigneten Halogenid substituiert werden.

Das Ausgangsmaterial der Formel II kann bereits eine basische Seitenkette -C H₀ MT aufweisen. Solche Verbindüngen können aus den entsprechenden unsubstitulerten Verbindungen durch Umsetzung mit einem Halogenid der Pormel

R₇

Halogen-C H₂ N 'in der für die Hauptreaktion vorstehend η du _
-. ng

angegebenen Weise hergestellt werden.

Verbindungen der vorstehenden Formel I, worin Rj, Nitro ' bedeutet, können in üblicher Weise, z. B- durch Hydrierung in Gegenwart von Raney Nickel, zur entsprechenden Verbindung reduziert werden, worin R^ Amino ist. Die entstehende Verbindung kann erwünschtenfalls durch Reaktion mit Salpetersäure in Gegenwart einer Mineralsäure, ζ. B. Salzsäure, gefolgt von einer Umsetzung der entstehenden Verbindung mit einer starken Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlorwasserstoffwäure in Gegenwart eines Kupferkatalysators j z.B. Cuprochlorid in die entsprechende Verbindung umgewandelt werden, in welcher R^ Halogen ist.

Verbindungen der vorstehenden Formel I, welche in der 1-Stellung nicht substituiert sind, ein Sauerstoffatom in 4-Stellung tragen und worin R die Bedeutung H hat, d- h. 2,j5-Dihydro-5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepin-4-oxyde können aus den entsprechenden 2,3-Dihydro-5-'phenyl-lH-l,4-benzodiazepinen durch Oxydation hergestellt werden.' 9 0 9850/1700

Um die Oxydation des Stickstoffatoms in 4-Stellung zn

erleichtern, 1st es angezeigt, zuerst das Stickstoffatom in

niederen !-Stellung mit einer Äeylgruppe zu schützen,, ζ B-, einerl Älkanoyl gruppe/'wie einem Forray 1- oder Äcety-lradlkal. Wenn das Stickstoffatom in 1-Stellung geschützt 1st, kann das so gebildete

niederes

JlH-i,4-benzodia.2epln mittels verschiedener an sich 'bekannter* Oxydationsmittal oxydiert werden, z» B= mit Wasserstoff peröxyd oder Persäuren» Als- Per säure kann jedes der.herk'ommllohen Peraäüre-Oxydatlonsrnittöl verwendet v/erden, 2. B- Peressigsäure, TrIfluorperesslgsäure, Perbenzoösäure, Perphthalsäure und Perschwefelsäure, Die Oxydation erfolgt bei Raumtemperatur oder höheren oder tieferen Temperaturen» -Die Herstellung solcher unsubstltuierter Verbindungen ist nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung,

Verbindungen der vorstehenden Formel I bilden Säureadditionssalze mit einem oder mehreren Molen Säuren (in Abhängigkeit von der Zahl der vorhandenen basischen Stickstoffatome), z= Bo mit anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Salicylsäure, Toluolsulfosäure. Ascorbinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Essigsäure und dergleichen.

Verbindungen der vorstehenden Formel I mit einer basischen Seltenkette und ihre pharmazeutisch verwendbaren-_:..- --■_..

90 9850/1700 Um

Säureadditlonssalzen haben antikonvulsive, analgetische, sedative, iiiuskelrelaxierende, hypofcenslve und antidepressive Eigenschaftenj weiterhin haben Verbindungen der Formel I mit eimern Halogenalkylsubstibuenten in 1-Stellung antikonvulsive Eigenschaften? andere-Verbindungen der vorstehenden Formel I elgnan sich als Zv/lscuenprodukte Im erflnclungsgamässen Verfahren. Pharmazeutisch aktive Verbindungen können als Heilmittel 2» B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder Ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z, B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magneslumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten» Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B₀ als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen- Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung_fdes osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die vorliegenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und die Schmelzpunkte sind korrigiert.

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Zu einer Lösung von 2,3~Dihydro-~ 7--K-itro-5~p}ienyl~· !!!«•!^"bonsodia^epin (26,7 g, 0,100 Mole) in -wasserfreiem N,Mi|nethylformamid (300 ml) wird Ifetriimjiiethylat (5,00 g, 0,110 Mole) hinzugefügt und das Gemisch eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Ueber einen Zeitraum von 2 Stunden wird eine Lösung von 2-Chlor-N,N-diäthyl~äthylamin zugetropft, Das Gemisch wird unter Rühren auf dem Wasserbad auf 60° eine Stunde lang erwärmt, im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, mit V/asser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Es hinterbleibt ein dunkel gefärbtes viskoses OeI. Letzteres wird in Benzol gelöst lind an neutralem Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe I chromatographiert. Einengen der Benzol-Fraktionen liefert l-(2--Dläthylaminoäthyl )-2,3-dih3'dro-7-nitro-5-phenyl-1,4-benzodiazepin in Form eines Oeles. Das OeI wird in der berechneten Menge methanolischer 1,5 η Salzsäure gelöst und' man erhält auf Zugabe von Aether l-(2-Diäthylaminoäthyl)-2;3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-l,4-benzodiazepin Dihydrochlorid als gelbe Plättchen mit einem Fp: 232-236 C.

l-( 2-Diäthylami-noäthyl)-2,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-l,"4-benzbdiazepin Dihydrochlorid (30 g) wird in Wasser gelust, die Lösung durch Zugabe von 3 η Natronlauge

909850/1700 bad original

alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und so in die freie Base übergeführt. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Man erhält die freie Base in Form eines gelben viskosen Oeles. Letzteres wird in Methanol (800 ml) gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert (3 volle Teelöffel Raney-Nickel werden etwa benötigt). Nach Absorbtion von 3 Mol Wasserstoff (3 Stunden) wird kein weiterer Wasserstoff mehr aufgenommen. Der Katalysator wird unter Verwendung von FiIterschleim abfiltriert, mit Wasser gewaschen und verworfen. Einengen des Filtrates im Vakuum liefert 7-Amino-1-(2-diäthylaminoäthyl)-2,3-dihydro-5-phenyl-l,4-benzodiazepin in Form eines Oeles. .

Zur Reinigung wird das Produkt in Methylenchlorid gelöst und auf eine Säule gegeben, die mit neutralem Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe III beschickt ist. Das Eluat wird eingedampft und unter Rühren in 3 η Salzsäure (72 ml, 6 Aequivalente) eingetragen. Die so erhaltene Lösung wird auf -10 C abgekühlt und solange tropfenweise mit einer Lösung von Natriumnitrit (2,76 g) in Wasser (8 ml) versetzt bis die Jod-Stärke-Reaktion positiv bleibt. Die so erhaltene Lösung wird über einen Zeitraum von 35 Minuten hinweg unter Rühren in eine Lösung von Kupfer(I)Chlorid- (7 g) in einem Gemisch konzentrierter Salzsäure (40 ml) und Wasser (20 ml) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird auf einem Wasserbad

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3 Stunden lang auf 35 - 40 G und schliesslich noch 10 Minuten auf 60⁰C erwärmt bis die Entwicklung von Stickstoff zum Stillstand kommt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit 3 η wässrigemJimoniak alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschenj getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Man erhält 7-Chlor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-2,3-dihydro-5-phenyl-1,4-benzodiazepin, das wie oben beschrieben in das Dihydrochlorid übergeführt wird. Orange Prismen von 7-ChIOr-I-- (2 -diäthylaminiäthyl) -2,3~dihydro-5-phenyl-1,4-benzodiazepin, Fp: 234 - 236⁰C.

BADOBiGiHAL

308850/1700

Beispiel 2 Parenterale Zubereitungsform

1-(2-Diäthylaminoäthyl)-2,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-1,4-benzodiazepin Dihydrochlorid ist bei der Lagerung in Lösung nicht beständig. Die Verbindung wird deshalb in Doppelampullen gebracht, wobei die korrespondierende zweite Ampulle dann jeweils das Wasser für die Injektion enthält.

5 ml Trockenfüllampulle

1-(2-Diäthylaminoäthyl)-2,^-dihydro-T-nitro-S-phenyl-1,4-benzodiazepin Dihydrochlorid 50 mg

Eine parenterale Zubereitung des Wirkstoffes wird - schwebstoffrei - unter Verwendung einer elektrischen Füllmaschine oder einer sonstigen zweckdienlichen Füllmaschine in Ampullen abgefüllt. Die Ampullen werden zugeschmolzen und bei 125 2 Stunden lang sterilisiert.

Unmittelbar vor Verwendung wird das Pulver mit der folgenden Lösung solubilisiert:

Wasser für Injektion 5 ml

909850/170Ö °

Beispiel 3 Tablettenherstellung

Pro Tablette

10,0	mg
113,5	mg
70,5	mg
8,0	mg
3,0	mg

1-(2-Diäthylaminoäthyl) -2,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-l,4-benzodiazepin Dihydrochlorid Lactose
Maisstärke

Vorhydrolysierte Maisstärke Calciumstearat

Gesamtgewicht 205,0 mg

Verfahren;

Das Arzneimittel, die Lactose, die Maisstärke und die vorhydrolysierte Maisstärke werden in einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt.

Das Gemisch wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geschickt, die mit einem Sieb und entsprechenden Messern Versehen ist.

Das Gemisch wird in die Mischmaschine zurückgegeben und mit Wasser zu einer dicken Paste angeteigt.

909850/1700

Die feuchte Paste wird durch ein Sieb (Maschenweite 1,68 mm) gegeben und das Granulat anschliessend bei 44 C getrocknet.

Das trockene Granulat wird in die Mischvorrichtung zurück gebracht, Calciumstearat hinzugefügt und gut durchmischt.

Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von einem Gewicht von 200 mg verpresst. Der Durchmesser der Tabletten beträgt 8 mm. Sie können entweder flach oder biconvex sein und können eine Bruchrille aufweisen.

Beispiel 4 Kapsel Herstellung

Pro Kapsel

1- (2 -Diäthylamino äthy 1) -2 ,· 3-

dihydro-7-nitro-5-phenyl-l,4-

benzodiazepin Dihydrochlorid . 25 mg

Lactose *■■ . . ~ ■■ . 158 mg

Maisstärke 37 mg

Talk ■ ' ■. . . -, 5 mg

Gesamtgewicht 225 mg

Verfahren:

Das Arzneimittel wird mit Lactose und Maisstärke in

einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt.

909850/1700 .

Diese Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine gegeben und danach in die Mischvorrichtung zurückgebracht. Bs wird der Talk zugesetzt und das Ganze gründlich durchmischt. Das erhaltene Produkt wird in Hartgelatinekapseln mit einer Kapselfüllmaschine.abgefüllt.

Beispiel 5 Suppositorienherstellung

pro 1,3 g Supposltorien

l-(2-Diäthylaminoäthyl)-2,3-

dihydro-7-nitro-5-phenyl-l,4-

benzodiazepin Dihydrochlorid 0,025 g

Hydriertes Rizinusöl 1,230 g

Carnauba Wachs 0,045 g

Verfahren;

Das hydrierte Rizinusöl und das Carnauba Wachs werden in einem geeigneten Gefäss, das einen Glaseinsatz enthält oder aus rostfreiem Stahl besteht, geschmolzen, gut durchgemischt und auf 45°0 abgekühlt.

Das zu einem feinen Pulver zerkleinerte und keine
Klumpen aufweisende Arzneimittel wird sodann unter Rühren zugesetzt und gleichmässig in der Schmelze verteilt.

909850/1700

Die Mischling wird in Suppositorien-Formen gegossen, die Suppositorien von je 1,3 g liefern.

Nach dem Kühlen und Entfernen der Formen können die erhaltenen Suppositorien einzeln in Wachspapier oder in Folien abgepackt werden.

90985Ο/Ί7ΟΟ

Claims

- 19 -. Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel

CH-R,

(D.

worin R, Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl „

J. I\rj

oder eine der Gruppen -C Hp-Halogen oder -^c _n ^Hp_n ^Nv >

Rg

R^Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy oder Alkanoyloxy,

*Trifluormethyl, Nitro oder Alkyl
R_H, Halogen, IR₁₁ Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl,

Nitro, Cyan, Alkyl oder Alkylthio, R_ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder eine der Gruppen -C H₀ -Halogen odar

^on^C *■ J^e<^^o°h mindestens eines der Symbole R₁ und eine der Gruppen -C_nH_2n-Halogen oder -^c _n ^H2n^Nv > ^R6 Wasserstoff oder zusammen mit IU eine zusätzlicfie C-N-Bindung, in welchem Falle das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, R„ und Rg Wasserstoff oder eine Alkylgruppe oder zusammen roit dem Stickstoffatom einen Monoheterocyclus mit maximal einem weiteren Sauerstoff- oder Stickstoffheteroatom bedeuten, worin mindestens eines der Symbole R„ und Rg eine andere

9 09850/1700 - — - —

BAD OB^f?

Bedeutung als Wasserstoff hat und η eine ganze Zahl von 2-7 ist,

und Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

H-R,

(II),

worin R_Q und R₁₁ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl oder die Oruppe "^c _n ^H2n^C ' ^R10 ^{Wa8Serstoff oder}

8 mit R₁₁ zusammen genommen eine zusätzliche C-N-Bindung

bedeuten, in welchem Falle das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, und worin mindestens eines der Symbole R_Q und R,, Wasserstoff ist und Rp, R,, Rj,, R„ und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X-C_nH_2n-Z (III),

_^^R7

worin X Halogen und Z Halogen oder die Oruppe -K ' bedeuten und n, R„ und Rg die vorstehend angegebenen

909850/1700

Bedeutungen haben,

umsetzt« erwünschtenfalls,wenn eine Verbindung III verwendet wird, worin Z Halogen bedeutet, die erhaltene Verbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel

worin R₇ und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer beliebigen Stufe des Verfahrens eine Verbindung, welche die Konfiguration C=*M aufweist, reduziert»

\5

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, welche in 1-Stellung oder 4-Stellung unsubstituiert ist, alkyliert, alkenyliert oder alkinyliert und/oder in den Heterocyclus einen Substituenten einführt.

9 0 9 8 5 0/1700

^BAD ^Q™^G

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dasa man ein 7-Halogen-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin mit einem Halogenalkylhalogenid tunsetzt und das gebildete 7-Halogen-l-halogenalkyl-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinmit einem Dialkylamin behandelt, oder das genannte 7-Halogen-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin mit einem Dialkylaminoalky!halogenid umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 4» dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5-phenyl-l,2-dihydro--3H--l, 4-benzodiazepin mit einem Haloalkylhalogenid umsetzt und das gebildete 7-Chlor-lhaloalky1-5-pheny1-1,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin mit einem Dialkylamin, behandelt oder das genannte 7-Chlor-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin mit einem Dialkylaminoalkylhalogenid umsetzt·

6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-0hlor-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin mit einem Halogenäthylhalogenid umsetzt und das gebildete 7-Chlor-lhalogenäthyl-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin mit Diäthylamin umsetzt oder das genannte 7-0hlor-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin mit einem Diäthylaminoäthylhalogenid umsetzt·

7· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Nitro-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin mit einem Halogenalkylhalogenid umsetzt und das gebildete 7-Nitro-

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l-halogenalkyl-5-phenyl-l, 2-dih./dro-;5H-l, 4-benzodiazepin mit einem Dialkylamin umsetzt oder das genannte 7-Nitro-5-phenyl-l_f2-dihydro-3H-l,4-'benzodiazepin mit einem Dialkylaminaalkylhalogenid umsetzt.

8. Verfahren nach Anaprudh 7» dadurch gekennzeichnet, daes man 7-Nito-5~phenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin mit einem Halogenäthylhalogenid umsetzt und das gebildete 7-Nitro-lhalogaDä%i-^-5heqja.-l,2-dihydro-3H-l_f4--benzodiazepin mit Diäthylamin umsetzt oder das genannte 7-Nitro-5~phenyi-i,2-dihydro-3H-l,4-benzQdiazepin mit einem Diäthylaminoäthy!halogenid umsetzt.

9· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das gemäss den Ansprüchen 4|5»6,7,8 und 9 erhaltene Produkt mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators reduziert tun das korrespondierende 4,5-Dihydroderivat herzustellen.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Nitrogruppe eines nach den Ansprüchen 8 oder erhaltenen Produktes reduziert, und erwünschtenfalls die erhaltene Aminogruppe durch ein Halogenatom ersetzt·

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