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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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worin R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkinyl-, Aralkyl-, Hydroxy-niedere Alkyl- oder Cyano-niedere Alkylgruppe, R ein Wasserstoffatom, eine niedere-Alkyl-, niedere Alkoxy-niedere Alkyl-, Phenyl- oder Hydroxybenzylgruppe. R2 eine niedere. Alkyl-, niedere Alkenyl- oder niedere Alkinylgruppe und R, R. und R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, und von Salzen dieser Verbindungen.
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niedere Alkenylgruppe bezieht sich auf Gruppen wie Allyl- oder Butenylgruppen (eingeschlossen die verschiedenen Isomeren) u. dgl.
Der Ausdruck niedere Alkinylgruppe bezieht sich auf Gruppen wie die Propargylgruppe u. dgl. Der Ausdruck Cyan-niedere Alkylgruppe bezieht sich auf Gruppen wie die ss-Cyano- äthylgruppe u. dgl. Der Ausdruck Hydroxy-niedere Alkylgruppe betrifft Gruppen wie Hydroxymethyl- oder ss-Hydroxyäthylgruppen. Der Begriff niedere Alkoxy-niedere Alkylgruppe betrifft Gruppen wie die Methoxymethylgruppe u. dgl. Der Ausdruck Halogen bezieht sich auf alle vier Halogenatome, d. h. Jod, Brom, Chlor und Fluor.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
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worin R, R, R, R und Rs die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylierungs-, Alke- nylierungs-oder Alkinylierungsmittel behandeit und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
Geeignete Alkylierungs-, Alkenylierungs- und Alkinylierungsmittel sind niedere Alkylhalogenide, niedere Alkenylhalogenide und niedere Alkinylhalogenide, wie die Bromide und Chloride. Falls man derartige Halogenide während einer kurzen Zeit einwirken lässt, so ist das Reaktionsprodukt eine Base, während längeres Erhitzen mit einem Überschuss des Halogenids die Quaternisierung des tertiären Stickstoffatoms in 4-Stellung zur Folge hat. Man kann eine spezielle Verfahrensweise anwenden, wenn das Ausgangsmaterial ein Wasserstoffatom an dem Stickstoffatom in 1-Stellung aufweist. Derartige Verbindungen können mit einem Natriumalkoholat, z. B. Natriummethoxyd, Natriumhydridod. dgi., umgesetzt werden, um ein Natriumderivat des Stickstoffatoms in 1-Stellung zu bilden.
Dieses Natriumderivat wird hierauf mit einem Überschuss eines niederen Alkyl-, niederen Alkenyl- oder niederen Alkinylhalogenides unter längerem Erhitzen umgesetzt, wobei man ein 1. 4-disubstituiertes Derivat erhält. Andere geeignete Alkylierungsmittel sind Di- (nieder A1kyI) -sulfate. wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat.
Die erhaltenen Verbindungen bilden Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure. mit andern Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure od. dgl. und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Mandelsäure, Ameisensäure, Essigsäure u. dgl. Die Verbindungen bilden auch quaternäre Salze mit den üblichen Quaternisierungsmitteln, wie z. B. niederen Alkylhalogeniden u. dgl.
Die Verfahrensprodukte besitzen sedative, muskelrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften. Sie können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze inMischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeuti- schen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z, B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren ; alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 17, 0 g 5- (2' -Chlor-phenyl) -4, 5-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin- - 2 (lH)-on in 50 ml N, N-Dimethylformamid wird mit 2, 99 g Natriummethoxyd (in Form einer methanlischen Lösung, die 4, 35 Mole Natriummethoxyd pro ml Lösung enthält) während 1 h gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Das gebildete Natriumderivat wird mit 78, 6 g Methyljodid behandelt und die erhaltene Lösung während weiteren 2 h zum Rückfluss erhitzt. Sodann wird das überschüssige Methyljodid abdestilliert, die Reaktionsmischung in 1000 ml Wasser gegossen und viermal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Aktivkohle behandelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert.
Das Lösungsmittel wird hierauf entfernt und das zurückbleibende Öl in einem kleinen Volumen Methanol gelöst und mit einem Äquivalent Chlorwasserstoff, welche man als 0, 9n-metha- nolische Salzsäurelösung zusetzt, behandelt. Das Lösungsmittel wird hierauf unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Aceton/Äther kristallisiert, wobei man 1. 4-Dimethyl-5- (2'-chlor-phenyl) - - 4, 5-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on-hydrochlorid in Form von weissen Nadeln vom Schmelzpunkt 240 - 2410 erhält.
Beispiel 2 : Einelösung von 15, 0 g 5-Phenyl-7-brom-4, 5-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)- - on in 100 ml N, N-Dimethylformamid wird mit 3, 05 g Natriummethoxyd (in Form einer methanolischen Lösung, die 4, 35 mMol Natriummethoxyd pro ml Lösung enthält) während 1 h gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Das gebildete Natriumderivat wird mit 155 g Methyljodid behandelt und die erhaltene Lösung während weiteren 2 h zum Rückfluss erhitzt. Man destilliert das überschüssige Methyliodid ab, giesst die Reaktionsmischung in 1000 ml Wasser und extrahiert viermal mit je 150 ml Methylenchlorid. Die Extrak- te werden vereinigt, mit Aktivkohle behandelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert.
Das Lösungsmittel wird hierauf entfernt und das zuÌückbleibendeÖlin einer kleinen Menge Methanol gelöst und mit einem Äquivalent Chlorwasserstoff in Form einer 0, 9n-methanolischen Salzsäurelösung behandelt. Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und kristallisiert den Rückstand aus
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