AT277256B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten und Salzen davon - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten und Salzen davon 
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    Methylengruppe, d. h.Rg   Phenyl, Pyridyl, Halogenphenyl oder niederes-Alkyl-substituiertes Phenyl bedeuten, und von Salzen dieser Verbindungen. 



   Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigte Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl u. dgl. Der   Ausdruck"Halogen"   umfasst Brom, Chlor, Fluor und Jod. Bevorzugte Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formell sind 7-substituierte Benzodiazepine, worin Rl in 7-Stellung entweder ein Halogenatom   odereine Trifluor-   methyl- oder Nitrogruppe bedeutet. Falls   R 1   ein Halogenatom in 7-Stellung ist, so ist es bevorzugt Chlor oder Brom. 



   Der Substituent Ra kann ein Phenylradikal, z. B. ein   Monofluorphenyl- oder Monochlorphenylradi-   kal sein. Weiter kann   Rg   ein Pyridylradikal sein, wie z. B. 2-Pyridylrest. Wenn   Ra ein Phenylradi-   kal ist, so ist Phenyl,   o-Fluorphenyl   oder o-Chlorphenyl bevorzugt. Wenn   Rg   ein Pyridylradikal ist, so ist ein 2-Pyridylradikal bevorzugt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 

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 worin
A, Rl und   Rg   obige Bedeutung haben, mit einem Isocyanat oder einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel   R ; ;--NCY, (III)    worin
R2 und Y obige Bedeutung haben, umsetzt. 



   Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze mit sowohl anorganischen als auch organischen   Säuren, z. B. mit Chlorwasserstoffsäure,   Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Essigsäure,   Bernsteinsäure,   Ölsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Paratoluolsulfosäure   u. dgl.   



   Im erfindungsgemässen Verfahren wird ein Phenylisocyanat, Phenylisothiocyanat, oder auch ein nieder Alkyl-substituiertes Phenylisocyanat, ein niederAlkyl-substituiertes Phenylisothiocyanat, ein niede- 
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 mittel verwendet werden. Unter den bevorzugten organischen Lösungsmitteln finden sich Benzol, Tetra- chlorkohlenstoff, Dichlormethan, Chloroform, Toluol, Chlorbenzol   u. dgl.   



   Bei einer Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens sind die Temperatur und der Druck nicht kritisch und die Reaktion kann sowohl bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck als auchbei erhöhten Temperaturen und/oder erhöhten Drucken durchgeführt werden. 



   Verbindungen der Formel I, worin Y Schwefel ist, und ihre pharmazeutisch verwertbaren Salze, besitzen antikonvulsive Eigenschaften. Verbindungen der Formel   L,   worin Y Sauerstoff ist, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, besitzen muskelrelaxierende, psychosedative, sedative, hypnotische, anticonvulsive und analgetische Eigenschaften. 



   Beide Arten von Verbindungen und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können in Form von üblichen pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden, welche diese Verbindungen in Mischung mit üblichen pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, für die innere Applikation geeigneten Trägermaterialien enthalten. Solche   pharmazeutischepräparatekönnen sowohl   parenteral als auch oral verabreicht werden. Die Dosierung wird entsprechend den individuellen Erfordernissen gewählt. Zum Beispiel können diese Verbindungen in Dosierungen von etwa 0, 1 mg/kg bis 10, 0 mg/kg/Tag verabreicht werden. Diese Menge kann in einer einzelnen Dosierung oder in mehreren unterteilten Dosierungen verabreicht werden.

   Die pharmazeutischen Präparate   können übli-   che organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi   arabicum, Polyalkylenglykole Vaseline od. dgl.   enthalten. 



   Die pharmazeutischen Präparate können in üblichen festen Formen, wie Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in üblichen flüssigen Formen, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Die pharmazeutischen Präparate können den üblichen pharmazeutischen Verarbeitungsmethoden unterworfen werden, wie z. B. Sterilisation und/oder können übliche pharmazeutische Zusatzstoffe, wie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Salze zur Ver- 

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 änderung des osmotischen Druckes, Puffer   od. dgl.   enthalten. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Der in den Beispielen benutzte Äther ist Diäthyläther. 



   Beispiel 1 : Eine Lösung von 2, 5 g (0, 01 Mol)   7-Chlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzo-   diazepin und 4 ml Methylisocyanat in 40 ml Benzol wird 6 h zum Rückfluss erhitzt und sodann 16 h bei Raumtemperatur gehalten. Es scheidet sich ein kristalliner Niederschlag ab, der abfiltriert wird. 



  Dieser Niederschlag wird aus einer Mischung von Methylenchlorid und Äther umkristallisiert und liefert 7-Chlor-1,   3-dihydro-N-methyl-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-l-carboxamid vom Schmelzpunkt 180   bis   1820C.   



   Beispiel 2 : Eine Lösung von 9 g (0, 035 Mol)   7-Chlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4- benzo-   diazepin und 6 ml n-Butylisocyanat in 100 ml Benzol wird 16 h am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird eingeengt und mit Äther versetzt, worauf sich ein gelber Niederschlag abscheidet, der abfiltriert wird. Umkristallisieren aus Aceton liefert   N-Butyl-7-chlor-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzo-   diazepin-1-carboxamid in Form von weissen Nadeln vom Schmelzpunkt 156 bis   158 C.   



   Beispiel 3 : Eine Lösung von 15 g (0, 058 Mol)   7-Chlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzo-   diazepin und 12 g (0, 16 Mol) Methylisothiocyanat in 200 ml Benzol wird 6 h zum Rückfluss erhitzt und 16 h bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wird eingeengt und mit Äthanol versetzt, worauf sich weisse Prismen abscheiden. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung   Methylench10rid und Pe-   troläther erhält man 7-Chlor-1, 3-dihydro-N-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodkiazepin-1-thiocarboxamid vom Schmelzpunkt 179 bis   1810C.   



   Beispiel   4 :   Eine Lösung von 12 g   (0,     044Mol) 7-Chlor-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzo-   diazepin-2-on und 25 ml Methylisocyanat in 100 ml Benzol wird 16 h zum   Rückfluss   erhitzt Die Lösung wird eingeengt und liefert weisse Prismen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Petroläther erhält man   7-Chlor-1, 3-dihydro-N-methyl-2-oxo-5- phenyl-2H-1, 4-     - benzodiazepin-1-carboxamid   vom Schmelzpunkt 157 bis   1590C.   



   Beispiel 5 : Eine Lösung von 5 g (0, 018 Mol)   7-Chlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzo-   diazepin-2-on-und 20 ml Phenylisocyanat in 50 ml Benzol wird 16 h zum   Rückflusserhitzt. Es schei-   
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 lid vom Schmelzpunkt 209 bis   2120C. liefern.   

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel EMI3.2 worin Y Sauerstoff oder Schwefel, A eine Carbonyl- oder Methylengruppe, Rl Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro, R2 niederes Alkyl, Phenyl oder niederes Alkyl-substituiertes Phenyl und R g Phenyl, Pyridyl, Halogen phenyl oder niederes Alkyl-substituiertes Phenyl bedeuten, und Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin A, Rl und R obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R---NCY, (H worin R2 und Y obige Bedeutung haben, umsetzt und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel II verwendet, worin R Halogen, Trifluormethyl oder Nitro in 7-Stellung des Moleküls ist.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel II verwendet, worin Rl Chlor oder Brom in 7-Stellung des Moleküls ist.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dassmaneinAusgangs- material der Formel II verwendet, worin Rg Phenyl, o-Chlorphenyl oder o-Fluorphenyl ist. EMI4.2

   6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dassman ein Ausgangsmaterial der Formel III verwendet, worin R, Phenyl oder Methyl ist.

   7. Verfahre nach Anspruch 1, dadurch gekannzeichnet, dass man 7-Chlor-1,3-dihydro- -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin mit Methylisothiocyanat umsetzt. EMI4.3