AT264529B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten, 4-Oxyden davon und Säureadditionssalzen solcher Verbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten, 4-Oxyden davon und Säure- additionssalzen solcher Verbindungen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel : 
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Das   erfindungsgemässe   Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : 
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 worin   R.     und R2   die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder ein 4-Oxyd davon mit Mangandioxyd unter wasserfreien Bedingungen behandelt und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz überführt. 



   Verbindungen der Formel I und deren 4-Oxyde werden durch Oxydation der   1, 2-Dihydro-I, 4-benzo-   diazepine der allgemeinen Formel II und deren   4-Oxyde,   d. i. durch Einführung einer Doppelbindung in die 1, 2-Stellung hergestellt. Die Oxydation erfolgt durch Reaktion mit Mangandioxyd unter wasserfreien Bedingungen, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen. Sie kann in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z. B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol u.   dgl.,   durchgeführt werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind solche, die mit Wasser Azeotrope bilden. Ein bevorzugter Temperaturbereich für die Reaktion ist zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung. 

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   Die Verfahrensprodukte sind pharmazeutisch wirksam. Sie können als Antikonvulsiva und Muskelrelaxantien Verwendung finden. Sie können z. B. oral oder parenteral in individueller Dosierungsform verabreicht werden. Sie können in   übliche   feste oder flüssige pharmazeutische Verabreichungsform, wie Dispersionen, Kapseln, Emulsionen, Suspensionen, Tabletten u. dgl. gebracht werden und mit einem üblichen festen oder flüssigen Trägermaterial, wie z. B. Maisstärke, Lactose, Carboxymethylcellulose u. dgl. gebracht werden. Sie bilden Säureadditionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren, wie Essigsäure, Maleinsäure, Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure u. dgl. 



  Ihre Säureadditionssalze können entweder in der Form der freien Base oder in pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze durch übliche Methoden, z. B. Neutralisation und   erwünschtenfalls   darauffolgende Reaktion mit einer pharmazeutisch anwendbaren Säure übergeführt werden. 



   Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. 



  Die Schmelzpunkte sind korrigiert. 



   Beispiel   l :   Der grösste Teil des in 100 g käuflichem Mangandioxyd enthaltenen Wassers wird durch zweistündiges Kochen einer gerührten Suspension in   l     I   Benzol unter einem Wasserabscheider entfernt. 



  Zu dieser heissen Lösung werden 10 g   7-Chlor-2, 3-dihydro-5-phenyl-1H-1, 4-benzodiazepin   gegeben. Nachdem diese Mischung 6   h unter Rückfluss   und dem Wasserabscheider erhitzt und gerührt wurde, wird das Mangandioxyd durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt ; der Rückstand 
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 stündiges Kochen und Rühren unter einem Wasserabscheider getrocknet. Zu dieser Suspension werden 30 g   7-Chlor-l, 2-dihydro-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd   gegeben und die Mischung unter Rühren 2 h am Wasserabscheider erhitzt. 



   Man lässt die Mischung über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert das Mangandioxyd ab. Das Benzolfiltrat wird im Vakuum eingeengt und gibt   7-Chlor-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd   vom Schmelzpunkt   159-161  .   Eine analytische Probe als weisse Prismen vom Schmelzpunkt   159-161     erhält man durch Umkristallisieren aus Äthylacetat. 



   Beispiel 3 : Eine Mischung von 200 g käuflichem Mangandioxyd und 600   ml   Benzol wird durch vierstündiges Erhitzen unter einem Wasserabscheider getrocknet. Zu dieser Mischung werden 5 g 
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 dem Wasserabscheider erhitzt. Die Mischung wird über Nacht stehengelassen und das Mangandioxyd abfiltriert. Das Filtrat, das das gebildete   5-Phenyl-7-trifluormethyl-3H-I, 4-benzodiazepin enthälc,   wird im Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert. Das darin enthaltene   5-Phenyl-7-trifluormethyl-3H-I, 4-   benzodiazepin muss nicht isoliert werden, sondern kann weiter mit 50 ml Äther und 5 ml 7-n methanolischer Salzsäure behandelt werden.

   Der sich abscheidende gelbe Niederschlag wird aus Methanol/Äther kristallisiert und gibt   7- Trifluormethyl-2, 3-dihydro-2-methoxy-5-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin   hydrochlorid vom Schmelzpunkt   180-188     (Zersetzung). Nach einer weiteren Umkristallisation aus Methanol/ Äther erhält man gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt   179-181     (Zersetzung). 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel : EMI2.3 worin R. Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Nitro, niederes Alkylthio, EMI2.4 Alkyl, niederes Alkoxy, Nitro, Cyano, Amino, niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfinyl oder niederes Alkylsulfonyl bedeuten, 4-Oxyden davon und Säureadditionssalzen solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 worin Rl und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder ein 4-Oxyd davon mit Mangandioxyd unter wasserfreien Bedingungen behandelt und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-2, 3-dihydro-5-phenyl- lH-1, 4-benzodiazepin als Ausgangsmaterial verwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-2, 3-dihydro-5-phenyl- IH-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd als Ausgangsmaterial verwendet.