AT269144B

AT269144B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten, von 4-Oxyden davon und Säureadditionssalzen solcher Verbindungen

Info

Publication number: AT269144B
Application number: AT958566A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1965-10-22
Filing date: 1966-10-13
Publication date: 1969-03-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten, von 4-Oxyden davon und
Säureadditionssalzen solcher Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuenBenzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel
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Thiogruppesulfinyl oder niederes Alkylsulfonyl, Ru Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylsulfinyl oder niederes Alkylsulfonyl, R5 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, niederes Alkanoyl oder Benzoyl und zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, Alkylenimino, wobei die niedere Alkylengruppe 3-6 Kohlenstoffatome aufweist und gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom unterbrochen ist, und R7 Wasserstoff, niederes Alkyl,

Aryl oder Aralkyl bedeuten, von 4-Oxyden davon und Säureadditionssalzen solcher Verbindungen.

Der Ausdruck "niederes Alkyl" umfasst gesättigte, verzweigte und unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, u. dgl. Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle 4 Halogene, d. h. Jod, Brom, Fluor und Chlor (die letzteren drei sind bevorzugt). In den Ausdrücken "niederes Alkyl- thio", #niederes Alkylsulfinyl", #niederes Alkylsulfonyl", #niederes Alkoxy" ist der niedere Alkylrest wie oben für niederes Alkyl angegeben, definiert, wie z. B. Methoxy, Äthoxy, Methylthio, Äthylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl u. dgl.
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u. dgl. Der Ausdruck "Aralkyl" umfasst Phenyl-niedere Alkylen-Gruppen wie Benzyl, Phenäthyl, u. dgl.

Der Ausdruck "niederes Alkanoyl" bezeichnet eine RCO-Gruppe, worin R niederes Alkyl bedeutet, das
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und Rs, R6 u. nd R7 obengenannte Bedeutung haben, umsetzt, erwünschtenfalls eine Cyanogruppe oder Alkoxygruppe in eine niedere Alkoxyformimidoylgruppe umwandelt, gegebenenfalls die letztere mit einer Säure zu einer Alkoxycarbonylgruppe oder mit einer Base zu einer Carboxylgruppe hydrolysiert oder mit Alkylendiamin zu einem cyclischen Amidin umsetzt und erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein Säureadditionssalz überführt.

Verbindungen der Formel I, worin R2 Hydroxy bedeutet, werden einfach durch Kristallisation einer Verbindung der Formel II aus einem wasserhältigen organischen Lösungsmittel erhalten. Als Lösungsmittel kann jedes mit Wasser mischbare, inerte organische Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran u. dgl. verwendet werden. Die Anlagerung von Alkohol, einer Alkansäure wie Essig-, Propion- oder Buttersäure usw., Benzoylamid oder einem niederen Alkanoylamid wie Acetamid, Propionamid, Valeramid usw. an Verbindungen der Formel II erfolgt durch einfaches Mischen der Komponenten in einem inerten orga- nischen Lösungsmittel und Kristallisation nach den üblichen Methoden.

Im Falle einer Alkoholaddition kann der Alkohol, vorzugsweise ein niederes Alkanol wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol u.. dgl. als Lösungsmittel verwendet werden. Es können aber ebensogut andere inerte Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffe usw. verwendet werden. Die Anlagerung von Säuren und Amiden kann in irgendeinem inerten, organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen, Methylenchlorid u. dgl. erfolgen. Anderseits kann die Einführung einer Hydroxyl- oder Ätbergruppe in das Molekül im Falle von Hydroxyl durch Behandeln mit Wasser bzw. mit einem geeigneten Alkohol, im Falle einer Äthergruppe in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators erfolgen. Jede geeignete Säure oder Base kann dabei verwendet werden.

Für die sauer katalysierte Bildung von Verbindungen der Formel I können alkoholische Lösungen anorganischer Säuren, wie methanolische Salzsäure u. sw., verwendet werden. Im Falle einer basischen Katalyse können geeignete Alkalialkoholate wie Natriummethylat verwendet werden.

Die Anlagerung einer Aminogruppe an die 1-2 Doppelbindung von Verbindungen der Formel II erreicht man durch Behandlung einer Verbindung der Formel II mit einem geeigneten Amin. Geeignete Amine sind z. B. Ammoniak oder primäre Amine wie N-niedere Alkylamine, z. B. N-Methylamin, Nethylamin u. dgl. N-Cyc1o-niedere Alkylamine wie N-Cyclo-pentylamine, N-Cyclohexylamine u. dgl., Carbocyclische Arylamine, wie N-Phenylamine u. dgl. oder N-carbocyclische Aryl-niedere Alkylamine wie N-Benzylamin u. dgl. oder sekundäre Amine wie N, N-di-niedere Alkylamine, z. B.

N, N-dimethylamin, N-Methyl-N-äthylamin, N, N-Propylamin u. dgl., N-Cycloalkyl-N-niedere Alkylamine wie N- Cyc1opeDtyl-N-methylamin, N-Cyclohexyl-N-methylamin u. dgl., N-carbocyclische Aryl-niedere AlkylN-niedere Alkylamine wie N-Benzyl-N-methylamin, N-Methyl-N-phenäthylamin u. dgl., heterocyclische Verbindungen, in denen die sekundäre Aminogruppe einen Teil des heterocyclischen Ringes bildet wie Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin u. dgl.

Die Einführung einer Thiogruppe erfolgt durch Behandlung einer Verbindung der Formel II mit einem geeigneten Merkaptan. Geeignete Merkaptane sind z. B. niedere Alkylmerkaptane wie Methylmerkaptan, & thylmerkaptan, n-Propylmerkaptan, Isopropylmerkaptan u. dgl., monocyclische carbocyclische Arylmerkaptane wie Phenylmerkaptan und substituiertes Phenylmerkaptan, monocyclische carbocyclische Aryl- ! 1Íedere Alkyl-merkaptane wie Benzylmerkaptan, Phenäthylmerkaptan u. dgl. oder substituierte Benzylmerkaptane.

Verbindungen der Formel I, worin R2 niederes Alkoxyformimidoyl bedeutet, werden durch Behandeln einer Verbindung der Formel Il mit Blausäure in Gegenwart einer starken Base oder eines geeigneten Cyanids wie Natriumcyanid, in einem geeigneten niederen Alkanol hergestellt. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt, obwohl auch höhere oder niederere Temperaturen angewandt werden können. So hergestellte 2- ( < x-Imino-alkoxy)-lH-l, 4-benzodiazepine können entweder sauer oder basisch hydrolysiert werden. Hydrolyse mit einer üblichen Base wie Natriumhydroxyd liefert entsprechende 2-Carboxy-lH-l, 4-benzodiazepine. Saure Hydrolyse, z.

B. mit einer Mineralsäure wie Salzsäure, gibt entsprechende 2-niedere Alkoxy-carbonyl-lH-l, 4-benzodiazepine. Behandlung eines 2- (oc- Iminoalkoxy)-lH-l, 4-benzodiazepins mit Alkylendiamin wie Äthylendiamin, Propylendiamin, usw., liefert die entsprechende 2-Amidin-Verbindung.

Verbindungen der Formel Il können durch Oxydation von 1, 2-Dihydro-l, 4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel
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worin R3 und Ri die obige Bedeutung haben, oder 4-Oxyden davon, d. h. durch Einführung einer Doppelbindung in die 1, 2-Stellung hergestellt werden. Die Oxydation erfolgt zweckmässigerweise durch Reaktion einer Verbindung der Formel IV mit einem Oxydationsmittel wie Mangandioxyd. Die Reaktion wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen und bei erhöhter Temperatur durchgeführt, zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol u. dgl.

Bevorzugte Lösungsmittel sind solche, die mit Wasser Azeotrope bilden. Eine bevorzugte Reaktionstemperatur ist zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung.

Verbindungen der Formel IV können aus bekannten Benzophenonoximen gemäss dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden.
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Sie können z. B. oral oder parenteral in individuell erforderlichen Dosen verabreicht werden. Sie können in übliche feste oder flüssige Verabreichungsform wie Dispersionen, Kapseln, Emulsionen, Suspensionen, Tabletten u. dgl. gebracht werden und können feste oder flüssige Trägermaterialien wie Maisstärke, Lactose, Carboxymethylzellulose u. dgl. enthalten. Sie bilden Säureadditionssalze entweder mit organischen oder

anorganischen Säuren wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure u. dgl.

Ihre Säureadditionssalze können nach bekannten Methoden entweder in die freie Base umgewandelt werden oder in pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze z. B. durch Neutralisation und dann erwünschtenfalls durch Reaktion mit einer pharmazeutisch anwendbaren Säure übergeführt werden.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben, die Schmelzpunkte sind korrigiert.

Beispiel 1 : Nach Umkristallisation von 7-Chlor-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-4-oxyd aus Äthanol erhält man grauweisse Prismen von 7-Chlor-2-äthoxy-2, 3-dihydro-5-pheny1-1H-1, 4-beDzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 132-133 .

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : Eine Suspension von 300 g käuflichen Mangandioxyd in 31 Benzol wird durch 4 ? tstündiges Kochen und Rühren unter einem Wasserabscheider getrocknet. Zu dieser Suspension werden 30 g 7-Chlor-1,2-dihydro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd gegeben und die Mischung unter Rühren 2 h am Wasserscheider erhitzt. Man lässt die Mischung über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert das Mangandioxyd ab. Das Benzolfiltrat wird im Vakuum eingeengt und gibt 7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 159-161 . Eine analytische Probe als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 159-161'erhält man durch Umkristallisieren
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in 100 ml Methylenchlorid gelöst, mit 100 ml 10% iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Nach Konzentration der Lösung im Vakuum erhält man einen gelben Schaum der aus Äther/Äthylacetat kristallisiert, 7-Chlor-2,3-dihydro-2-(&alpha;-iminomethoxymethyl)-5-phenyl-1H-1,4- benzodiazepin 4-oxyd vom Schmelzpunkt 168-1730 (Zers.) gibt. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 168-171 (Zers.).
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b) Eine Lösung von 1 g (3mMole) 7-Chlor-2,3-dihydro-2-(&alpha;-iminomethoxymethyl)-5-phenyl-1H- 1, 4-benzodiazepin 4-oxyd in 10 ml In Salzsäure werden 15 min bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die wässerige Phase wird abdekantiert und das zurückbleibende Öl in Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlauge gewaschen und getrocknet.

Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhält man ein Öl, das aus Äthylacetat/Petroläther kristallisiert und 7-Chlor-2,3-diyhdro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2-carbonsäure methyl ester 4-oxyd vom Schmelzpunkt 138-1570 (Zers.) gibt. Nach Umkristallisation aus Isopropanol/Wasser erhält man schwach gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 154-156 . c) Eine Mischung von 5, 5 g (16,7 mMole) 7-Chlor-2,3-dihydro-2-(&alpha;-iminomethoxymethyl)-5-phenyl- lH-1, 4-benzodiazepin 4-oyyd, 5, 5 ml Äthylendiamin, 175 ml Methanol und 1, 5 ml 6n methanolischer
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gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 187-188 o.

Beispiel 3 : Eine Mischung von 200 g käuflichem Mangandioxyd und 600 ml Benzol wird durch vierstündiges Erhitzen am Wasserabscheider getrocknet. Zu dieser Mischung werden 5 g (17 m Mole) 2, 3dihydro-5-phenyl-7-trifluormethyl-1H-1,4-benzodiazepin gegeben und weitere 5t h am Wasserabscheider erhitzt. Die Mischung wird über Nacht stehengelassen und das Mangandioxyd abfiltriert. Das Filtrat, das das gebildete 5-Phenyl-7-trifluormethyl-3H-1, 4-benzodiazepin enthält, wird im Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert und mit 50 ml Äther und 5 ml 7n methanolischer Salzsäure behandelt. Der sich abscheidende gelbe Niederschlag wird aus Methanol/Äther kristallisiert und gibt 7- Trifluormethyl-2, 3-dihydro-2- methoxy-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin hydrochlorid vom Schmelzpunkt 180-18b (Zers. ).

Nach einer weiteren Umkristallisation aus Methanol/Äther erhält man gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 179--181
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Zers.).gelassen. Der Rückstand, der nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum zurückbleibt, wird aus Äther kristallisiert und gibt 2-Anilino-7-chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin 4-oxyd vom

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Claims

EMI5.2 EMI5.3 EMI5.4 EMI5.5 <Desc/Clms Page number 6> (Zers.).stoffatom, mit dem sie verbunden sind, Alkylenimino, wobei die niedere Alkylengruppe 3-6 Kohlenstoffatome aufweist und gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Stickstoff atom unterbrochen ist, und R7 Wasserstoff niederes Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, von 4-Oxyden davon und Säureadditionssalzen solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : EMI6.1 worin R3 und R4 obengenannte Bedeutung haben, oder ein 4-Oxyd davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel :

H-R,', (III) worin R/Hydroxy niederes Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Cyano, eine Aminogruppe der Formel EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 :worin Rg und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel II oder ein 4-Oxyd davon mit Blausäure in Gegenwart einer starken Base oder einem Cyanid in einem niederen Alkanol umsetzt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung mit einer Säure oder einer Base hydrolysiert.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5-phenyl-3H-l, 4- benzodiazepin 4-oxyd mit Äthanol umsetzt. EMI6.5 benzodiazepin 4-oxyd mit Diäthylamin umsetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5-phenyl-3H-l, 4- benzodiazepin mit Methanol umsetzt.

10. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5-phenyl-3H-l, 4- benzodiazepin 4-oxyd mit Isopropylamin umsetzt.

11. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5-phenyl-3H-l, 4- benzodiazepin 4-oxyd mit Methylamin umsetzt.