AT311978B - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen bzw. von Salzen hievon - Google Patents

Description

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 bedeuten,   R,   Wasserstoff, ein Halogen, die Trifluormethylgruppe oder die Nitrogruppe darstellt,   1\ Wasserstoff,   eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Phthalimidogruppe, eine niedere Alkenylgruppe, eine Acyloxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, die Cyanogruppe, eine Trihalogenmethylgruppe, insbesondere die 
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 einfach substituierten und/oder gegebenenfalls zumindest ein weiteres Heteroatom enthaltenden heterocyclischen Ringes   für ! L, R   und das daran gebundene Stickstoffatom bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, bzw. von Salzen hievon. 



   In erfindungsgemäss herstellbaren Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I kann beispielsweise das Halogen von Chlor, Brom, Jod oder Fluor gebildet sein, eine Alkylgruppe geradkettig oder verzweigtkettig sein und 
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 oder dergleichen -gruppe,Methoxy-,   Athoxy-, n-Propoxy-,   Isopropoxy-,   n-Butoxy-oder tert.-Butoxygruppe, als Trihalogenmethylgruppe   die Trichlormethyl-oder Trifluormethylgruppe, als   Alkylengruppe-CHn-sine   geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe wie die Methylen-, Äthylen-,   1-Methyl-äthylen-,   2-Methyl-äthylen- Trimethylen-, 
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 azinogruppe oder eine beispielsweise durch Niederalkyl, Phenyl, Halogen, Niederalkyl- oder Niederalkoxy-substituiertes Phenyl.

   Alkoxyalkyl, Alkenyloxyalkyl, Carbamoyl, Cyano und Acyloxyalkyl zumindest einfach substituierte heterocyclische Gruppe vorliegen. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I ist gemäss der Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass ein in 1-Stellung unsubstituiertes 1, 4-Benzodiazepin der allgemeinen Formel : 
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 in welcher A, X, Y und   li   die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel : 
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 in welcher   R-und   n die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Anwesenheit einer Organolithiumverbindung, wie eines Lithiumalkyls oder eines Lithiumaryls, umgesetzt wird. 



   Erfindungsgemäss herstellbare, in 1-Stellung substituierte 1, 4-Benzodiazepine der allgemeinen Formen sind zum Teil neu und sind stark wirksame Antikonvulsiva, Sedativa, Muskelrelaxantia bzw. Hypnotika und da- mit für die Medizin von besonderem Wert. Benzodiazepine der allgemeinen Formel I können nach dem erfin- dungsgemässen Verfahren im industriellen Massstabe in besonders vorteilhafter Weise hergestellt werden. 



  In 1-Stellung substituierte 1, 4-Benzodiazepine der allgemeinen Formell sind bereits durch Alkylieren eines entsprechenden, in 1-Stellung unsubstituierten   l,   4-Benzodiazepins mittels eines Alkylhalogenids in Anwesen- heit von Natriummethoxyd oder Natriumhydrid hergestellt worden (Journal of   Organic Chemistry 28 [1963],   
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 diese Methode wirtschaftlich äusserst unbegriedigend, da danach arbeitend nur stark verunreinigte Endprodukte erhalten werden und die erzielbare Ausbeute nur sehr gering ist. Für das Reinigen der unreinen Produkte sind komplizierte Aufarbeitungsmethoden, beispielsweise Chromatographieren, erforderlich. 



   Beim Arbeiten nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden demgegenüber in 1-Stellung substituierte
Benzodiazepine der allgemeinen Formel I mit hoher Ausbeute und in hoher Reinheit erhalten. 



   Beim praktischen Arbeiten nach dem   erfindungsgemässen   Verfahren wird das als Ausgangsstoff gewählte, in 1-Stellung unsubstituierte   l,   4-Benzodiazepin der allgemeinen Formel II zunächst mit einer Organolithiumver- bindung in das   N-Lithiumsalz   übergeführt, das dann mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der all- gemeinen Formel III umgesetzt wird. Im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens für den genannten Zweck eingesetzte Organolithiumverbindungen sind beispielsweise Lithiumalkyle wie Butyllithium oder Lithiumaryle wie Phenyllithium. Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel III werden insbesondere 
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Arylsulfonsäureester,eingesetzt.

   Die Umsetzung wird zweckmässig in Anwesenheit eines Lösungsmittels oder eines Gemisches von Lösungsmitteln wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylolod. dgl. vorgenommen. Die Umsetzung kann bei Raumtemperaturen vorgenommen werden, kann jedoch auch bei höherer oder niedrigerer Temperatur, beispielsweise einer Temperatur   von -50 bis +1500C,   vorgenommen werden. Es ist vorzuziehen, die Umsetzung in inerter Atmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff, Argon od. dgl., durchzuführen. 



   In der oben angegebenen Weise hergestellte Benzodiazepine der allgemeinen Formel I können   a, ls Säure-   additionssalze isoliert werden. Zu diesem Zwecke können Benzodiazepine der allgemeinen Formel I mit einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder mit einer organischen   Silure,   beispielsweise Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure,   Bernsteinsäure,   Maleinsäure, Fumarsäure oder Palmitinsäure, umgesetzt werden. 



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wurden unter andern folgende, in 1-Stellung substituierte Benzodiazepine der allgemeinen Formel I mit guter Ausbeute hergestellt :   1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-2, 3-dihydro-1H-1, 4-benzodiazepin, 1-Äthyl-5-phenyl-7-chlor-2, 3-dihydro-    - 1H-1, 4-benzodiazepin,   1-Cyclopropylmethyl-5-phenyl-7-chlor-2, 3-dihydro-1H-1, 4-benzodiazepin, 1-Me-   
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   Die Erfindung wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert. 



     Beispiel l :   Ein Gemisch aus 20 g   2- (2", 3"-Dioxo-piperazino) -5-chlor-benzophenon   und 240g   95%igen   Äthanols wurde unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt und sodann bei Rückflusstemperatur und unter dauerndem Rühren mit einer Lösung von 12 g Natriumhydroxyd in 30 g Wasser versetzt, worauf das Gemisch bei Rückflusstemperatur noch eine weitere Stunde gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit 300 ml Wasser versetzt und anschliessend noch weitere 20 h unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Aus dem Reaktionsgemisch wurde sodann der grösste Teil des Äthanols abgedampft.

   Nach dem Verdünnen des erhaltenen Rückstandes mit 300 ml Wasser und Stehenlassen des erhaltenen Gemisches bei einerTemperatur von 5   bislO C   während der Nacht entstand ein kristalliner Niederschlag, der abfiltriert wurde und beim Waschen mit 100 g Wasser 15 g rohes   5-Phenyl-7-chlor-2, 3-dihydro-lH-l, 4-benzodiazepin   lieferte, das beim Umkristallisieren 
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 bis 173 C lieferte. Aus dem Filtrat wurden weitere 0, 9 g der erwähnten kristallinen Verbindung mit Fp = 172 bis   1730e erhalten.   



   Die gleiche Verbindung wurde auch dadurch hergestellt, dass eine Lösung von 25, 6 g Kaliumhydroxyd in 288 ml Wasser mit 30 g   2- (2", 3"-Dioxo-piperazino) -5-chlor-benzophenon   und 115 g Methanol versetzt wurde, worauf das erhaltene Gemisch 16 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann eingeengt und schliesslich gekühlt wurde. Der sich hiebei aus dem Reaktionsgemisch abscheidende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und sodann in   1, 9 I   Wasser suspendiert, worauf der erhaltenen Suspension bei einer Temperatur unter   50C   tropfenweise 160 g   lomiger   Schwefelsäure zugesetzt wurden. Hiebei entstand eine Lösung, die nach dem Filtrieren mit   5% iger wässeriger Natronlauge   alkalisch gestellt und anschliessend 30 min gerührt wurde.

   Der hiebei entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und lieferte, entsprechend einer Ausbeute von   89, f11/o, 21, 05   g   5-Phenyl-7-chlor-2, 3-dihydro-lH-l, 4-benzodiazepin, mit Fp = 170 bis   171 C. 



   Eine Lösung von 8 g Brombenzol in 20 ml wasserfreiem Äther wurde in Stickstoffatmosphäre tropfenweise einem Gemisch aus 0, 7 g Lithium und 20 ml wasserfreiem Äther zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch zu- 
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3-dihydro-lH-1, 4-benzodiazepinde. Nach abgeschlossener Zugabe wurde das Reaktionsgemisch zunächst 20 min bei Raumtemperatur gerührt, dann auf   100C   gekühlt und schliesslich tropfenweise mit einer Lösung von 7 g Methyljodid in 20 ml Äther versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch bei   200C   4 h gerührt worden war, wurde es unter vermindertem Druck zu einem trockenen Rückstand eingeengt, der mit einem Gemisch aus einer   2- bis 3%igen   Kochsalzlösung und 300 ml Benzol verrührt wurde.

   Die hiebei erhaltene organische Phase wurde abgetrennt, 2mal mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann 2mal mit 150 ml   ln-Salzsäure   extrahiert. Die erhaltene salzsaure Lösung wurde mit   wässerigem Ammoniak   neutralisiert, worauf das neutralisierte Gemisch 3mal mit 150 ml Benzol extrahiert wurde. Der erhaltene Extrakt wurde mit wässeriger Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und sodann über einen 1 cm starken Pfropfen aus   9 g   Silicagel (74   bis 149,um)   filtriert. 



  Das Silicagel wurde sodann noch mit 200 ml Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden miteinander vermischt, worauf das erhaltene Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wurde. Es wurden so 9, 1 g nahezu reines   1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-2, 3-dihydro-1H-1, 4-benzodiazepin   erhalten, das beim Umkristallisieren aus Hexan 7, 7 g kristallines   1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-2, 3-dihydro-lH-     - 1, 4-benzodiazepin   mit Fp = 96 bis 97 C lieferte. 



   Beispiel 2 : Eine Lösung von 8 g Brombenzol in 20 ml wasserfreiem Äther wurde bei einer Temperatur von 20 bis   300C   und unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise einem Gemisch aus 0, 7 g Lithium (in kleine Stükke zerschnittener Draht) und 20 ml wasserfreiem Äther gegeben, worauf das Gemisch 20 min gerührt und sodann bei   150C   und unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise einer Lösung von 9 g 5-Phenyl-7-chlor-2,   3-dihydro-lH-     - 1, 4- benzodiazepin   in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sodann noch 20 min bei Raumtemperatur gerührt, dann auf   10 C   gekühlt und schliesslich tropfenweise mit einer Lösung von 7 g Methyljodid versetzt.

   Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zunächst 4 h bei   20 C   gerührt und dann unter vermindertem Druck zu einem trockenen Rückstand eingeengt, der in 300 ml Benzol gelöst wurde. 



  Die erhaltene Lösung wurde zunächst mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit Salzsäure extrahiert. Der erhaltene salzsaure Extrakt wurde mit wässeriger Natronlauge neutralisiert, worauf das neutralisierte Gemisch mit Benzol extrahiert wurde. Der erhaltene Extrakt wurde mit wässeriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und sodann zur Trockne eingedampft, womit 9, 4 g eines blassgelben Öls erhalten wurden. 



  Der erhaltene ölige Rückstand lieferte beim Umkristallisieren aus n-Hexan 7,9 g   1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-     - 2, 3-dihydro-lH-1, 4- benzodiazepin   mit Fp = 95 bis 97 C. 



   Aus dem Filtrat wurden noch weitere 0,5 g der kristallinen Verbindung erhalten. 



   Beispiel 3 : Ein Gemisch aus 21 g einer 16, 6% igen Lösung von Phenyllithium in einer Mischung aus Äther und Benzol und 20 ml Toluol wurde unter Rühren bei einer Temperatur von 0 bis   50C   tropfenweise einer Suspension von 10 g   5-Phenyl-7-chlor-2, 3-dihydro-lH-l,   4-benzodiazepin in einem Gemisch aus 120 ml Toluol und 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch 30 min gerührt und dann bei einer 

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 Temperatur unter   5 C   mit einer Lösung von 8, 3 g Methyljodid in 10 ml Toluol versetzt wurde. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 h bei einer Temperatur von 5 bis   10 C   gerührt und dann mit 100 ml Eiswasser verdünnt.

   Die erhaltene organische Phase wurde abgetrennt, mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit 5%iger Schwefelsäure extrahiert, worauf der erhaltene schwefelsaure Extrakt mit eiger wässeriger Natronlauge alkalisch gestellt und das alkalisch gestellte Gemisch mit Toluol extrahiert wurde.

   Der toluolhaltige Extrakt wurde aufeinanderfolgend mit Wasser,   5% figer   wässeriger Bisulfitlösung und wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne ein-   geengt.   Beim Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus n-Hexan wurden, entsprechend einer Ausbeute von   80,5go, 8,5   g   1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-2, 3-dihydro-1H-1, 4-benzodiazepin   mit Fp = 102 bis   1030C   erhalten. 
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4 :erhalten. 



   Beispiel 5 : In der in den Beispielen   l,   2 und 3 angegebenen Weise wurde unter Verwendung von 
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   In ähnlicher Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt :   1-Methyl-5- (o-fluorphenyl)-7-chlor-2, 3-dihydro-1H-1, 4-benzodiazepin,   Fp = 91 bis 92, 50C,   l-Cyclopropylmethyl-5- (0-chlorphenyl) -7-chlor-2, 3-dihydro-lH-l, 4-benzodiazepin,   Fp = 88 bis 89 C. 



   Beispiel 6 : Eine Lösung von 8 g Brombenzol in 20 ml Äther wurde unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise einem Gemisch von 0, 7 g kleinstückigem Lithium und 20 ml wasserfreiem Äther zugesetzt, worauf die erhaltene Lösung bei   150C   und unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise einer Lösung von 9 g 5-Phenyl-7-chlor-   - 2, 3-dihydro-lH-1, 4-benzodiazepin   in 90 ml Tetrahydrofuran zugesetzt wurde, das Reaktionsgemisch nach abgeschlossener Zugabe 20 min bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 100C gekühlt wurde.

   Dem gekühlten Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von   6,   7 g   8 -Diäthylaminoäthylchlorid   in 10 ml Äther innerhalb eines Zeitraumes von 5 min zugesetzt, worauf das nunmehr vorliegende Gemisch bei   200C   4 h gerührt und dann unter vermindertem Druck zu einem trockenen Rückstand eingeengt wurde, der in 200 ml Benzol gelöst wurde. Die erhaltene Lösung wurde zunächst mit 200 ml Wasser und dann mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und schliesslich 2mal mit 200 ml In-Salzsäure extrahiert, Der erhaltene salzsaure Extrakt wurde mit wässeriger Natronlauge neutralisiert, worauf die neutralisierte Lösung mit Benzol extrahiert und der erhaltene Extrakt mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann vom Lösungsmittel befreit wurde.

   Der erhaltene Rückstand lieferte beim Versuch des Umkristallisierens aus Hexan   8,   8   g l- (ss-Diathyl-     aminoäthyl) -5-phenyl-7-chlor-2, 3-dihydro-1H-l, 4-benzodiazepin   in Form eines Öls. Die erhaltene freie Base wurde in Äther gelöst, worauf in die erhaltene Lösung Chlorwasserstoff eingeleitet wurde, um das Dihydrochlorid auszufällen. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann aus Isopropanol umkristallisiert, womit   l-     (8-Diäthylaminoäthyl)-5-phenyl-7-chlor-2, 3-dihydro-1H-1, 4-benzodiazepin.   Dihydrochlorid in Form gelber Kristalle mit Fp = 234 bis 2360C erhalten wurde. 



   Beispiel 7 : Zu einer Lösung von 9 g   5-Phenyl-7-chlor-2, 3-dihydro-lH-l, 4-benzodiazepin   wurde unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise eine gemäss Beispiel 6 hergestellte Lösung von Phenyllithium in Äther gegeben, worauf das erhaltene Gemisch bei 200C 20 min gerührt und dann bei   160C   tropfenweise mit einer Lösung von   12,   5   g N- (2-Bromäthyl)-phthalimid   in 30 ml Tetrahydrofuran versetzt wurde. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei   20 C   4 h gerührt und dann bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, worauf der erhaltene Rückstand in Benzol gelöst und die erhaltene Lösung nach dem Waschen mit Wasser und dem Waschen mit wässeriger Natriumchloridlösung mit   In-Salzsäure   extrahiert wurde.

   Der erhaltene salzsaure Extrakt wurde mit wässeriger Natronlauge neutralisiert, worauf das neutralisierte Gemisch mit Benzol extrahiert, der benzolhaltige Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Benzol befreit wurde. Es wurden so 16 g eines öligen Rückstandes erhalten, der beim Umkristallisieren aus heissem Cyclohexan 13, 5 g 1-   (2' -Phthalimidoäthyl)-5-phenyl-7-chlor-2, 3-dihydro-lH-1, 4-benzodiazepin   lieferte, das beim nochmaligen Umkristallisieren aus Cyclohexan-Isopropylalkohol (2 : 1) mit Fp = 175 bis 1760C erhalten wurde. 



   Beispiel 8 : Eine aus 0, 7 g Lithium und 8 g Brombenzol hergestellte Lösung von Phenyllithium in Äther wurde bei 10 bis   150C   unter   Stickstoffatmosphäre   tropfenweise einer Lösung von 8 g   5-Phenyl-7-chlor-1, 3-di-     hydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on   in 100 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch 30 min bei   10 C   gerührt und dann tropfenweise mit 7 g Methyljodid versetzt wurde. Nachdem das nunmehr vorliegende Reaktionsgemisch 6 h bei einer Temperatur von 20 bis   23 C   gerührt worden war, wurde es unter vermindertem Druck eingeenegt und mit Wasser vermischt.

   Das erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, worauf der erhaltene chloroformhaltige Extrakt mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit wurde. Beim Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus Isopropanol wurden 7, 6 g   1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodi-   azepin-2-on mit Fp = 131 bis   1330C   erhalten. 

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  In ähnlicher Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt :   1-Cyclopropylmethyl-5-phenyl-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Fp =   143 bis 145 C, 
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 (o-fluorphenyl)-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on,l- (ss-Diäthylaminoäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Fp = 82 bis   830C.   



   1-(ss-Methoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Fp = 108 bis 109 C. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 EMI6.5 bedeuten, Rl Wasserstoff, ein Halogen, die Trifluormethylgruppe oder die Nitrogruppe darstellt, 1\ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Phthalimidogruppe, eine niedere Alkenylgruppe, eine eine Acyloxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, die Cyanogruppe, eine Trihalogenmethylgruppe, insbeson- EMI6.6 EMI6.7 EMI6.8 einfach substituierten und/oder gegebenenfalls zumindest ein weiteres Heteroatom enthaltenden heterocyclischen Ringes für R,, R, und das daran gebundene Stickstoffatom bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, bzw. von Salzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass ein in 1-Stellung unsubstituiertes 1, 4-Benzo- diazepin der allgemeinen Formel :

   EMI6.9 in welcher A, X, Y und R, die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Organolithiumverbindung zum entsprechenden N-Lithiumsalz umgesetzt wird, das dann mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel : R2-CnH2n-OH (III) <Desc/Clms Page number 7> in welcher und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird, worauf die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ein Salz übergeführt werden.

   2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von in 1-Stellung substituierten 1, 4-Benzodiazepinen der allgemeinen Formel : EMI7.1 in welcher X Wasserstoff, Y Wasserstoff, ein Halogen oder die Trifluormethylgruppe, Rl Wasserstoff, ein Halogen oder die Trifluormethylgruppe und R eine Gruppe der allgemeinen Formel -CnH2n-R3 mit der Bedeutung einer Dialkylaminogruppe oder einer Phthalimidogruppe für Ra und einer ganzen Zahl von 1 bis 3 für n bedeutet, bzw. von Salzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass ein in 1-Stellung unsubstituiertes 1, 4-Benzodiazepin der allgemeinen Formel : EMI7.2 EMI7.3 allgemeinen Formel : R-OH, (III-a) EMI7.4 wünschtenfalls in ein Salz übergeführt wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Organolithiumverbin- dung ein Lithiumalkyl oder ein Lithiumaryl verwendet wird.

   4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel : EMI7.5 in welcher X und Y untereinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoff, ein Halogen, eine niedere Alkylgruppe oder die Trifluormethylgruppe bedeuten, Rl Wasserstoff, ein Halogen, die Trifluormethylgruppe oder die Nitrogruppe darstellt, R4 Wasserstoff, eine Cycloalkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Acyl- <Desc/Clms Page number 8> oxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, die Cyanogruppe, die Trifluormethylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel EMI8.1 (mit der Bedeutung einer niederen Alkylgruppe oder einer Aralkylgruppe für die untereinander gleichen oder voneinander verschiedenen Reste 1) und R oder der Bedeutung eines 5-oder 6gliedrigen,

   gegebenenfalls zumindest einfach substituierten und/oder gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden heterocyclischen Ringes für die Reste R. R und das daran gebundene Stickstoffatom) oder eine Gruppe der allgemeinen Formel : EMI8.2 (mit der Bedeutung einer niederen Alkylgruppe oder einer Aralkylgruppe für die untereinander gleichen oder voneinander verschiedenen Reste R7 und R oder der Bedeutung eines 5-oder 6gliedrigen, gegebenenfalls zumindest einfach substituierten und/oder gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden heterocyclischen Ringes für R, R und das daran gebundene Stickstoffatom) und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, bzw. von Säureadditionssalzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass ein Benzodiazepin der allgemeinen Formel :

   EMI8.3 in welcher X, Y und Ri die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Lithiumalkyl oder Lithiumaryl um- EMI8.4 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel : EMI8.5 in welcher ru eine niedere Alkylgruppe oder eine Cycloalkylalkylgruppe ist und Rl und Y je für sich ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass ein Benzodiazepin der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 in welcher Rl und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Alkyllithium oder A llyllithium umgesetzt wird und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel :

   Rg-Z, (III-c) in welcher R. die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z ein Halogenatom oder die Gruppe R-S04-'worin R einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, ist, umgesetzt wird.

   6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel : EMI9.2 in welcher Rl und Y je für sich ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeuten, R-eine Dialkylaminogruppe oder eine Phthalimidogruppe ist und n für 1, 2 oder 3 steht, bzw. von Salzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass ein Benzodiazepin der allgemeinen Formel : EMI9.3 in welcher Rl und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Anwesenheit eines Alkyllithium oder von Allyllithium mit einer Verbindung der allgemeinen Formel : EMI9.4 auf gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz übergeführt wird.

   7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel : <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 EMI10.2 EMI10.3 EMI10.4 EMI10.5 EMI10.6