DE2809798C3

DE2809798C3 - Verfahren zur Herstellung von 5-[w-(4-Phenyl-piperazino)-alkyl] -tetrazol-Verbindungen

Info

Publication number: DE2809798C3
Application number: DE2809798A
Authority: DE
Inventors: Theodore J. Elkhardt Ind. Leipzig
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1977-03-11
Filing date: 1978-03-07
Publication date: 1982-06-09
Also published as: DE2809798A1; DE2809798B2; US4097479A

Description

Patentschrift erläutert, daß Lewis-Säure-Katalysatoren verwendet werden können, daß man aber vorzugsweise Ammoniumhydrochlorid oder ein Aminhydrochlorid verwendeL Die Reaktionszeit beträgt dort zwischen 10 und 24 Stunden. In US 34 99 900 ist eine ähnliche Lehre allerdings nicht verbatim, enthalten (Spalte 2, Zeilen 9-24).

Nachfolgend werden die Literaturstellen angegeben, die für den Fachmann auf diesem Gebiet von Interesse sind: (1) Lieber et al, J. Org. Chem. 22: 238 (1957); (2) Mikina und Herbst ibid: 1082 (1957); (3) Herbst und Wilson, ibid: 1142 (1957); (4) Behringer und Kohl, Ber., 89: 2648 (1956); (5) Holland und Pereia, j. Med. Chem., 10: 149 (1967): (6) Adelstein, J. Med. Chem, 16: 309 (1973).

Zusammengefaßt kann man sagen, daß der Stand der Technik die Vorteile von DMF oder DMSO als Lösungsmittel bei der Synthese einer 5-substituierten Tetrazols aus dem entsprechenden Nitril und einem Azid lehrt. In keiner der Literaturstellen des Standes der Technik wird die kombinierte Verwendung eines Amins als Lösungsmittel und eines Säureadditionssalzes des Amins als Katalysator bei der Synthese vorgeschlagen oder beschrieben.

Die vorgehende Zusammenfassung und der Stand der Technik hinsichtlich der vorliegenden Erfindung diskutiert ein bekanntes Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Tetrazolen einschließlich der Umsetzung eines Kohlenwasserstoffs oder eines ein Heteroatom enthaltenden Kohlenwasserstoffs mit einem Azid in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators und bei einer Temperatur in der Nähe des Siedepunktes des Lösungsmittels. Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbesserung in einem solchen Verfahren dar und diese Verbesserung besteht in der 20

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kombinierten Verwendung eines Amins als Lösungsmittel und eines Säureadditionssalzes des Amins als Katalysator. Die Verbesserung bewirkt eine Erhöhung der Ausbeute, eine Verminderung der Reaktionszeit und vermeidet betriebliche Schwierigkeiten, wie sie bei diesem Verfahren auftreten können.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren läßt sich insbesondere 5-[2-(4-Phenyl-piperazino)-äthyl]-tetrazol durch Umsetzung von 4-Phenyl- l-(2-cyanoäthyl)-piperazin mit einem Ammonium- oder Alkaliazid herstellen.

Wie bereits erwähnt, ist ein wesentliches Merkmal der Erfindung die Verwendung eines Lösungsmittel-Katalysator-Systems aus Morpholin als Lösungsmittel und Morpholinhydrochlorid als Katalysator bei dem Verfahren gemäß dem Stand der Technik. Alle für das Verfahren interessanten Parameter, mit Ausnahme der Reaktionszeit bleiben die gleichen, d. h. beispielsweise, daß die Reaktionsmischung in die Nähe des Siedepunktes des Lösungsmittels erhitzt wird.

Die stöchiometrische Menge des Morpholin-hydrochlorids zum Nitril ist nicht kritisch, jedoch wird ein Verhältnis von 1 :1 bevorzugt

Die Reaktionszeit bei dem erfindungsgemäßen Verfahren beträgt 2 bis 6 Stunden.

Die Verwendung von Morpholin als Lösungsmittel und Morpholinhydrochlorid als Katalysator bei dem Verfahren gemäß dem Stande der Technik -erhöht die Ausbeute dienes Verfahrens um 100 bis 200% innerhalb der gleichen Reaktiorszeit, ermöglicht es, die Umsetzung in einem offenen Gefäß vorzunehmen und vermeidet damit die Schwierigkeiten einer Sublimation von Ammoniumazid im Reaktionsgefäß oder Kühler. In den nachfolgenden Beispielen wird gezeigt, daß diese Verbesserungen eine enorme Erhöhung der Ausbeuten ermöglicht, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht.

Tabelle A

Ausbeuten von 5-[2-(4-?henyl-piperazino)-äthyl]-tetrazol (I): R = H; η = 2), die man bei der Umsetzung von 4-Phenyl-l-(2-cyanoäthyl)-piperazin (II: R = H; π = 2) unter Verwendung eines Lösungsmittel-Katalysator-Systems nach dem Stand der Technik und nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält.

Lösungs	Katalysator	Ausbeute	Verhältnis der Aus
mittel			beute gemäß dem
			Beispiel zu dem
			jeweiligen Ver
			gleichsbeispiel

Nachfolgendes
Beispiel

Vergleichsbeispiel A
Vergleichsbeispiel B

Morpholin

DMF

Morpholin ·	HCl	60%	4
NH₄Cl		15%	2
Morpholin·	HCl	31%

Beispiel

Herstellung von 5-[2-(4-Phenyl-piperazinoäthy!]-tetrazol

Natriumazid (65 g, 1,0 Mol), 4-Phenyl-l-(2-cyanoäthyl)-piperazin (215 g, 1.0 Mol) und Morpholinhydrochlorid (124 g, 1,0 Mol) wurden in 1 I Morpholin gelobt und 4 Stunden unter Rühren auf 120 hi- 125⁰C erwärmt. Nach Abkühlen der Reaktionsmisnliung auf Raumtemperatur wurde diese filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser vermischt und der pH der Lösung auf 5 eingestellt. Das rohe 5-[(4-Phenyl-piperazino)-äthyl]tetrazol wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Die Ausbeute betrug 170 g. Das Rohprodukt wurde aus Wasser umkristallisiert und getrocknet. Die Ausbeute betrug 155 g (60% Ausbeute, Fp. 190 bis 194·· C).

Analyse:

Berechnet für C₁₃Hi₈N₆: C 60,46; H 6,97; N 32,56;
Gefunden C60,35; H 6,81; N 32,87.

Vergleichsergebnisse, die man unter Verwendung

von Ammoniumchlorid und Morpholinhydrochlorid

als Katalysator und von Dimethylformamid (DMF)

als Lösungsmittel erhält

Vergleichsbeispiel A

AMMONIUMCHLORIDALS KATALYSATOR
INDMF

Natriumazid (65 g, 1 Mol), Ammoniumchlorid (53,5 g, 1,0 Mol) und 4-Phenyl-l-(2-cyanoäthyl)-piperazin (2,15 g, 1,0 Mol) wurden in 300 ml DMF gelöst und dann 5,5 Stunden auf 120 bis 125°C erhitzt Nach Abkühlen der Mischung und Entfernung der anorganischen Salze durch Filtrieren wurde das Filtrat in einem Wasserbad im Vakuum vom Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in Äther aufgeschlämmt und die Ätherlösung wurde zur Entfernung des Ausgangsmaterials dekantiert. Dann wurde der Rückstand in Aceton aufgeschlammt und auf einem Eisbad gekühlt. Das Rohprodukt wurde durch Filtrieren gesammelt, getrocknet und aus Wasser umkristallisiert mit Hilfe von Aktivkohle. Die Ausbeute an umkristallisiertem Produkt betrug 38 g (15% Ausbeute). Der Schmelzpunkt des umkristallisierten Produktes betrug 190 bis 194° C.

Vergleichsbeispiel B

MORPHOLINHYDROCHLORID ALS KATALYSATOR IN DMF

Natriumazid (16,5 g, 0,25 Mol), Morpholinhydrochlorid (31 g, 0,25 Mol) und 4-Phenyl-l-(2-cyanoäthyl)piperazin (54 g, 0,25 MoI) wurden in 250 ml DMF gelöst und π dann 5,5 Stunden auf 125°C erwärmt. Das.Produkt wurde wie im Vergleichsbeispiel A aufgearbeitet. Die Ausbeute an umkristallisiertem Produkt betrug 20 g (31%ige Ausbeute). Der Schmelzpunkt des umkristallisierten Produktes betrug 188 bis 192° C.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 5-[&)-(4-Phenylpiperazino)-alkyl]-tetrazol-Verbindungen der allgemeinen Formel I

N-(CHi).-/

Nl

N—N

I
H

(D

worin R ein Wasserstoffatom, einen Halogen- oder einen Trifluormethylsubstituenten bedeutet und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, durch Umsetzung eines Nitrils der allgemeinen Formel II

N—(CHJ,-CN

(Π)

worin R die vorgenannte Bedeutung hat, mit einem Alkali- oder Ammoniumazid in einem polaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators und bei einer Temperatur in der Nähe des Siedepunktes des Lösungsmittels, dadurch gekennzeichnet, daß man das Nitril und das Azid in Morpholin als Lösungsmittel und in Gegenwart von Morpholinhydrochlorid als Katalysator umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man durch Umsetzung des Azids mit 4-Phenyl-l-(2-cyanoäthyl)-piperazin 5-[2-(4-Phenylpiperazino)-äthyl]tetrazol herstellt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-[co-(4-Phenyl-piperazino)-alkyl]-tetrazolyl-Verbindungen der allgemeinen Formel I

- ^N

—N

(D

worin R ein Wasserstoffatom, einen Halogen- oder einen Trifluormethylsubstituenten bedeutet und π eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, durch Umsetzung eines Nitrils der allgemeinen Forme! 11

N—(CH₂),,-CN

ΠΙ ι

worin R und η die vorgenannten Bedeutungen haben, mit einem Alkali- oder Ammoniumazid in einem polaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators und bei einer Temperatur in der Nähe des Siedepunktes des Lösungsmittels, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Nitril und das Azid in Morpholin als Lösungsmittel und in Gegenwart von Morpholinhydrochlorid als Katalysator umsetzt.

Finnegan et al (J. Am. Chem. Soo, 80: 3908 (1958);

ίο nachfolgend mit »Finnegan« bezeichnet) berichtet, daß man bei der Synthese von 5-substituierten Tetrazolen durch Umsetzung eines organischen Nitrils mit einem Azid in Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) bei einer Temperatur in der Nähe des jeweiligen Siedepunktes einer der beiden Lösungsmittel bessere Ausbeuten erzielt als bei Verwendung von anderen Lösungsmitteln bei der Umsetzung. Finnegan diskutiert die Nachteile, die bei der Verwendung von Benzol, Toluol, Xylol, Essigsäure in Butanol, Methyl-

und Äthyläthern von Äthylen, Äthylenglykol, Methylcellulose und Äthylcellulose als Lösungsmittel bei der Umsetzung auftreten. Solche Lösungsmittel machen besondere Glas- oder Druckausrüstungen erforderlich, verlängern die Reaktionszeit und sind nicht für Großsynthesen geeignet und man erhält nur Durchschnittsausbeuten. Durch die Verwendung von entweder DMF oder DMSO werden diese Schwierigkeiten überwunden, die Ausbeuten erhöht und es wird die Anwendbarkeit einer Reihe von Katalysatoren ermög-

JO licht. Zu den Katalysatoren, die in dem Aufsatz von Finnegan im Zusammenhang mit DMF oder DMSO besprochen werden, gehören Ammoniumchlorid, Di-(nbutyl)aminhydrochlorid, Amonibenzolhydrochlorid, Äthansulfonsäure, Bortrifluorid in Diäthyläther, Tetra-

J5 methylammoniumchlorid und Lithiumchlorid. Obwohl durch DMF und DMSO die Schwierigkeiten der anderen Lösungsmittel bei der Synthese von 5-substituierten Tetrazolen überwunden werden, tritt doch noch »... Sublimation von Ammoniumazid an den kühleren

ίο Anteilen des Reaktionskolbens und im Kühler ein« (Finnegan, Seite 3909).

Darüber hinaus erhält Finnegan hohe Ausbeuten nu r in solchen Fällen, in denen eine aktivierte Nitrilgruppe vorliegt. Eine solche aktivierte Nitrilgruppe liegt im vorliegenden Falle nicht vor, so daß die Nitrilgruppe nicht sehr reaktiv ist. Es war daher erforderlich, Reaktionsbedingungen zu finden, die die Ausbeute auf ein akzeptables Niveau anheben.

In US 32 31574 (»Strycker«) und LS 34 99 900 (»Schut«) wird kollektiv ein Verfahren zur Synthese von pharmakologisch aktiven 5-substituierten Tetrazolen der allgemeinen Formel I beschrieben, in welcher R und η die vorher angegebene Bedeutung besitzen. Bei diesem Verfahren wird ein Nitril der allgemeinen Formel II, worin R und η die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkali- oder Ammoniumazid in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators und bei einer Temperatur in der Nähe des Siedepunktes des Lösungsmittels umgesetzt. Obwohl Strycker annimmt, daß »jedes organische Lösungsmittel, welches die Umsetzung erleichtert, d.h. jedec ionisierende Lösungsmittel, in dem die Reaktanten !öslicti sind...« bei diesem Verfahren verwendet werden kann, lehrt diese Patentschrill, daß DMF bevoizugt wird (Spalte 1, Zeilen 54 — 58). Bei den Umsetzungen in den Beispielen der US V. Jl ^Γ>7·1 wird iiur DMF verwendet. Hinsichtlich der bei diesem Verfahren verwendeten Katalysatoren v,ird in der