DE1445467A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen - Google Patents

Description

AMSRICAI ΠΟϊίΕ PRODUCES COItPOIiATIQSF, eine Gesellschaft gemäß den G-esetzen des Staates

.Delaware, U.S-A» 685, Third Avenue, Sew York City 17,

Uew York, U.S.A. . '

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepine^

Jtit\

Diese Erfindung "betrifft^vVerfahren zur Herstellung gewisser Benzodiazepine und zu deren Umwandlung in pharmazeutisch ■brauchbare" Verbindungen.

—2 ^/ · α· ■«'■ _a . S 0 98 0 7 /Ί 0 4 2

Unterlagen (Art?§lAI»,2 Νγ.Χ SatE3 d»eÄnderune8S8»..v.4,9.19S7i

Die Erfindung schafft ein, Verfahren für die Herstellung eines ^-Aeylamido-üJ-ary-L-i,3-dihydro-~2H-1₅ 4 -benzodiazepin-2~ons* in welchem ein 2-/~2 -(U-Acylaxyacylamido) acyl amid Q^/piieiiyl-aryl-ke ton, beispielsweise ein Z-£~2- (F-acyloxyacylamidG) acetamido^phenyl-monocycl. aryl-keton (vorzugsweise ein o—2~(l?-ac/eto:xyacetamido)-acetamidobenzOphenon) umgesetzt wird mit Ammoniak, gewünsehtenfalls Isolierung eines entsprechenden intermediären 2—(2-Acylamido—2-amino-acylamino)phenyl— aryl-ketons und Umwandlung desselben durch Dehydratisierung z-u dem gewünschten Bndprodukt. '

3-Acylamido-5-aryl-1 ,Jf-dihydro-Ä3-1»4 -benzodiazepin- 2--ΟΆ& haben im allgemeinen die physikalischen Eigenschaf ten? daß sie relativ hochschmelzende, weiße _f kristalline Feststoffe sind_r im wesentlichen unlöslich in Wasser, aber"löslich in polaren Lösungsmitteln, wie niederen Alfcanolen. Sie zeigen Ultravio'■■' lett-^ und Infrarötspektren in tlbereinstimmung mit

ihrer Struktur und zeigen insbesondere ein^InfrarOt-band4 «mrteppe-o-heii^ der exocyclis-chen Aminogruppe in

öemäS der Erfindung kann ein 3—Acylamido-S-aryl-i, 3'-

dihydro-:2H-ti4-benzodiazepin-2-on in ein 3-Amino"5-

% 2 ■""-■-■■■■

aryl-T ,^-dihydro-lH-i ,^-benzodiazepin-S ^On durch Hydrolyse, insbesondere durch Hydrolyse mit einer Säure, z.B. GhIorwasserstoff, in einem niederen Alkanol, z.B,

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Methanol, übergeführt werden. Die letzteren, 3-Amino-. Ve r-b i ndung e η !(%eö8taa-^Ä;ri~i^^ ;S£3xp^tHfcjLJi4X^4^ haben antikonvulsive, sedative oder muskelrelaxierende Eigenschaften und sinddarü-

ber hinaus in antikonvulsive, sedative oder muskel-

3. - . ■ . 3 relaxierende ~3-Hydroxy-5-aryl-1 j^-dihydro~ill-1,4■-

benzodiaizepin-2-One, von denen einige von erprobter klinischer Verwendbarkeit sind, umwandelbar."

Die Herstellung äer 'Äusgangsmäterialien für die ■ €^findungsgemäi3en Verfahren/' 2-/2-(N-Acyl oxy acyl-, amido)acylamido7phenyl-aryl-ketone, ist beschrieben in der-gleichzeitig anhängenden Patentanmeldung Nr.; A 46 104 IVb/12qu/. d.h. durch Acylierung eines 2-(2-HydroxyaminoacylamidO₁)phenyl^aryl-ketons mit einem Aeylierungsmittel, z.B. Bssigsäureanhydrid. Acetyl-chlorid, Isopropenyl-aeetat(Keten), Äthylchlorformiat, t-Butoxy-p-nitro-phenyl-carbonat, ·ί bo-tert.~butoxyazid. Ein 2-(2-Hydroxyamino-acylamido)-phenyl-aryl-keton kann durch Behandlung des- geeigneten 2-(2-Haloacylamido)-phenyl-aryl-ketons mit Hydroxylamin, wie dies in der besagten anhängenden !Patentanmeldung beschrieben ist, hergestellt werden.

Ein 2-/""2-(N'-Acyloxyacylamido)acylamidO7phen.yl-arylketon unterliegt bei Behandlung mifAmmoniak überraschenderweise und unerwarteterweise einer eigenartigen Reaktion,'welche offensichtlich eine Eliminierung

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eine's Acyloxyteils, Additi-on von Ammoniak und Ringsehluß umfaßt; Dieses Abgpaltungs- und Additionsverfah- ■ ren lauf t in völlig unvorhersyehbarer Weise und im fiegensatz zu dem, was gemäß dem Stand der Technik hätte auftreten können,, RbJ.; " '■ _i ■." .* """ ■-"-■■ . ^v-""^: ;"■-■:.

Wenn die Reaktion !sei niedriger -!Temperatur > s. 1. O⁰Cj ^: durchgefünrt wird, findet Eliminierung, des -AoylOXyteils ohne Hingschl'uß statt unter Bildung eines 2-£~2~(Έ~ ' ■ AcylamidoJ-^-amino-ac.ylamido/p^nyl-aryl-ketons und bei höheren Temperaturen unterliegen solche Verbindungen Mngsehluß unter Terlust der Elemente,des Wassers.-

Vorzugsweise wird die Reaktion bei Zimmertemperatur durchgeführt durch Behandlung einer Lösung der^rAusgangs- '

• . verbindung mit einem alkoholisch, mit Ammoniakgas gesättigten lösungsmittel. In entsprechender Weise'ergibt die Verwendung von konzentriertem Ammonium-hy- droxyd-äthanol und verflüssigtem Ammoniak auch gute Ausbeuten. Die Reaktion kann in ,irgend'einer Dispersion in..einer inerten flüs'sigen Phase durchgeführt werden ; 'und ist .nicht auf Flüssigkeiten beschrankt,, in welchen die AusgängsverMnduhgen löslich sind; selbst verflussigtes Ammoniak kann ohne irgend eine andere flüssig-· keit verwendet werden.-.Obwohl die Reaktionsgeschwindigkeit' sehr groß zu sein -scheint, läßt man, um gute Ausbeuten zu gewahrleisten, das Heaktionsgeffliscli .mehrere

ι. Stunden "'stehen* Die -temperatur, bei welcher die Reak-

tion abläuft igt nicht kritisch, sollte aber nicht so hoch sein, daß sie Zersetzung des gewünschten Endprodukts verursachen könnte» ' ·

Hydrolyse eines 3-Acylainido-i _;3-dihydro~5 phenyl-2E-1 ^-benzodiazepine -ons wird vorzugsweise in Methanol, das einen großen Überschuß an Chlorwasserstoff enthält» bei Ziimuerte.inpcrakur durchgeführt. Andere ähnliche milde Hydrolysierungsbedingungen können ebenfalls verwendet werden, wobei aber Konzentrationen an starken Hydrolysierungsinitteln, welche den heterocyclischen Ring des gewünschten -Endprodukts öffnen würden, vermieden werden müssen. Die Temperatur ist bei dieser Reaktion wiederum nicht kritisch, aber sollte wie bei der Ringschlußstufe nicht so hoch sein, daß sie Zersetzung des gewünschten Endprodukts-verursachen konnte« IFm gute Ausbeuten zu gewährleisten läßt man das Hydrolysereaktionsgemisch mehrere Stunden stehen«

/; ' ■/■ '·■■'· . ν .-.·■■■-

I ν ■ · Ί ι ■ · - , ■ ·

Per hier benutzte Ausdrtick Alkylgruppe umfaßt Kethyl^ Äthyl,.Propyl, Isopropyl, n~Butyl, Ise-Amyl, Alkenyl; - -

und Alk^Tiylgruppeny wie Allyl, Methallyl, Propargyl, Propeny.1 und Vinyl; -und Oycloalliylgruppen, wie Oyclopropyl, Gyclobutyl und Gyclopentyl, Unter" niedrigem Alkyl oder niedrigem Alkoxy wird eine Alkylgruppe mit JDis zu 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Unter niedrigem AralkyJ versteht man" eine Aralkylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, z.B. Benzyl oder Fhenethyl»

*■'■ ,* ■ " ' 909807/1042 "

-6- 14454S7

In den zuvor erwähnten Ausgangsverbindungen.können im -allgemeinen die Acyl- und Acyloxygruppen in dem Acyl-Qxyacylamido—Stickstoffatom gleich oder verschieden seinj sie können beispielsweise niederes Alkanayl oder niederes-Alkanoyloxy, z*B. lOrmyl, Acetyl oder Propionyl, Sormyloxy,. Acetoxy ader Propionaxy;.niederes Aroyl oder Aroyloxy, ζ .-B. Benzayl oder Halobenz-oyl» BenzoylQxy oder Halobenzoyloxy; oder niederes Aralkanoyl oder niederes Aralkanoyloxy, z,B*Phenylacetyl_r Phenylacetoxy . sein. · - · ':,".'

In den zuvor erwähnten Ausgangsverbindungen können im allgemeinen Substitutionen mit ,nicht störenden Gruppen in verschiedenen der Stellungen,an den Phenyl- und Aryl- ■ gruppen des Phenyl-aryl-ketons und auch in dem brückenbilden en Stickstoffatom sein, und bis zu nur einem Substituenten an dein Kohlenstoffatom 2 -der Acetamidogruppe in 2-Steilung des' Phenyl-aryl-ketons» Es muß mindestens ein Wasserstoff atom in 2--Stellung an der Acetamidogruppe sein, um die Bildung einer intermediären 2-liainoverbindung (Ringbildung) zu; srmöglichen. Wo also in dieser Beschreibung der Ausdruck Acylämido oder Acetamido in Verbindung mit dieser 6-ruppe benutzt wird, so -ist er definiert, als eine G-ruppe,-.welche mindestens ein Wasserstoffatom in der besagten 2-Stellung aufweist. Demgemäß kann, also das Kohlenstoffatom 2 der Acetamidogruppe nur mit einem einzigen Rest substituiert sein, beispielsweise mit einer niedrigen Alkylgruppe, z.B.

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—7~

Methyl oder Äthyl« Beispielsweise kann also das Acetamidostickstoffatom durch Wasserstoff, eine Älkylgruppe, a.B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, Allyl oder Methalyl oder eine niedere Aralkylgruppe, wie Benzyl oder Phenethyl substituiert sein, ausgenommen daß, wenn der Aeetamidostickstoff mit Wasserstoff substituiert ist_f das Acyl der U-Acylamidogruppe nicht Acyl ©^carbonyl sein kann.

Beispielsweise kann demnach der Phenylriiig, \^elcher die- 2-(N-Aoyloxyacylamido)aoylamidogruppe trägt/ Substituenten;haben* wie niederes Alkyl, ζ.B. 5-Methyl, Halogen, z.B. 5-Ohlor, 5-Brom, 4,5-Dichlor luid 5f6<-Dichlor, litro, z.B. 5-Uitro, halo/i-nied^^Arkyl, z.B. 5-Trifl^urmethyl, oder Alkyl sulfonyl, z.B. 5^-Methylsulpiionyl in -d-e» 3-» 4-, 5- oder 6-Stellungen¹· Solche Substituenten greifen nicht .in hier stattfindende Reaktionsabläufe- ein.. Der besagte Phenylring kann auch unsubstituiert sein. '

Weiterhin"kann die Arylgruppe Substituenten tragen, welche hinsichtlich der hier beschriebenen .Reaktionen

inert sind«. So kann diese Gruppe eine Phenylgruppe sein, welche substituiert^ist, durch Halogen, z.B.. Chlor "und Brom, insbesondere durch eine o-Chlorgruppej durch.

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niederes Alkyl, z.B. p-Methyl; durch niederes Alkoxy, z.B» p-Methoxy; durch halöv-nied/."Alkyl, z.B. m Τϊ-Ι- . fl^ojürmethyl/Oder durch Alkyl sulphonyl, ζ.Β/p-Methyl-.' sulfonyl. Andere mono-cyclische. Arylgruppen,-welche vorliegen können, ohne in^;die hier beim Ringsehluß"^r und nachfolgender Hydrolyse stattfindenden' Reafctions~. ablaufe einzugreifen, fcönneii 2- oder' 3ⁱ-I'hienyl-', ■■ ' ■■■"-' 2- oder 3-i'uryl-, oder 2-, 3- oder". 4-P-jrrid'ylgruppen sein.

Wenn die■Ausgangsmaterialien, wie 'oben erwähnt, substituiert sind,· werden selbstverständlich irgendwelche intermediären Verbindungen, die 3-Acylamidoverbindungen · und .die ^-Arnino-lindverbindungen^ ~die entsprechenden Substituenten in den jeweiligen Stellungen ,tragen. '

Beispielsweise" kann ein 3-Acylamido-5'-aryl-1 ,3-dihydro-2H-ί,^-benzodiazepin-^-on die allgemeine.Formel

R- .-■■'■

S^m -Acyl

Ar

haben, worin X und Y Wasserstoffj'niederes Alkyl, .Chlor, Brom, Mtro, halo.-nied.-Alkyl, z.B.' Triflourmethyl oder Alkyl sulphonyl, z.B. MethyIsulphonyl sind; R und R Wassers-toff,' Alkyl, ζ.B.- niederes Alkyl, oder Aralkyl,

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ζ. B. niederes Aralkyl sind; und Ar ist eine Arylgruppe,

τ—Bt—1 ©4ex—2—ifep-h-feiiyl-,—j-ed-eeii—^ea^sug-swe-is^ mono cyc-

lisches Aryl» ζ.B*" Phenyl, substituiertes Phenyl, ζ. B. substituiert durch ein Halogen» z.B. Chlor oder Brom, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, halo.-nied*Alkyl, z.B. £riflourmethyl oder Alkylsulphonyl, z.B. Methylsulphonyl, 2- oder 3-^uryl* 2- oder 3-Shienyl oder 2-, 3n"oder 4-Pyridyl»

Beispiel Ί' * .

Zu tOO ml Äthanol, gesättigt mit Ammoniak, fügt man 1,0 g 2~£ 2-(U-Acetoxj'-acetamido)acetamidoj7'--5-chlorbenzophenon unter Rühren zu. Man läßt es ungefähr 12 Stunden stehen. Man konzentriert im. Yakuum und löst den Rückstand in Benzol auf. Man kühlt ab und sammelt als einen heißen Feststoff 3~Acetamido-7-chlor-1i3~dlhydro-5~phenyl-.ßH-1,4-benzodiazepin~2-on_s Schmelzpunkt' 272-273⁰C, 0,65 Bi errechnet für C^^H₁₄OIE₅Q₂ ;* G, 62,29? H, 4*30; If, 12,8$, Gefunden! ö, 62,24$ ff, '431* ^* 123$·

Beispiel 2

Man löst 1g 3r-&^cetamido-7-chlor-1_?/-dihydro~5-phenyl- ^gH-1,4-ben.zodiazepin-2-on in Methanol_? welches überschüssigen öhloryrasserstof f enthält'.. Man verdünnt die lösung. mit Wässer und macht sie alkalisch mit Ammoniumhydroxyd, nachdem man vor Wasserzugabe..18 Stunden stehen ließ.

-10-

; Mo-"-. U45467

Man sammelt den Feststoff, der sich ausscheidet·und

,Umkristallisierung aus Äthanol, ergab 3-Amino-7-chi or-.1 ,p-

dihydro~5-phenyl-.^BM ,4-benzodiazepin-2~on, Schmelz-. punkt 2Ö2-2O3^OC", 'O,45 g.^:- · "■" ~ ' '■ '

'■ B e i s ρ i e j -3 ·

Man fügt langsam eine Aufschlämmung aus 2 g 2-/ 2-(j5T-AcetOX3raöetaniido)acetamido7'-5-chlorlJen2;ophenon in 20 ml Methanol zu 100 ml Methanol'zu, welches mit Ammoniak:'gesättigt ist b'e'i 50-60°. Man läßt es· 2 i/2 Stunden am Rückfluß. Man dampft die Lösung im Vakuum ein und verfährt wie in Beispiel 1· und erhält das gleiche Produkt (1,1 -g}.'- .

' Beispiel 4

•2-^~2-(ΪΓ-Ace toxyacetamido) acetamid q7~5-chlörbenzophe- non (t,0 g) wird bei 0° zu 100 ml Alkohol" zugegebenj welcher mit Ammoniak gesättigt ist, und 15 Stunden lang gerührt- Mach "ferdampfen des lo-sungsMittels im Vakuum wird der liicfcstand in Benzol ge löst und gekühlt. Der sich ergebende Niederschlag* Schmelzpunkt 125-150° 0,31'b) wird gesammelt und schnell umkristallisiert aus Acetonitril bis auf einen konstanten Schmelzpunkt , ■}40-142 unter Bildung von 2-(.2-Acetamido-2~amino-acet~ amido}-5-chlor-behzophenon (0 > i 3 g}· Analyse: erreohnet' für O₁₇H₁₆ClF₅O₃: ö, 59rO5; H, 4_f6?;^;K_s 12,15; Öl, 10,25-

(Jefundeii: O, 58,76; H, 4,40; Ή, 11,87; 01, 10,4.

Bei Erhitzung in Xylol während 2 i/2 Stunden wird diese Verbindung zu 3-Acetamido-7-ehlor-1 ,3 dihydro-5- ■ phenyl--2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on umgewandelt, Schmelzpunkt 272-273°0.

Beispiel 5

■ ι

- - 2. Gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 wird 7~0hlor-1,2*

dihydro-3- formamido-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-

3Lr-

on, Schmelzpunkt 243-245 0 zu 3-Amino-7-chior-1,#-

3 ' '
dihydro-5-phenyl-/H-1,4-benzodiazepin-2-on umgewandelt.

Beiapi, el. 6

Zu 2 1 Methanol, welches mit Ammoniak bei 25⁰O gesättigt ist, fügt man 1,5 1 -Methanol "und 70 g 2-,/""2-(35F-Ac et oxy- · acetamido)acetamido7-5~chlorbenzophenon zu und erhitzt die sich ergebende Lösung auf 60° während 2 Stunden. Man läßt sie 1 1/2 Stunden am Rückfluß. Man engt auf 350 ml ein bei atmosphärischem Druck und.kühlt ab auf 40°. Man fügt 8,4 ml Eisessigsäure zu, kühlt langsam unter Rühren auf 20°und■rührt 4 Stunden lang. Man kühlt auf 0° ab während einer Stunde und filtriert und wäscht den Filterkuchen mit 3 x 20 ml Methanol zur Erzielung · ■von 38,4 g 3-Acetamido-7-chlor-1j^-dihydro-S-phenyl-'2H-1,4~benzodiazepin~2-on/Schmelzpunkt 272-274 , unter

909807/1042 -..

.· > - I ti—

■■,-;■ ■-. ", ' ·. -ν" - · V 1445487

■.·'." · ■ —12- - '

Zersetzung.- Biese ¥erbin<iung hatte antikonvulsiTe' Eigen sclmften gezeigt bei.Versuchen mit · Versuchstieren*

Man fügt zu 50 mL koaazeatrierter Salssäufe-,10 g_;äes . . des Beispiels 6 in Portionsaiengen wenrencL. 5-

Minuten bei 25° -zu. Man rülprt »»' i 9 Stunden, -,pad

MOaIt auf 15° ab. Man'fügt 20 g Eis, -120 ml Wasser

35 al 'lamoniumbydroxyd' {unvollständige !isation) zu. Man rünrt.-eine" Stimde-«äasg bei 10. filtriert 8,6 g^ 3-Amino-7-chlor--1 ,J'-dilajdro-^ ^H-1 _J4-feenzodiazepi2iL-2-on-Ejäroc33lorid_J Schmelzpunkt . -204-205' * unter Zersetzung» UmJfcristallisation aus Was-.

ser ließ.den Senmelspunkt -as 211-212 · ansteigen.

v-f

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B e 1 a ν i- e 1 8

22,4 g 2-AmULnO-Z¹ _f5~dichlorben2;ophenon werden rait IT-Acetyl-li-acotoxyaminoacGtyl-cliloria (das durch nachfolgende Behandlung von 9,11 g H-IiydroxyaminoessigGäure mit Essigsäureanhydrid und iDhionylchlorid hergestellt wurde, wobei diese Yorbindung vorsichtig gehandhebt v/erden muß, da sie sich spontan zersetzen kann) vorsetzt · Das ölige Produkt, das hauptsächlich auG 2-/2-(lI-Acetoxyacetamido)-acotamido_7-5-chlorphGnyl-o-chlorphenyl-keton besteht, wird in 100 ml Methanol.golö^t und zu einer lösung von 400 ml Methanol» das bei O⁰G wasserfreiem Ammoniak gesättigt i3t, zugegeben. Roaktionsprodulct viird la Std. bei 27°ö stehengölacoon, filtriert und zur Eroekne gedampft, vroboi 12,7 g eines bei 150 bis 153⁰C scunelsenden Rohprodukte ο erlialten werden. Umkristallisation eines Seils-des RohprcSuktss aus Äthanol ergibt 2-^2-Acetaiaido-2-amino-acetamiao/-5-chlorphenyl-o-chlorphenyl-keton, .T^?» » 124 - 12β·°β. Analyse für 0^H₁₅IT₅O₃Ol₂

berechnet : C 53.70 H 3*98 S 11.05 Cl 18.65 ^cß> gefunden ι C 54.01 E 4.07 33" 11.09 Gl 13.4 i

Die Iiifrarot-Sketreii für das Rohprodukt und die analytisch reine Probe sind identisch.

B e is ρ i el 9 ·

7 j O g 2~/2-Acctamidp-2-amino~acetamido7—5-cIilQrp3ienyl--o-chlorphonyl-koton, ausgeschlämmt in 105 iil Methanol, worden tropfenweise mit 2,0 ml Eisessig /behandelt-. Pas -Gemisch wird 16 Std. auf einem Wasserbad von 79⁰O gerührt und heiß filtriert, wobei 3,3 g cyclisiertes Produkt vom ·-] , = 271-273⁰C, erhalten werden. Weitere 1,26 g des Produktes fallen aus dem Piltrat aus. Unkristallisation aus Äthanol ergibt 3-Acetainido-7-chior-5-'(o-chlorphenyl)-1 ,z~ dihydro-^H-1,4-benzodiasepin-2~on in I?orm von farblosen PriGmon, . 7. »■ 206-287^QC
'Analyse für C,«11^._vIT-O₂Cl^

ΐ) ο rechnet ι 0 56,37 H 3.62 IT 11.61 Cl 19*58 ■ $> \ gefunden : 0 56.38 H 3«61 U 11.62 Cl 19.3 &

Beispiel 10

' 2.295 S 3-Acetamido-7~Ghlor-5-(o-chlorphenyl)-1 _s2-dihydro-3H-1,4-~benzodia2iepi2i-=-2~on in 69 ml methanoüscher HGl, (hergestellt durch Sättigen von 4-6 ml MethanoX mit trockenem Ohlorviasserstoff "bei O⁰O und Verdünnen auf 69 ml) .werden in eiiiQr Stickstoff atmosphäre bei 27⁰O 22 Std. gerührt. Daa lösungsmittel wird abgedampft und der feste Eüclistand in Acetonitril aufgeschlämmt und filtriert, v/obei 1,647 geines "bei 215-216⁰O schmelzenden Produktes erhalten vrerdon.

SAD ÖRIQ5NAL

dem iJmicristallisieireii aus Hetlianol-Acctonitril α/ird

diazepin-2-Cüi· Bydroeliloria in loxm. Yon farblosen U

.Analyse 'fgj C
bereclmet ϊ ö 48.07 H 3.77 B" 11.21 Gl 23.3η $ 0 48.23 H 3,70 II 10.S6 Cl 28.00

S i '

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- tu -

Beispiel 11

phenon (hergestellt durch ITsasetsung τοη 2«(2-HalogeiiacetamM©)-5-cnlor-bensoplienoa mit lydroa^lamin) ₉ gelöst in 50 ml von speli-tralaaalytlßcher Reinheit, das 1,2 sol Pyrldin vnxrde tropfenweise mit 4₉22 g (30,0 ü;Mo1) Benfso^lc1£Lor Das BealcS;ion@^emisch wurde 2 StirnSen -bei 27⁰O das ausgefallene ^yridiB-b^droohloriä irniräe abfiltriert, 2)ss Piltrat wurde ssu einem gelben Öl eingedampft₀ welches im 50 sal Metlmnol gelöst und auf einmal su 150 ml Methanol, bei O⁰G mit trockemeia Asssaoniak gesättigt \mr_a zugegeben Die HeaktionsiSsung wurde unter SticketoffatEaoephär^ 5 Ständen bei 65°0 und anschließendM6 Stunden bei 27⁰O gertUart. Sas 3iö-.. sungemittel toMg in einem Eotationsrerdampfer yerja^t umd das eurUckbleibende gelbe öl wurde mehrere Male mit Äther behandelt . und von unlöslichen anorganischen Salsea abfiltriert. Eindampfen der vereinigten Itherfiltrate und Behandlung des Rückstands mit Acetonitril ergab insgesamt 2,04 g ^-Bensamido-T-chlor-i _B 2-dihydro-5-phenyl-3E-1_l>4-bensodiasepin-2-on. Each Kakristalli- sation aus Äeetonitril hatte die Verbindung einen Schmelzpunkt von 2 - 258 - 24O⁰CU

Analyse:

berechnet: C 67,78 $ H 4, Hf Cl 9,09 gefunden: 67,83 4,41 _ 9,0

Beispiel 12

Es morde la analoger Weise wie in Beispiel 1I₉ jedoch unter Ersatss des Bensoylchlorlds durcli 30 nJKol 3-Biienylp2Opioxiyl-= chlorid gearbeitet· iifacii Xßasetawng mit Ammoniak vrarae ia einer Ausbeute von 1,95 g 3-(3-Bienylpropionaeido)«7ⁱ'*cliloÄr-1_&2«>=difcydro-5-paenyi-3H-1 ,^-bensodiasepin-ZrOiierhaltenfS¹^ 230 - 232⁰C nach Umkristallisieren aus Äthanol. .

Analyse: C«	:4Ηί	20°	ISTjOj	4	,82 5«	• H	10	906	5δ Cl	85	48
berechnet:	C	68	"Äff"«	4	,64	s"	ίο	933		8,	40
gefunden: .		68
ί Η

Behandeln der nach Beispiel 11 oder 12 erhaltenen proäjUkte gemäß dem "Verfahren nach Beispiel 2 ergab ii-Araiuo-7 chlor-1 ,

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Claims (2)

7Q/sb ■ . 26, Mai 1966 Betrifft:', SaienteomelÄinig A 47 71.9 XM/12p - American-Home Products Corporation ·— - P Btintänspiü c h e

1.1 Verfahren sur Herstellung voa 5-Acylaiaido«5-aryl->1 _$ 2~di hydro-3H-1 _>4^rab©n2odiesepln-2«on-deri'vaten der allgemeinen

Ar

in der Σ -und Y Vfesserstoff, Chlor, Brom, einen un&ub« etituierten oder halogensubstituierten alipMtischen lenwass erst off rest mit bis su $ Kohlenstoffatoiien_? die iritro°- gruppe oder einen mit eines aliphatischen £ofclenw&@s@rstoffürest mit bis su 6 Kohlenetoffatosien substituierten' Sulfonylrest» R Wasserstoff * einen slipliatlschea Kohlenwasserstoffrest, oder einen arjrlsubstituierten alipliatiscnen KoäleMmeserstoff-· rest, mit bis su 9 Kohlenstoffatom@n₉ H¹ einen Acy !rest und Ar einen substituierten oder unsubstituierten monocyclleclien

9=09807/104 2

Unterlagen (Art 7 SI Abs.

2 Nr. l Satz 3 des Änderungsges. v. 4.9.1967)

^11! j] 1U 5467

Argrlrest bedeuten, dadurch ge&enn&elclinet, UaB sam ©im ent« spreohendes 2-[2~(Ii-AcyI

oder darüber su der gewünschten Verbindung der obigen meinen !Formel umsetst* oder bei niedrigerem üS@mp@ratursn ale oben angegeben susxtiehcra su ein^a entspredieiiäen 2-(2^=ACyItMIdO-2—aiaino'-a.oe'tssaldo)—phessyl—aarjlketoa UMsetisi;^ das san isolieren \iyifl anschliöBesad durcii Sei^fdr&t^ition su d©r binduns der obigen allgemeinen

BAD 9O9 8O7KtOi2

45/30/ur

3- ύτχϋ 1967

"Betrifft: Pa-SentsuiBieläiang A 47 719 ΤΨ&/12 ρ - AEP-3272-S'

AMEHXCAIT BQiSS PHOBUCSiS CtöEPQRMJIQir

PASMMiSBHlUGH 2

derivate gemäß Anspruch lormal R

HHS¹

dui:eli file

in der X ianä X Veeeer&toff, Chlor ₉ Brom» elaea oder lialogeneubstitiiisrten allplia1;Isciieii röst pit bis au 6 SJolileastoffatoiaea, öi© liitrogruppe eiaöa mit einem aliphatiseliea S:oli2eiiwass©rato^fxest mit Ms «ti 6 SoiH-eastedCfatömea siibsi;itui®rt-@2i SttlJuOBsrlreöt, E ¥a© «inen a.liplta.tiecli©a EoiilenwassesatofiTxsiat oflisr ©Iaen-a3^i~ sulisti-fcwie2?t©n alipi5ai;5.BeIi©33. Eofelenwassoratefrrsot iTiit Mg •9 EoM.©iistoffe;l;om©n_? E #ineii Aeylr^st imd Js¹ öi&sm oäer miaübßitifcuiörtQii laoB^cyclisöiieEi Ar^irest

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