DE1645920A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-5-aryl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-5-aryl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivatenInfo
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- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
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PATENTANWÄLTE
DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN DR. R. KOENIQSBERGER - DIPL-PHYS. R. HOLZBAUER
TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÖNCHEN 91139
BANKKONTO: BANKHAUS fcL>4FHÄUSER
B MU NCHEN 2, »W~w t-BRAUHAUSSTRASSE 4/hl
AHP-3272(a)-G
AMBRICM HOHE FROBUCSS CORPORATION
derivaten
(Auaeoheidung aus
-i,2-
, jeldung XYd/12p))
Die vorliegende Srfinäuiig betrifft ein Verfahren stur Herstellung neuer 3-Anil»ö»5-aryl-il ^«diiiyd.ro-ll^is^beneoäta-Bepin-4der
i vat en, die plmxmzeutisch "br ^n c-hl-r^ Terblndungen
darstelle?^
Das
der
formel
009030/21
—. 2 «■» "
in der Σ und 7 Wasserstoff, einen unsubstituierten oder
halogensubstituierten aliphatischen Xohlenwasserstoffrest
mit bis su 6 Kohlenstoff atomen» Chlor- oder Bromatome» die
Hitrogruppe oder einen mit einem aliphatischen Sohlenwasserstoff substituierten Sulfonylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen* R ein Wasserstoffatom» einen aliphatischen Kohlenwaseerstoffreet oder einen arylßi,büSituierten aliphatisohen
Ebhlenwasserstoffreet mit bis su 9 Kohlenstoffatomen» und
Ar einen substituierten oder unsubstituierten monooyclieohen
Axylrest bedeuten» besteht darinr da8 ein entsprechende3
3-Aoylamido-5-aE3rl-1,2-dihydro-3H«1»i-benzodiaaepin-a-onderivat: der allgemeinen formel
A3?
Am 5e« Χ? Y» ß mud A^ die oben
tmd H/ βλοβη Aeylreat darstellt, lo^ar ai.l4«tt
009839/217B
Bie ale Aasgangsfflaterial verwendeten 3-AcylaiEid®-5i-aiyl-112-tltliydro-3H-1 »4«ben«odiasepii*»-2-©ne weisen im allgemeinen die
physikalischen Eigenschaften auf, daß sie relativ hoohsohmelsende, weiße, kristalline feststoffe sind» itt wesentlichen unlöslich in Wasser, aber löslich in polaren !»«ingemitteln, wie niederen Alkanolen« Sie «eigen Ultraviolett-
und Infrarotspektren in Öbereinatiimuiig alt ihrer Struktur
und «eigen insbesondere eine Infrarotbande» die der exocyclischen Aminogruppe in 3-Stellung entspricht »Sie werden
meldung A 47 719 I?d/12p) beschriebenen Verfahren, hergestellt·
Gemäß der Erfindung kann ein 3«Acylamid©»5-&ryi-1 %2-diliydro·»
Sm. ©in 3-
dsxelk Sördrolyse» insbesondere
mit einer
i Alkenol; s«3
i Alkenol; s«3
d£©
sjitikonvulsive« ssisti^a
schäften und sind darüber Maaus ia
©äer xisuekelrelaxlerende 3-B^dro3^~5t
.önBodiacepin-2-οηβ, von denen einige EChar Verwemlbarkelt sind, überfUhrbar
schäften und sind darüber Maaus ia
©äer xisuekelrelaxlerende 3-B^dro3^~5t
.önBodiacepin-2-οηβ, von denen einige EChar Verwemlbarkelt sind, überfUhrbar
009839/2175
Die erfindungsgemäßen 3-Amino~5-aryl-1,2-dihydro~
3H-1 v4-benso&laBepin~2<-one der obigen allgemeinen Tunnel
kunnen daher in der Weise hergestellt werden, daß man 1)
ein entsprechendes 2~/fc^-a
arylketon der allgemeinen formel
R1
CH2 - K-OR1
in der X, ?, R, Ar und R die oben angegebene Bedeutung beaiteen» mit Ammoniak Torsugeweiee bei Zimmertemperatur oder
-. i !Cemperaturen bis su 50 bis 600O su einem entspreohenden
3-Aoylaaido-5*asyl-1,2-dihydro-3H-1 ^-bensodiasepin-g-on der
Ar und R die oben angegebene Bedeutung be-
oder bei niedrigeren Temperaturen als oben su einem entsprechenden 2-(2-Aoylaaide-
umeetet, das man isolieren
009839/2175
1845920
kann und das anschließend durch Jtonydratation sum 3«Aeylamido-5-aiyl-1,2-dihydro-3H~194~bensodiasepin-2--on ringgesonloeeen
wird,und 2) da« erhaltene 3-Aeylaaido-5-aryl-1,2™dlhyäro-3H»
1 t4-beneodla«epla-2-on untor Bilden Bedingungen hyärolyeierfc.
Di· 2-^2-(H-AoylojcyacylaHddo )-ao«aamidq/-ph*nylaryllcetone
kOnnen nach dem in der Patentschrift . «.. ·.. (Patentanmal~
dung A 46 104 I7b/12qu) beeobxiebenen Verfahren hergestellt
werden» d.h. durch Acylierung eines 2-(2-^ydroxyrs:i?
amidoJ-phenylarylketonB mit einem Aojlierungemit1«3i
Seeigeäureanhydrid, Acetylohlorid, Isopropylaoetat^
Xthylchlorformiat, t-Batoaor
Oarbo-tert.-butoxyr 3idc Bin
phenylarylketon kann *uroh Behanilisiig d®s g@©ig&9t@iä 2-(2-Halogenacetaaido)-pfe^cl-^ak«tüiiß mit ^rdro^rlamim, wie dies
in der besagten Patentb: i %· , . β α ·«,.
A 46 104 IVb/12 qu)
Hydrolye· eines ^-ÄoyliiiBido-'^i^äi^'äro-S* a^y2»° SSMs 4«
5 sas WÄ3Ä f©»iig®iist3® la lisilisacfiLu ^ts ©iaen
Oberer^ jS an
ta
009839/2176
würden, ieraieden werden attssen· Me feaperatiir 1st bei
dieser Reaktion sieht kritisch, sollte aber nicht so hoch oeln, dafi sie Sexsetsung dee gewünschten Endprodukte bewirkt
!te eilt· Ausbeuten sa gewährleisten, läßt asu das BtjrdrolyeereoktionsgeBleoh mehrere Stunden stehen·
Der Etst R kann Wasserstoff bedeutenB einen Alkylreet wie
s.B* Hethyl, ithyl, Propyl, Ieopropyl, n-Butyl oder Isolayl, einen Alkenylrest oder llkinjlzeirs ., wie JCIy 1,
MötSiellyl, Sxopazsrlf Propenyl und Tizyli einen Qyoloellyl*
rest« wie Oyolopropyl, Qyolob«tyl und Oyolopimtyl» oder
einen Arolkyl:?eat alt bis ara 9 Sohles8to££fetoment s*B·
Bensjl oder
den IU1VOr erwähnten iusgssgSTerbi&iiiagea fcöaae» die
Asyl- und Acjlo^ygn? >pen an desi Arj^ ex?ftoylaaido-Stioketof fato» gleich eä«i? vn^sDhleden seint d#r As/lr-est R loann bei-
stift niederes üuLanogrl @d#^ niederes
Aoetos^
tffc^ *-»afaUs sribstlttfi«rt«s mieder«« isoyl
t «B« E^jio^ eder-H^l&g#i^»$isf^lt B^iroylo
aie
BADORiGINAL
geaelJMtt Sasstlttttloii :. alt nicht etftxesdea Grupptn in
echle&eaen SteU&agen X und 7 «■ Sbenjrlzäng «ad. ebenso in
den Axylreeteu Ja? -vorliegen»
BeleplelUwelee kman der JftMS&ylxl&e Snbstlt&sssten X tsnd 7
tragen, «le nlefieree AUcyl, s«B. 5-Hetiixl, Halogen, s«B«
Chlor, 5-BroM, 4,5~Χϋβϋ2.οχτ «nA 5j6»J0ioblir, Fit ro» «·Β· 5«
StelXitag«
S'«l·
im f·» "4-i 5- ©der fe-
«reifen »i?--'- in tier »tatt-
imeabstitiiiert sein»
etltt&enten tragen,
liiart , oder eine
lilsislohtli^k
» die
mloht
füilenyl-, 2- odeif
•tin.
As? ä&öe.
iie
· ode» 2«» 3»
sein o&es?
Bier
let
tiaa
»la
2- oder
009839/21 7S
164592Q
Venn die Ausgangsmaterialien, wie oben erwähnt, substituiert
sind, tragen selbstverständlich die 3-Aaino-Etadverblndungen
die entsprechenden Substituents in den jeweiligen Stellungen·
Man löst 1 g S-Aoetamido-T-chlor-i ,a-dihydro-S-pheiiyl-JH-i ,4-benBOdiasepin-2-on in Methanol, welches überschüssigen Chlorwasserstoff enthält· Man laßt 18 Stunden stehen· Man verdünnt
die Lösung mit Wasser und nacht sie alkalisch alt immoniumhydrozyd· Hau sammelt den Teststoff, der sich aueeoheidet und
kristallisiert aus Äthanol um» wobei man 0,45 g 3-Amino«7-ohlor-
-3H-1 »4-ben8odiaeepln>2-on» Sohnelspunkt
2O2-2O5°0, erhält.
Gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 wird 7-Chlor-i ,2-dihydro-5-fornamido^5-phenyl-5H-194-bensodiasepln-2-on· Sohmelspunkt
243-2450O en 3-Amino-7-chlor-1 t2-dihydro-?-*phenjl-3H-1,4-ben8Odiaiepin-2->on umgewandelt·
Man fügt SU 50 ml konsentrierter Salssaure 10 g 3-Aoetamido-7-ohlor-1 ,a-dihydro-S-phtnyl-JH-i ,4-ben*odia*epin~2-on portionweise innerhalb von 5 Minuten bei 25° su. Man rührt 19 Stunden
0 0 9 8 3 9/2175 bad original
« t
und kühlt auf 15° ab. Man fügt 20 g Bis, 120 al Hasser und
vorsichtig 35 ml Ammcniuafaydroxyd (unvollständige neutralisation) en· Hon rührt eine Stunde bei 10° und filtriert
8,6 g 3-A»ino-7-ohlor-1,2^ifcydro-5-phenyl-3H-1,4-benaodiaeepin-2-on-hydroohlorid» SohmelBpunlrt 204-205° (Zers·) sb.
tfnkristallisation aus Wasser läßt den Schmelzpunkt auf
211-212° ansteigen. i
B e i s ρ i,e 1 ,4
2.295 g 5-iU)etanido-7^hloi>5-(o-ohlorpheivl)«1>2-dihydro-3H-1 ,^-bwJBpdioijepin-a-on in 69 al nethanolisoher HOl9 (hergestellt fiuroh Sättigen Iran 46 ml Msthanol Bit troolceneii CJhlor-
«asseretof f bei O0O und Ter&ttanen auf 69 al) werden in einer
StioketofffttMiephäre bei 270O 22 Std. gerührt. Bas lesungsaittel wird ctbgedAa^ft und der feste Rückstand in Acetonitril
«afgeeolsllnt und filtriert, wobei 1»647 g eines bei 211^ - ,
2166O BClm»lfm&9n Vxo&vikb®& ernalten werden·
iem m)crint^llinUnm me mthenQl-J&tämxtivil wird
i-a X&m we
3 S /
2 1 7 *AD ORfGINAi.
1-6-4 5-9-2
- ίο -
B e"'i s pi 2.04 g
dlß*epln-2-K>a werden nach des in Beispiel 1
Verfahren behandelt und ergeben 1,05 g 3»iaino-7-öblor^19
£ * 202-2030O.
ffi'fli A iff Pn*. Iff. Λ.
1*95 g 3»C3
f4-b©aBodiaiiepiii«2~O3i irexden, naoh dem in Beispiel 1
Yerfaliren behandelt und ergeben 0.95 β 3-
Ϊ « 202-2030O.
009839/21-75
Claims (1)
- _ - 11 -■ . . ■'■■■■.■£ a t e_n_1; &L. n_B id r ue hVerfahren isur Herstellung von 3~AMne~fi~a:^l~i»2-di3!^&r-"der allgemeinen :ltoxnel*in der X und X Wasserstoff« ©in®n msubstituiiarten ©dermit bis EU 6 K@lilanst6£fatosii@tie Ohlos- oder ^ nitrograpp© oder einen mit einem s.liphatisßfe@a stoff substituierten Salfonylrest. mit bis ^u 6 stoffatomen» R ein VasBearotoffstom* ©in@n aliptotieslien Xoh lenwasserstoff- oder ©inen ßr^lsubatituierten-..altpttfeieo&en Sonlenwasserstoffrest mit Ms mx 9 l@lilen@t@ffat@!i@n und Ar einen sübstitutierten ©d©r unsubstitaierten meno©joliseli@n Arylrest bedeuten» öa^ureb, geicenngeiabnet,, öaß man ein ent« sprechendes Ssepin-Z-on^derivat der allgemeinenR 0I- ^009 8 3 9/217 5in der X9 tf R und Ar die oben angegebene Bedeutung besitzen und R einen Aeylrest bedeutet, unter milden Bedingungen hydrolysiert. -l0098 3 9/2175
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