DE1645920A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-5-aryl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten - Google Patents

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DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN DR. R. KOENIQSBERGER - DIPL-PHYS. R. HOLZBAUER

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AHP-3272(a)-G

AMBRICM HOHE FROBUCSS CORPORATION

MBW YORK 17, MT.Y./USA Verfahren zur Herstellung von J-

derivaten

(Auaeoheidung aus

-i,2-

, jeldung XYd/12p))

Die vorliegende Srfinäuiig betrifft ein Verfahren stur Herstellung neuer 3-Anil»ö»5-aryl-il ^«diiiyd.ro-ll^is^beneoäta-Bepin-4der i vat en, die plmxmzeutisch "br ^n c-hl-r^ Terblndungen darstelle?^

Das

der

formel

009030/21

—. 2 «■» "

in der Σ und 7 Wasserstoff, einen unsubstituierten oder halogensubstituierten aliphatischen Xohlenwasserstoffrest mit bis su 6 Kohlenstoff atomen» Chlor- oder Bromatome» die Hitrogruppe oder einen mit einem aliphatischen Sohlenwasserstoff substituierten Sulfonylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen* R ein Wasserstoffatom» einen aliphatischen Kohlenwaseerstoffreet oder einen arylßi,büSituierten aliphatisohen Ebhlenwasserstoffreet mit bis su 9 Kohlenstoffatomen» und Ar einen substituierten oder unsubstituierten monooyclieohen Axylrest bedeuten» besteht darin_r da8 ein entsprechende3 3-Aoylamido-5-aE3rl-1,2-dihydro-3H«1»i-benzodiaaepin-a-onderivat: der allgemeinen formel

A3?

Am 5e« Χ? Y» ß mud A^ die oben

tmd H/ βλοβη Aeylreat darstellt, lo^ar ai.l4«tt

009839/217B

Bie ale Aasgangsfflaterial verwendeten 3-AcylaiEid®-5ⁱ-aiyl-112-tltliydro-3H-1 »4«ben«odiasepii*»-2-©ne weisen im allgemeinen die physikalischen Eigenschaften auf, daß sie relativ hoohsohmelsende, weiße, kristalline feststoffe sind» itt wesentlichen unlöslich in Wasser, aber löslich in polaren !»«ingemitteln, wie niederen Alkanolen« Sie «eigen Ultraviolett- und Infrarotspektren in Öbereinatiimuiig alt ihrer Struktur und «eigen insbesondere eine Infrarotbande» die der exocyclischen Aminogruppe in 3-Stellung entspricht »Sie werden

Torsngsweis· nach dem im Staaapatent . ... ... (Patentaa-

meldung A 47 719 I?d/12p) beschriebenen Verfahren, hergestellt·

Gemäß der Erfindung kann ein 3«Acylamid©»5-&ryi-1 %2-diliydro·»

Sm. ©in 3-

dsxelk Sördrolyse» insbesondere mit einer
i Alkenol; s«3

d£©

sjitikonvulsive« ssisti^a
schäften und sind darüber Maaus ia
©äer xisuekelrelaxlerende 3-B^dro3^~5^t
.önBodiacepin-2-οηβ, von denen einige EChar Verwemlbarkelt sind, überfUhrbar

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Die erfindungsgemäßen 3-Amino~5-aryl-1,2-dihydro~ 3H-1 _v4-benso&laBepin~2<-one der obigen allgemeinen Tunnel kunnen daher in der Weise hergestellt werden, daß man 1) ein entsprechendes 2~/fc^-a arylketon der allgemeinen formel

R¹

CH₂ - K-OR¹

in der X, ?, R, Ar und R die oben angegebene Bedeutung beaiteen» mit Ammoniak Torsugeweiee bei Zimmertemperatur oder -. i !Cemperaturen bis su 50 bis 60⁰O su einem entspreohenden 3-Aoylaaido-5*asyl-1,2-dihydro-3H-1 ^-bensodiasepin-g-on der

Ar und R die oben angegebene Bedeutung be- oder bei niedrigeren Temperaturen als oben su einem entsprechenden 2-(2-Aoylaaide-

umeetet, das man isolieren

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kann und das anschließend durch Jtonydratation sum 3«Aeylamido-5-aiyl-1,2-dihydro-3H~1₉4~bensodiasepin-2--on ringgesonloeeen wird,und 2) da« erhaltene 3-Aeylaaido-5-aryl-1,2™dlhyäro-3H» 1 _t4-beneodla«epla-2-on untor Bilden Bedingungen hyärolyeierfc.

Di· 2-^2-(H-AoylojcyacylaHddo )-ao«aamidq/-ph*nylaryllcetone kOnnen nach dem in der Patentschrift . «.. ·.. (Patentanmal~ dung A 46 104 I7b/12qu) beeobxiebenen Verfahren hergestellt werden» d.h. durch Acylierung eines 2-(2-^ydroxyrs:i? amidoJ-phenylarylketonB mit einem Aojlierungemit1«3i Seeigeäureanhydrid, Acetylohlorid, Isopropylaoetat^ Xthylchlorformiat, t-Batoaor Oarbo-tert.-butoxyr 3id_c Bin

phenylarylketon kann *uroh Behanilisiig d®s g@©ig&9t@iä 2-(2-Halogenacetaaido)-pfe^cl-^ak«tüiiß mit ^rdro^rlamim, wie dies in der besagten Patentb: i %· , . _{β α} ·«,. A 46 104 IVb/12 qu)

Hydrolye· eines ^-ÄoyliiiBido-'^i^äi^'äro-S* a^y2»° SSMs 4«

⁵ sas WÄ3Ä f©»iig®iist3® la lisilisacfiLu ^ts ©iaen Oberer^ jS an

ta

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würden, ieraieden werden attssen· Me feaperatiir 1st bei dieser Reaktion sieht kritisch, sollte aber nicht so hoch oeln, dafi sie Sexsetsung dee gewünschten Endprodukte bewirkt !te eilt· Ausbeuten sa gewährleisten, läßt asu das BtjrdrolyeereoktionsgeBleoh mehrere Stunden stehen·

Der Etst R kann Wasserstoff bedeuten_B einen Alkylreet wie s.B* Hethyl, ithyl, Propyl, Ieopropyl, n-Butyl oder Isolayl, einen Alkenylrest oder llkinjlzeirs ., wie JCIy 1, MötSiellyl, Sxopazsrlf Propenyl und Tizyli einen Qyoloellyl* rest« wie Oyolopropyl, Qyolob«tyl und Oyolopimtyl» oder einen Arolkyl:?eat alt bis ara 9 Sohles8to££fetomen_t s*B· Bensjl oder

den IU¹VOr erwähnten iusgssgSTerbi&iiiagea fcöaae» die Asyl- und Acjlo^ygn? >pen an desi Arj^ ex?ftoylaaido-Stioketof fato» gleich eä«i? vn^sDhleden seint d#r As/lr-est R loann bei- stift niederes üuLanogrl @d#^ niederes

Aoetos^

tffc^ *-»afaUs sribstlttfi«rt«s mieder«« isoyl t «B« E^jio^ eder-H^l&g#i^»$isf^lt B^iroylo

aie

BADORiGINAL

geaelJMtt Sasstlttttloii :. alt nicht etftxesdea Grupptn in echle&eaen SteU&agen X und 7 «■ Sbenjrlzäng «ad. ebenso in den Axylreeteu Ja? -vorliegen»

BeleplelUwelee kman der JftMS&ylxl&e Snbstlt&sssten X tsnd 7 tragen, «le nlefieree AUcyl, s«B. 5-Hetiixl, Halogen, s«B« Chlor, 5-BroM, 4,5~Χϋβϋ2.οχτ «nA 5j6»J0ioblir, Fit ro» «·Β· 5«

StelXitag«

S'«l·

im f·» "4-i 5- ©der fe- «reifen »i?--'- in tier »tatt-

imeabstitiiiert sein»

etltt&enten tragen,

liiart , oder eine

lilsislohtli^k » die

Seet eela_f des

mloht

füilenyl-, 2- odeif •tin.

As? ä&öe. iie

· ode» 2«» 3»

sein o&es?

Bier

let

tiaa

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2- oder

009839/21 7S

164592Q

Venn die Ausgangsmaterialien, wie oben erwähnt, substituiert sind, tragen selbstverständlich die 3-Aaino-Etadverblndungen die entsprechenden Substituents in den jeweiligen Stellungen·

Beispiel 1

Man löst 1 g S-Aoetamido-T-chlor-i ,a-dihydro-S-pheiiyl-JH-i ,4-benBOdiasepin-2-on in Methanol, welches überschüssigen Chlorwasserstoff enthält· Man laßt 18 Stunden stehen· Man verdünnt die Lösung mit Wasser und nacht sie alkalisch alt immoniumhydrozyd· Hau sammelt den Teststoff, der sich aueeoheidet und kristallisiert aus Äthanol um» wobei man 0,45 g 3-Amino«7-ohlor-

-3H-1 »4-ben8odiaeepln>2-on» Sohnelspunkt

2O2-2O5°0, erhält.

Beispiel 2

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 wird 7-Chlor-i ,2-dihydro-5-fornamido^5-phenyl-5H-1₉4-bensodiasepln-2-on· Sohmelspunkt 243-245⁰O en 3-Amino-7-chlor-1 _t2-dihydro-?-*phenjl-3H-1,4-ben8Odiaiepin-2->on umgewandelt·

Beispiels

Man fügt SU 50 ml konsentrierter Salssaure 10 g 3-Aoetamido-7-ohlor-1 ,a-dihydro-S-phtnyl-JH-i ,4-ben*odia*epin~2-on portionweise innerhalb von 5 Minuten bei 25° su. Man rührt 19 Stunden

0 0 9 8 3 9/2175 bad original

« t

und kühlt auf 15° ab. Man fügt 20 g Bis, 120 al Hasser und vorsichtig 35 ml Ammcniuafaydroxyd (unvollständige neutralisation) en· Hon rührt eine Stunde bei 10° und filtriert 8,6 g 3-A»ino-7-ohlor-1,2^ifcydro-5-phenyl-3H-1,4-benaodiaeepin-2-on-hydroohlorid» SohmelBpunlrt 204-205° (Zers·) sb. tfnkristallisation aus Wasser läßt den Schmelzpunkt auf 211-212° ansteigen. i

B e i s ρ i,e 1 ,4

2.295 g 5-iU)etanido-7^hloi>5-(o-ohlorpheivl)«1_>2-dihydro-3H-1 ,^-bwJBpdioijepin-a-on in 69 al nethanolisoher HOl₉ (hergestellt fiuroh Sättigen Iran 46 ml Msthanol Bit troolceneii CJhlor- «asseretof f bei O⁰O und Ter&ttanen auf 69 al) werden in einer StioketofffttMiephäre bei 27⁰O 22 Std. gerührt. Bas lesungsaittel wird ctbgedAa^ft und der feste Rückstand in Acetonitril «afgeeolsllnt und filtriert, wobei 1»647 g eines bei 21¹^ - ,

216⁶O BClm»lfm&9n Vxo&vikb®& ernalten werden·

iem m)crint^llinUnm me mthenQl-J&tämxtivil wird

i-a X&m we

3 S /

2 1 7 *AD ORfGINAi.

1-6-4 5-9-2 - ίο -

B e"'i s pi 2.04 g

dlß*epln-2-K>a werden nach des in Beispiel 1 Verfahren behandelt und ergeben 1,05 g 3»iaino-7-öblor^1₉

£ * 202-203⁰O.

ffi'fli A iff Pn*. Iff. Λ.

1*95 g 3»C3

_f4-b©aBodiaiiepiii«2~O3i irexden, naoh dem in Beispiel 1 Yerfaliren behandelt und ergeben 0.95 β 3-

Ϊ « 202-203⁰O.

009839/21-75

Claims (1)

1. _ - 11 -■ . . ■'■■■■.■

   £ a t e_n_1; &_L. n_B id r ue h

   Verfahren isur Herstellung von 3~AMne~fi~a:^l~i»2-di3!^&r-"

   der allgemeinen _:ltoxnel*

   in der X und X Wasserstoff« ©in®n msubstituiiarten ©der

   mit bis EU 6 K@lilanst6£fatosii@ti_e Ohlos- oder ^ nitrograpp© oder einen mit einem s.liphatisßfe@a stoff substituierten Salfonylrest. mit bis ^u 6 stoffatomen» R ein VasBearotoffstom* ©in@n aliptotieslien Xoh lenwasserstoff- oder ©inen ßr^lsubatituierten-..altpttfeieo&en Sonlenwasserstoffrest mit Ms mx 9 l@lilen@t@ffat@!i@n und Ar einen sübstitutierten ©d©r unsubstitaierten meno©joliseli@n Arylrest bedeuten» öa^ureb, geicenngeiabnet,, öaß man ein ent« sprechendes S

   sepin-Z-on^derivat der allgemeinen

   R ₀

   I- ^

   009 8 3 9/217 5

   in der X₉ t_f R und Ar die oben angegebene Bedeutung besitzen und R einen Aeylrest bedeutet, unter milden Bedingungen hydrolysiert. -^l

   0098 3 9/2175