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GEBIET DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Phthalocyaninpyridiniumsalzes, ein Phthalocyaninpyridiniumsalz, das durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung erhältlich ist, die Herstellung eines antimikrobiellen Handschuhs, der das Phthalocyaninpyridiniumsalz aufweist, und einen antimikrobiellen Handschuh, der durch das Verfahren erhältlich ist.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Schutzhandschuhe werden in Krankenhäusern, pharmazeutischen Betrieben, Lebensmittelbetrieben, Küchen und sogar an öffentlichen Orten häufig verwendet. Handschuhe werden im Allgemeinen aus einem Polymerharz hergestellt. Ein sogenannter Vinylhandschuh wird beispielsweise unter Verwendung von Polyvinylchlorid (PVC) als Hauptbestandteil hergestellt. Herkömmlicherweise werden durch die Verwendung eines Schutzhandschuhs Bakterien von der Hand des Benutzers isoliert, um das Risiko einer bakteriellen Kontamination zu verringern. Da die an der Oberfläche des Handschuhs anhaftenden Bakterien nicht abgetötet werden, können sich Bakterien oder andere Mikroben auf der Handschuhoberfläche verbreiten. Daher kann der Handschuh zu einer neuen Kontaminationsquelle werden.
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Singulett-Sauerstoff-Generatoren sind dafür bekannt, dass sie Mikroorganismen abtöten. Singulett-Sauerstoff hat eine höhere Energie als Sauerstoff im Grundzustand, dem Triplett-Zustand. Die Singulett- und Triplett-Zustände von Sauerstoff unterscheiden sich dadurch, dass der Singulett-Zustand zwei Elektronen mit antiparallelen Spins und der Triplett-Zustand ein nicht gekoppeltes Elektronenpaar mit parallelen Spins aufweist. Der Singulett-Sauerstoff unterscheidet sich vom Triplett-Sauerstoff auch dadurch, dass er eine hochreaktive Spezies mit einer Lebensdauer von einigen Mikrosekunden bis zu mehreren hundert Mikrosekunden ist. Während seiner Lebensdauer hat Singulett-Sauerstoff das Potenzial, zu reagieren, bevor er deaktiviert wird, und hat daher eine Vielzahl von Anwendungen, einschließlich antimikrobieller Anwendungen wie in medizinischen Handschuhen.
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Ungeachtet des Herstellungsverfahrens können üblicherweise verwendete Singulett-Sauerstoff-Generatoren immer noch Probleme mit der Löslichkeit, der Aggregation, der Effizienz der Singulett-Sauerstoff-Erzeugung, der insgesamt unbefriedigenden antimikrobiellen Aktivität und der Stabilität aufweisen. Je nach antimikrobiellem Wirkstoff kann es sein, dass bei seinem Herstellungsverfahren toxische Reagenzien verwendet werden.
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Es besteht daher die Notwendigkeit, solche Probleme zu überwinden und die einfache und sichere Synthese, die Haltbarkeit des Produkts, die effektive und effiziente antimikrobielle Aktivität sowie die Sicherheit für den Anwender zu optimieren.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von Phthalocyaninpyridiniumsalz zur Verfügung, wobei das Verfahren umfasst:
- (a) Umsetzen von Phthalocyaninpyridinium mit einem Alkylierungsmittel, und
- (b) Ionenaustausch mit einem anionischen Gegenion.
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AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von polysubstituierten Phthalocyaninverbindungen zur Verfügung, die zur Erzeugung von Singulett-Sauerstoff verwendet werden können. Der Phthalocyanin-Kern kann aus Aluminium, Titan oder Zink bestehen. Bei Verwendung von Aluminium oder Titan kann das Aluminium zusätzlich durch eine Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Hydroxygruppe, Sauerstoff oder Halogen substituiert sein.
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Aluminium und Zink werden gewählt, weil sie bei der Erzeugung von Singulett-Sauerstoff effizienter sind als andere Metalle wie Kupfer oder Nickel und weil sie relativ klein sind und daher leicht in das Phthalocyanin eingebracht werden können, wobei die Reaktionen unter Luftbedingungen und in guter Ausbeute ablaufen, im Gegensatz zu anderen Metallen wie etwa bei Verwendung von SiCl4, und weil sie in großen Mengen leicht verfügbar sind. Das zentrale Metallatom beeinflusst auch die Position des Absorptionsmaximums des Phthalocyanins, und Zink und Aluminium werden in den Verbindungen bevorzugt, da ihre Absorption im sichtbaren Bereich des Spektrums liegt, insbesondere zwischen 600 und 700 nm. Die hier beschriebenen Zinkverbindungen sind besonders bevorzugt.
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Bei den Phthalocyaninen der vorliegenden Erfindung ist jeder der anhängenden organischen Reste, die über Sauerstoff an den Phthalocyanin-Kern gebunden sind, unabhängig voneinander aus N-alkyliertem Pyridinium oder Pyridinium ausgewählt, so dass ein Phthalocyanin-Kern zwei oder mehr verschiedene organische Reste tragen kann. Beispiele für N-alkylierte Pyridine sind 3-Hydroxy-1-methylpyridin-1-ium, 3-Hydroxy-1-ethylpyridin-1-ium, 3-Hydroxy-1-propylpyridin-1-ium.
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Ferner weisen die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Phthalocyanine vorzugsweise Substituenten am Phthalocyanin-Kern in der Alpha-Position benachbart zum Phthalocyanin-Kern auf (z. B. Positionen 1, 5, 12 und 13 in Formel 1). Diese Alpha-Substitution vermindert die Aggregation des Phthalocyanins. Es ist bekannt, dass Aggregation die Effizienz der Singulett-Sauerstoff-Erzeugung verringert. Daher verhindert diese Struktur die Aggregation und erhöht die Effizienz der Singulett-Sauerstoff-Erzeugung und damit die antimikrobielle und andere Aktivität. Um dies zu demonstrieren, wurde das Phthalocyanin I (siehe Beispiel 1 unten) mit einem Analogon verglichen, bei dem der Oxypyridinium-Rest in der Beta-Position an den Phthalocyanin-Kern gebunden war (Positionen 3, 6, 11 und 14 in Formel 1). Jeweils 25 mg wurden in 1 l Wasser aufgelöst und die UV/Licht-Absorption verglichen. Aus den nachstehenden Spektren ist ersichtlich, dass das Alpha-Substitutionsmuster zu einer viel höheren Population des monomeren Phthalocyanins (hier ca. 675 nm) im Vergleich zum aggregierten Phthalocyanin (hier ca. 640 nm) führt als die Beta-Substitution, die das Aggregat (hier ca. 635 nm) begünstigt.
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Diese Verwendung der Alpha-Substitution ist daher neu und erfinderisch gegenüber dem Beta-Substitutionsmuster.
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Darüber hinaus haben die vorliegenden Erfinder nach umfangreichen Untersuchungen festgestellt, dass die hier beschriebenen Moleküle weitere wünschenswerte Eigenschaften aufweisen. Sie sind thermisch stabiler und auch beständiger gegenüber einem radikalischen Abbau als handelsübliche Analoga wie Tinolux BBS und Tinolux BMC.
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Das Phthalocyanin gemäß der vorliegenden Erfindung hat eine Struktur mit der folgenden Formel:
R=R'(a) oder R"(b)
R' über Sauerstoff gebundenes Pyridyl
R" über Sauerstoff gebundenes N-alkyliertes Pyridinium worin:
- M ausgewählt ist aus Aluminium, Titan oder Zink,
- R" über ein Sauerstoffatom an eine Pyridingruppe gebunden ist, von der mindestens eine über eine kationische Ladung verfügt, und es sich bei den übrigen peripheren Kohlenstoffatomen um einen unsubstituierten organischen Rest handelt,
- a + b = 4
- b = 1 bis 4
- X = Cl-, Br-, I-, Methansulfonat, Ethansulfonat, Formiat, Acetat oder ein anderes anorganisches oder organisches Gegenion oder eine Mischung davon;
- und
- wobei die Alkylierung am Pyridin-Stickstoff gegebenenfalls ein verzweigtes C1-C8-Alkyl ist.
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Das Phthalocyanin kann auch die folgende Formel haben:
R'(a) oder R"(b)
R' über 3-Sauerstoff gebundenes Pyridyl
R" über 3-Sauerstoff gebundenes N-alkyliertes
Pyridinium
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Am meisten bevorzugt ist Tetrapyridyloxyzinkpthalocyanin mit der folgenden Formel:
wobei die mittlere durchschnittliche Gesamtzahl der alkylierten Pyridine 2 bis 4, vorzugsweise 3 bis 4 beträgt. Das bevorzugte Gegenion „X“ ist Iodid aufgrund der Löslichkeit und der physikalischen Eigenschaften dieses Salzes.
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Bei den Phthalocyaninen der vorliegenden Erfindung ist jeder der anhängenden organischen Reste, die über Sauerstoff an den Phthalocyanin-Kern gebunden sind, unabhängig voneinander aus N-alkyliertem Pyridinium oder Pyridinium ausgewählt, so dass ein Phthalocyanin-Kern zwei oder mehr verschiedene organische Reste tragen kann. Beispiele für N-alkylierte Pyridine sind 3-Hydroxy-1-methylpyridin-1-ium, 3-Hydroxy-1-ethylpyridin-1-ium, 3-Hydroxy-1-propylpyridin-1-ium.
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In der bevorzugten Gruppe solcher Phthalocyanine beträgt die Gesamtzahl der kationischen Substituenten 2 bis 4 und vorzugsweise 3 bis 4. Die hier beschriebenen Verbindungen können eine Ladung von mindestens +1 und bis zu +4, vorzugsweise +2 bis +4 und besonders bevorzugt +3 bis +4 aufweisen. Geeignete Gegenionen für die N-alkylierten Pyridine sind unter anderem Iodid, Chlorid, Bromid, Methansulfonat, Toluolsulfonat, Acetat und Hexafluorphosphid, ohne drauf beschränkt zu sein.
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Das in der vorliegenden Erfindung verwendete antimikrobielle Mittel kann durch Licht aktiviert werden und bietet eine anhaltende Freisetzung von Singulett-Sauerstoff aus dem Handschuh. Es ist bekannt, dass Singulett-Sauerstoff ein starkes antimikrobielles Mittel ist, das die meisten Bakterien abtötet. Der Vorteil von Singulett-Sauerstoff erzeugenden Farbstoffen besteht darin, dass sie katalytisch wirken und sich im Laufe der Zeit nicht erschöpfen, und dass der von ihnen freigesetzte Singulett-Sauerstoff aufgrund seiner sehr kurzen Halbwertszeit von typischerweise wenigen Mikrosekunden nicht persistent ist. Dies hat große Vorteile in Bezug auf die Toxizität und das Potenzial für die Entwicklung resistenter Organismen.
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Die Phthalocyanine der Formel 1 können hergestellt werden, indem man:
- (1) substituiertes 1,2-Dicyanobenzol der Formel 2:
worin Z ausgewählt ist aus Chlor, Brom und Iod oder Nitro und sich in der 3-Position (alpha) zu einer der CN-Gruppen befindet,
mit - (2) einer Verbindung Pyridin-OH zur Reaktion bringt, wobei die Gruppe Z durch Pyridin-O-Gruppen ersetzt wird, um eine Verbindung der Formel (3) zu bilden:
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Anschließend können eine oder mehrere 1,2-Dicyanobenzolverbindungen der Formel 3 oder eine Kombination aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel 3 und 1,2-Dicyanobenzol mit einem geeigneten Metall oder Metallsalz, gegebenenfalls in einer inerten Flüssigkeit bei erhöhter Temperatur, zu einem Phthalocyanin der Formel 1 umgesetzt werden.
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Solche Reaktionen sind in
GB 1489394 ,
GB 2200650 und
DE 2455675 ausführlich beschrieben.
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Im Herstellungsverfahren wird die Alkylierung der Pyridingruppen zuletzt durchgeführt. Wenn das Verfahren nicht vollständig durchgeführt wird, können einige der Pyridylsubstituenten nicht alkyliert und ungeladen bleiben. Das Verfahren kann durch Temperatur und Stöchiometrie modifiziert werden, um einen höheren oder niedrigeren Grad der endgültigen Alkylierung zu erreichen.
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Bei solchen Alkylierungsschritten kann es jedoch sein, dass giftige Reagenzien verwendet werden. Dimethylsulfat ist krebserregend für den Menschen und steht wegen seiner Toxizität auf der ECHA-Liste der besonders besorgniserregenden Stoffe (ECHA = Europäische Chemikalienagentur). Außerdem würde Dimethylsulfat nicht das erforderliche Halogenid, wie z. B. Iodid, als Gegenion liefern. Methyljodid würde das richtige Gegenion liefern, ist aber als Karzinogen der Klasse 2 der IARC (International Agency for Research on Cancer, Teil der WHO) toxikologisch bedenklich. Darüber hinaus ist Methyljodid sehr flüchtig und erfordert teure technische Kontrollen für seine industrielle Handhabung und sicheren Einschluss.
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Die vorliegende Erfindung bietet daher auch alternative Herstellungsverfahren, die die Verwendung solcher toxischen Reagenzien vermeiden, bei denen die Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel wie Sulfonaten oder Carbonaten, vorzugsweise Methylierungsmitteln, am meisten bevorzugt Methyl-p-Toluolsulfonat, durchgeführt wird. Dieses Reagenz birgt kein gemeldetes Karzinogenitätsrisiko und kann aufgrund seines niedrigen Dampfdrucks als leicht handhabbare Flüssigkeit industriell eingesetzt werden. Das Phthalocyaninpyridiniumtosylat, das sich zunächst bildet, liefert eine inakzeptable physikalische Form als klebriger Gummi. Zum Beispiel im Falle von Phthalocyaninpyridiniumjodid kann nach der vorliegenden Erfindung ein Gegenionenaustausch durch Abschrecken der Reaktion mit einer Lösung aus einem Jodidsalz oder Jod erreicht werden.
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Die Verwendung einer Halogenidlösung wie z. B. Iodid ist ein Vorteil der vorliegenden Erfindung. Für solche Gegenionenaustauschvorgänge wäre die Verwendung eines Ionenaustauschharzes am typischsten. Dies hat jedoch den Nachteil, dass eine verdünnte Lösung des schwer löslichen Produkts hergestellt und ein teures Harz verwendet werden muss, das in der Iodidform nicht ohne weiteres im Handel erhältlich ist. Das Erfordernis, eine verdünnte Lösung mit dem Harz zu verwenden, wäre daher in der kommerziellen Herstellung sehr ineffizient.
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Darüber hinaus kommt das Verfahren der vorliegenden Erfindung, bei dem das Pyridylphthalocyanin als Zwischenprodukt in die Alkylierungsreaktion mit Sulfonat oder Carbonat, vorzugsweise Methyl-p-Toluolsulfonat, überführt werden kann, ohne einen separaten Trocknungsschritt aus. Pyridylphthalocyanin wird durch Zyklisierung von Pyridylphthalonitril auf herkömmliche Weise gebildet, die dem Fachmann gut bekannt ist. Nach der Zyklisierung wird das Pyridylphthalocyanin mit einem Anti-Lösungsmittel ausgefällt. Ein solches Anti-Lösungsmittel kann Wasser, ein Keton, ein Ester oder ein aromatisches Lösungsmittel oder vorzugsweise ein alkoholisches Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder ein Propanol-Isomer sein. Die Trocknung des „nassen Kuchens“ aus Pyridylphthalocyanin kann langwierig sein, was die Herstellungszykluszeiten erheblich beeinträchtigt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde ferner erkannt, dass der „nasse Kuchen“ ohne Trocknung direkt dem Alkylierungsreaktionsmedium zugeführt werden kann. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde auch festgestellt, dass die Alkylierungsreaktion insbesondere dann erfolgreich verläuft, wenn das überschüssige Anti-Lösungsmittel zunächst durch Destillation entfernt wird. Das Methylierungsmittel wie z. B. Sulfonat oder Carbonat, vorzugsweise Methyl-p-Toluolsulfonat, kann dann zugegeben werden, und die Alkylierungsreaktion verläuft so, dass eine Phthalocyaninpyridiniumverbindung, wie z. B. ein Iodid, ohne Beeinträchtigung entsteht. Diese Erfindung verkürzt die Herstellungszykluszeit und senkt die Kosten erheblich.
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Das nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellte antimikrobielle Mittel kann zur Beschichtung medizinischer Handschuhe verwendet werden, die einen wirksamen und kontinuierlichen antimikrobiellen Schutz bieten. Darüber hinaus werden die physikalischen Eigenschaften des Handschuhs nicht wesentlich beeinträchtigt.
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Während die Erfindung in Bezug auf das beschrieben wurde, was derzeit als die praktischsten und am meisten bevorzugten Ausführungsformen angesehen wird, sollte klar sein, dass die Erfindung nicht auf die offenbarten Ausführungsformen beschränkt sein muss. Im Gegenteil, verschiedene Modifikationen und ähnliche Anordnungen sollen im Umfang der beigefügten Ansprüche enthalten sein, denen die breiteste Auslegung zugestanden wird, um alle solche Modifikationen und ähnliche Strukturen zu umfassen.
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Die vorliegende Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht, aber in keiner Weise eingeschränkt.
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BEISPIELE
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Beispiel 1 - Herstellung von Phthalocyaninpyridiniumiodid I aus Pyridylphthalocyanin II unter Verwendung von Methyl-p-Toluolsulfonat und Lithiumiodid
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Zu NMP (360 g) werden Pyridylzinkphthalocyanin II (140 g, 1 Moläquivalent, 0,147 Mol) und Methyl-p-Toluolsulfonat (120 g, 0,644 Mol, 4,4 Moläquivalente) gegeben. Die Reaktion wird gerührt und 20 Stunden lang auf 107 bis 111 °C (Gefäßinnentemperatur) erhitzt und dann auf 50 bis 60 °C (Gefäßinnentemperatur) abgekühlt. In der Zwischenzeit wird einem zweiten Gefäß Isopropanol (14 Vol., 2000 ml) und Lithiumiodidtrihydrat (125 g = 0,668 Mol = 4,54 Moläquivalente) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird in das zweite Gefäß überführt, um das Rohprodukt auszufällen, das durch Filtration isoliert und mit weiterem Isopropanol gewaschen wird. Der feuchte Kuchen des Rohprodukts wird in ein Gefäß mit Isopropanol (8 Vol., 1100 ml) und Lithiumiodidtrihydrat (35 g, 0,187 Mol, 1,27 Moläquivalent) überführt. Die Aufschlämmung wird auf 80 bis 83 °C (Gefäßinnentemperatur) erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Endprodukt wird durch Filtration isoliert und mit weiterem Isopropanol gewaschen, bevor es im Ofen getrocknet wird.
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Beispiel 2 - Herstellung von Phthalocyaninpyridiniumiodid I aus Pyridylphthalonitril III ohne Trocknung des Zwischenprodukts
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Zu 2-Ethylhexanol (242 g) wird 3-(Oxypyridyl)phthalonitril (145 g, 0,656 Mol, 1 Moläquivalent) zugegeben und das Gefäß wird mit Inertgas gespült. Zinkchlorid wird zugegeben (21 g, 0,154 Mol, 94 % der theoretischen Menge), gefolgt von DBU (51 g, 0,335 Mol, 0,51 Moläquivalente). Die Reaktion wird mindestens 16 Stunden lang auf ca. 107 °C (Gefäßinnentemperatur) erhitzt. Die Reaktion wird abgekühlt und Isopropylalkohol (1600 ml) in das Reaktionsgemisch gegeben. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Pyridylzinkphthalocyanin II durch Filtration isoliert und mit weiterem Isopropanol gewaschen. Der rohe, nasse Kuchen aus Pyridylzinkphthalocyanin II wird in NMP (360 g) gegeben und auf 80 °C erhitzt. Das mit dem nassen Kuchen mitgeführte Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Anschließend wird p-Toluolsulfonat (120 g = 0,644 Mol = 4,4 Moläquivalente) zugegeben. Die Reaktion wird gerührt und 20 Stunden lang auf 107 bis 111 °C (Gefäßinnentemperatur) erhitzt und dann auf 50 bis 60 °C (Gefäßinnentemperatur) abgekühlt. In der Zwischenzeit werden in ein zweites Gefäß Isopropanol (14 Vol., 2000 ml) und Lithiumiodidtrihydrat (125 g = 0,668 Mol = 4,54 Moläquivalente) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird in das zweite Gefäß überführt, um das Rohprodukt auszufällen, das durch Filtration isoliert und mit weiterem Isopropanol gewaschen wird. Der feuchte Kuchen des Rohprodukts wird in ein Gefäß mit Isopropanol (8 Vol., 1100 ml) und Lithiumiodidtrihydrat (35 g, 0,187 Mol, 1,27 Moläquivalente) überführt. Die Aufschlämmung wird auf 80 bis 83 °C (Gefäßinnentemperatur) erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Endprodukt wird durch Filtration isoliert und mit weiterem Isopropanol gewaschen, bevor es im Ofen getrocknet wird.
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Beispiel 3 - Herstellung von Phthalocyaninpyridinium mit dem p-Toluolsulfonat-Gegenion
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Zu NMP (18,10 g) werden Pyridylzinkphthalocyanin II (7,25 g, 1 Moläquivalent, 0,0076 Mol) und Methyl-p-Toluolsulfonat (6,22 g, 0,0334 Mol, 4,4 Moläquivalente) gegeben. Die Reaktion wird gerührt und 20 Stunden lang auf 107 bis 111 °C (Gefäßinnentemperatur) erhitzt und dann auf 50 bis 60 °C (Gefäßinnentemperatur) abgekühlt. In der Zwischenzeit wird in ein zweites Gefäß Isopropanol (14 Vol., 102 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird in das zweite Gefäß überführt, um das Rohprodukt auszufällen. Das Produkt fällt als klebrige Masse aus. Bei der üblichen Isolierung durch Filtration fließt nicht die gesamte klebrige Masse aus dem Reaktionskolben, sondern bleibt an den inneren Oberflächen haften. Das p-Toluolsulfonat-(„Tosylat“)-Gegenion führt also nicht zu einem Produkt mit geeigneten physikalischen Eigenschaften für die Herstellung.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- GB 1489394 [0021]
- GB 2200650 [0021]
- DE 2455675 [0021]
