CH661926A5

CH661926A5 - As-triazin-derivate und verfahren zur herstellung von as-triazin-derivaten.

Info

Publication number: CH661926A5
Application number: CH4404/84A
Authority: CH
Inventors: Andras Dr Messmer; Sandor Dr Batori; Gyoergy Dr Hajos; Pal Dr Benko; Laszlo Dr Pallos; Lujza Dr Petoecz; Katalin Dr Grasser; Ibolya Dr Kosoczky
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1983-09-20
Filing date: 1984-09-14
Publication date: 1987-08-31
Also published as: ATA298684A; JPS6089483A; FI843686A0; IT1176741B; SE8802192D0; IT8422746A1; BE900597A; US4697013A; PL145722B1; DK447184A; DK447184D0; YU162084A; HU190503B; SU1530094A3; SE8404720D0; DE3434553C2; NO843754L; NL8402889A; NO162559B; PL145043B1

Description

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff mindestens eine neue Verbindung der allgemeinen Formel (I) (worin R2 Halogen bedeutet und Rj, A" und Z die obige Bedeutung haben) und geeignete inerte feste oder flüssige pharmazeutische Träger und/oder Hilfsstoffe enthalten.

Die pharmazeutischen Präparate können nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden.

Die Präparate können in fester (z. B. Tabletten, Kapseln, Dragées), halbfester (z. B. Salben) oder flüssiger (z. B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) Formfertiggestelltwerden. Die Präparate sind insbesondere zu oraler oder parenteraler Verabreichung geeignet.

Die pharmazeutischen Präparate können neben dem Wirkstoff geeignete Träger und/oder Hilfsstoffe enthalten. Als Träger können z. B. feste Trägerstoffe, Füllstoffe, sterile wässrige Lösungen oder nicht-toxische organische Lösungsmittel eingesetzt werden. Die oral verabreichbaren Tabletten können z.B. Süssstoffe und/oder andere Hilfsstoffe (z. B. Stärke, wie Kartoffelstärke) enthalten. Diese Präparate können ausserdem Bindemittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat oder Talk) und weitere Zusatzstoffe (wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat, Dicalcium-phosphatusw.) enthalten. Die oral verabreichbaren wässrigen Suspensionen oder Elixiere können geschmackverbessernde Zusatzstoffe, Farbstoffe, Emulgierungsmittel, Verdünnungsmittel (z. B. Wasser, Äthanol, Propylenglykoloder Glycerinusw.) enthalten.

Die zu einer parenteralen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Präparate können pharmazeutisch geeignete Lösungsmittel (z. B. Sesamöl, Erdnussöl, wässriges Propylengly-kol, Dimethylformamidusw.) oder im Falle von wasserlösbaren Wirkstoffen, Wasser enthalten. Die wässrigen Lösungen können mit einer Pufferlösung behandelt oder mit einem flüssigen Verdünnungsmittel isotonisiert werden (z. B. mit Natriumchlorid oder Glukose). Die wässrigen Lösungen sind insbesondere zu intravenöser, intramuskulärer oder intraparitonealer Verabreichung geeignet. Die sterilen wässrigen Lösungen können nach an sich bekannten Methoden fertiggestellt werden.

Die tägliche Dosis der neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) hängt von mehreren Faktoren ab (z. B. Wirksamkeit des verwendeten Wirkstoffes, Art der Verabreichung, Zustand der Patienten usw.) und kann innerhalb von breiten Grenzen variiert werden.

Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.

Beispiel 1

Herstellung des 3-Chlor-l-(4-chlor-phenyl)-as-triazino[6,l-a]iso-chinolinium-perchlorats

1 g (0,0033 Mol) l-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[6,l-a]isochi-nolin-5-ium-3-olat werden in Phosphoroxychlorid unter Erhitzen zum Sieden gelöst, wonach das überschüssige Phosphoroxychlorid entfernt und der Rückstand in Essigsäure suspendiert wird. Nach Zugabe von 0,5 ml 70%iger Perchlorsäure wird in Form von gelben Kristallen 1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 72%. F.: 292-294 °C.

Beispiel 2

Herstellung des 3-Chlor-l-(4-chlor-phenyl)-as-triazino[6,l-a]iso-quinolinium-perchlorats Ein Gemisch von 1,9 g (0,02 Mol) N-Amino-l-(4-chlor-phenyl)-isochinolylketon-perchlorat, 3 g (0,05 Mol) Harnstoff, 15 ml Phosphoroxychlorid und 30 ml Acetonitril wird zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird eingedampft und dem Rückstand werden 25 ml 70%iger Perchlorsäure zugegeben. Es werden 1,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 76%, F. : 290 °C (aus einem Gemisch von Acetonitril und Äther).

Beispiel 3

Herstellung des 4-Phenyl-as-triazino[l ,6-a]chinolinium-perchlo-

rats

2,58 g (0,01 Mol) 4-Phenyl-4-hydroxy-as-triazino[l,6-a]chi-nolin-1 l-ium-3-(4H)-id werden in 8 ml Acetonitril mit 1 ml 70%iger Perchlorsäure umgesetzt. Nach Auflösen des Ausgangsstoffes wird das gewünschte Produkt durch Zugabe von Äther 20 ausgeschieden. Es werden inForm von Nadelkristallen 3,1 gder im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 90%, F. : 320-321°C.

15

25

Beispiel 4

Herstellung des l-Phenyl-as-triazino[6,l-a]isochinolinium-perchlorats

Ein Gemisch von 7,5 g (0,02 Mol) l-Phenyl-l-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino[6, l-a]isochinolinium-perchlorat und Phos-phorpentoxyd wird bei 100 °C 8 h lang erhitzt. Es werden 7,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 100%, F. : 245-246 °C.

Beispiel 5

Herstellung des 4-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[l,6-a]chinoli-35 nium-perchlorats

2,58 g (0,01 Mol) 4-(4-Chlor-phenyl)-4-hydroxy-as-tria-zino[l ,6-a]chinolin-ll-ium-3-(4H)-id werden in 8 ml Acetonitril mit 1 ml 70%iger Perchlorsäure umgesetzt. Nach Auflösen des Ausgangsmaterials wird das gewünschte Produkt durch Zugabe 40 von Äther ausgeschieden. Es werden in Form von nadeiförmigen Kristallen 3,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 85%, F.: 293 °C.

45

Beispiel 6

Herstellung des 4-(4-Fluor-phenyl)-as-triazino[l,6-a]chinoli-

nium-perchlorats 4-(4-Fluor-phenyl)-4-hydroxy-3,4-dihydro-as-triazino[l,6-a]chinolinium-chlorid wird in Acetonitril mit 70%iger Perchlor-50 säure umgesetzt. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 89% erhalten. F.: 282 °C.

Beispiel 7

Herstellung desi,3-Diphenyl-pyrido[2,l-f]-as-triazinium-bro-55 mids

Man verfährt wie im Beispiel 3, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 1,3-Diphenyl-l-hydroxy-pyrido[2,l-f]-as-triazinium-2-(lH)-id verwendet. Das erhaltene 1,3-Diphenyl-pyrido[2,l-f]-as-triazinium-perchlorat wird mit Tetrabutylam-60 moniumbromid behandelt. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 98% erhalten und schmilzt bei 279-280 °C.

Beispiel 8

65 Herstellung des l-Phenyl-3-methyl-pyrido[2, l-f]-as-triazinium-

perchlorats

Man verfährt wie im Beispiel 6, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff l-Phenyl-l-hydroxy-3-methyl-l ,2-dihy-

dro-pyrido[2,l-f]-as-triazinium-chlorid verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 96% erhalten, F.: 271 °C.

Beispiel 9

Herstellung des l-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[6, l-ajisochinoli-nium-perchlorats l-(4-Chlor-phenyl)-l-methoxy-l,2-dihydro-as-triazino[6,l-a]isochinolinium-perchlorat wird bei einer Temperatur über 100 °C erhitzt. Die im Titel genannte Verbindung wird unter

Bildung von Methanol mit einer Ausbeute von 90% erhalten. F. : 239-240°C.

Beispiel 10

Herstellung des l-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[6,l-a]isochinoli-5 nium-bromids

3,91 g (0,01 Mol) l-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[6,l-a]isochi-nolinium-perchlorat werden in 8 ml Acetonitril mit 3,12 g Tetrabutylammoniumbromid umgesetzt. Das erwünschte Pro-dukt wird durch Zugabe von Äther ausgeschieden. Es werden 3,26 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 90%, F.: 264-265 °C.

M

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I

R

1 „ N
R.

(a)

(i)

10

oder (b)

worin

(b)

Rj Ci_io-Alkyl oder eine gegebenenfalls durch eine oder 15 mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Cw-Alkyl- und/

oder Cw-Alkoxygruppe(n) substituierte Phenyl- oder Naphthyl- bedeutet un(j gruppebedeutet,^ a® für ein Anion steht,

Z Buîa-l>dien-l,4-ylen oder eine Gruppe der Formel (a) 20 ajd^^^^^tt,dassmanm^ytrl0mAWgàer

(a)

25

30

oder (b)

(n)

(b)

bedeutet und

A® für ein Anion steht.

2.3-Chlor-l-(4-chlor-phenyl)-as-triazino[6,l-a]isochinoli-nium-perchlorat als Verbindung nach Anspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

(I)

35 worin Rb R2, Zund A® die obige Bedeutung haben und R3 für Wasserstoff oder CM-Alkyl steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel R3-OH abspaltet und gewünschtenfalls A® gegen ein anderes A® austauscht.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass 40 man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel

II verwendet, in welcher R3 Wasserstoff bedeutet.
5. Verfahrennach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Wasserabspaltung unter Erwärmen, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, das vorteilhaft ein anorganisches

45 Anhydrid, wiePhosphorpentoxyd oderPhosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Polyphosphorsäure oder ein organisches Carbonsäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid oder Pro-pionsäureanhydrid ist, durchführt.
6. Verfahrennach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass 50 man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel

II verwendet, in welcher R3 Methyl bedeutet.
7. Verfahrennach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Methanolabspaltung unter Erwärmen in der Schmelze oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, vorteilhaft Acetonitril, durchführt.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

55

worin

Rj Q.jo-Alkyi oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Ci_4-Alkyl- und/ oder CM-Alkoxygruppe(n) substituierte Phenyl- oder Naphthyl-gruppe bedeutet;

R2 Wasserstoff, Halogen, C^-Alkyl oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, CM-Alkyl- und/oder Cw-Alkoxygruppe(n) substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe ist;

Z Buta-l,3-dien-l,4-ylen oder eine Gruppe der Formel (a)

60

65

(I)

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worin

Rj Ci_io-Alkyl oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, CM-Alkyl- und/ oder Cw-Alkoxygruppe(n) substituierte Phenyl- oder Naphthyl-gruppe bedeutet;

R2 Wasserstoff, Halogen, C^-Alkyl oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, CM-Alkyl-und/oder Cw-Alkoxygruppe(n) substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe ist;

Z Buta-l,3-dien-l,4-ylen oder eine Gruppe der Formel (a)

(a)

worin Rj, Z und A® die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Harnstoff und einem dehydratisierenden Halogenie-rungsmittel umsetzt und das erhaltene Produkt gewünschtenfalls mit einer Säure der allgemeinen Formel IV

h'W

(IV)

behandelt.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allge-lo meinen Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

15

oder (b)

20

(VI)

worin Rj und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, ' mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und das erhaltene 25 Produkt gewünschtenfalls mit einer Säure der allgemeinen Formel IV

bedeutet und

Ae für ein Anion steht,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Zwitterion-Verbin-dung der allgemeinen Formel III

AP

(IV)

(HI)

worin Ri, R2 und Z die obige Bedeutung haben und R3 für Wasserstoff oder Q^-Alkyl steht, mit einer Säure der allgemeinen Formel IV

(IV)

30 umsetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogenierungsmittel ein anorganisches Säurehalogenid, vorteilhaft Phosphoroxychlorid, Phosphoroxy-bromid, Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, verwendet.

35 12. Verfahrennach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 100 °C und 200 °C, vorzugsweise bei 110 °C bis 180 °C, durchführt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen For-

40 mei I herstellt, in welchen A® ein Halogenid- oder Perchlorat-Anion bedeutet.
14. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Rb R2, Z und A® die im Anspruch 1

45 angegebene Bedeutung haben, und geeignete inerte feste oder flüssige pharmazeutische Träger- und/oder Hilfsstoffe enthalten.
15. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 mit

50 einem pharmazeutischen Träger der genannten Art mischt.

worin A® die obige Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls Ae gegen ein anderes A® austauscht. Die Erfindung betrifft as-Triazin-Derivate gemäss Anspruch
9. VerfahrenzurHerstellungvon Verbindungen der allgemei- 551, wobei die Formel I auch deren Isomere umfasst.

nen Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Weiterhin betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung man eine Verbindung der allgemeinen Formel V

von Verbindungen, auch Isomeren, der allgemeinen Formel I

60

(V)

65

(i)

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worin

Ri Cw0-AIkyl oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C^-Alkyl- und/ oder Cw-Alkoxygruppe(n) substituierte Phenyl- oder Naphthyl-gruppe bedeutet; ;

R2 Wasserstoff, Halogen, C^-Alkyl oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, CM-Alkyl- und/oder C1_t-Alkoxygruppe(n) substituierte Phenyl-oder Naphthylgruppe ist;

Z Buta-l,3-dien-l,4-ylen oder eine Gruppe der Formel (a)

(a)

c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R2 Halogen bedeutet und R[, Z und A" die obige Bedeutung haben,

Cj) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)

Ri

10

(V)

©

oder (b)

15 2

(worin Ri, Z und A" die obige Bedeutung haben) mit Harnstoff und einem dehydratisierenden Halogenierungsmittel umsetzt und das erhaltene Produkt gewünschtenfalls mit einer Säure der allgemeinen Formel (IV) behandelt; oder 20 C2) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)

R,

©

O

(b)

25

bedeutet und

A" für ein Anion steht,

dadurch gekennzeichnet, dass man a) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)

(VI)

r©

(worin R1; R2, Zund A" die obige Bedeutung haben und R3 für Wasserstoff oder CM-Alkyl steht) eine Verbindung der allgemeinen Formel R3OH abspaltet; oder b) eine Zwitterion-Verbindung der allgemeinen Formel III
R.

(worin Rj, R2, R3 und Z die obige Bedeutung haben) mit einer Säure der allgemeinen Formel (IV)

H+A~

umsetzt (worin A~ die obige Bedeutung hat); oder

30

(worin Ri und Z die obige Bedeutung haben) mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und das erhaltene Produkt erwünschten-35 falls mit einer Säure der allgemeinen Formel (IV) umsetzt und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der aligeri) meinen Formel (I) in die Isomere auftrennt und/oder erwünschtenfalls ein AvAnion gegen ein anderes A~-Anion austauscht. Unter dem Ausdruck «Alkylgruppe» sind geradkettige oder io verzweigte Alkylgruppen zu verstehen (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl usw.). Der Ausdruck «Alkoxy-gruppe» bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkyl-äthergruppen (z. B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy usw.). Der Ausdruck «Halogenatom» umfasst die Fluor-, Chlor-, Brom- und 45 Jodatome.

A" steht vorzugsweise für ein pharmazeutisch annehmbares anorganisches oder organisches Anion (z. B. ein Halogenid, wie Chlorid, Bromid oder Jodid, oder Perchlorat, Methansulfonat, Äthansulfonat oder p-Toluolsulfonat Anion).

50 Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsge-mässen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt, in welchen Z eine Gruppe der Formel (b) bedeutet. Nach einer anderen vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden Verbindungen der

(III) 55 allgemeinen Formel (I) hergestellt, in welchen Rt für eine in der

Stellung 4 gegebenenfalls halogensubstituierte Phenylgruppe-vorzugsweise 4-Chlorphenyl - steht. Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt, in 60 welchen R2 Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Phenyl bedeutet. Das l-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[6, l-a]isochinoliniumbro-mid stellt einen Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit besonders vorteilhaften Eigenschaften dar. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R2 65 für Halogen steht, sind in der Literatur nicht beschriebene neue

(IV) Derivate. Die anderen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind bekannt (DOS Nr. 3218386).

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologi-

sehe Eigenschaften und üben vor allem eine bedeutende anti-depressante Wirkung aus. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R2für Chlor steht, sind besonders wirksam.

Nach der Methode a) des erfindungsgemässen Verfahrens wird aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) eine Verbindung der allgemeinen Formel R3OH abgespaltet.

Falls man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet, in welcher R3 Wasserstoff ist, wird als Verbindung der allgemeinen Formel R3OH Wasser abgespaltet. Die Umsetzung wird in wasserfreiem Medium, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, unter Erwärmen durchgeführt. Als Dehydratisierungsmittel können anorganische Säureanhydride (vorteilhaft Phosphorpentoxyd, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Polyphosphorsäure) oder organische Carbonsäureanhydride (vorteilhaft Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid) verwendet werden. Das Phosphorpentoxyd hat sich zu diesem Zweck als besonders vorteilhaft erwiesen.

Die Wasserabspaltung kann in der Schmelze oder in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Ein Überschuss des Dehydratisierungsmittels kann ebenfalls als Reaktionsmedium dienen. Als inertes organisches Lösungsmittel könne z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid oder Chlorbenzol), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Xylol, Toluol oder Benzol), Dialkylamide (z. B. Dimethylformamid), Dialkylsulfoxyde (z. B. Dimethylsulfoxyd), cyclische Äther (z. B. Tetrahydro-furan oder Dioxan), aliphatische Äther (z.B. Diäthyläther), andere Kohlenwasserstoffe (z.B. n-Hexan oder Benzin) oder Acetonitril oder Gemische davon dienen. Die Umsetzung wird unter Erwärmen durchgeführt. Man kann vorteilhaft bei einer Temperatur über 80 °C-insbesondere bei 100-120 °C- arbeiten. Die Reaktion kann bei atmosphärischem Druck oder unter vermindertem Druck vollzogen werden. Unter vermindertem Druck kann man bei einer niedrigeren Temperatur arbeiten. Die Reaktion läuft innerhalb von einigen Stunden ab.

Verwendet man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in welcher R3 Ci^-Alkyl bedeutet, wird aus dem Molekül als Verbindung der allgemeinen Formel R3OH ein C^-Alkanol abgespaltet. Als Ausgangsstoff können vorteilhaft Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden, in welchen R3 Methyl bedeutet. Die Alkoholabspaltung kann vorzugsweise unter Erwärmen durchgeführt werden. Man kann in der Schmelze, vorteilhaft bei einer Temperatur von 80-150 °C arbeiten.

Bei den obigen Reaktionen können solche Lösungsmittel eingesetzt werden, deren Basizität zur Bindung des Anions nicht ausreicht.

Das Reaktionsgemisch kann auf an sich bekannte Weise aufgearbeitet werden (z. B. Extraktion, Einengen, Filtrieren usw.).

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) sind neue Verbindungen und die Überführung davon in die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stellt ein chemisch neuartiges Verfahren dar. In der Chemie der einen Chinolinium- oder Isochinoli-niumring enthaltenden Systeme war nämlich die Bildung eines aromatischen Systems durch Entfernung einer Hydroxy- oder Alkoxygruppe in der Stellung 1 nicht bekannt.

Nach der Methode b) des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine «Zwitterion-Verbindung» der allgemeinen Formel (III) mit einer Säure der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt. Die Umsetzung wird in einem wasserfreien Lösungmittel durchgeführt. Als Reaktionsmedium können zweckmässig solche Lösungsmittel dienen, in welchen die Säure, welches das A--Anion enthält, lösbar ist. Als Reaktionsmedium können die bei der Methode a) aufgezählten Lösungsmittel eingesetzt werden; man kann vorteilhaft in Acetonitril als Medium arbeiten. Die

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Reaktion kann bei 0-150 °C vollzogen werden, die vorteilhafte Reaktionstemperatur beträgt 15-35 °C.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (III) sind neue Verbindungen und die Überführung davon in die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist ebenfalls ein chemisch neuartiges Verfahren.

Das Reaktionsgemisch kann auf an sich bekannte Weise aufgearbeitet werden.

Nach der Methode c) des erfindungsgemässen Verfahrens können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R2 Halogen ist, hergestellt werden. Die Methode c)

kann nach zwei Ausführungsformen durchgeführt werden.

Nach der Ausführungsform Cj) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit Harnstoff und einem dehydratisie-renden Halogenierungsmittel umgesetzt und die erhaltene Verbindung wird nötigenfalls durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure, welche das einzuführende Anion enthält, einem Anionenaustausch unterworfen. Als Halogenierungsmittel können vorzugsweise anorganische Säurehalogenide (z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid) eingesetzt werden. Die Umsetzung kann in irgendwelchem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft hochsiedende Lösungsmittel (z. B. Acetonitril, Dimethylformamid, Dichlorbenzol oder Chinolin, vorzugsweise Acetonitril) eingesetzt werden. Die Reaktion kann bei erhöhter Temperatur vollzogen werden. Man kann im allgemeinen bei 100-250 °C -vorteilhaft zwischen 110 und 180 °C - arbeiten.

Nach der Ausführungsform c) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt und das erhaltene Produkt nötigenfalls mit einer Säure, welche das einzuführende Anion enthält, umgesetzt. Als Halogenierungsmittel können anorganische Säurehalogenide (insbesondere Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid) eingesetzt werden. Als Reaktionsmedium kann ein Überschuss des Halogenierungsmit-tels oder ein inertes organisches Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung kann unter Erwärmen - vorzugsweise bei 100-250 °C - verwirklicht werden.

Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I)

kann in an sich bekannter Weise in die Isomere aufgetrennt werden.

In einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann das Anion erwünschtenfalls auf bekannte Weise gegen ein anderes Anion ausgetauscht werden. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher A" Chlorid ist, kann z.B. durch Behandlung mit Perchlorsäure in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin A" Perchlorat ist, überführt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen A~ Bromid ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A~ ein anderes Anion -z. B. Perchlorat-darstellt, durch Umsetzung mitTetrabutyl-ammoniumbromid hergestellt werden.

Die verwendeten Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden:

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln (II), (III) und (VI) sind neu und werden in den Ungarischen Patentanmeldungen mit den Aktenzeichen Nr. 3242/83 und 3243/83 beschrieben und beansprucht. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (V) sind bekannte Verbindungen (DOS Nr. 3128286).

Die obigen neuen Ausgangsstoffe können durch Ringschluss der bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel (V) und darauffolgende Umsetzung des erhaltenen Produktes mit Wasser oder einem Alkalimetallalkoholat oder mit einer anorganischen Base in wässrigem Medium hergestellt werden.

Der Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Hilfe einer einstufigen Methode mit ausgezeichneten Ausbeuten

5

5

10

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hergestellt werden können. Dagegen liefert das in der DOS Nr. 3128 286 beschriebene Verfahren die bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) (worin R2 eine von Halogen abweichende Bedeutung hat und Rb Z und A~ die obige Bedeutung haben) mit einer komplizierten mehrstufigen Synthese, mit niedrigeren Ausbeuten.