SE463458B - Foerfarande foer framstaellning av kondenserade as-triazinderivat - Google Patents

Description

4655 10 15 20 25 30 35 4558 2 eller (b) (b) ,/” ,och A- är en anjon, av en fysiologiskt godtagbar organisk eller oorganisk syra, företrädesvis en halogenid-, perklorat- eller sulfonatanjon, vilket kännetecknas av att man bringar en "zwitterjon"-förening med den allmänna formeln III Rl ORB N R //' 2 \\ IIN (III) N Z_y@ där R1, R2, R3 och Z har ovan angivna betydelse att reagera med en syra med den allmänna formeln IV + A' (IV) H där A- har ovan angivna betydelse; och, om så önskas, uppdelar en så erhållen förening med den allmänna formeln I i dess isomerer och/eller, om så önskas, byter ut en A--anjon mot en annan A--anjon.

Uttrycket "alkyl", som används genom hela beskriv- ningen, hänför sig till alkylgrupper med rak eller grenad kedja, t.ex. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, tert.butyl etc.

Nämnda alkylgrupper har företrädesvis 1-6, speciellt fördelaktigt 1-4 kolatomer. Uttrycket "alkoxigrupper" hänför sig till alkoxigrupper med rak eller grenad kedja, t.ex. metoxi, etoxi, isopropoxi, etc. Uttrycket "halogen" omfattar fluor-, klor-, brom- och jodatomerna. 10 15 20 25 30 35 3' 465 458 A- står för en farmaceutiskt godtagbar oorganisk eller organisk anjon, t.ex. en halogenidanjon - företrädesvis klorid, bromid eller jodid - eller perklorat, metansulfonat, etansulfonat eller p-toluensulfonat.

I enlighet med ett föredraget drag av föreliggande upp- finning framställs föreningar med den allmänna formeln I, i vilken Z är en grupp med den allmänna formeln (b). I enlighet med ett ytterligare föredraget drag av föreliggande uppfin- ning framställs föreningar med den allmänna formeln I, i vil- ken R1 står för fenyl, eventuellt substituerad i 4-ställning, företrädesvis för 4-klorfenyl. I enlighet med ännu ett före- draget drag av föreliggande uppfinning framställs föreningar med den allmänna formeln I, i vilken R2 är väte, halogen, metyl eller fenyl.

I enlighet med ett speciellt föredraget drag av före- liggande uppfinning framställs 1-(H-klorfenyl)-as-triazino- (6,1-a)isokinolinium-bromid.

Föreningarna med den allmänna formeln I, i vilken R2 är halogen, är nya. De andra föreningarna med den allmänna formeln är kända (DOS 3 218 386).

I enlighet med en ytterligare aspekt av föreliggande uppfinning åstadkommas nya föreningar med den allmänna for- meln I, i vilken R2 är halogen och R1, Z och A- har ovan an- givna betydelse. Nämnda nya föreningar enligt föreliggande uppfinning besitter värdefulla farmakologiska egenskaper och uppvisar framför allt antidepressiv verkan. Föreningar med den allmänna formeln I, i vilken R2 är klor, har speciellt fördelaktig farmakologisk verkan.

I enlighet med förfarandet enligt föreliggande uppfin- ning reageras en förening av "zwitterjon"-typ med formeln III med en syra med den allmänna formeln IV. Reaktio- nen utföres i ett vattenfritt medium. Som reaktionsmedium kan företrädesvis användas sådana lösningsmedel i vilka den syra som innehåller anjonen A- är löslig. De lösningsmedel som uppräknats i samband med metod a) kan användas och aceto- nitril kan användas med speciellt företräde. Reaktionen kan utföras vid en temperatur i området 0-150°C, företrädesvis vid 15-as°c. 465 458 L* 10 15 20 25 30 35 Utgångsmaterialen med den allmänna formeln III är nya föreningar och deras omvandling till föreningar med den all- männa formeln I är en reaktion av ny typ. 2 Reaktionsblandningen kan upparbetas med i och för sig kända metoder.

Föreningen med den allmänna formeln I kan uppdelas i sina isomerer genom i och för sig kända metoder, om så önskas.

I föreningen med den allmänna formeln I kan anjonen bytas ut mot en annan anjon med i och för sig kända metoder, om så önskas. Sålunda kan exempelvis en förening med den all- männa formeln I innehållande en kloridjon som A- omvandlas till motsvarande förening med den allmänna formeln I innehål- lande en perkloratjon som A- genom behandling med perklorsyra.

Föreningar med den allmänna formeln I innehållande en bromid- jon som A- kan framställas från föreningar med den allmänna formeln I innehållande en annan anjon - t.ex. en perkloratjon - som A- genom reaktion med tetrabutylammoniumbromid.

Fördelen med förfarandet enligt föreliggande uppfinning är att föreningarna med den allmänna formeln I kan framstäl- las genom en enstegsmetod med utmärkta utbyten. Å andra sidan framställs föreningarna med den allmänna formeln I (i vilken R2 har annan betydelse än halogen och R1, Z och A- har samma betydelse som ovan) enligt DOS 3 128 386 genom en lång fler- stegssyntes med lägre utbyten än som kan uppnås genom förelig- gande uppfinning. Av de föreningar som framställes medelst förfarandet enligt föreliggande uppfinning åstadkommes farma- ceutiska kompositioner innehållande som aktiv beståndsdel minst en förening med den allmänna formeln I (i vilken Ré står för halogen och R1, A och Z har ovan angivna betydelse) i blandning med lämpliga inerta farmaceutiska bärare och/eller bindemedel. ' “v Nämnda farmaceutiska kompositioner kan framställas genom i och för sig från farmaceutiska industrin kända metoder.

Kompositionerna kna vara fasta (t.ex. tabletter, kapslar, överdragna piller, dragéer), halvfasta (t.ex. salvor) eller flytande (t.ex. lösningar, suspensioner, emulsioner). Komposi- tionerna kan färdigställas i former lämpliga för oral eller parenteral administrering. 10 15 20 25 30 465 458 De farmaceutiska kompositionerna enligt föreliggande uppfinning kan innehålla bärare. Nämnda bärare kan vara fasta utspädningsmedel, fyllmedel, sterila vattenhaltiga lösningar eller icke-toxiska organiska lösningsmedel. Tabletterna lämp- liga för oral administrering kan innehålla sötningsmedel och/ eller andra hjälpmedel (t.ex. stärkelse, företrädesvis potatis- stärkelse), bindemedel (t.ex. polyvinylpyrrolidon, gelatin), glidmedel (t.ex. magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat eller talk) eller andra tillsatser (t.ex. natriumcitrat, kalcium- karbonat, dikalciumfosfat, etc.). De vattenhaltiga suspensio- nerna och elixiren lämpliga för oral administrering kan vidare innehålla arommedel, färgämnen, emulgermedel, utspädningsmedel (t.ex. vatten, etanol, propylenglykol eller glycerol, etc.).

De parenterala kompositionerna kan innehålla farma- ceutiskt accepterbara lösningsmedel (t.ex. sesamolja, jord- nötsolja, vattenhaltig propylenglykol, dimetylformamid, etc.) eller vatten, när vattenlösliga aktiva beståndsdelar används.

De vattenhaltiga lösningarna kan behandlas med buffertlösning eller göras isotoniska med hjälp av ett flytande utspädnings- medel (t.ex. natriumklorid eller glukos). De vattenhaltiga lösningarna är speciellt lämpliga för intravenös, intramusku- lär eller intraperitoneal administrering. De sterila vatten- haltiga lösningarna framställs genom i och för sig kända metoder.

Den dagliga doseringen av den aktiva beståndsdelen med den allmänna formeln I kan varieras inom vida gränser och beror på många faktorer, speciellt vekrningsförmågan för den använda aktiva beståndsdelen, administreringsmetoden och patientens tillstånd.

Ytterligare detaljer hos föreliggande uppfinning finns i följande exempel utan att skyddsomfånget begränsas till nämnda exempel. 463 458 10 15 20 25 30 35 Exemgel 1 Framställning av 4-fenyl-as-triazino(1,6-a)-kinolinium- perklorat. 2,58 g (0,01 mol) 4-fenyl-4-hydroxi-as-triazino(1,6-a) kinolin-11-ium-3(4H)-id reageras med 1 ml 70% perklorsyra i 8 ml acetonitril. Sedan produkten har löst sig, till- sättes eter. Sålunda erhålles 3,1 g_av den önskade pro- dukten i form av nålkristaller, utbyte: 90%. Smp. 320- 321°c.

Exemgel 2 Framställning av 4-(4-klorfenyl)-as-triazino(1,6-a)kino- linium-perklorat. 2,58 g (0,01 mol) 4-(4-klorfenyl)-4-hydroxi-as-triazino (1,6-a)kinolin-11-ium-3-(4H)-id reageras med 1 ml 70% perklorsyra 1 8 ml acetonitril. Sedan utgångsmaterialet har löst sig, tillsättes eter. Sålunda erhålles 3,0 g av den önskade föreningen i form av nålkristaller. Utbyte: 85%. smp. 293°c.

Exemgel 3 Framställning av 4-(4-fluorfenyl)-as-triazino(1,6-a)ki- nolinium-perklorat. 4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxi-3,4-dihydro-as-triazino(1,6-a) kinolinium-klorid reageras med 70% perklorsyra i acetoni- tril. Den önskade föreningen erhålles i ett utbyte av 89%, smp. 2a2°c.

ExemEel 4 Framställning av 1,3-difenyl-pyrido(2,1-f)-as-triazinium- -bromid.

Man går tillväga enligt exempel 3 med undantag för att 1,3-difenyl-1-hydroxi-pyrido(2,1-f)-as-triazinium-2-(UU- -id användes som utgångsmaterial. Det så erhållna 1,3- -difenyl-pyrido(2,1-f)-as-triazinium-perkloratet behand- las med tetrabutylammoniumbromid. Den önskade föreningen erhålles med ett utbyte av 98%, smp. 279-280°C.

JJ* .w 10 15 465 458 Exem2el5' Framställning av 1-fenyl-3-metyl-pyrido(2,1~f)-as-triazi- nium-perklorat.

Man går tillväga enligt exempel 6 med undantag för att 1-fenyl-1-hyarexi-3-metyl-1,å-aihyare-pyride(2,1-f)-es- -triazinium-klorid användes som utgângsmaterial. Den öns- kade föreningen erhålles i ett utbyte av 96%. Smp. 271°C.

Exemgel 6 Framställning av 1-(4-klorfenyl)-as-triazino(6,1-a)iso- kinolinium-bromid. 3,91 g (0,01 mol) 1-(4-klorfenyl)-as-triazino(6,1-a)iso- kinolinium-perklorat reageras med 3,12 g tetrabutylammo- niumbromid i 8 ml acetonitril. Den önskade föreningen fälls ut genom tillsats av eter. Sålunda erhålles 3,26 g ev den önskade föreningen, utbyte 90%, Smp. 264-26s°c.

Claims (2)

465 458 10 15 P a t e n t k r a v

1. Förfarande för framställning av föreningar med den allmänna formeln I - n /Nm/ 2" (I) \ N N/ e) e 2./ ^ och isomerer därav i vilken R: Rz är C1-10-alkyl eller fenyl eller naftyl, varvid de båda senare eventuellt är substituerade med en eller flera halogen-, nitro-, amino-, hydroxi-, C;-Q-alkyl-_ - och/eller C1-q-alkoxisubstituenter; representerar väte, halogen, C1-lr-alkyl eller fenyl eller naftyl, varvid de båda senare grupperna eventu- ellt är substituerade med en eller flera halogen-, nitro-, amino-, hydroxi-, C1-u -alkyl- och/eller C1-r- -alkoxieubstituenter; är buta-1,3-dienyl eller en grupp med formeln (a) (a) eller (b) (b) / ooh är en anjgn av en fysíologiskt godtagbar organisk eller oorganísk syra, företrädesvis en halogeníd-, perklorat- eller sulfonatanjon, 7"' 463 458 k ä n n e t e c k n a t av att man reagerar en "zwitterjon"- förening med den allmänna formeln III R 083 ç) 1 R ~\\\ filïï/,, 2 (III) där R1, R2, RS och Z har ovan angivna betydelse, med en syra med den allmänna formeln IV H* A' (IV) där A- har ovan angivna betydelse; och, om så önskas, upp- delar en så erhållen förening med den allmänna formeln I i dess isomerer och/eller, om så önskas, byter ut en A-- anjon mot en annan A--anjon.

2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att man framställer föreningar med den allmänna formeln I, i vilken A- är en halogenid- eller perkloratanjon.