NL8402889A - Werkwijze voor de bereiding van gecondenseerde as-triazinederivaten. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van gecondenseerde as-triazinederivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8402889A NL8402889A NL8402889A NL8402889A NL8402889A NL 8402889 A NL8402889 A NL 8402889A NL 8402889 A NL8402889 A NL 8402889A NL 8402889 A NL8402889 A NL 8402889A NL 8402889 A NL8402889 A NL 8402889A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- general formula
- formula
- compound
- sheet
- formula sheet
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
r * NL 32357-Kp/cs
Werkwijze voor de bereiding van gecondenseerde as-triazine-derivaten.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe en verbeterde werkwijze voor de bereiding van gedeeltelijk nieuwe gecondenseerde as-triazineder±vaten.
Volgens een aspect van de uitvinding gaat het om een 5 werkwijze voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule I van het formuleblad en isomeren ervan, waarin C^_iq alkyl, fenyl of naftyl is, waarbij de laatste twee groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn door een of meer halogeen-, nitro-, amino-, hydroxy-, C, , alkyl-en/ 10 of alkoxy-substituent(en); R2 waterstof, halogeen, alkyl of fenyl of naftyl voorstelt, waarvan de laatste twee groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn door een of meer halogeen-, nitro-, amino-, hydroxy-, C1-4 alkyl- en/of alkoxy- ^ substituent(en); Z buta-l,3-dienyl of een groep met de formule (a) of (b) van het formuleblad is, en A- een anion is, met het kenmerk, dat 20 a) van een verbinding met de algemene formule II van het formuleblad (waarin Z, A~, en de bovengenoemde betekenis hebben en Rg waterstof of C1-4 alkyl is) een verbinding met de algemene formule R^OH wordt verwijderd; of b) een Zwitterion-verbinding met de algemene for- 25 mule III van het formuleblad (waarin R^, R2, R3 en Z de boven- ! vermelde betekenis hebben) wordt omgezet met een zuur met de algemene formule IV van het formuleblad (waarin A~ de bovenvermelde betekenis heeft); of c) indien een verbinding met de algemene formule I 30 van het formuleblad, waarin R2 halogeen is (en R1, Z en A de bovenvermelde betekenis hebben) wordt bereid, c^) een verbinding met de algemene formule V van het formuleblad (waarin R^, Z en A~ de bovenvermelde betekenis hebben) wordt omgezet met ureum en een halogeneringsmiddel 35 met dehydratatiewerking en het aldus verkregen product wordt 8492889 - 2 - omgezet met een zuur met de algemene formule IV van het formuleblad; of | C2) een verbinding met de algemene formule VI van het formuleblad (waarin en Z de bovengenoemde betekenissen 5 hebben) wordt omgezet met een halogeneringsmiddel en,, desgewenst, het aldus verkregen reactieproduct met een zuur met de algemene formule IV van het formuleblad (waarin A~ de bovenvermelde betekenis heeft) wordt omgezet, en, desgewenst, een aldus verkregen verbinding met 10 de algemene formule I van het formuleblad wordt gescheiden in zijn isomeren en/of desgewenst een A~ anion wordt uitgewisseld tegen een ander A~ anion.
De term "alkyl", zoals in de beschrijving gebruikt, heeft betrekking op al dan niet vertakte alkylgroepen (bij-15 voorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert.butyl, enzovoorts). De genoemde alkylgroepen bezitten bij voorkeur 1-6, en in het bijzonder 1-4 koolstofatomen. De tem "alkoxy-groep" heeft betrekking op al dan niet vertakte alkoxygroepen (bijvoorbeeld methoxy, ethoxy, isopropoxy, enzovoorts). De 20 term "halogeen" omvat fluor-, chloor-, broom- en joodatomen.
a” betekent bij voorkeur een farmaceutisch aanvaardbaar anorganisch of organisch anion, bijvoorbeeld een halo-genideanion - bij voorkeur chloride, bromide of jodide - of perchloraat, methaansulfonaat, ethaansulfonaat of p-tolueen-25 sulfonaat.
Overeenkomstig een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding worden verbindingen bereid met de algemene formule I van het formuleblad, waarin Z een groep met de algemene formule (b) is. Volgens een andere voorkeursuitvoeringsvorm 30 van de uitvinding worden verbindingen met de algemene formule I van het formuleblad bereid, waarin R1 fenyl is, eventueel gesubstitueerd door halogeen in de 4-positie, bij voorkeur 4-chloorfenyl. Volgens een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding worden verbindingen bereid met de algemene 35 formule I van het formuleblad, waarin R2 waterstof, halogeen, methyl of fenyl is.
Volgens een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding wordt 1-(4-chloorfenyl)-as-triazino-/6,l-a/iso- chinolinium-bromide bereid.
\ 8402889 if -·.
- 3 -
De verbindingen met de algemene formule I van het formuleblad, waarin halogeen is, zijn nieuw. De andere verbindingen met de algemene formule zijn bekend (DOS No.
3.218.386}.
5 Volgens een ander aspect van de uitvinding worden er nieuwe verbindingen bereid met de algemene formule I van het formuleblad (waarin R2 halogeen is en R^, 2 en A- de bovenvermelde betekenissen hebben). De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding bezitten bruikbare farmacologische eigenschap-10 pen en vertonen in de eerste plaats alle een antidepressieve werking. Verbindingen met de algemene formule I van het formuleblad, waarin R2 chloor is, hebben bijzonder bruikbare farmacologische werking.
Volgens methode a) van de werkwijze volgens de uit-15 vinding wordt een verbinding van de algemene formule R^OH af— gesplitst van een uitgangsmateriaal met de algemene formule II van het formuleblad.
Uit uitgangsmaterialen met de algemene formule II van het formuleblad, waarin R^ waterstof is, wordt water afge-20 splitst. De reactie wordt uitgevoerd in een watervrij medium in aanwezigheid van een dehydratatiemiddel onder verhitting.
Als dehydratatiemiddel kan men gebruiken een anorganisch zuur-anhydride - bij voorkeur fosforpentoxide, fosforoxychloride, fosforpentachloride of polyfosforzuur - of een organisch car-25 bonzuuranhydride - bij voorkeur azijnzuuranhydride of propion-zuuranhydride. De toepassing van fosforpentoxide als dehydratatiemiddel verdient in het bijzonder de voorkeur.
Dehydratatie kan worden uitgevoerd in de smelt of in een inert watervrij organisch oplosmiddel als medium. De 30 overmaat van het dehydratatiemiddel kan ook de functie van het reactiemedium hebben. Als watervrij inert organisch oplosmiddel kan men gebruik maken van bijvoorbeeld gehalogeneerde koolwaterstoffen (zoals chloroform, koolstoftetrachloride of chloorbenzeen), aromatische koolwaterstoffen (bijvoorbeeld 35 xyleen, tolueen of benzeen), dialkylamiden (bijvoorbeeld di-methylformamide), dialkylsulfoxiden (bijvoorbeeld dimethyl-sulfoxide) , cyclische ethers (bijvoorbeeld tetrahydrofuran of dioxan), alifatische ethers (bijvoorbeeld diethylether), andere koolwaterstoffen (bijvoorbeeld n-hexaan of petroleum) 8402889 - 4 - of acetonitril of een mengsel ervan. De reactie wordt uitgevoerd onder verhitting, bij voorkeur bij een temperatuur boven 80°C, in het bijzonder bij 100-120°C. De reactie kan worden uitgevoerd bij atmosferische druk of in vacuum. In het 5 laatste geval kan de reactie worden uitgevoerd bij een lagere temperatuur. De reactie verloopt binnen enkele uren.
Van de uitgangsmaterialen met de algemene formule II van het formuleblad, waarin alkyl is, wordt een al- kanol met 1-4 koolstofatomen afgesplitst. De toepassing van 10 een verbinding met de algemene formule II van het formuleblad, waarin methyl is, als uitgangsmateriaal verdient de voorkeur. De alkanol wordt bij voorkeur afgesplitst onder verhitting, in de smelt. Bij voorkeur kan worden gewerkt bij 80-l50°C.
15 Bij de reacties kunnen slechts oplosmiddelen worden gebruikt met een zodanige basiciteit, dat het anion niet gebonden wordt.
Het reactiemengsel kan worden opgewerkt onder toepassing van op zichzelf bekende methoden (bijvoorbeeld ex-20 tractie, verdamping, filtratie, enzovoorts).
De uitgangsmaterialen met de algemene formule II van het formuleblad zijn nieuwe stoffen en de omzetting ervan in verbindingen met de algemene formule I van het formuleblad is een reactie van een nieuw type. In geval van gecondenseerde 25 systemen, waaronder een chinolinium- of isochinoliniumring, was het tot nu toe bekend de aromatische structuur te vormen door verwijdering van een hydroxy- of alkoxygroep van de positie 1.
Volgens methode b) van de werkwijze volgens de onder-30 havige uitvinding wordt een "Zwitterion"-type verbinding met de algemene formule III van het formuleblad omgezet met een zuur met de algemene formule IV van het formuleblad. De reactie wordt uitgevoerd in een watervrij medium. Als reactie-medium worden bij voorkeur oplosmiddelen gebruikt, waarin het 35 zuur met inbegrip van het A"" anion oplosbaar is. De oplosmiddelen, zoals opgesomd in verband met methode a)« kunnen gebruikt worden, terwijl acetonitril in het bijzonder de voorkeur verdient. De reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur van 0-l50°C, bij voorkeur bij 15-35°C.
8402889 - 5 -
De uitgangsmaterialen met de algemene formule III van het formuleblad zijn nieuwe verbindingen, terwijl de omzetting ervan in.de verbindingen met de algemene formule I van het formuleblad een reactie van een nieuw type is.
5 Het reactiemengsel kan worden opgewerkt op een op .
zichzelf, bekende wijze.
Volgens de werkwijze c) kunnen verbindingen met de algemene formule I van het formuleblad worden bereid, waarin R2 halogeen is. De genoemde werkwijze kan worden uitgevoerd 10 via twee varianten.
Volgens methode c^) wordt een uitgangsmateriaal met de algemene formule V van het formuleblad omgezet met ureum en een halogeneringsmiddel met dehydratatiewerking en, desgewenst, wordt het aldus verkregen product onderworpen aan 15 anionuitwisseling door omzetting met een zuur, dat het te introduceren anion, bevat. Als halogeneringsmiddel kunnen anorganische zuurhalogeniden, bij voorkeur fosforoxychloride, fos-foroxybromide, thionylchloride of fosforpentachloride worden gebruikt. De reactie kan worden uitgevoerd in elk geschikt 20 inert organisch oplosmiddel. Als reactiemedium kunnen bij vo’orkeur oplosmiddelen met een hoger kookpunt worden gebruikt (bijvoorbeeld acetonitril, dimethylformamide, dichloorbenzeen of chinoline, bij voorkeur acetonitril). De reactie kan worden uitgevoerd bij voorkeur bij verhoogde temperatuur, in het 25 bijzonder bij 100-250°C, en met voordeel bij 110-180°C.
Volgens de methode c2) van de werkwijze volgens de j onderhavige uitvinding wordt een verbinding met de algemene formule VI omgezet met een halogeneringsmiddel en, desgewenst, wordt het aldus verkregen product omgezet met een zuur, dat | 30 het gewenste anion bevat. Als halogeneringsmiddel kunnen bij voorkeur anorganische zuurhalogeniden (bijvoorbeeld fosforoxychloride, fosforoxybromide, thionylchloride of fosforpentachloride) worden gebruikt. De overmaat van het halogeneringsmiddel of een inert organisch oplosmiddel kan als reactie-35 medium dienen. De reactie kan worden uitgevoerd onder verhitting, bij voorkeur bij 100-250°C.
De verbinding met de algemene formule I van het formuleblad kan in zijn isomeren worden gescheiden onder toepassing van op zichzelf bekende methoden, indien zulks gewenst is.
84 0 2889 Λ ** - 6 -
In de verbinding met de algemene formule I van het formuleblad kan het anion worden, uitgewisseld tegen een ander anion onder toepassing van op'zichzelf bekende methoden, indien zulks gewenst is. Zo kan bijvoorbeeld een verbinding met 5 de algemene formule· I van het formuleblad, die als A~ een chlorideion heeft, worden omgezet in de overeenkomstige verbinding met de algemene formule I van het formuleblad, met als A~ een perchloraation door behandeling met perchloorzuur. Verbindingen met de algemene formule I van het formuleblad, 10 waarin een bromideion ais A~ion aanwezig is, kunnen wórden bereid uit verbindingen met de algemene formule I van het formuleblad, waarin een ander ion - bijvoorbeeld een perchloraation - als A” aanwezig is door omzetting met tetrabutylammo-niumbromide.
15 De uitgangsmaterialen kunnen als volgt worden bereid:
De uitgangsmaterialen met de algemene formules"II, III en VI van het formuleblad zijn nieuwe verbindingen, die geclaimed zijn in de Hongaarse octrooiaanvragen Nos. 3242/83 en 3243/83. De uitgangsmaterialen met de algemene formule V 20 van het formuleblad zijn bekende stoffen (DOS No. 3,128.-386).
De genoemde nieuwe uitgangsmaterialen kunnen worden bereid door onderwerping van een verbinding met de algemene formule V van het formuleblad aan ringsluiting en vervolgens door omzetting van het aldus verkregen product met water of 25 een alkalimetaalalcoholaat of behandeling ervan met een anorganische base in waterig medium.
Het voordeel van de werkwijze volgens de uitvinding is, dat de verbindingen met de algemene formule I van het formuleblad kunnen worden bereid via een een-trapsmethode met 30 uitstekende opbrengsten. Aan de andere kant worden volgens DOS No. 3.128.386 de verbindingen met de algemene formule I van het formuleblad (waarin R2 anders dan halogeen is en , Z en A- de bovenvermelde betekenissen hebben) worden bereid via een lange meer-stappensynthese met lagere opbrengsten dan 35 bereikbaar volgens de onderhavige uitvinding.
Volgens een ander aspect van de uitvinding gaat het om farmaceutische preparaten met als werkzaam bestanddeel tenminste één verbinding met de algemene formule I van het formuleblad (waarin R2 halogeen is, terwijl R.^, A~ en Z de 8402889 - 7 - ' * μ bovenvermelde betekenissen hebben), vermengd met een geschikte inerte farmaceutische drager en/of excipients.
De genoemde farmaceutische preparaten kunnen worden bereid volgens methoden, die in de farmaceutische industrie 5 op zichzelf bekend zijn.
De preparaten kunnen vaste preparaten zijn (bijvoorbeeld tabletten, capsules, van een laag voorziene pillen, dragees), halfvaste preparaten (bijvoorbeeld zalven) of vloeibare preparaten (bijvoorbeeld oplossingen, suspensies, 10 emulsies). De preparatent kunnen worden afgewerkt in een vorm, geschikt voor orale of parenterale toediening.
De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen dragers bevatten. De genoemde dragers kunnen zijn vaste verdunningsmiddelen, vulstoffen, steriele waterige op-15 lossingen of niet-toxische organische oplosmiddelen. De tablet-. ten, geschikt voor orale toediening, kunnen stoffen bevatten, zoals zoetstoffen en/of andere hulpstoffen (bijvoorbeeld zetmeel , bij voorkeur aardappelzetmeel), bindmiddelen (bijvoorbeeld polyvinylpyrrolidon, gelatine), glijmiddelen,(bijvoor-20 beeld magnesiumstearaat, natriumlaurylsulfaat of talk), of andere toevoegsels (bijvoorbeeld natriumcitraat, calciumcar-bonaat, dicalciumfosfaat, enzovoorts). De waterige suspensies en elixers, geschikt voor orale toediening, kunnen verder smaakstoffen, kleurstoffen, emulgeermiddelen verdunningsmidde-25 len (bijvoorbeeld water, ethanol, propyleen, glycol of glycerol, enzovoorts) bevatten.
De parenterale preparaten kunnen farmaceutisch aan- I
vaardbare oplosmiddelen (bijvoorbeeld sesamolie, pindaolie, waterig propyleenglycol, dimethylformamide,.enzovoorts) be-30 vatten of water wanneer wateroplosbare werkzame bestanddelen worden gebruikt. De waterige oplossingen kunnen worden behandeld met een bufferoplossing of zij kunnen isotonisch worden gemaakt met behulp van een vloeibaar verdunningsmiddel (bijvoorbeeld natriumchloride of glucose). De waterige oplossin-35 gen zijn in het bijzonder geschikt voor intraveneuze, intra-musculaire of intraperitoneale toediening. De steriele waterige oplossingen worden bereid onder toepassing van op zichzelf bekende methoden.
8402889 * ^ - 8 -
De dagelijke dosering van het werkzame bestanddeel met de algemene formule I van het formuleblad kan worden gevarieerd binnen ruime grenzen en is afhankelijk van diverse factoren, in het bijzonder van de doelmatigheid van het ge-5 bruikte werkzame bestanddeel, de wijze van toediening en de status van de patiënt.
Nadere bijzonderheden van de uitvinding zijn te vinden in de volgende voorbeelden, zonder echter de beschermings-omvang daartoe te beperken.
10 Voorbeeld I
Bereiding van 3-chloor-l-(4-chloorfenyl) -as-triazino/6, l-aT" isochiriolinium-perchloraat.
1 g (0,0033 mol) 1-(4-chloorfenyl)-as-triazino-/6,l-a7isochinoline-5-ium-3-olaat wordt opgelost in fosfor- 15 oxychloride onder verhitting tot koken, waarna de overmaat fosforoxychloride wordt verwijderd, het residu in azijnzuur wordt gesuspendeerd en 0,5 ml 70% perchloorzuur wordt toegevoegd. Hierbij wordt 1 g van de bedoelde verbinding verkregen in de vorm van gele kristallen. Opbrengst 72%. Sm.p.: 292-294°C.
20 Voorbeeld IX
Bereiding van 3-chloor-l-(4-chloorfenyl)-as-triazino/6,l-a/-isochinolinium-perchloraat.
Een mengsel van 1,9 g (0,02 mol) N-amino-1-(4-chloor-fenyl)-isochinolylketon-perchloraat, 3 g (0,05 mol) ureum, 25 15 ml fosforoxychloride en 30 ml acetonitril wordt tot koken verhit. De oplossing wordt ingedampt, waarna aan het residu 25 ml 70% perchloorzuur wordt toegevoegd. Hierbij wordt 1,6 g van de bedoelde verbinding verkregen, opbrengst: 76%.
Sm.p.: 290°C (uit een mengsel van acetonitril en ether).
30 Voorbeeld III
Bereiding van 4-fenyl-as-triazino/T,6-a7~chinolinium-per-chloraat.
2,58 g (0,01 mol) 4-fenyl-4-hydroxy-as-triazino-/T,6-a7chinoline-ll-ium-3(4H)-ide wordt omgezet met 1 ml 70% 35 perchloorzuur in 8 ml acetonitril. Na oplossing van het product wordt ether toegevoegd. Hierbij wordt 3,1 g van de bedoelde verbinding verkregen in de vorm van kleurloze kristallen, opbrengst: 90%. Sm.p.: 320-321°C.
8402889 - 9 -
Voorbeeld IV
Bereiding van 1-fenyl-as-triazino/6,1-a/isochinolinium-per-chloraat.
Een mengsel van 7,5 g (0,02 mol) 1-fenyl-l-hydroxy-5 -l,2-dihydro-as-triazino/6,l-a7isochinolinium-perchloraat en fosforpentoxide wordt gedurende 8 uur verhit tot 100°C. Hierbij wordt 7,1 g van de bedoelde verbinding verkregen, opbrengst 100%. Sm.p.: 245-246°C.
Voorbeeld V
^ Bereiding van 4-(4-chloorfenyl)-as-triazino/T,6-a/chinolinium-perchloraat, 2,58 g (0,01 mol) 4-(4-chloorfenyl)-4-hydroxy-as--triazino/T,6-a/chinolin-ll-ium-3-(4H)-ide wordt omgezet met 1 ml 70% perchloorzuur in 8 ml acetonitril. Nadat het uit- 15 gangsmateriaal is opgelost, wordt ether toegevoegd. Hierbij wordt 3,0 g van de gewenste verbinding verkregen in de vorm van naaldachtige kristallen. Opbrengst 85%. Sm.p.: 293°C,
Voorbeeld VI
Bereiding van 4-(4-fluorfenyl)-as-triazino/T,6-a/chinolinium- 20 perchloraat.
4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxy-3,4-dihydro-as-triazino-/T,6-a/chinoliniumchloride wordt omgezet met 70% perchloorzuur in acetonitril. De gewenste verbinding wordt verkregen in een opbrengst van 89%, sm.p.: 282°C.
25 Voorbeeld VII
Bereiding van 1,3-difenyl-pyrido/2,1-f/-as-triazinium-bromide
De procedure van voorbeeld III wordt opgevolgd, behalve dat 1,3-difenyl-l-hydroxypyrido/2,l-fj-as-triazinium--2-(lH)-ide wordt gebruikt als uitgangsmateriaal. Het aldus 30 verkregen 1,3-difenyl-pyrido/2,l-f7-as-triazinium-perchloraat wordt behandeld met tetrabutylammoniumbromide. De gewenste verbinding wordt verkregen in een opbrengst van 98%, sm.p.: 279-280°C.
Voorbeeld VIII
35 Bereiding van l-fenyl-S-methyl-pyrido/J,l-f/-as-triazinium-perchloraat
De procedure volgens voorbeeld VI wordt opgevolgd, behalve dat l-fenyl-l-hydroxy-3-methyl-l,2-dihydro-pyrido- i 8402889 'v ί - 10 - /2, l-f/-as-triazinium-chloride wordt gebruikt als uitgangsmateriaal. De beoogde verbinding wordt verkregen in een opbrengst van 96%. Sm.p.: 27l°C.
Voorbeeld IX
5 Bereiding van 1-(4-chloorfenyl)-as-triazino/6,1-a/isochino-linium-perchloraat.
1-(4-chloorfenyl)-1-methoxy-l,2-dihydro-as-triazino-/6,1-a/isochinolinium-perchloraat wordt verhit bij een temperatuur boven 100°C. Methanol wordt afgesplitst en de beoogde 10 verbinding wordt verkregen in een opbrengst van 90%, sm.p.: 239-240°C.
Voorbeeld X
Bereiding van 1-(4-chloorfenyl)-as-triazino/J,l-ajisochinolin-ium-bromide 15 3,91 g (0,01 mol) 1-(4-chloorfenyl)-as-triazino- /6,1-a/isochinolinium-perchloraat wordt omgezet met 3,12 g tetrabutylammoniumbromide in 8 ml acetonitril. De beoogde verbinding werd neergeslagen door toevoeging van ether. Hierbij wordt 3,26 g van de beoogde verbinding verkregen, opbrengst 20 90%, sm.p.: 264r265°C.
λ 8402889
Claims (4)
1. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule I van het formuleblad, alsmede isomeren ervan, waarin R^ ci-io fenyl of naftyl is, waarbij de twee laatst- 5 genoemde groepen eventueel gesubstitueerd zijn door een of meer halogeen-, nitro-, amino-, hydroxy-, C1-4 alkyl-en/of C^_4 alkoxysubstituent(en); R2 waterstof, halogeen, C^^ alkyl, fenyl of naftyl is, waarbij de laatste twee genoemde groepen eventueel ge-10 substitueerd kunnen zijn door een of meer halogeen-, nitro-, amino-, hydroxy-, C^_4 alkyl- en/of C^_4 alkoxy-substituent(en); Z buta-l,3-dienyl of een groep met de formule (a) of (b) van het formuleblad is; en 15 A” een anion voorstelt, met het kenmerk, dat a) van een verbinding met de algemene formule II van het formuleblad (waarin Z, A~, R^ en R2 de bovenvermelde betekenissen hebben en R^ waterstof of C1-4 alkyl voorstelt) 20 een verbinding met de algemene formule R3OH wordt verwijderd; of b) een "Zwitterion"-verbinding met de algemene formule III van het formuleblad (waarin Η1# R2, R3 en z de bovenvermelde betekenissen hebben) wordt omgezet met een zuur met 25 de algemene formule IV van het formuleblad (waarin A~ de bovenvermelde betekenis heeft); of c) indien verbindingen met de algemene formule I van het formuleblad, waarin R2 halogeen is (en R1, Z en A~ de bovenvermelde betekenissen hebben) worden bereid, 30 c^) een verbinding met de algemene formule V van het formuleblad (waarin R^, Z en A~ de bovenvermelde betekenissen hebben) wordt omgezet met ureum en een halogeneringsmiddel met dehydratatiewerking en, desgewenst, het aldus verkregen product wordt omgezet met een zuur met de algemene formule IV van 35 het formuleblad; of c2) een verbinding met de algemene formule VI van het formuleblad (waarin R^ en Z de bovenvermelde betekenissen heb- 8402889 Λ - 12 - ben) wordt omgezet met een halogeneringsmiddel en, desgewenst, het aldus verkregen product wordt omgezet met een zuur met de algemene formule IV van het formuleblad (waarin A~ de bovenvermelde betekenis heeft) 5 en, desgewenst, een aldus verkregen verbinding met de algemene formule I.van het formuleblad in zijn isomeren wordt gescheiden en/of, desgewenst, een A~anion wordt uitgewisseld voor een ander A~anion.
2 T C1 a® or3 Θ
2. Werkwijze volgens methode a) van conclusie 1, lOmet het kenmerk, dat als uitgangsmateriaal een verbinding met de algemene formule II van het formuleblad wordt gebruikt, waarin waterstof is.
3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd onder verhitting in 15 aanwezigheid van een dehydratatiemiddel - bij voorkeur een anorganisch zuuranhydride - in het bijzonder fosforpentoxide, fosforoxychloride, fosforpentachloride of polyfosforzuur -of een organisch carbonzuuranhydride - bij voorkeur, azijn-zuuranhydride of propionzuuranhydride. '20'4. Werkwijze volgens methode a) van conclusie 1, met het kenmerk, dat als uitgangsmateriaal een verbinding met de algemene formule II van het formuleblad wordt gebruikt, waarin R^ methyl is.
5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het ken-25 m e r k, dat de reactie wordt uitgevoerd onder verhitting in dê smelt of in aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur acetonitril.
6. Werkwijze volgens methode c1) of c2) van conclusie 1, met het kenmerk, dat als halogeneringsmiddel een 30 anorganisch zuurhalogenide, bij voorkeur fosforoxychloride, fosforoxybromide, thionylchloride of fosforpentachloride wordt gebruikt.
7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur 35 van 100-200°C, bij voorkeur bij 110-180°C.
8. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies 1-7, met het kenmerk, dat verbindingen met de algemene formule I van het formuleblad, waarin a” een halogenide of perchloraatanion is, worden bereid. 8402889 ΰ* α_~ - 13 -
9. Verbindingen met de algemene formule I van het formuleblad en isomeren ervan (waarin R2 halogeen is en Z en A“ de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben), 10. 3-Chloor-l-(4-chloorfenyl)-as-triazino/6,l-a/-iso-5 chinolinium-perchloraat.
11. Farmaceutische preparaten met als werkzaam bestanddeel tenminste ëén verbinding met de algemene formule I van het formuleblad (waarin R^, R2, Z en A~ de in conclusie 9 gedefinieerde betekenissen hebben) vermengd met een geschikte 10 inerte farmaceutische drager en/of excipiënts. . *» i 8402889 ^ NL 32357-Kp/cs Behoort bij O.A. t.n.v. EGYT Gyógyszervegyészeti Gyar te Boedapest, Hongarije. FORMULEBLAD O· αθ Cl (ofj a XI ^ or3
3. H+ A' ( N©
4 Z-S R,. .0 R,. N o 0 v vr 5 /k/*2 0 A*/* ( r A® ( T 8402889 z— z—
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU833241A HU190503B (en) | 1983-09-20 | 1983-09-20 | Process for production of condensated as-triazine derivatives |
| HU324183 | 1983-09-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8402889A true NL8402889A (nl) | 1985-04-16 |
Family
ID=10963269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8402889A NL8402889A (nl) | 1983-09-20 | 1984-09-20 | Werkwijze voor de bereiding van gecondenseerde as-triazinederivaten. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4697013A (nl) |
| JP (1) | JPS6089483A (nl) |
| AT (1) | AT387386B (nl) |
| BE (1) | BE900597A (nl) |
| BG (2) | BG43005A3 (nl) |
| CA (1) | CA1263958A (nl) |
| CH (1) | CH661926A5 (nl) |
| CS (1) | CS264261B2 (nl) |
| DD (1) | DD232493A5 (nl) |
| DE (1) | DE3434553A1 (nl) |
| DK (1) | DK447184A (nl) |
| ES (2) | ES536103A0 (nl) |
| FI (1) | FI843686L (nl) |
| FR (1) | FR2552086B1 (nl) |
| GB (1) | GB2155920B (nl) |
| GR (1) | GR80429B (nl) |
| HU (1) | HU190503B (nl) |
| IL (1) | IL73010A (nl) |
| IT (1) | IT1176741B (nl) |
| NL (1) | NL8402889A (nl) |
| NO (1) | NO162559C (nl) |
| PL (2) | PL145722B1 (nl) |
| PT (1) | PT79241B (nl) |
| SE (2) | SE463153B (nl) |
| SU (1) | SU1530094A3 (nl) |
| YU (1) | YU162084A (nl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU199464B (en) * | 1986-05-06 | 1990-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed cis-triazine derivatives |
| HU203099B (en) * | 1987-10-02 | 1991-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed quinolinium- and isoquinolinium derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4080192A (en) * | 1977-04-14 | 1978-03-21 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted bicyclic triazines |
| HU187305B (en) * | 1980-07-18 | 1985-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed as-triazine derivatives |
-
1983
- 1983-09-20 HU HU833241A patent/HU190503B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-09-14 CH CH4404/84A patent/CH661926A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-17 BE BE1/011095A patent/BE900597A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-09-18 DD DD84267378A patent/DD232493A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 DK DK447184A patent/DK447184A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-09-19 CA CA000463550A patent/CA1263958A/en not_active Expired
- 1984-09-19 FR FR8414350A patent/FR2552086B1/fr not_active Expired
- 1984-09-20 US US06/652,613 patent/US4697013A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-09-20 CS CS847090A patent/CS264261B2/cs unknown
- 1984-09-20 NO NO843754A patent/NO162559C/no unknown
- 1984-09-20 AT AT0298684A patent/AT387386B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 PL PL1984256144A patent/PL145722B1/pl unknown
- 1984-09-20 SU SU843795851A patent/SU1530094A3/ru active
- 1984-09-20 BG BG066926A patent/BG43005A3/xx unknown
- 1984-09-20 BG BG075840A patent/BG44873A3/xx unknown
- 1984-09-20 NL NL8402889A patent/NL8402889A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-09-20 FI FI843686A patent/FI843686L/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-09-20 YU YU01620/84A patent/YU162084A/xx unknown
- 1984-09-20 PL PL1984249669A patent/PL145043B1/pl unknown
- 1984-09-20 SE SE8404720A patent/SE463153B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 PT PT79241A patent/PT79241B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 GR GR80429A patent/GR80429B/el unknown
- 1984-09-20 JP JP59195852A patent/JPS6089483A/ja active Pending
- 1984-09-20 ES ES536103A patent/ES536103A0/es active Granted
- 1984-09-20 IT IT22746/84A patent/IT1176741B/it active
- 1984-09-20 IL IL73010A patent/IL73010A/xx unknown
- 1984-09-20 GB GB08423860A patent/GB2155920B/en not_active Expired
- 1984-09-20 DE DE19843434553 patent/DE3434553A1/de active Granted
-
1985
- 1985-09-02 ES ES546656A patent/ES8604902A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-06-13 SE SE8802192A patent/SE463458B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH650780A5 (fr) | N-aryl oxazolidinones-2, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant. | |
| GB1584296A (en) | 2-substituted benzimidazole compounds | |
| NL8402889A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van gecondenseerde as-triazinederivaten. | |
| JPH0643420B2 (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| US5596095A (en) | Formation and utility of sulfonic acid protecting groups | |
| KR860001338B1 (ko) | 4-아로일이미다졸-2-온의 제조방법 | |
| CZ290380B6 (cs) | Způsob výroby chinolinových derivátů | |
| GB2081261A (en) | Condensed as-triazine derivatives and process for preparing the same | |
| EP0233760A1 (en) | Sulfenamide derivatives and their production | |
| AU2007287386B2 (en) | Process for the manufacture of HI-6 dimethanesulfonate | |
| Okada et al. | A Simple and Efficient Synthetic Method for Fluorine-containing 7H-(1) Benzothiopyrano (3, 2-h)-quinolines | |
| HU217968B (hu) | Alkil-trazodon-származékok előállítására alkalmazható piperazinonszármazékok és eljárás előállításukra | |
| US4160828A (en) | Analgesic phosphinyl compounds and compositions | |
| US5571919A (en) | Dimeric naphthylisoquinoline alkaloids and synthesis methods thereof | |
| WO1992015562A2 (en) | Preparation of omega-substituted alkanamide | |
| US4585867A (en) | Process for the preparation of 4-quinolinones | |
| EP0624585A1 (fr) | Procédé de préparation de 2-(4-(4-(4-chloro-1-pyrazolyl)butyl) 1-pipérazinyl)pyrimidine | |
| KR960007164B1 (ko) | 항매제인 디클로로-치환 이미다졸 유도체 | |
| EP0603404B1 (en) | Process for producing glycide derivative | |
| SK154294A3 (en) | Method of production of 2,4,5-tribrompyrole-3-carbonitrile | |
| NL8402891A (nl) | Gecondenseerde as-triazinederivaten. | |
| EP0412014A1 (fr) | Dérivés benzothiaziniques, leur préparation et leurs applications comme médicaments ou comme intermédiaires de synthèse de médicaments | |
| FR2567517A1 (fr) | Sels d'ammonium derives de hexahydrodibenzodioxane, leurs intermediaires, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR800001133B1 (ko) | 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법 | |
| JPH08225572A (ja) | Ｂｍｓ １８００４８および類似体を大量生産するための改良法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |