KR960007164B1 - 항매제인 디클로로-치환 이미다졸 유도체 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

항매제인 디클로로-치환 이미다졸 유도체
본 발명은 -X-가 -CH2-CH2-혹은 -CH=CH-인 구조식(Ⅰ)의 두개의 신규한 디클로치환 1-(5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-일)-1H-이미다졸 화합물과 이의 약제학적 허용가능한 첨가염, 이들의 제조방법과 또한 항진균성 약제학 및 수의학 조성물 제조에서의 이들의 용도에 관계한다.
Figure kpo00001
N-트리틸이미다졸 유도체는 살균제 작용을 보여준다. 예컨대, R, R1또한 R2가 수소, 저알킬 라디칼, 또한 페닐인 일반식(Ⅱ)의 항진균제를 발표한다(US 3,660,577); X는 알킬기 또는 음성치환물을 의미하고, n은 0내지 2의정수이고, 또한 n은 각 벤젠고리에서 상이한 뜻을 갖는다.
Figure kpo00002
대체로 일반식(Ⅱ)에 포함되 대부분의 생성물에서, 모노-치환물이 폴리-치환물보다 항매제로서 더 활성적이다. 따라서, 예컨대 X가 할로겐을 포함한 여러치환물을 의미하는 일반식(Ⅲ)의 항진균제가 발표된다(FR 1,600,900). 이 문헌에서 모노-치환 할로겐 유도체 대 유사 디- 및 트리-치환물이 비교실험 결과를 보여준다; 그 결과에서 모노-치환 유도체의 항진균성 활성도가 더크다는 사실이 명백해진다. 실제로 일반식(Ⅲ)의 가장 성공적인 통상의 제품은 클로트리마졸이라는 명치의 모노-치환 클로로유도체이다.
Figure kpo00003
R1과R2가 서로 같거나 상이하며 수소 혹은 할로겐원자나 저알킬기이고 R3, R4또한 R5가 수소원자 또는 알킬기이고, X가 단일결합인 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, 또는 -CH=CH-그룹 혹은 Hal이 염소나 브롬원자일 때의 -CH2-CHHal 또는 그룹으로된 일반식(Ⅳ)의 1-(5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-일)-1H-이미다졸 유도체가 발표되었다(US 3,764,609). 이 문헌에 아무 데이타도 주어지지 않았으나 일반식(Ⅳ) 생성물이 살균 작용을 할 수 있다고 한다. 일반식(Ⅳ)은 같은 페닐고리에서 디-치환된 생성물을 포함하지 않는다는 사실에 유념한다. 실제로 디-치환 생성물은 이 문헌에서 기술하지 않으며 다른 고리에서 치환된 것도 마찬가지이다. 이 특허의 생성물중에서, 본 발명의 것과 구조적으로 유사한 생성물은 제3위치에 브롬원자가 있는 구조식(Ⅴ)의 생성물이다.
Figure kpo00004
US 특허 제4,420,474호에서는 공동 상승작용의 항진균성 조성물인 항진균제와 아잘로마이신 F를 발표한다. 이의 표Ⅰ에서는 1-(3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕디시클로헵텐-5-일)-1H-이미다졸을 회사제품명 SQ 80896으로 언급하였으나 그 제법이나 사용법을 설명하지 않았다. 우리의 지식으로는, SQ 80896이 앞서 설명한 본 발명의 생성물과 구조적으로 유사한 생성물로 예측된다.
어느경우에서, US 특허 제4,420,474호의 표Ⅰ에 있는 약제학적 데이타는 SQ 80896이 크로트리마졸 보다 휠씬 덜활성적임을 분명하게 보여준다 (항 아구창 칸디다 MIC 인자에 있어서).
이미 공지된 통상의 항매제의 유용성에도 불구하고, 이 분야의 연구는 어떤 균종이 이전의 화합물(특히 광범위하게 퍼진 클로트리마졸)에 내성이 있기때문에 매우 필요한 것이다. 이것은 특히 병원과 대도시에서 중대한 문제를 일으킨다. 강력한 활성과 광범위한 스펙트럼의 새로운 항매제를 발견하는 것은 매우 중요한 문제이다; 또한 이전의 생성물에 내성이 있을 수 있는 한정된 수의 세균감염에 대해 저항작용을 하는 새로운 항매제를 제공하는 것도 중요하다. 따라서, 이전의 생성물, 특히 현재까지 시판되고 있는 것으로서 어떤 균종에 대하여 가장 저항성이 큰 생성물인 클로트리마졸의 활성도보다 더 크거나 유사한 어떤 항진균성 활성도를 나타내기만 하면 새로운 화합물(애코나졸, 미코나졸… 특히 비포나졸)은 즉시 시판된다.
상술한 기술상황은 항진균 활성작용이 있는 새로운 이미다졸 유도체에 대한 연구에서 나온 포리-할로겐 치환화합물의 선별로 부터 벗어남을 지적하는 경향이 있다는 것을 분명히 보여준다. 이 경향은 상술한 특허 FR 1,600,990에서 나타낸 것처럼 일반식(Ⅱ)의 N-트리틸이미다졸형에서 아주 명확하다.
우리의 연구과정에서 유사한 경향을 관찰할 수 있다. 따라서, 예컨대, 제품 WAS 2162(질산염)을 제조하고 또한 이것이 실시예3의 표에서 나타낸 결과와 같이 클로트리마졸보다 휠씬 덜 활성적임을 발견하였다.
Figure kpo00005
전통적인 N-트리틸-이미다졸 유도체(일반식Ⅲ) 대신에 (디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-일)-1H-이미다졸형 이미다졸 유도체의 치환은 항진균제 분야에서 유망하지 않았다. 실제로, 우리의 지식에 따르면 일반식(Ⅳ)에 포함된 것의 유도체가 시판된 적이 없었다. 상술한 바와 같이, SQ 80896은 클로트리마졸보다 휠씬 덜 활성적이다(미국특허 제 4,420,474호). 우리의 경험에 따라 SQ 80896을 제조하여 실험한 경우에도 역시 이 생성물이 클로트리마졸보다 휠씬 덜 활성적임을 알 수 있었다(실시예3의 표).
상술한 두가지 경향에도 불구하고, -X-가 -CH2-CH2- 혹은 -CH=CH-그룹 또한 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이 시판중인 다른 항매제 특히 클로트리마졸과 비포나졸의 그것보다 우수하거나 비슷한 항진균 활성도를 갖는 구조식(Ⅰ)의 디클로로-치환 1-(5H-디벤조〔a,d〕시클로헵탄-5-일)-1H-이미다졸 화합물을 예상밖으로 발견할 수 있었다. 이것은 실시예3-7의 약제학적 비교실험에서 자세히 설명된다. 따라서, 본 발명의 주요측면에 따르면 세균 감염에 저항할 수 있는 새로운 구조식(Ⅰ)의 생성물을 제공할 수 있다. 생성물(Ⅰ)은 시판된 적이 없는 화학물질에 속하기 때문에 다수의 균조이 이에 대해 내성을 키우지 못했고 이점이 기존사용제품에 비해서 장점이라고 확신할 수 있다.
-CH2-CH2- 또는 -CH=CH- 브릿지에 의한 분자 운동성의 부족과 함께 클로로 치환수와 위치등이 항진균 활성에 본질적인 두가지의 동시적 구조특성이다. 따라서 클로로 치환이 상이하거나 (SQ 80896 제품처럼)혹은 브릿지가 나타나지 않은 경우(WAS 2162 제품처럼)항진균 활성이 크게 감소한다.
일반식(Ⅰ)은 본 발명의 두 주요 구체예, 즉 1-(2,4-디클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-일)-1H-이미다졸 화합물과 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또한 1-(2,4-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일)-1H-이미다졸 화합물과 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 여기에서 처음으로 제조한 이들의 질산염은 각각 이후에 WAS 2160과 WAS 2169로 정의한다. 여시서 사용된 명칭과 구조식들은 라세미 혼합물이다.
한 거울상 이성질체가 다른 거울상 보다 더 활성적이라고 예측될지라도, 모든 입체이성질체와 그 혼합물을 본 발명의 대상이라고 간주할 수 있다.
Figure kpo00006
본 발명의 또다른 주요측면은 항진균 효과량의 화합물(구조식(Ⅰ)) 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염과 약제학적으로 허용가능한 부형제나 담체조합으로 이루어진 인체 및 동물의 세균감염 치료용 약제학적 조성물이다. 집토끼에 대한 예비실험에서(참조 : 실시예8) 본 발명의 생성물이 무해하고 또한 눈, 피부 또한 질에 대하여 내성이 있음을 명백히 알 수 있다.
또한 본 발명은 구조식(Ⅰ)의 화합물이나 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용하여 인체 또는 동물의 세균감염 치료용 약물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 생성물의 약제학적 허용가능한 염은 질산, 인산, 황산 또는 염산, 술폰산등의 생리학적 내성의 무기산과 또한 아세트산, 타타르산, 살리신산, 시트르산, 아스코르브산등의 유기산 또는 히드록시카르복실산에서 얻을 수 있다. 바람직한 구체예에서, 이염은 질산으로부터 획득된다.
약제학적 허용가능한 부형제 또는 담체로서 고체, 반-고체 또는 액체 회석제, 충전제 및 온갖 종류의 제제 보조물이 있다. 구조식(Ⅰ)의 생성물을 포함하는 정제, 필, 캡슐, 과립, 용액, 현탁액, 유탁액, 좌약, 페이스트, 연고, 겔, 크림, 로숀, 분말 또한 스프레이 등이 약제학적 조성물로 가능한 것이다.
본 발명의 또다른 주요측면은 Z이 할로겐그룹이거나 술폰산염 그룹(즉, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 또는 토실레이트)일때 구조식(Ⅵ)의 화합물을 극성 불활성 용매(예, 디메틸포름아미드)속에서, 이미다졸이나 동동한 친핵성 반응물(즉, 이미다졸염이나 트리메틸실릴이미다졸)과 형성된 산을 중화시킬 염기물질(즉, 과량의 이미다졸, 트리에틸아민, 탄산칼륨 혹은 동등물)존재하에서 반응시키는 것을 포함하는 구조식(Ⅰ)의 화합물과 또는 이들의 약제학적 허용가능한 염 제조방법이다; 또한 염이 필요하다면, 적당한 산을 첨가한다.
Figure kpo00007
본 발명의 바람직한 구체예는 다음과 같다 : Z는 중간체(Ⅵ)의 CI이며 염화티오닐을 함유한 물질(Ⅶ)에서 획득된다; 다른 염기성 물질을 첨가할 필요없이 아미다졸 과잉량과 또한 디메틸포름아미드 용매속에서 반응을 실행한다; 촉매 수소화 반응이나 수소화물, 바람직하게는 붕소수소화 나트륨 처리등의 표준 환원법에 따라 알코올(Ⅶ)을 케톤(Ⅷ)으로부터 수득한다.
Figure kpo00008
본 발명의 방법의 친핵성 치환반응을 반응중심에 가장 근접한 클로치환기의 큰 접근성으로 인한 입체장애가 생기는 특별한 단점이 있다. 그러나, 본 발명의 바람직한 조건에서(과다량의 이미다졸, 디메틸포름아미드속에서 6시간동안 환류 또한 후속의 질산첨가반응)수득률이 크다.
유기화학의 표준시약으로 구조식(Ⅶ)의 알코올을 처리하면 구조식 (Ⅵ)의 생성물을 제조할 수 있다. 따라서, Z이 C1일때 염화티오닐을 사용할 수 있고; Z이 Br이면 피리딘내의 3브롬화인을 사용할 수 있고; 또한 Z이 토실레이트이면 염화토실을 사용할 수 있다.
붕소수소화 나트륨처리나 또는 촉매 수소화반응같은 표준 유기 합성법에 의해 해당 케톤의 환원반응으로 구조식(Ⅶ)의 알코올을 제조할 수 있다. 본 발명의 생성물의 제조에 필요한 두가지 케톤(Ⅷ)이 문헌상에 기술되었다. (cfr. X.Cirera, PhD Dissertation, Instituto Quimico de Sarria, Barcelona, 1983). 최종생성물(Ⅰ)과 중간체(Ⅶ 또한 Z=C1일때의 Ⅵ)는 이전에 발표되지 않았다.
본 발명은 다음의 비-제한적 실시예에서 설명한다.
[실시예 1]
1-(2,4-디클로로-10,11-디히드로-5H-디벤〔a,d〕시클로헵텐-5-일-1H-이마다졸 니트레이트(WAS 2160)
a) 100㎖의 메탄올에 녹인 50mmol의 2,4-디클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕클로로헵텐-5-온용액을 자기교반기 환류 응축기 또한 첨가 깔때기가 설치된 250㎖ 플라스크에 넣는다. 그후 5㎖물과 15㎖ 메탄올에 넣은 50mmol 붕소수소화 나트륨 용액을 15분 동안 첨가한다. 환합물을 실온에서 3시간동안 흔든 후 농축염산을 넣어 pH=1로 만든다. 용매는 진공하에서 제거한다. 잔유물을 75㎖ 클로로포픔에 용해하고 2×50㎖ 물에 세척한다. 유기상을 무수황산마그네슘으로 건조한 후 여과시킨다. 용매를 다시 진공하에서 제거하고 남은 잔유물을 더이상 다음의 정제단계없이 사용한다. I.R, (KBr) : 3500-3200, 3020, 2940, 1590, 990㎝-1, 카르보닐 띠의 소실을 관측하였다.
b) 앞서의 단계에서 나온 원료를 100㎖의 염화메틸렌에 용해한다. 이 용액에 실온에서 5분간 75mmol 염화티오닐용액을 첨가한다. 용매를 진공분리하여 남은 잔유물을 50㎖의 염화티오닐에 용해하고 가열하여 1시간동안 환류시킨다. 여분의 염화티오닐을 진공하에서 증류한다; 50㎖의 툴루엔을 첨가한다; 용매를 진공에서 분리하고 그 잔유물은 더 이상의 정제단계없이 사용한다. I.R.(KBr) ;3030-3010, 2940, 1585㎝-1, 히드록실 스트레칭에 해당하는 띠의 소실을 관측하였다.
c) 앞서의 단계에서 나온 원료를 100㎖ 디메틸포름아미드에 용해한다. 그후 20mmol의 이미다졸을 첨가하고 이 혼합물을 가열하여 6시간동안 환류시킨다. 용매를 진공분리한다; 잔유물을 75㎖의 클로로포름에 용해하고 3×50㎖ 물로 세척한다. 유기상은 무수황산 나트륨으로 건조시킨 후 여과한다. 용매를 진공분리한다. 잔유물을 50㎖ 이소프로필 에테르와 25㎖의 이소프로필 알코올에 용해한다. 그후 주화합물이 완전히 침전할 때까지 60%(밀도=1.38)질산을 첨가한다. 여과 후, 이소프로필 에테르/이소프로필 알코올에서 고체를 재결정화 한다. 전체수득률 : 56M.p.
173-124℃ I.R.(KBr) : 3160, 3100, 3000-2400(N-H), 1590, 1400, 1320, 1290, 895, 860㎝;1H-RMN(DCCI3/CD3OD) :δ=8.2/s(1H), 7.5-6.7/sc(9H), 2.9-2.6/sc(4H).
[실시예 2]
1-(2,4-디클로로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵탄-5-일)-1H-이미다졸 니트레이트(WAS 2169).
a) 100㎖의 메탄올에 녹인 50mmol 2,4-디클로로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-온 용액을 자기교반기, 환류응축기 또한 부가의 깔때기를 설치한 250㎖ 플라스크에 넣는다. 5㎖물과 15㎖ 메탄올에 50mmol의 붕소수소화물이 녹은 용액을 15분간 첨가한다. 이혼합물을 실온에서 3시간동안 흔들고 다시 농축염산을 넣어 pH=1 로 만든다. 용매를 진공분리한다. 잔유물을 75㎖의 클로로포름에 용해시키고 2×50㎖물로 세척한다. 무수황산 마그네슘으로 유기상은 건조한 후 여과시킨다. 용매를 진공분리한 후 얻은 잔유물을 더 이상의 후속의 정제단계없이 사용한다. I.R. (KBr) : 3500-3200, 1595, 1000㎝-1. 카르보닐 띠의 소실을 관측할 수 있다.
b) 앞선 단계에서 얻은 원료를 100㎖의 염화메틸렌에 용해한다.
그후 실온에서 5분간 75㎖의 염화티오닐을 첨가한다. 용매를 진공 분리하고 그 잔유물을 50㎖의 염화티오닐에 용해시킨다. 혼합물을 가열하여 1시간동안 환류시킨다. 여분의 염화티오닐을 진공하에서 증류한다 ; 50㎖의 툴루엔을 첨가한다; 용매를 진공하에서 분리하고 남은 잔유물은 더 이상의 후속의 정제단계없이 사용한다. I.R(KBr) : 3030-3000, 2940, 1580㎝-1. 히드록실기 스트래칭에 상응하는 띠의 소실을 관측할 수 있다.
c) 앞선 단계에서 얻은 원료를 100㎖ 디메틸포름아미드에 용해한다. 다시 200mmol의 이미다졸을 첨가하고 그 혼합물을 가열하여 6시간동안 환류시킨다. 이 용매를 진공분리한다. 그잔유물을 75㎖ 클로로포름에 용해한후 3×50㎖물로 세척한다. 유기상을 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과한다. 용매를 진공분리한다. 잔유물을 50㎖ 이소프로필 에테르와 25㎖의 이소프로필 알코올에서 수거한다. 그후 주화합물이 모두 침전될때까지 60%(밀도=1.38) 질산을 첨가한다. 여과 후, 고체를 이소프로필 에테르/이소프로필 알코올로부터 재결정화한다. 전체수득률 : 48%, M.p : 165-167℃ I.R. (KBr) : 3160, 3000-2300(N-H), 1580, 1500, 1320, 1295, 890, 850, 750㎝-1.1H-RMN(DCC13/CD3OD): δ=7.75/s(1H), 7.6-7.1/sc(9H), 6.8/d(1H), 6.5/m(1H).
[실시예 3]
칸디다 트로피칼리스 CECT 1440 대한 생체외 활성도
이 약제학적 실험에서, 본 발명의 두 생성물(WAS 2160과 WAS 2169)의 활성도와 다른 한편 구조학적으로 밀접한 생성물(SQ 80896), 구조학적으로 밀접한 통상의 생성물(클로트리마졸)과 또한 7각형 링이 없는 유사생성물(WAS 2162)의 활성도를 비교하였다. MIC(최소 억제농도, fg/ml)와 RIF(상대억제인자) 파라메터를 표준방법에 따라 측정하여 다음의 표와 같은 결과가 나왔다(WAS 2162는 우리 연구소에서 제조한 1-〔2,4-디클로로페닐)페닐-메틸〕-1H-이미다졸의 질산 염이다).
[표 1]
Figure kpo00009
[실시예 4]
이이스트 116변종과 피부생균류의 45변조에 대한 생체의 활성도
액체 매실에서 멸균소판(microplate)을 사용하여 실행된연속 2중 회석법에서 MIC-s를 측정하였다. 사용된 배양매질은 젠타마이신이 들엉는 사보라우드 브로스(100㎎/1000㎖)이다. WAS 2169, WAS 2160 또한 클로트리마졸(Clot.)과의 비교실험에서 얻은 결과가 다음의 표에 나와있다.
[표 2]
Figure kpo00010
[실시예 5]
모창 백선균에서 실험-유도된 기니아픽의 백선증에 대한 생체내 감염 방어 실험 두가지 2중-블라인드 비교실험을 실행하여 다음과 같은 결과를 얻는다.
[표 3]
Figure kpo00011
[실시예 6]
기니아픽의 칸디디오시스에 대한 생체내의 항진균성
[활성도 검사]
2중-블라인드 비교실험을 WAS 2160과 틀로트리마졸과 함께 실행하면 다음과 같은 결과가 나온다 :
[표 4]
Figure kpo00012
[실시예 7]
전풍균 30변종(피티오스포룸)에 대한 생체의 실험
WAS 2160, 클로트리마졸 또한 바포나졸과 함께 2중-블라인드 비교실험하여 표와 같은 결과를 얻는다(PIC=부분억제 농도 : 그대로 50% 이상의 성장억제).
[표 5]
Figure kpo00013
[실시예 8]
토끼의 WAS 2160 내성실험
생성물 WAS 2160은 무해하며 눈, 피부, 질에 대하여 내성이 강하다.

Claims (7)

  1. 다음 구조식(Ⅰ)을 가지며 -X-이 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-인 두개의 염소로 치환된 1-(5H-디벤조〔a,d〕시클로 헵텐-5-일)-1H-이미다졸 화합물과 이것의 약제학적 허용가능한 염.
    Figure kpo00014
  2. 제1항에 따른 구조식(Ⅰ)의 항진균성 화합물이나 이것의 약제학적 허용가능한 염을 약제학적 허용가능한 부형제 또는 담체와 조합하여 만든 인체 및 동물의 진균감염 치료용 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, -X-가 -CH2-CH2-인 1-(2,4-디클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-일)-1H-이미다졸 화합물 또는 이의 약제학적 허용가능한 염.
  4. 제2항에 있어서, 항진균성 1-(2,4-디클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-일)-1H-이미다졸이나 이것의 약제학적 허용가능한 염을 역시 약제학적 허용가능한 부형제 또는 담체와 조합하여 만든 인체 및 동물의 세균감염 치료용 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, -X-가 -CH=CH-인 1-(2,4-디클로로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-일)-1H-이미다졸 화합물이나 또는 이것의 약제학적 허용가능한 염.
  6. 제2항에 있어서, 항진균성 효과량의 1-(2,4디클로로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-일)-1H-이미다졸 또는 이의 약제학적 허용가능함 염을 역시 약제학적 허용가능한 부형제 또는 담체와 조합하여 만든 인체와 동물의 세균감염 치료용 약제학적 조성물.
  7. Z이 할로겐 그룹이거나 술폰산염그룹일때 구조식(Ⅵ)의 화합물을 극성 불활성용매속에서, 이미다졸이나 동등한 친핵성 반응물과 함께 반응시키고, 또한 이 반응을 염기성물질 존재하에서 실행하여 산성물질을 중화시키는 것을 포함하고 또한 염이 필요하다면 계속하여 이에 상응하는 산을 첨가하는 것으로된 제1항에 따른 구조식(Ⅰ)의 화합물이나 또는 이것의 약제학적 수용가능한 염의 제조방법.
    Figure kpo00015
KR1019900004874A 1989-04-10 1990-04-10 항매제인 디클로로-치환 이미다졸 유도체 KR960007164B1 (ko)

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