PL145722B1 - Method of obtaining novel concentrated derivatives of as-triazine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania czesciwo nowych skondensowanych po¬ chodnych as-triazyny o wlasciwosciach przeciwdepresyjnych.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie skondensowane pochodne as-triazyny o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy, o 1-10 atomach wegla albo rodnik fenylowy lub nafty- lowy, przy czym te dwa ostatnie rodniki moge byc ewentualnie podstawione jednym lub kilko¬ ma podstawnikami, takimi jak atomy chlorowca, grupy nitrowe, aminowe, hydroksylowe, grupy alkilowe o 1-4 atomach wegla i/lub grupy alkoksylowe o 1-4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-14 atomach wegla albo rodnik fenylowy lub naftylowy, przy czyn te dwa ostatnie rodniki moge byc ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami, takimi jak atomy chlorowca, grupy nitrowe, aminowe, hydroksylowe, grupy alkilowe o 1-4 e- tomach wegla i/lub grupy alkoksylowe 1 1-4 atomach wegla, Z oznacza grupe buta-l,3-dieny- lowe albo grupe o wzorze la lub Ib, a A oznacza anion farmaceutycznie dopuszczalnego kwa¬ su. *' Wedlug wynalazku zwiezki o wzorze 1, w którym podstawniki maje znaczenie wyzej po¬ dane, otrzymuje sie w ten sposób, ze dwubiegunowy jon o ogólnym wzorze 2, w którym R±9 R- i Z maje znaczenie wyzej podane, a R~ oznacza atom wodoru, albo grupe C1_4 -alkilowe po¬ daje sie reakcji z silnym kwasem farmaceutycznie dopuszczalnym, organicznym albo nieorga¬ nicznym o ogólnym wzorze H A~, w którym A" oznacza anion we wzorze 1, w bezwodnym srodo¬ wisku i tak otrzymane zwiezki o wzorze 1 ewentualnie rozdziela sie na ich izomery l/lub ewentualnie wymienia sie anion A_ na inny anion A".Okreslenie "rodnik alkilowy" stosowane w opisie oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy, np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, Ill-rz. butylo¬ wy itp. Rodniki alkilowe zawleraje korzystnie 1-6, zwlaszcza 1-4 atomów wegla. Okreslenie2 145 722 "grupa alkoksylowa" oznacza proste lub rozgalezione grupy alkoksylowe, np. grupe metoksylo- we, etoksylowe, izopropoksylowe itp. Okreslenie "chlorowiec" odnosi sie do fluoru, chloru, bromu i~jodu* Podstawnik A" oznacza korzystnie farmaceutycznie dopuszczalny anion nieorga¬ niczny lub organiczny, np. anion halogenkowy, zwlaszcza chlorek, bromek lub jodek albo nadchloran, metanosulfonian, etanosulfonian lub p-toluenosulfonian.Sposobem wedlug wynalazku korzystnie wytwarza sie zwiezki o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o wzorze Ib. Korzystnie wytwarza sie równiez zwiezki o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony chlorowcem w pozycji 4, zwlaszcza rod¬ nik 4-chloro-fenylowy. Korzystnie tez wytwarza sie zwiezki o wzorze 1, w którym R_ oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub fenylowy. Szczególnie korzystnie wytwarza sie bromek l-/4-chlorofenylo/-as-triazyno-/*6,l-a/izochinoliniovvy. Zwiezki o wzorze 1 wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku se znane z opisu patentowego RFN DOS nr 3 218 386. Zwiezki o ogól¬ nym wzorze 1 maje cenne wlasciwosci farmakologiczne, a zwlaszcza wykazuje efekt przeciw- depresyjny.Sposobem wedlug wynalazku dwubiegunowy jon o wzorze 2 poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze H+A~. Reakcje prowadzi sie w srodowisku bezwodnym. Dako srodowisko reakcyjne ko¬ rzystnie stosuje sie takie rozpuszczalniki, w których rozpuszczalny jest kwas zawierajecy anion A". Mozna stosowac rozpuszczalniki takie jak chlorowcowany weglowodór, aromatyczny weglowodór, dialkiloamid, dialkilosulfotlenek, cykliczny eter, alifatyczny eter, alifatyci* ny weglowodór albo acetonitryl, a zwlaszcza acetonitryl. Reakcje mozna prowadzic w tempe¬ raturze 0-150°C, korzystnie 15-35°C.Zwiezki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 se nowe i mozna je otrzymac dzialajec na po¬ chodne skondensowanych as-triazyn wodnym roztworem zasady lub alkoholanem metalu, a prze¬ prowadzanie ich w zwiezki o ogólnym wzorze 1 stanowi reakcje nowego typu. Mieszanine re¬ akcyjne mozna poddawac obróbce znanymi metodami. Zwiezek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie rozdzielac na izomery znanymi metodami.W zwiezkach o wzorze 1 anion mozna ewentualnie wymieniac na inny anion znanymi me¬ todami. Tak np. zwiezek o wzorze 1 zawierajecy jon chlorkowy Jako A" mozna przeprowadzac w odpowiedni zwiezek o wzorze 1 zawierajecy jon nadchloranu Jako A" przez traktowanie kwasem nadchlorowym. Zwiezki o ogólnym wzorze 1 zawierajece jon bromkowy Jako A* mozna o- trzymywac ze zwiezków o wzorze 1 zawierajecych inny anion, np. jon nadchloranowy Jako A" przez reakcje z bromkiem czterobutyloamoniowym.Zalete sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiezki o wzorze 1 mozna wytwarzac me¬ tode jednoetapowe z doskonale wydajnoscie. Natomiast zgodnie z opisem patentowym RFN DOS nr 3 128 386 albo jego analogiem opisem St. Zjedn. Am nr 4 419 355 polegajecym na cykli- zacji takich pochodnych jak heteroketiminów, heteroacyloamin albo kondensacji heteroacy- loamin z pochodnymi amidów, zwiezki o ogólnym wzorze 1, w którym R2 ma znaczenie inne niz chloroweic, a R1# Z, i A" maje znaczenie wyzej podane, wytwarza sie droge syntezy wielo¬ etapowej z wydajnosciami nizszymi niz w niniejszym wynalazku, co potwierdza zaleczona ta¬ bela.145 722 Tabela Otrzymywany zwiezek bromek l-/4-chlorofenylo/- -as-triazyno/6,l-a/izo- chinoliniowy Wg opisu St. Zjedn. Am. nr 4 419 355 Przyklad J Wydajnosc ! * 62,6 Zgloezenie wed¬ lug wynalazku Przyk- j Wydaj- lad Nr i nosc ! * VI 90 nadchloran 4-/4-chlorofe- nylo/-as-triezyno/l,6-a/chi^ nolinlowy 10 77 II 85 nadchloran l-fenylo-3-mety- lopi rydo/2,1-f/-a6-t riazy- niowy 46,6 96 Zwiezki o wzorze 1 mozna przeprowadzac w kompozycje farmaceutyczne zawierajece ja¬ ko substancje czynna co najmniej jeden zwiezek o ogólnym wzorze 1, w mieszaninie z odpo¬ wiednimi obojetnymi farmaceutycznymi nosnikami i/lub rozcienczalnikami. Kompozycje farma¬ ceutyczne mozna sporzadzac metodami znanymi w przemysle farmaceutycznym. Kompozycje moge miec postac stale, np. tabletki, kapsulki, pigulki powlekane, drazetki, pólstale, np. masc albo ciekle np. roztwory, zawiesiny, emulsje. Kompozycje te wytwarza sie w postaci odpo¬ wiedniej do podawania doustnego lub pozajelitowego.Kompozycje farmaceutyczne moge zawierac nosniki. Jako nosniki stosuje sie stale rozcienczalniki, wypelniacze, sterylne roztwory wodne albo nie toksyczne rozpuszczalniki organiczne. Tabletki do podawania doustnego moge zawierac srodki slodzece i/lub inne subs¬ tancje pomocnicze, takie jak skrobia, zwlaszcza skrobia ziemniaczana, srodki wiezece, np. poliwinylopirolidon, zelatyna, srodki zwiekszajece poslizg, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu lub talk albo inne dodatki, np. cytrynian sodu, weglan wapnia, fosfo¬ ran dwuwapniowy itp. Wodne zawiesiny i eliksiry do podawania doustnego moge ponadto zawie¬ rac substancje zapachowe, barwniki, emulgatory, rozcienczalniki, takie jak woda, etanol , glikol propylenowy lub glicerol itp* Kompozycje pozajelitowe moge zawierac farmaceutycznie dopuszczalne rozpuszczalniki, takie jak olej sezamowy, olej arachidowy, wodny roztwór glikolu propylenowego, dwumetylo- formamid itp. albo wode, gdy stosuje sie substancje czynne rozpuszczalne w wodzie. Roz¬ twory wodne mozna traktowac roztworem buforowym albo nadawac im izotonicznosc za pomoce cieklego rozcienczalnika, takiego jak chlorek sodu lub glukoza. Roztwory wodne nadaje sie zwlaszcza do podawania dozylnego, domiesniowego lub dootrzewnowego. Sterylne roztwory wod¬ ne wytwarza sie znanymi metodami.Dzienna dawka substancji czynnej o wzorze 1 moze zmieniac sie w szerokich grani¬ cach i zalezy od róznych czynników, zwlaszcza do skutecznosci stosowanej substancji czyn¬ nej, metody podawania i stanu pacjenta. Ponizsze przyklady blizej wyjasniaje wynalazek nie ograniczajec jego zakresu.Przyklad I. Nadchloran 4-fenylo-as-triazyno/l,6-a/ chinoliniowy. 2.58 g /0,01 mola/ 4-fenylo-4-hydroksy-as-triazyno/l,6-a/chinolinio-ll-idu-3/4H/ poddaje sie reakcji z 1 ml 70% kwasu nadchlorowego w 8 ml acetonitrylu. Po rozpuszczeniu produktu do¬ daje sie eter. Otrzymuje sie 3,1 g /90% wydajnosci/ zedanego zwiezku w postaci krysztalów w formie igiel o temperaturze topnienia 320-321°C.Przyklad II. Nadchloran 4-/4-chlorofenylo/-as-triazyno/l,6-a/chinoliniowy» 2,58 g /0,01 mola/ 4-/4-chlorofenylo/-4-hydroksy-as-triazyno/l,6-a/chinolinio-ll-idu-3/4H/ poddaje sie reakcji z 1 ml 70% kwasu nadchlorowego w 8 al acetonitrylu. Po rozpuszczeniu4 145 722 materialu wyjsciowego dodaje sie eter. Otrzymuje sie 3,0 g /85% wydajnosci/ zadanego zwiez- ku w postaci krysztalów w formie igiel o temperaturze topnienia 293°C.Przyklad III. Nadchloran 4-/4-fluorofenylo/-as-triazyno/l,6-a/chinoliniowy* Chlorek 4-/4-fluorofenylo/4-hydrok9y-3#4-dwuwodoro-as-triazyno/l,6-a/chinoliniowy poddaje sie reakcji z 70% kwasem nadchlorowym w acetonitrylu. Zedany zwiezek o temperaturze top¬ nienia 282°C otrzymuje sie z wydaj noscie 89%.Przyk lad IV. Bromek l,3-dwufenylo-pirydo/5,l-f/-as-triazyniowy. Postepu¬ je sie w sposób opisany w przykladzie III z tym, ze jako zwiezek wyjsciowy stosuje sie l,3-dwufenylo-l-hydroksy-pirydo/2,l-fy-as-triazynio-2-/lH/-id. Otrzymany nadchloran 1,3- -dwufenylo-pirydo/£,l-f/-as-triazyniowy traktuje sie bromkiem csterbutyloamoniowym. Zeda- ny zwiezek o temperaturze topnienia 279-280°C otrzymuje sie z wydajnoscie 98%.Przyklad V. Nadchloran 1-fenylo-S-metylo-pirydo/^,l-f/-as-triazyniowy.Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie VI z tym, ze jako zwiezek wyjsciowy stosuje sie chlorek 1-fenylo-l-hydroksy-3-metylo-l,2-dwuwodoro-pirydo/2,l-f/-as-triazyniowy• Zeda- ny zwiezek o temperaturze topnienia 271°C otrzymuje sie z wydajnoscie 96%.Przyklad VI. Bromek l-/4-chlorofenylo/-as-triazyno-/T5,l-a/izochinoliniowy. 3,91 g /0,01 mola/ nadchloranu l-/4-chlorofenylo/-as-triazyno/"6,l-a./izochinoliniowego pod¬ daje sie reakcji z 3,12 g bromku czterobutyloamoniowego w 8 ml acetonitrylu. Zedany zwie¬ zek wytreca sie przez dodanie eteru. Otrzymuje sie 3,26 g /90% wydajnosci/ zedanego zwiez- ku o temperaturze topnienia 264-265°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania skondensowanych pochodnych as-triazyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1-10 atomach wegla albo rodnik fenylowy lub naftylowy, przy czym te dwa ostatnie rodniki moge byc ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma pod¬ stawnikami, takimi jak atomy chlorowca, grupy nitrowe, aminowe, hydroksylowe, grupy alki¬ lowe o 1-4 atomach wegla i/lub grupy alkoksylowe o 1-4 atomach wegla, R~ oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-14 atomach wegla albo rodnik fenylowy lub naftylowy, przy czym te dwa ostatnie rodniki moge byc ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstaw¬ nikami, takimi jak atomy chlorowca, grupy nitrowe, aminowe, hydroksylowe, grupy alkilo¬ we o 1-4 atomach wegla i/lub grupy alkoksylowe o 1-4 atomach wegla, Z oznacza grupe buta- -1,3-dienylowe albo grupe o wzorze la lub Ib, a A~ oznacza anion farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu ich izomerów, znamienny tym, ze jon dwubiegunowy o ogólnym wzorze 2, w którym R±9 R« i Z maje znaczenie wyzej podane, a R3 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowe o 1-4 atomach wegla poddaje sie reakcji z silnym farmaceu¬ tycznie dopuszczalnym, organicznym albo nieorganicznym kwasem o ogólnym wzorze H A", w którym A" oznacza anion wystepujecy we wzorze 1, w bezwodnym srodowisku i ewentual¬ nie tak otrzymany zwiezek o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na izomery i/lub ewentualnie wymienia sie znanym sposobem anion A na inny anion A •145 722 Rl WR2 r % N / A © WZÓR 1 SJ 1a WZÓR Ib OR: Ri c 0 R.W4 N / •N '€ WZÓR 2 PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania skondensowanych pochodnych as-triazyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1-10 atomach wegla albo rodnik fenylowy lub naftylowy, przy czym te dwa ostatnie rodniki moge byc ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma pod¬ stawnikami, takimi jak atomy chlorowca, grupy nitrowe, aminowe, hydroksylowe, grupy alki¬ lowe o 1-4 atomach wegla i/lub grupy alkoksylowe o 1-4 atomach wegla, R~ oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-14 atomach wegla albo rodnik fenylowy lub naftylowy, przy czym te dwa ostatnie rodniki moge byc ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstaw¬ nikami, takimi jak atomy chlorowca, grupy nitrowe, aminowe, hydroksylowe, grupy alkilo¬ we o 1-4 atomach wegla i/lub grupy alkoksylowe o 1-4 atomach wegla, Z oznacza grupe buta- -1,3-dienylowe albo grupe o wzorze la lub Ib, a A~ oznacza anion farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu ich izomerów, znamienny tym, ze jon dwubiegunowy o ogólnym wzorze 2, w którym R±9 R« i Z maje znaczenie wyzej podane, a R3 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowe o 1-4 atomach wegla poddaje sie reakcji z silnym farmaceu¬ tycznie dopuszczalnym, organicznym albo nieorganicznym kwasem o ogólnym wzorze H A", w którym A" oznacza anion wystepujecy we wzorze 1, w bezwodnym srodowisku i ewentual¬ nie tak otrzymany zwiezek o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na izomery i/lub ewentualnie wymienia sie znanym sposobem anion A na inny anion A •145 722 Rl WR2 r % N / A © WZÓR 1 SJ 1a WZÓR Ib OR: Ri c 0 R. W4 N / •N '€ WZÓR 2 PL PL PL PL