DE1545936A1

DE1545936A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Info

Publication number: DE1545936A1
Application number: DE19651545936
Authority: DE
Inventors: Archer Giles A; Sternbach Leo Henryk; Fryer Rodney Ian; Earl Reeder
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1964-02-11
Filing date: 1965-02-01
Publication date: 1969-12-18
Also published as: DK118249B; NL6501579A; SE307952B; BE659444A; ES309170A1; IL22903A; FR1455059A; NL6501631A; BE659443A; CH460793A; BR6567051D0; FR1443116A; NL6501632A; DE1545936B2; CH458372A; NL141781B; SE309597B; GB1077358A; IL22935A; IL22869A

Description

1 5A5936

RAN 4008/32 A oip 2 III P. Hoffmann-La Roche Ά Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel

worin R₁ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder

eine der Gruppen

-Hv

-HaIogen oder -

Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy oder Alkanoyloxy,

R,, Wasserstoff, Halogen, Trifluorniethyl, Nitro oder Alkyl, R₄ Wasserstoff, Halogen, ^rifluonnethyl, Nitr Cyan, Alkyl oder Alkylthio, R₅ Wasserstuff, Alkyl,

Alkenyl, Alkinyl oder¹ eine der Gruppen -€Πί1_-Halogen

<ΐ» cn , Jedoch mindestens eines der Symbole R, H /^R7

und R₁- eine der Gruppen -C H« -Halogen oder -C H„ N ,

R/- Wasserstoff oder zusammen mit R_c eine zusätzliche ο 5

C-N-Bindung, in welchem Falle das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, R₇ eine Al-

kylgrvppe und η eii.e ganze Zahl von 2-7 iüt, und Salze dieser Verbindungen.

Der Ausdruck Alkyl, Alkenyl bzw. Alkinyl in dieser Beschreibung bezieht sich auf geradkettige und verzweigte niedere Alkyl-, niedere Alkenyl- bzw. niedere Alkinylreste mit maximal 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Allyl, Propargyl und dergleichen. Die Gruppe -C Hp - bezieht sich auf gerad- und verzweigtkettlge niedere Alkylengruppen, die 2-7 Kohlenstoffatorae zwischen den Stickstoffatomen bzw. dem Stickstoff- und Halogenatom enthalten, die sie verbinden, wie z. B. Aethylen, Propylen, Butylen und dergleichen.

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Der Ausdruck Halogen umfasst alle vier Halogene.

Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

H-R,

(II),

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BAD OFV₁QS

worin R_Q und R₁₁ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder

Alkinyl oder die Oruppe -CnH₀ If '· R_1n Wasser-

^H

stoff oder mit R,, zusammen genommen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, in welchem Falle das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, und worin mindestens eines der Symbole R_Q und R₁₁ Wasserstoff ist und Rp, R,, Rj. und R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

A-O_nH_2n-Z. (XXX),

worin X Halogen und Z Halogen oder die Gruppe -N(f„ bedeuten und η ur.d R₇ die vorstehend angegebenen Be- , deutuiigen haben,

umsetzt, erwUnschtenfalls, falls eine Verbindung III verwendet wird, worin Z Halogen ist, die erhaltene Verbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel

worin R„ die vorstehend angegebene Bedeutung hüt,

umsetzt, und erwUnschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt. Beispiele von Halogenen in Verbindungen der Formel III

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Or;gi_Nal

sind Chlor, Brom und Jod. In einer bevorzugten AusfUhrungsform bedeutet X Brom und Z Chlor.

Falls eine Substitution in 1-Stellung gewünscht wird, wandelt man zweckmässigerweise das entsprechende 5-Phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(lH)-on, worin das Stickstoffatom in 1-Stellung unsubstituiert ist, das heisst ein Wasserstoffatom trägt, zuerst in das 1-Natrium-Derivat um, z. B. durch Behandlung mit Natriummethoxyd, Natriumhydrid oder dergleichen, bevor man die Verbindung mit einem Dihalogenid der Formel X-C H_Q -Z zur Umsetzung bringt, da der Natriumsubstituent in 1-Stellung die Substitution in dieser Stellung begünstigt.

Die Reaktion des Ausgangsmaterials der Formel II mit einem Dihalogenid der Formel III wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Verwendung eines oder mehrerer der folgenden Lösungsmittel durcngeführt: Methanol, Aethanol, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, N-Methylpyrrolidon oder dergleichen. Die anzuwendenden Temperaturen und Drucke sind nicht kritisch; die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, bei Normaldruck oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Geeignete Dihalogenide der Formel III sind z. ^r\. l-Brom-3-chlorpropan, 2-Bromäthylchlorid und l-Brom-4 ..hlorbutan.

Die Umsetzung eines Benzodiazepinderlvatiä der Formel II mit einem Dihalogenid der Formel III liefert eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel 909851 ^; 1785

(ν)

worin R,„ und R.j. Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl

/^R7 oder eine der Oruppen -C^^-Halogen oder -^c _n ^H2_n ^NC

H jedoch mindestens eines der Symbole R₁₂ und R.j. eine Gruppe -C H« -Halogen, R-,, Wasserstoff oder mit R₁J, zusammen genommen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, in welchem Falle das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann,und R„, R,, und R„ die vorctehend angegebene Bedeutung haben.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel V mit einem

Amin der Formel IV kann in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Verwendung eines oder mehrerer der folgenden Lösungsmittel durchgeführt werden: Aceton, Methyl-äthyl-keton, Methanol, Aethanol, Dimethylformamid, Benzol, Nitromethan, N-Methy1-pyrrolidon oder dergleichen. Auch bei dieser Umsetzung sind die anzuwendenden Temperaturen und Drucke nicht kritisch. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, bei Normaldruck oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Es wurde festgestellt, dass die Anwesenheit eines Alkali·

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BAD ORiGIHAL

halogenide, wie Natriumiodid, im,Reaktionsgemisch vorteilhaft ist.

Falls eine Verbindung erhalten wird, die in 4-Stellung ein Sauerstoffatom trägt, kann dieses Sauerstoffatom abgespalten werden, z, B. durch Hydrierung in Anwesenheit eines geeigneten Hydrierkatalysators, wie Raney-Nickel, oder durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, z. B. einem Phosphortrihalogenid, wie Phosphortrichlorid.

Verbindungen mit einer Doppelbindung in 4,5-Stellung, jedoch ohne Sauerstoffatom In 4-Stellung können auf einer beliebigen Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Platinoxyd, zur entsprechenden 4,5-Dihydroverbindung hydriert werden.

Verbindungen, die in 1-Stellung oder 4-Stellung unsubstituiert sind, können in die entsprechenden Verbindungen übergeführt werden, welche mit einem Alkyl-, Alkenyl- oder Alklnylradikal in diesen Stellungen substituiert sind, indem man sie mit einem Alkyl-, Alkenyl-, bzw. Alkinyl-Halogenid umsetzt. Auch hier ist im Falle einer erwünschten Substitution in 1-Stellung vorerst eine Umwandlung in das entsprechende 1-Natriumderivat zweckmässig.

BAD Oi-i.^-ü-äAL· 909851/1785

Das Ausgangsmaterial der Formel II kann bereits eine

basische Seitenkette -CJHpn^V aufweisen. Solche Verbin-

^H

düngen können aus den entsprechenden unsubstituierten Verbindungen durch Umsetzung mit einem Halogenid der Formel

Halogen-C H~ N. ' in der für die Hauptreaktion vorstehend η dn \__

angegebenen Weise hergestellt werden.

Verbindungen der vorstehenden Formel I, worin Rj. Nitro bedeutet, können in Üblicher Weise, z. B. durch Hydrierung in Gegenwart von Raney Nickel, zur entsprechenden Verbindung reduziert werden, worin Rj, Amino ist. Die entstehende Verbindung kann erwünschtenfalls durch Reaktion mit Salpetersäure in Gegenwart einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure, gefolgt von einer Umsetzung der entstehenden Verbindung mit einer starken Halogenwasserstoff säure, z. B. Chlorwasserstoffwäure in Gegenwart eines Kupferkatalysators, z. B. Cuprochlorid in die entsprechende Verbindung umgewandelt werden, in welcher R₁. Halogen ist.

Verbindungen der vorstehenden Formel I bilden Säureadditionssalze mit einem oder mehreren Molen Säuren (in Abhängigkeit von der Zahl der vorhandenen basischen Stickstoffatome), z. B. mit anorganischen oder organischen Säure,

_ω wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphor-·

cd säure, Salpetersäure, Weinsäure, Salicylsäure, Toluolsulfo-

^ säure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Ameisen- -χ säure, Essigsäure und dergleichen.

Verbindungen der vorstehenden For.nel I mit eir_~r

basischen Seitenkette und ihrf>n nhariSSSSüi^SCh; ¥erw&nä&aren-

BAD ORIGINAL

Säureadditionssalzen haben antikonvulsive, analgetische, sedative, muskeIrelaxierende, hypotensive und antidepressive Eigenschaften; weiterhin haben Verbindungen der Formel I mit einem Halogenalkylsubatituenten in 1-Stellung antikonvulsive Eigenschaften; andere Verbindungen der vorstehenden Formel I eignen sich als Zwischenprodukte im erfindungsgemässen Verfahren. Pharmazeutisch aktive Verbindungen können als Heilmittel 2. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applickation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, N--?tz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die vorliegenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und die Schmelzpunkte sind korrigiert *

BADORiGINAL 909851/1785 ·

Beispiel 1

l-Brom-3-chlorpropan (7,11 g, 45,2 Mol) wird bei 0 C anteilweise unter Rühren in eine Lösung des 1-Natriumderivates von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on (34 Mol) in 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur erwärmt, eine Stunde gerührt und danach in 1 Liter Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Methylenchlorid (J χ 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, gewaschen, getrocknet und über 50 g Aluminiumoxyd filtriert. Das Lösungsmittel wird abgezogen und das Produkt aus Aether/ Petroläther (Kp: 30 - 60° C) kristallisiert. Man erhält 7-Chlor-l-(3-chlorpropyl;-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Fp: 86 - 89° C.

Eine Lösung von 10 g 7-Chlor-l-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzod iazepin-2-on in 35 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird zusammen mit 85 ml Methylamin in einen Autoklaven verbracht und 20 Stunden lang unter einem Druck von 7 atm. auf 60 0 erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in 150 ml Wasser gegossen und mit Dichlormethan (2 χ 75 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, mit Wasser gewaschen (2 χ 100 ml)

° und danach mit 3 η Salzsäure (3 x 50 ml) extrahiert. Die

cn sauren Schichten werden vereinigt, mit Dichlormethan (2 χ

*** 35 ml) gewaschen, mit einer 20$ igen flatriumcarbonatlösung

O₀ alkalisch gemacht und das Produkt erneut mit Dichlormethan cn

(3 χ 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden

^D*O OBSGlNAL

gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-l-(3-methy1-amino-propyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in Form eines farblosen Oeles.

D*as OeI wird in Methanol gelöst (es wird eine etwa 10$ ige Lösung hergestellt) und das Gemisch mit Salzsäuregas gesättigt. Es wird soviel Aether hinzugefügt bis Trübung ■ auftritt. Man lässt das erhaltene Gemisch mehrere Stunden abkühlen. 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl·)-1,3-dihydro-l-(3-methylaminopropyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on Dihydrochlorid fällt nach einigem Stehen aus und wird abfiltriert. Die Verbindung wird aus Methanol/Aether umkristallisiert und fällt in Form von weissen Stäbchen mit einem Schmelzpunkt von 193-196 C (Zers.) an.

Eine Lösung von 5 g 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-1-(3-methylaminopropyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Dihydrochlorid in 100 ml 50$iger wässeriger Essigsäure wird in Gegenwart von 0,5 g Platinoxyd bei Zimmertemperatur und unter Atmosphärendruck hydriert, bis ein Mol Wasserstoff aufgenommen ist. Der Katalysator wird durch Filtrieren über Diatomäenerde entfernt und das Reaktionsgemisch mit einer Natriumcarbonatlösung (20$ig) alkalisch gestellt. Das Gemisch wird mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man p.-hSlt 7-Chlor-5-(2-f luorphenyl )-l,.3,4,5-tetrahydro-l-

909851/1785 BAD oE'QJn/"

(3-methylaminopropyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in Form eines Oeles.

-?-(2-fluorphenyl) -1,3,4,5-tetrahydro-1-(3-methylaminopropyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on Dihydrochloridhydrat wird wie oben beschrieben hergestellt. Die Verbindung wird in Gegenwart einer Spur Wasser aus einem Methanol-Aether-Gemisch umkristallisiert und fällt in Form weisser Nadeln an, die einen Schmelzpunkt von 230-235°C (Zers.) [im zugeschmolzenen Rohr] aufweisen.

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Claims

- 13 Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel

¹CH-R,

(D,

worin R, Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl

oder eine der Gruppen -

-Halogen oder -

_n2nn2n\

R„ Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy oder Alkanoyloxy, R 2 3

Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Alkyl, R. Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyan, Alkyl oder Alkylthio, R₅ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder eine der Gruppen -C H₉ -Halogen oder

— Il c.l\

-CH_nN , jedoch mindestens eines der Symbole R₁ und

^{n Nh} ^

R₁. eine der Gruppen -C H_n -Halogen oder -C H₀ 5 η ixi χι dxi

Wasserstoff oder zusammen mit Rj. eine zusätzliche C-N-Bindung, in welchem Falle das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, R₇ eine Alkylgruppe und η eine ganze Zahl von 2-7 ist,

90 98 51 Al 78 5 .

und Sals· dieser Verbindungen« daduroh gekennzeichnet« dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

H-R,

Ni Ni ⁷¹IO ¹¹Il

(II),

worin Rq und R,, Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder

Alkinyl oder die Oruppe "C_n ¹¹Pn¹V * ^R10 ^Wae8ers^^{off oder} mit R,, zusammen genommen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, in welchem Falle das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, und worin mindestens eines mindestens eines der Symbole R_n und R₁₁ Wasserstoff ist und Rg, R,, R₁. und R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
■it einer Verbindung der allgemeinen Formel

X-C_nH_2n-Z (III),

worin X Halogen und Z Halogen oder die Oruppe -Vt ' bedsuten unc η und R₇ die vorstehend abgegebenen 909851/1785

Bedeutungen haben,

umsetzt, erwünschtenfalle,wenn eine Verbindung III verwendet wird, worin Z Halogen bedeutet, die erhaltene Verbindung mit einem AmIn der allgemeinen Formel

(IV),

worin R- die vorstehend angegebene Bedeutung hat,

umsetzt und erwUnschtenfalle das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer beliebigen Stufe des Verfahrens eine Verbindung, welohe die Konfiguration C»N aufweist, reduziert.

\5 C

35. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, welche in 1-Stellung oder 4-Stellung unsubstituiert ist, alkyllert, alkenyliert oder alkinyliert und/oder in den Heterocyclus einen Substituenten einführt.

k. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Substitution in 1-Stellung zuerst ein

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1-Natriumderivat bildet und das letzere mit einem das gewünschte Radikal in 1-Stellung einführenden Mittel umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Halogen-5-(2-fluor-phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(IH)-on mit einem Halogenalkylhalogenid umsetzt und das gebildete 7-Halogen-l-halogenalkyl-5-(2-fluor-pheny1)-3H-1,4-benzodiazepin-2(lH)-on mit einem Monoalkylamin umsetzt oder das genannte 7-Halogen-5-( 2-f luor-pheny ])-3H-l, 4-benzodiazepin-2( IH) -on mit einem Monoalkylaminoalkylhalogenid umsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5- (2-f luor-pheny 1) -3H-1-, 4-benzodiazepin-2 (IH) -on mit einem Halogenpropylhalogenid umsetzt und das gebildete 7-Chlor-lhalogenpropy1-5-(2-fluor-phenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(IH)-on mit Methylamin umsetzt oder das genannte 7-Chlor-5-(2-fluor-phenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on mit einem Methylaminopropylhalogenid umsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das gemäss den Ansprüchen 5 oder 6 erhaltene Produkt mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators reduziert.

8. Verfahren nach Anspruch 5 , dadurch gekennzeichnet, dass man 1,3-Dichlor-propan oder l-Chlor-3-brom-propan als Halogenalkylhalogenid verwendet. ₉₀9S51/1 7SS