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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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N, R, Wasserstoff, Alkyl oderstoffatom tragen kann, R7 eine Alkylgruppe und n eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist, und von Salzen dieser Verbindungen.
Der Ausdruck Alkyl in dieser Beschreibung bezieht sich auf geradkettige und verzweigte niedere Alkylreste mit maximal 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl u. dgl. Die Gruppe - CnH2n- bezieht sich auf gerad-und verzweigtkettige niedere Alkylengruppen, die 2-7 Kohlenstoffatome zwischen den Stickstoffatomen bzw. dem Stickstoff- und Halogenatom enthalten, die sie verbinden, wie z. B. Äthylen, Propylen, Butylen u. dgl.
Der Ausdruck Halogen umfasst alle vier Halogene.
Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 1I :
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worin R4'Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, Ru Wasserstoff, Rn Wasserstoff, R Wasserstoff oder mit R zusammengenommen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, in welchem Falle das
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Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, und R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III :
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oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Salicylsäure, Toluolsulfosäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Essigsäure u. dgl.
Verbindungen der vorstehenden Formel I mit einer basischen Seitenkette und ihren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen haben antikonvulsive, analgetische, sedative, muskelrelaxierende, hypotensive und antidepressive Eigenschaften. Pharmazeutisch aktive Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sieoder ihre Salze inMischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.
B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Ver- änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle
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Das vorliegende Beispiel veranschaulicht das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und die Schmelzpunkte sind korrigiert.
Beispiel :
1-Brom-3-chlorpropan (7, 11 g, 45, 2 Mol) wird bei 0 anteilweise unter Rühren in eine Lösung des 1-Natriumderivates von 7-Chlor-5- (2-fluorphenyl)-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)-on (34 Mol) in 50 ml N, N-Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur erwärmt, eine Stunde gerührt und danach in 11 Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Methylenchlorid (3 X 100 ml) extrahiert.
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vom Fp : 86-89 .
Eine Lösung von 10 g 7-Chlor-1- (3-chlorpropyl) -1, 3-dihydro-5- (2-fluorphenyl) -2H-1, 4-benzodia- zepin-2-on in 35 ml N, N-Dimethylformamid wird zusammen mit 85 ml Methylamin in einen Autoklaven verbracht und 20 h lang unter einem Druck von 7 atm auf 600 erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in 150 ml Wasser gegossen und mit Dichlormethan (2x75 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, mit Wasser gewaschen (2 X 100 ml) und danach mit 3 n Salzsäure (3 X 50 ml) extrahiert.
Die sauren Schichten werden vereinigt, mit Dichlormethan (2x35 ml) gewaschen, mit einer 20% igen Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und das Produkt erneut mit Dichlormethan (3X50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 7-Chlor-5- (2-fluorphenyl)-1, 3-dihydro-1- (3-methylamino-propyl)-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on in Form eines farblosen Öles.
Das Öl wird in Methanol gelöst (es wird eine etwa 10%ige Lösung hergestellt) und das Gemisch mit Salzsäuregas gesättigt. Es wird soviel Äther hinzugefügt, bis Trübung auftritt. Man lässt des erhaltene Gemisch mehrere Stunden abkühlen. 7-Chlor-5- (2-fluorphenyl) -1, 3-dihydro-1- (3-methylaminopropyl- 2H-1, 4-benzodiazepin-2-on-Dihydrochlorid fällt nach einigem Stehen aus und wird abfiltriert. Die Verbindung wird aus Methanol/Äther umkristallisiert und fällt in Form von weissen Stäbchen mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 196 (Zers. ) an.
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Platinoxyd bei Zimmertemperatur und unter Atmosphärendruck hydriert, bis ein Mol Wasserstoff aufgenommen ist. Der Katalysator wird durch Filtrieren über Diatomäenerde entfernt und das Reaktionsgemisch mit einer Natriumcarbonatlösung (20%ig) alkalisch gestellt.
Das Gemisch wird mit Dichlor-
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(2-nuorphenyl)-l, 3, 4, 5-tetrahydro-l- (3-methylaminopropyl)-2H-l, 4-7-Chlor-5- (2-fluorphenyl)-1, 3, 4, 5-tetrahydro-l- (3-methylaminopropyl)-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on-Di- hydrochloridhydrat wird wie oben beschrieben hergestellt. Die Verbindung wird in Gegenwart einer Spur Wasser aus einem Methanol-Äther-Gemisch umkristallisiert und fällt in Form weisser Nadeln an, die einen Schmelzpunkt von 230 bis 235 (Zers. ) (im zugeschmolzenen Rohr) aufweisen.
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