DE1930488A1 - Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
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Description
Patentanwälte
Sandoz AG. · Dr. W. Schalk, DipL-lng. P. Wirth
Sandoz AG. · Dr. W. Schalk, DipL-lng. P. Wirth
Basel Dipl,lng G. Dnmenbcrg Gase 6O-623.6
Dr. V. Schmied-Kowarzik ' ~~~
Dr. P. Weinhold, Dr. D. Gudel
6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Str. 39
6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Str. 39
Heterocyclische Verbindungenm und Verfahren zur ihrer
Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel III, worin R,
R,, Rp, Ry R1. und Rr gleich oder verschieden sind und jeweils
für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen und R^ YJasserstoff
oder Fluor bedeutet, mit der Einschränkung, dass nicht mehr als zwei der Substituenten R_, R2,, R,- und R^ und nicht mehr
als drei der Substituenten R, R1, R_, R-,, R^, R,. und Rr eine
andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen, und ihren Säureadditionssalzen.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der allg. Formel III
und ihren Saureadditionssalzen gelangen, indem man Verbindungen
der allg» Formel II, worin R - R/- obige Bedeutung besitzen,
mit Aziridiriiumtetrafluoroborat umsetzt und die so erhaltenen
Verbindungen der allg. Formel III gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überfuhrt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Zwei-Stufenverfahren
zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I, worin R - Rg obige Bedeutung besitzen, und ihren Saureadditionssalzen,
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die durch Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel II mit
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BAD
Aziridiniumtetrafluoroborat erhaltenen Verbindungen der allg.
Formel III oxydiert und die go erhaltenen Verbindungen der
allg. Formel I gegebenenfalls mischliessend in ihre Säureadditionssalze
überführt o
Die Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel II mit Äziridiniumtetrafluoroborat
wird zweekmässigerweise in einem unter
den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, bei Abwesenheit
von Sauerstoff in einer inerten Gasatmosphäre, beispielsweise in einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt. Die Rcaktionctemperatur
soll zwischen 20° und 100° C betragen, doch ist es günstig, die Umsetzung bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches
durchzuführen. Die Dauer der Reaktion soll zwischen 1 und 8 Stunden betragen. Die so erhaltenen Verbindungen der
allg. Formel III können anschiiessend auf an sich bekannte
Weise, beispielsweise durch Extraktion, z.B. mit Diathyläther,
und Salzbildung, beispielsweise durch Behandlung der ätherischen Lösung mit Chlorwasserstoffgas, isoliert und auf an
sieh bekannte V/eise, beispielsweise durch, Umkristallisation,
gereinigt werden. Zweckmässigerweise werden die Verbindungen
der allg. Formel III in ätherischer Lösung zur v/eiteren Umsetzung verwendet. Die nach obigem Verfahren erhaltenen Salze
von Verbindungen der allg. Formel III könnenfpgebenenfalls
auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Behandlung mit Alkalien in die freien Basen umgewandelt bzwokönnen die
so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel III anschliessend in ihre Salze übergeführt v/erden.
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BAD ORIGINAL
■■-=■■ - 3 - 6o-6?.l6
Die Oxydation dor Verbindungen der alle· Formel III kann mit
Hilfe bekannter Oxydationsmittel, beispielsweise Wasserstoffperoxid oder Sauerstoff bzw. Luft, durchgeführt werden.
Hierzu werden die λ7erbindungen der allg. Forr.cl III entweder
irn Isolierten Zustand 'oder vorzugsweise gelöst in einem unter
den Reaktl onr> "bedingungen inerten organischen Lösungsmittel,
beispielsweise Diiithyläther, wobei man vorteilhaftorwoice
das obige Extrakt von Verbindungen der allg. Formel III in DiKthyläther verwendet, während 2-10 Tagen mit Luft oder
Sauerstoff in Berührung gebrachte Ein anderes Verfahren besteht darin, dass man Verbindungen der alle» Formel III
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkohol wie
Methanol oder Aethanol, löst und durch die erhaltene Lösung Luft oder Sauerstoff leitet. Hierbei können bereits nach
ca. 4" Stunden Anteile von Verbindungen der allg. Formel I
festgestellt werden. Die Oxydationstemperatur soll zweck-! mässigerweise zwischen 20 und ^l5° C* vorzugsweise jedoch
zwischen 20° und 25° C (Raumtemperatur), betragen.
Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I können auf
an sich bekannte V/eise, beispielsweise durch Eindampfen der Reaktionslösung, isoliert, auf an sich bekannte V/eise, beispieli
weise durch Umkristallisation, gereinigt und gegebenenfalls
anschliessend in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der
allg. Formel II sind neu und bilden ebenso wie das nachfolgend
beschriebene Verfahren zur ihrer Herstellung einen Teil der * ' vorliegenden Erfindung.
\ Zu Verbindungen der allg. Formel II kann man gelangen, indem
man Verbindungen der allg. Formel IV, worin R-R^ obige Bedeutung
besitzen, mit Triäthyloxoniumtetrafluorocorat umsetzt.
f . 009812/1909
BAD ORIGINAL
- 4 - ' 60-6216
Die Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel IV mit Triäthyloxoniumtetrafluoroborat
wird zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel,
beispielsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff, . beispielsweise Methylenchlorid, bei Temperaturen zwischen
15° und 4o° C, während 2-16 Stunden durchgeführt. Die so
erhaltenen Verbindungen der allg. Formel II können anschliessend auf an sich bekannte V/eise, beispielsweise durch Extraktion
mit Diäthyläther und Eindampfen des Extraktes, isoliert und auf an sich bekannte V/eise, beispielsweise durch Umkristallisation,
gereinigt werden.
Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten
Verbindungen der allg. Formel' IV sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren aus bekannten Ausgangsverbindungen
hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allg. Formeln I
und III sind bei Raumtemperatur ölige, amorphe oder kristallisierende
basische Verbindungen, die durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden können. Als organische Säuren
haben sich hierfür die Bernsteinsäure, Benzoesäure, Essigsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure und die Benzolsulfonsäure
und als anorganische Säuren die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefeisäure und Phosphorsäure als
geeignet erwiesen.
Die Verbindungen der allg. Formel I können aufgrund ihrer Struktur
in tautomeren und/oder mesomeren Formen auftreten. Die zu
den Verbindungen der allg. Formel I mesomeren Verbindungen sind durch die allg. Formel Ia, worin R ~ Rg obige Bedeutung besitzen,
wiedergegeben. Die zu Verbindungen der allg. Formel Ia tautomeren Verbindungen sind durch die allg. Formel Ic, worin R - Bg
obige Bedeutung besitzen, und die zu den Verbindungen der allg. formel I " 0098127 1 909
, , BAD ORJGfNAL
tautomeren Verbindungen durch die alls. Formel Ib, worin
R - H/- obige Bedeutung besitzen, wiedergegeben. Die zu den
Verbindungen der al Ig. Formel Ib mesomeren Verbindungen besitzen die allg. Formel Ic. Aus Zweckiik'Jssigkeitserwägungen
sind alle diese Verbindungen der allg. Formo3.n I, Ia, Ib und
Ic unter der allg. Formel I zusammengefasst.
Die erfjndungsgcmäss erhaltenen Verbindungen der allg. Formel
I und ihre Säureadditionssalze zeichnen sich durch eine günstige pharmakodynamisehe Wirkung, insbesondere jedoch
durch appetitzügelnde Eigenschaften und eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem aus» Dementsprechend
können'die Verbindungen der allg. Formel I und ihre Säureadditionssalze
als Appetitzügler und als psychische Kräftigungsmittel verwendet werden. Die täglich zu verabreichende Menge
an Verbindungen der "allg. Formel 1 soll 1-75 mg betragen,
die gegebenenfalls auch in mehreren kleinen Dosen von 0,25 37*5 mg 2-4 mal täglich oder in Retardform gegeben werden
können.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allg. Formel%I können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden
Arzneiformen zur oralen Verabreichung, beispielsweise in
Form von Tabletten, Extrakten, Suspensionen oder Lösungen oder zur parenteralen Verabreichung, beispielsweise in Form von
Injektionslösungen, verwendet werden,,
Jede der o.e. pharmakodynamisch wirksamen Verbindungen kann
z.B. für orale Verabreichung in Form einer Tablette mit folgender Zusammensetzung gebracht werden:
1-3 % Bindemittel (z.B. Tragacanth), 3-10 % Stärke, 2-10 %
Talk, 0,25 - 1 % Magnesiumstearat,· entsprechende Menge an
Wirksubstanzen und ad 100 % Füllsubstanz, z.B. Lactose.
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In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des
Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise
einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in
Celsiusgraden und sind korrigierte
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I, die wertvolle Heilmittel sind, ist in den älteren Anmeldungen P 17 70 030.0
und P 17 95 105.2 beschrieben.
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R R Γ R
OH
Rl
R r R
II
III
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60-622.6
IV
H
Ib
Ic
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Beispiel 3.: 5r ~(p^Chlorphenyl)-5~hydroxy-2,3-d:lhydro»-5H-
imiά'Λζο [2,1-a.] 1 sοindο 1
a)
21 g kristallines Triäthyloxoriium-tetrafluoroborat (hergestellt
aus 23 g Bortrifluoridätherat und 11 g Epichlorhydrin)
werden in 100 ml abs. Methylerichlorid gelöst. Anschiiessend
werden 21 g 3~(p-Chlorphenyl)-phthalimidin hinzugefügt und das erhaltene Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Die erhaltene Lösung wird in 50 ml einer gesättigten
wässrigen Natriumcarbonatlösung eingetragen. Danach wird mit 500 ml Diäthyläther extrahiert und der Aetherextrakt getrocknet.
Das Lösungsmittel, wird verdampft und das erhaltene Rohprodukt aus Methylerichlorid/Hexan umkristallisiert (1:1).
l-(p-Chlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol schmilzt bei 102-103° C.
Entsprechend dem im obigen Beispiel beschriebenen Verfahren kann man zu den folgenden Verbindungen gelangen?
1) l-(3>4~Dichlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol vom
Snip. 82-84° Cj
2) l-Phenyl~3-äthoxy-lH-isoindol vom Snip. 93-94° C.
b) . 5-{p-Chlorghenyl2-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H~imidazo-[2,l-a3isoindol
1 g l-(p-Chlorphenyl)-3-äthoxy-lH~isoindol und 2 g mit Methylenchlorid
(enthaltend annähernd 0,66 g trockenes Salz) befeuchtetes Aziridiniumtetrafluoroborat werden in 25 ml abs. Toluol
Q während 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre am Rückflusskühler
^ zum Sieden erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird in 25 ml einer -* 2 N wässrigen Natriumcarbonatlösung geschüttet und mit Diäthyl-"*-·
. äther extrahiert. Ein Teil der Aetherlösung wird während 6 Tagen
co bei Raumtemperatur mit Luft in Berührung gebracht. Das erhaltene to Rohprodukt wird aus Aceton/Hexan (lsi) umkristallisiert und
liefert 5-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo-
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[2il-a]ii;öi.iidol vorn Sinp. 190-199° C
Dor andere Teil dor Λ ether lösung v;ird mit Chlorwasserstoffgas
behandelt und h:i orbei das 5~"(p-Cblorphenyl)-2,3--dihydrO"5H·-
irnida/.o[2,l-a]i.'5o:Liidol-hydroühlorici vom Snip. 28o° C (Zers.)
erhalten.
Entsprechend dem im obigen Beispiel beschriebenen Verfahren
gelangt man bai Ersatz des darin verwendeten 3~(p-Chlorphenyl)~phthalimidins
durch eine äquivalente Kenge von
1) 3-Phenyl-phthalimidin
unter intermed. Bildung von l-Phenyl-3-äthoxy-lII-isoindol
(Verbindung der allg. Formel II) und 5-Phenyl-2,3~dihydro~5H-imidazo[2,l-a]isoindol
(Verbindung der allg. Formel IH)
2) 3-(p-£vlu°rphenyl)-phthal- zum 5-(p-Fluorphenyl)~5-
zum 5-Hydroxy-5-phenyl~2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]·
isoindol vom Smp. 197° 199° Cs (Verbindung
der allg. Formel I)
hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]i£.>oindol
vom Smp. 198-199° C; (Verbindung der allg. Formel I)
imidin unter interm.Bildung
von 1-(p-Fluorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol
(Verbindung der allg. Formel II) und 5-(p-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazot^jl-ajisoindol
(Verbindung der allg. Formel III)
3) 3-(3i^-Dichlorphenyl)- zum 5-(3,4-Dichlorphenyl)-5-phthalimidin
unter interm. hydroxy-2,3-dihydro-5H-Bildung
von 1~( 3^-Di chlor phenyl)- imidazo [2,1-a lisoindol vom
3-äthoxy-lH-isoindol (Verbindung Smp. 200-201° C;
der allg. Formel II) und 5~(3,Λ-
Dichlorphenyl)-2,3-dlhydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol
(Verbindung der allg. Formel III)
,i.:-v,=.:: :-v:. ^ 009812/19Ü9
BAD 0RK3INAL.
- li 60-6216
3-(ffi-Chlorphenyl)-phthalimid
in unter interm. Bildung von l-(m-Chlorphenyl)-3~äthoxylH-isoindol
(Verbindung der all^. For iac 1 Il) und' ^-(rn-Chlor-■phenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazole,
l~a]isoindoi (Verbindung der
allg. Formel III)
5) ^-Chlor-3-phenyl-phthalimid
in unter interm. Bildung von l-Phenyl-3-Hthoxy-7-chlorlH-isoindol
(Verbindung der allg. Formel II) und 6-Chlor-5-phenyl-2,3-dihydro-3H-inidazo[2,l-a3-isoindol
(Verbindung der allg. Formel III)
zum 5-(rn-Chlorphenyl )-5~
■ hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol
vom Süip. 208° 210° C;
zum 6-Chlor-5-hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-iniidazo[2,l-a]iGoindol
vom Smp. 224-226° G;
zum 5-(ra-Fluorphcnyl)-5-hydroxy-2,3-d
il iydro-5]{-imidazo[2,1-a]isoindol
vom Smp. 200-203° C;
6) 3-(ni-Fluorphcnyl)-phthalimidin unter intern. Bildung von l-(m-Fluorplienyl)-3-'ithoxy-lH-isoindol
(Verbindung der allg. Formel II) und 5-(m-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol
(Verbindung der allg. Formel III)
7) 3-(3>5~Dichlorphenyl)-phthal- zum 5-(3,5-Dichlorphenyl)-5-
imidin unter interm. Bildung von hydroxy-2J,3-dihydro-5H-irnil-(3»5-Dichlorphenyl)-3-äthoxy-lII-dazo[2,l-a]isoindol
vom isoindol (Verbindungen der allg. Smp. 207-209° C;
Formel II) und 5-(3>5-Dichlorphenyl)-2,3-dihydro-5H~imidazo[2,l-a]isoindol
(Verbindung der allg. Formel III)
009812/19 U
BAD
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5i6-Dichlor-3~phenyl-phthalimidin
unter intern. Bildung von
isoiridol (Verbindung der allg. • Formel II) und 7,8-Dichlor-5-pheny
1-2,3~dihydro-5H-· imidazole, l-a]isoindol (Verbindung der
allg. Formel III)
9) 5,6-Diehlor~3-(p-chlorphenyl)-zum
7,8-Dicnior-5-hydroxy-.
5-phenyl~2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol
vom Smp. 195°- 198° C;
zum 5~(p-Chlorphenyl)-7,8-diehlor-5-hydroxy~2,3~-
dihydro-5K-imidazo-[2>l-a]isoindol
vom Smp. l85-l9O° C;
phthalimidin unter inform.Bildung
von l-(p-Chlorphenyl)-3-äthoxy-5,6-dichlor-lH-isoindol
(Verbindung der allg. Formel II) und 7,8-Dichlor-5-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-iniidazo[2,l-a]isoindol
(Verbindung der allg. Formel III)
10) ö-Chlor-^-phenyl-phthalimidin unter zum 8~Chlor-5-hydroxy-
interm. Bildung von l-Phenyl-3-äthoxy-5-chlor-lH-isoindol
(Verbindung der allg. Formel II) und S-Chlor-S-phenyl-2,3-dihydro-5H-"imidazo[2,l-a3isoindol
(Verbindung der allg. Formel Hl)
5-phenyl-2>3-dihydro
5H-imidazo[2,l-a]-isoiridol vom Smp. 210-215° C;
11) 5-Chlor-3-phenyl-phthalimidin unter zum 7-ehlor-5-hydroxy-Bildung
von l-Phenyl-3-äthoxy-6-chlor- 5-phenyl-2,3-dihydrolH-isoindol
(Verbindung der allg.
Formel II) und 7-Chlor-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol (Verbindung der allg. Formel III)
Formel II) und 7-Chlor-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol (Verbindung der allg. Formel III)
5H-imidazo[2,l-a]isoindol-vom
Smp. 197°- 202° 0%
12) 5-Fluor-3-phenyl-phthalimidin unter zum 7-Pluor-5-hydroxy-5-
interm. Bildung von l-Phenyl-3-äthoxy-6-fluor-lH-isoindol
(Verbindung der allg..Formel II) und 7-Fluor-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol
(Verbindung der allg. Formel III) 0 phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]-isoindol
vom Smp. 206-208° C.
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BAD QRKSINAL
- 13 -■ βθ-6216
Beispiel 2; Beschreibung einer Tablettenzusammensetzung
5-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-
dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol 25 mg
Polyvinylpyrrolidon . 6 mg
Lactose 90 mg
Kalziumsulfat 68 mg
Maisstärkepulver ■ 18 mg
Talk 10 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Alkohol SD-3o\
Dest. Wasser J- in notwendigen Mengen
Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu verabreichenden Menge an Wirkstoff ab.
009812/19Ü9 ßAD
Claims (1)
1*30488 .1*. ' '60-6216
Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R, R,, R?, R,, R^ und R^. gleich
oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen und R^ Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
mit der Einschränkung, dass nicht mehr als zwei der Substituenten R-., R,., R,- und R^ und nicht mehr als drei der
Substituenten R, R,, R^, R,, R,., R,_ und R^ eine andere Be-
X c. 3 4 5 O
deutung als Viasserstoff besitzen, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen
der allgemeinen Formel II, worin R-Rg obige Bedeμtung
besitzen, mit Aziridiniumtetrafluoroborat umsetzt und die
so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureädditionssalze überführt.
2. Verfahren.zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I, worin R, R,> R0, R_, R1. und R_ gleich oder
1254 5
verschieden sind und jeweils für Viasserstoff, Chlor oder
Fluor stehen und Rg Wasserstoff oder Fluor bedeutet, mit
der Einschränkung, dass nicht mehr als zwei der Substituenten R7-, R., R und Rg und nicht mehr als drei der Substituenten
R, R,, Rp, R_, Rj,, R und Rg eine andere Bedeutung als
Wasserstoff besitzen, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen
Formel II, worin R - Rg obige Bedeutung besitzen, mit Aziridiniumtetraf luoroborat umsetzt, die so erhaltenen Verbindungen
der allgemeinen Formel III, worin R-Rg obige Bedeutung besitzen, oxydiert und die so erhaltenen Verbindungen der
allgemeinen Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.
5. Verfahren nach Patentanspruch I und 2, dadurch gekennzeichnet,
dass man die Umsetzung unter Ausschluss von Sauer-
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BAD ORIGINAL
stoff durchführt.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20° und 10O0C durchführt.
5. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass man die Oxydation von Verbindungen der allgemeinen Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten organischen Lösungsmittel mit Wasserstoffperoxid oder mit Sauerstoff bzw. Luft bei einer Temperatur zwischen
20 und 45°C durchführt.
6. Verfahren nach Patentanspruch 2 und 5* dadurch gekennzeichnet,
dass man Verbindungen der allgemeinen Formel III in einem niederen Alkohol auflöst und durch die erhaltene
Lösung Luft oder Sauerstoff leitet.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II» worin R, R-., R , R , R^ und ii gleich
oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen und R^ Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
mit der Einschränkung, dass nicht mehr als zwei der Substituenten R.,, R^,, R1- und R^ und nicht mehr als drei der Substi-"tuenten
R, R,, R^, R , Ru, Rj. und. Rg eine andere Bedeutung
als Wasserstoff besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R-R-- obige
Bedeutung besitzen, mit Triäthylöxoniumtetrafiuoroborat umsetzt.
8. Verfahren nach Patentanspruch 7* dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem chlorierten Kohlenwasserstoff
bei einer Temperatur zwischen 15° und 40°C durchführt«,
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;u - 16 - - 60-6216
9. Verfahren nach Patentanspruch 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(p-Chlörphenyl)-3-äthoxy-lH-iso- '
indol mit Aziridiniumtetrafluoroborat umsetzt und das er- , ■
haltene 5-(p-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l~aJ-isoindol
gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
10. Verfahren nach Patentanspruch 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet,
dass man l-Phenyl-3-äthoxy-lH-isoindol mit
mit Aziridiniumtetrafluoroborat umsetzt und das erhaltene 5-Phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol gegebenenfalls ansehliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
mit Aziridiniumtetrafluoroborat umsetzt und das erhaltene 5-Phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol gegebenenfalls ansehliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
11. Verfahren nach Patentanspruch 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet,
dass man 1-(p-Fluorphenyl)~3-äthoxy-lH-isoindol
mit Aziridiniumtetrafluoroborat umsetzt und das erhaltene
5- (p-Fluorphenyl )-2,3 -dihydro -5H- imidazo [2,1-a.) isoindol
gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt. .
12. Verfahren nach Patentanspruch 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet,
dass man l-(3,4-Dichlorphenyl)-3~äthoxy-lH-isoindol mit Aziridiniumtetrafluoroborat umsetzt und das
erhaltene 5-(3,4-Dichlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazole, 1-a] isoindol gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
erhaltene 5-(3,4-Dichlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazole, 1-a] isoindol gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
13. Verfahren nach Patentanspruch 1, 3 ,und 4, dadurch gekennzeichnet,
dass man l-(m-Chlorphenyl)-3-äthoxy-XH-isoindol mit Aziridiniumtetrafluoroborat umsetzt und das erhaltene
5-(m-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-ajisoindol
gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt. *
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14. Verfahren nach Patentanspruch 1, 5 und 4, dadurch gekennzeichnet,
dass man l-Phenyl-^-äthoxy-T-chlor-lH-iso-·
indol mit Aziridiniunitetrafluoroborat umsetzt und das erhaltene
6-Chlor-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]-isoindol
gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
15. Verfahren nach Patentanspruch 1, 5 und 4, dadurch gekennzeichnet,
dass man l-(m-Fluorphenyl)-5-äthoxy-lH-isoindol mit Aziridiniumtetrafluorob'orat umsetzt und das erhaltene
5-(ni-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2>l-a}isoindol
gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
16. Verfahren nach Patentanspruch 1, j5 und 4, dadurch gekennzeichnet,
dass man l-(3,5-Dichlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol
mit Aziridiniumtetrafluoroborat umsetzt und das erhaltene 5-(3*5-Dichlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo-[2,l-a]isoindol
gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
17. Verfahren nach Patentanspruch 1, j5 und 4, dadurch gekennzeichnet,
dass man l-Phenyl-5-äthoxy-5>6~dichlor~lH-isoindol
mit Aziridiniumtetrafluoroborat umsetzt und das erhaltene 7,8-Dichlor-5~phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]-isoindol
gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
18. Verfahren nach Patentanspruch 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet,
dass man l-(p-Chlorphenyl)~3-äthoxy-5i>6-dichlor-lH-isoindol
mit Aziridiniumtetrafluoroborat umsetzt und das erhaltene T,8-Dichlor-5-(p-chlorphenyl)-2,5-dihydro-5H-imidazo[2,l~ajisoindol
gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
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BAD ORIGINAL
19· Verfahren nach Patentanspruch 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet,
dass man l-Phenyl-J-äthoxy-S-chlor-lH-iso- ·
indol mit Aziridiniumtetrafluoroborat umsetzt und das.erhaltene
8-Chlor-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]-isoindol gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze
überführt.
20. Verfahren nach Patentanspruch 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet,
dass man l-Phenyl-^-äthoxy-ö-chlor-lH-isoindol
mit Aziridiniumtetrafluoroborat umsetzt und das erhaltene 7-Chlor-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol
gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
21. Verfahren nach Patentanspruch 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet,
dass man l-Phenyl-3-äthoxy-6-fluor~lH-isoindol mit Aziridiniumtetrafluoroborat umsetzt und das erhaltene
7-Pluor-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2il-a]isoindol
gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
22. Verfahren nach Patentansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
dass man l-(p-Chlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol mit Aziridiniumtetrafluoroborat zum 5-(p-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-5H~imidazo[2,l-a]isoindol
umsetzt, dieses oxydiert und das so erhaltene 5-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol
gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
23. Verfahren nach Patentansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
dass man l-Phenyl-3-äthoxy~lH-isoindol mit Aziridiniumtetrafluoroborat
zum 5-Phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol umsetzt, dieses oxydiert und das so erhaltene
5-Hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-» imidazo [2,1-a] -
009812/1909
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isoindol gegebenenfalls,anschliesserid in seine Säureadditionssalze
überführt. ·
24. Verfahren nach Patentansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
dass man l-(p-Flubrphenyl)-3-äthoxy-lH-i5oindol ; mit Aziridiniumtetrafluoroborat zum 5-(p-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol
umsetzt, dieses oxydiert und das so erhaltene 5-(p-Fluorphehyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol
gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
25. Verfahren nach Patentansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
dass man l-(5;4-Dichlorphenyl)-5-äthoxy-lH-isoindol
mit Aziridiniumtetrafluoroborat zum 5~(3,4-Mchlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidaz9{2,1-a]isoindol
umsetzt, dieses oxydiert und das so erhaltene 5-(3*^*—Dichlorphenyl)-5-hydroxy-2,j5-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]
isoindol gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
26. Verfahren nach Patentansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
dass man l-(m-Chlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol
mit Aziridiniumtetrafluoroborat zum 5-(m-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol
umsetzt, dieses oxydiert und das so erhaltene 5-(m-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,>-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol
gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
27. Verfahren nach Patentansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
dass man l-Phenyl-3-äthoxy-7-ehlor-lH-isoiridol
mit Aziridiniumtetrafluoroborat zum 6-Chlor»5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol
umsetzt, dieses oxydiert und das so erhaltene 6-Chlor-5~hydroxy-.5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol
gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
0 09812/1909 .
- 20 - 60-6216
28. Verfahren nach Patentansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
dass man l-(in-Fluorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol
mit Aziridiniumtetrafluoroborat zum 5-(m-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol
umsetzt, dieses oxydiert und das so erhaltene 5-(ra-Fluorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dlhydro-5H-imidazo[2,l-a3isoindol
gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
29e Verfahren nach Patentansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
dass man l-(3>5-Dichlorphenyl)-3-äthöxy-lH-isoindol
mit Aziridiniumtetrafluoroborat zum 5-(3>5-Dlchlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a3isoindol
umsetzt, dieses oxydiert und das so erhaltene 5-(3i5-Bichlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol
gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
30. Verfahren nach Patentansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
dass man l-Phenyl-3-äthoxy~5*6-dichlor-IH-isoindol
mit Aziridiniumtetrafluoroborat zum 7#8-Dichlor-5-phenyl-2i3-dihydro-5H-lraidazo[2,l-a3isoindol
umsetzt, dieses oxydiert und das so erhaltene Tie-Dichlor-S-hydroxy-S-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a3isoindol
gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
31· Verfahren nach Patentansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
dass man l-(p-Chlorphenyl)-3-äthoxy-5#6-dichlorlH-isoindol
mit Aziridiniumtetrafluoroborat zum^,8-Diehlor-5-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a3isoindol
umsetzt, dieses oxydiert und das so erhaltene 5-(p-Chlorphenyl)-7»8-dichlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-iniida2o[2,l-a]isoindol
gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt»
32. Verfahren nach Patentansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
dass man l-Phenyl-3-äthoxy-5-chlor-lH-isoindol · mit Aziridiniumtetrafluoroborat zum 8-Chlor-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol
umsetzt, dieses oxydiert und das so erhaltene 8-Chlor-5-hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-
0 0 9 8 1 2«^ 1 9 ü 9
- 21 - βθ-6216
imidazo[2,l-a]isoindol gegebenenfalls ansehliessend in seine
Säureadditionssalze überführt.
33· Verfahren nach Patentansprüchen 2 bis 6, dadurch ge~
kennzeichnet, dass man l-Phenyl-3*>äthoxy-6-chlor-lH-isoindol
mit Aziridiniumtetrafluoroborat zum 7-Chlor-5-phenyl-2,3~
dihydrb-5H-imidazo[2,l-a]isoindol umsetzt, dieses oxydiert
und das so erhaltene 7-Chlor-5-hydroxy-5-phenyl-2j>3-dihydro»
5H-imidazo[2,l-a3isoindol gegebenenfalls ansehliessend in seine Säureadditionssalze überführt·
Verfahren nach Patentansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
dass man l-Phenyl-3-äthoxy-6-fluor-lH-isoipöol
mit Aziridiniumtetrafluoroborat zum 7-Fluor-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazoC2,l-aJisoindol
umsetzte dieses oxydiert und das so- erhaltene 7-Fluor-5-nydroxy~5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol
gegebenenfalls ansehliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
35· Verfahren nach Patentanspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet,
dass man 3-(p-Chlorphenyl)-phthalimidin mit Triäthyloxonium-tetrafluoroborat
zum l-(p-Chlorphenyl)-3-äthoxylH-isoindol
umsetzt.
36. Verfahren nach Patentanspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet,
dass man 3-Phenyl-phthalimidin mit Triäthyloxoniumtetrafluoroborat
zum l-Phenyl-3-äthoxy-lH-isoindol umsetzt.
37· Verfahren nach Patentanspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet,
dass man 3-(p-Fluorphenyl)~phtha!imidin mit Triäthyloxonium-tetrafluoroborat
zum l-(p-Fluorphenyl)-3-äthoxylH-isoindol
umsetzt.
0 0 9 812/1909
38, Verfahren nach Patentanspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet,
dass man 3-(3i4-Dichlorphenyl)-phthaliraidin mit
Triäthyloxonium-tetrafluoroborat zum l-(3,4-Diehlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol
umsetzt.
39· Verfahren nach Patentanspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet,
dass man 3-(m-Chlorphenyl)-phthalimidin mit Triäthyloxonium-tetrafluoroborat
zum l-(m-Chlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol umsetzt.
40. Verfahren nach Patentanspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet,
dass man 4-Chlor-3-phenyl-phthalimidin mit Triäthyloxonium-tetrafluoroborat
zum l-Phenyl-3-äthoxy-7-chlor-lH-isoindol
umsetzt.·
41. Verfahren nach Patentanspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet,
dass man 3-(ni-Fluorphenyl)-phthalimidin mit Triäthyloxonium-tetrafluoroborat
zum l-(m-Pluorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol
umsetzt.
42. Verfahren nach Patentanspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet,
dass man 3-(3>5-Dichlorphenyl)-phthalimidin mit
Triäthyloxonium-tetrafluoroborat zum l-(3,5-Dichlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol
umsetzt.
43. Verfahren nach Patentanspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet,
dass man 5,6-Dichlor-3-phenyl-phthalimidin mit Triäthyloxonium-tetraf
luoroborat zum l-Phenyl-3-äthoxy-5,6-dichlor-lH-isoindol
umsetzt.
44. Verfahren nach Patentanspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet,
dass man 5,6-Dichlor-3-{p-chlorphenyl)-phthalimidii^
mit Triäthyloxonium-tetrafluoroborat zum l-(p-Chlorphenyl)-
umsetzt.
0 0 9 8 12/1909
.1530 488 . _.23_ 60.62l6
45· Verfahren nach Patentanspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet,
dass man 6-Chlor~3^phenyl~phthalimidin mit Triäthyloxoniutn-tetrafluoroborat
zum l~Phenyl-3-äthoxy-5-chlorlH-isoindol
umsetzt.
46. Verfahren nach Patentanspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet,
dass man 5-Chlor-3-'Phenyl-phthalimidin mit Triäthyloxonium-tetrafluoroborat
zum l-Phenyl-3-äthoxy-6-chlorlll-isoindol
umsetzt·
47. Verfahren nach Patentanspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet,
dass man 5-Fluor-3-phenyl-phthalimidin mit Triäthyloxonium-tetrafluoroborat
zum l-Phenyl-3-äthoxy-6-fluor-lH-isoindol
umsetzt.
0098 12/1909
- 2k - 60-6216
48. Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R, R1,
Rp, R,, Rj, und R gleich oder verschieden sind und jeweils
für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen und Rg Wasserstoff
oder Fluor bedeutet, mit der Einschränkung, dass nicht mehr als zwei der Substituenten R,, R2,, R1- und R^ und nicht mehr
als drei der Substituenten R, R1, R3,.R,, R^, R5 und Rg eine
andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen.
49. l-(p-Chlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol.
50. l-Phenyl-3-äthoxy-lH-isoindol.
51. l-(p-Fluorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol.
52. l-(3,4-Dichlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol.
53· l-(m-Chlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol.
54. l-Phenyl-^-äthoxy-^-chlor-lH-isoindol.
55. l-(m-Fluorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol.
56. l-(3,5-Dichlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol.
57. l-Phenyl-3-äthoxy-5,6-dichlor-lH-isoindol.
58. l-(p-Chlorphenyl)-3-äthoxy-5,6-dichlor-lH-isoindol.
59. l-Phenyl-3-äthoxy-5-chlor-lH-isoindol.
"60·" Ü-Phenyl^-äthoxy-ö-chlor-lH-isoindol.
20" 61 c l-Phenyl-3-äthoxy-6-fluoΓ-lH-isoindol.
37OO/ST/EB/PR für SANDOZ AG.
Der^ Patentanwalt
'■ ί !/ , Γ'
! , jx
0 0 9812/1S09
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