DE1930488A1

DE1930488A1 - Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1930488A1
Application number: DE19691930488
Authority: DE
Inventors: Houlihan Dr William J; Eberle Hr Marcel K
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1968-06-19
Filing date: 1969-06-16
Publication date: 1970-03-19
Also published as: SU414790A3; US3597445A; BR6909879D0; SE354073B; NL6909361A; SE370236B; BE734704A; JPS4921135B1; PL80120B1; CH513895A; DE1950842A1; GB1257264A; CS161086B2; AT306712B; AT303718B; CS161087B2; JPS4843758B1; HU165996B; FR2011200A1

Description

Patentanwälte
Sandoz AG. · Dr. W. Schalk, DipL-lng. P. Wirth

Basel Dipl,lng G. Dnmenbcrg Gase 6O-623.6

Dr. V. Schmied-Kowarzik ' ~~~

Dr. P. Weinhold, Dr. D. Gudel
6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Str. 39

Heterocyclische Verbindungen_m und Verfahren zur ihrer

Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel III, worin R, R,, Rp, Ry R₁. und R_r gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen und R^ YJasserstoff oder Fluor bedeutet, mit der Einschränkung, dass nicht mehr als zwei der Substituenten R_, R₂,, R,- und R^ und nicht mehr als drei der Substituenten R, R₁, R_, R-,, R^, R,. und R_r eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen, und ihren Säureadditionssalzen.

Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der allg. Formel III und ihren Saureadditionssalzen gelangen, indem man Verbindungen der allg» Formel II, worin R - R/- obige Bedeutung besitzen, mit Aziridiriiumtetrafluoroborat umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel III gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überfuhrt.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Zwei-Stufenverfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I, worin R - Rg obige Bedeutung besitzen, und ihren Saureadditionssalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die durch Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel II mit

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BAD

Aziridiniumtetrafluoroborat erhaltenen Verbindungen der allg. Formel III oxydiert und die go erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I gegebenenfalls mischliessend in ihre Säureadditionssalze überführt _o

Die Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel II mit Äziridiniumtetrafluoroborat wird zweekmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, bei Abwesenheit von Sauerstoff in einer inerten Gasatmosphäre, beispielsweise in einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt. Die Rcaktionctemperatur soll zwischen 20° und 100° C betragen, doch ist es günstig, die Umsetzung bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen. Die Dauer der Reaktion soll zwischen 1 und 8 Stunden betragen. Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel III können anschiiessend auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion, z.B. mit Diathyläther, und Salzbildung, beispielsweise durch Behandlung der ätherischen Lösung mit Chlorwasserstoffgas, isoliert und auf an sieh bekannte V/eise, beispielsweise durch, Umkristallisation, gereinigt werden. Zweckmässigerweise werden die Verbindungen der allg. Formel III in ätherischer Lösung zur v/eiteren Umsetzung verwendet. Die nach obigem Verfahren erhaltenen Salze von Verbindungen der allg. Formel III könnenfpgebenenfalls auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Behandlung mit Alkalien in die freien Basen umgewandelt bzwokönnen die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel III anschliessend in ihre Salze übergeführt v/erden.

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BAD ORIGINAL

■■-=■■ - 3 - 6o-6?.l6

Die Oxydation dor Verbindungen der alle· Formel III kann mit Hilfe bekannter Oxydationsmittel, beispielsweise Wasserstoffperoxid oder Sauerstoff bzw. Luft, durchgeführt werden. Hierzu werden die λ⁷erbindungen der allg. Forr.cl III entweder irn Isolierten Zustand 'oder vorzugsweise gelöst in einem unter den Reaktl onr> "bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diiithyläther, wobei man vorteilhaftorwoice das obige Extrakt von Verbindungen der allg. Formel III in DiKthyläther verwendet, während 2-10 Tagen mit Luft oder Sauerstoff in Berührung gebrachte Ein anderes Verfahren besteht darin, dass man Verbindungen der alle» Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkohol wie Methanol oder Aethanol, löst und durch die erhaltene Lösung Luft oder Sauerstoff leitet. Hierbei können bereits nach ca. 4" Stunden Anteile von Verbindungen der allg. Formel I

festgestellt werden. Die Oxydationstemperatur soll zweck-! mässigerweise zwischen 20 und ^l5° C* vorzugsweise jedoch zwischen 20° und 25° C (Raumtemperatur), betragen.

Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I können auf an sich bekannte V/eise, beispielsweise durch Eindampfen der Reaktionslösung, isoliert, auf an sich bekannte V/eise, beispieli weise durch Umkristallisation, gereinigt und gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel II sind neu und bilden ebenso wie das nachfolgend beschriebene Verfahren zur ihrer Herstellung einen Teil der * ' vorliegenden Erfindung.

\ Zu Verbindungen der allg. Formel II kann man gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel IV, worin R-R^ obige Bedeutung besitzen, mit Triäthyloxoniumtetrafluorocorat umsetzt.

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BAD ORIGINAL

- 4 - ' 60-6216

Die Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel IV mit Triäthyloxoniumtetrafluoroborat wird zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff, . beispielsweise Methylenchlorid, bei Temperaturen zwischen 15° und 4o° C, während 2-16 Stunden durchgeführt. Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel II können anschliessend auf an sich bekannte V/eise, beispielsweise durch Extraktion mit Diäthyläther und Eindampfen des Extraktes, isoliert und auf an sich bekannte V/eise, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt werden.

Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel' IV sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren aus bekannten Ausgangsverbindungen hergestellt werden.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allg. Formeln I und III sind bei Raumtemperatur ölige, amorphe oder kristallisierende basische Verbindungen, die durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden können. Als organische Säuren haben sich hierfür die Bernsteinsäure, Benzoesäure, Essigsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure und die Benzolsulfonsäure und als anorganische Säuren die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefeisäure und Phosphorsäure als geeignet erwiesen.

Die Verbindungen der allg. Formel I können aufgrund ihrer Struktur in tautomeren und/oder mesomeren Formen auftreten. Die zu den Verbindungen der allg. Formel I mesomeren Verbindungen sind durch die allg. Formel Ia, worin R ~ Rg obige Bedeutung besitzen, wiedergegeben. Die zu Verbindungen der allg. Formel Ia tautomeren Verbindungen sind durch die allg. Formel Ic, worin R - Bg obige Bedeutung besitzen, und die zu den Verbindungen der allg. formel I " 0098127 1 909

, , BAD ORJGfNAL

tautomeren Verbindungen durch die alls. Formel Ib, worin R - H/- obige Bedeutung besitzen, wiedergegeben. Die zu den Verbindungen der al Ig. Formel Ib mesomeren Verbindungen besitzen die allg. Formel Ic. Aus Zweckiik'Jssigkeitserwägungen sind alle diese Verbindungen der allg. Formo3.n I, Ia, Ib und Ic unter der allg. Formel I zusammengefasst.

Die erfjndungsgcmäss erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I und ihre Säureadditionssalze zeichnen sich durch eine günstige pharmakodynamisehe Wirkung, insbesondere jedoch durch appetitzügelnde Eigenschaften und eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem aus» Dementsprechend können'die Verbindungen der allg. Formel I und ihre Säureadditionssalze als Appetitzügler und als psychische Kräftigungsmittel verwendet werden. Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der "allg. Formel 1 soll 1-75 mg betragen, die gegebenenfalls auch in mehreren kleinen Dosen von 0,25 37*5 mg 2-4 mal täglich oder in Retardform gegeben werden können.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allg. Formel_%I können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen zur oralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Tabletten, Extrakten, Suspensionen oder Lösungen oder zur parenteralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, verwendet werden,,

Jede der o.e. pharmakodynamisch wirksamen Verbindungen kann z.B. für orale Verabreichung in Form einer Tablette mit folgender Zusammensetzung gebracht werden:

1-3 % Bindemittel (z.B. Tragacanth), 3-10 % Stärke, 2-10 % Talk, 0,25 - 1 % Magnesiumstearat,· entsprechende Menge an Wirksubstanzen und ad 100 % Füllsubstanz, z.B. Lactose.

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In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigierte

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I, die wertvolle Heilmittel sind, ist in den älteren Anmeldungen P 17 70 030.0 und P 17 95 105.2 beschrieben.

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R R Γ R

OH

^Rl

R r R

II

III

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60-622.6

IV

H

Ib

Ic

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- 9 - · 60-6216

Beispiel 3.: 5_r ~(p^Chlorphenyl)-5~hydroxy-2,3-d:lhydro»-5H- imiά'Λζο [2,1-a.] 1 sοindο 1

^a)

21 g kristallines Triäthyloxoriium-tetrafluoroborat (hergestellt aus 23 g Bortrifluoridätherat und 11 g Epichlorhydrin) werden in 100 ml abs. Methylerichlorid gelöst. Anschiiessend werden 21 g 3~(p-Chlorphenyl)-phthalimidin hinzugefügt und das erhaltene Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird in 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung eingetragen. Danach wird mit 500 ml Diäthyläther extrahiert und der Aetherextrakt getrocknet. Das Lösungsmittel, wird verdampft und das erhaltene Rohprodukt aus Methylerichlorid/Hexan umkristallisiert (1:1). l-(p-Chlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol schmilzt bei 102-103° C.

Entsprechend dem im obigen Beispiel beschriebenen Verfahren kann man zu den folgenden Verbindungen gelangen?

1) l-(3>4~Dichlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol vom Snip. 82-84° Cj

2) l-Phenyl~3-äthoxy-lH-isoindol vom Snip. 93-94° C.

b) . 5-{p-Chlorghenyl2-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H~imidazo-[2,l-a3isoindol

1 g l-(p-Chlorphenyl)-3-äthoxy-lH~isoindol und 2 g mit Methylenchlorid (enthaltend annähernd 0,66 g trockenes Salz) befeuchtetes Aziridiniumtetrafluoroborat werden in 25 ml abs. Toluol Q während 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre am Rückflusskühler ^ zum Sieden erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird in 25 ml einer -* 2 N wässrigen Natriumcarbonatlösung geschüttet und mit Diäthyl-"*-· . äther extrahiert. Ein Teil der Aetherlösung wird während 6 Tagen co bei Raumtemperatur mit Luft in Berührung gebracht. Das erhaltene to Rohprodukt wird aus Aceton/Hexan (lsi) umkristallisiert und liefert 5-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo-

60-6216

[2il-a]ii;öi.iidol vorn Sinp. 190-199° C

Dor andere Teil dor Λ ether lösung v;ird mit Chlorwasserstoffgas behandelt und h:i orbei das 5~"(p-Cblorphenyl)-2,3--dihydrO"5H·- irnida/.o[2,l-a]i.'5o:Liidol-hydroühlorici vom Snip. 28o° C (Zers.) erhalten.

Entsprechend dem im obigen Beispiel beschriebenen Verfahren gelangt man bai Ersatz des darin verwendeten 3~(p-Chlorphenyl)~phthalimidins durch eine äquivalente Kenge von

1) 3-Phenyl-phthalimidin unter intermed. Bildung von l-Phenyl-3-äthoxy-lII-isoindol (Verbindung der allg. Formel II) und 5-Phenyl-2,3~dihydro~5H-imidazo[2,l-a]isoindol (Verbindung der allg. Formel IH)

2) 3-(p-£^vlu°rphenyl)-phthal- zum 5-(p-Fluorphenyl)~5-

zum 5-Hydroxy-5-phenyl~2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]· isoindol vom Smp. 197° 199° Cs (Verbindung der allg. Formel I)

hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]i£.>oindol vom Smp. 198-199° C; (Verbindung der allg. Formel I)

imidin unter interm.Bildung von 1-(p-Fluorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol (Verbindung der allg. Formel II) und 5-(p-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazot^jl-ajisoindol (Verbindung der allg. Formel III)

3) 3-(3i^-Dichlorphenyl)- zum 5-(3,4-Dichlorphenyl)-5-phthalimidin unter interm. hydroxy-2,3-dihydro-5H-Bildung von 1~( 3^-Di chlor phenyl)- imidazo [2,1-a lisoindol vom 3-äthoxy-lH-isoindol (Verbindung Smp. 200-201° C; der allg. Formel II) und 5~(3,Λ-

Dichlorphenyl)-2,3-dlhydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol (Verbindung der allg. Formel III)

,i.:-v,=.:: :-v:. ^ 009812/19Ü9

BAD 0RK3INAL.

- li 60-6216

3-(ffi-Chlorphenyl)-phthalimid in unter interm. Bildung von l-(m-Chlorphenyl)-3~äthoxylH-isoindol (Verbindung der all^. For iac 1 Il) und' ^-(rn-Chlor-■phenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazole, l~a]isoindoi (Verbindung der allg. Formel III)

5) ^-Chlor-3-phenyl-phthalimid in unter interm. Bildung von l-Phenyl-3-Hthoxy-7-chlorlH-isoindol (Verbindung der allg. Formel II) und 6-Chlor-5-phenyl-2,3-dihydro-3H-inidazo[2,l-a3-isoindol (Verbindung der allg. Formel III)

zum 5-(rn-Chlorphenyl )-5~

■ hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol vom Süip. 208° 210° C;

zum 6-Chlor-5-hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-iniidazo[2,l-a]iGoindol vom Smp. 224-226° G;

zum 5-(ra-Fluorphcnyl)-5-hydroxy-2,3-d il iydro-5]{-imidazo[2,1-a]isoindol vom Smp. 200-203° C;

6) 3-(ni-Fluorphcnyl)-phthalimidin unter intern. Bildung von l-(m-Fluorplienyl)-3-'ithoxy-lH-isoindol (Verbindung der allg. Formel II) und 5-(m-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol (Verbindung der allg. Formel III)

7) 3-(3>5~Dichlorphenyl)-phthal- zum 5-(3,5-Dichlorphenyl)-5-

imidin unter interm. Bildung von hydroxy-2_J,3-dihydro-5H-irnil-(3»5-Dichlorphenyl)-3-äthoxy-lII-dazo[2,l-a]isoindol vom isoindol (Verbindungen der allg. Smp. 207-209° C; Formel II) und 5-(3>5-Dichlorphenyl)-2,3-dihydro-5H~imidazo[2,l-a]isoindol (Verbindung der allg. Formel III)

009812/19 U BAD

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5i6-Dichlor-3~phenyl-phthalimidin unter intern. Bildung von

isoiridol (Verbindung der allg. • Formel II) und 7,8-Dichlor-5-pheny 1-2,3~dihydro-5H-· imidazole, l-a]isoindol (Verbindung der allg. Formel III)

9) 5,6-Diehlor~3-(p-chlorphenyl)-zum 7,8-Dicnior-5-hydroxy-. 5-phenyl~2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol vom Smp. 195°- 198° C;

zum 5~(p-Chlorphenyl)-7,8-diehlor-5-hydroxy~2,3~- dihydro-5K-imidazo-[2_>l-a]isoindol vom Smp. l85-l9O° C;

phthalimidin unter inform.Bildung von l-(p-Chlorphenyl)-3-äthoxy-5,6-dichlor-lH-isoindol (Verbindung der allg. Formel II) und 7,8-Dichlor-5-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-iniidazo[2,l-a]isoindol (Verbindung der allg. Formel III)

10) ö-Chlor-^-phenyl-phthalimidin unter zum 8~Chlor-5-hydroxy-

interm. Bildung von l-Phenyl-3-äthoxy-5-chlor-lH-isoindol (Verbindung der allg. Formel II) und S-Chlor-S-phenyl-2,3-dihydro-5H-"imidazo[2,l-a3isoindol (Verbindung der allg. Formel Hl) 5-phenyl-2_>3-dihydro 5H-imidazo[2,l-a]-isoiridol vom Smp. 210-215° C;

11) 5-Chlor-3-phenyl-phthalimidin unter zum 7-ehlor-5-hydroxy-Bildung von l-Phenyl-3-äthoxy-6-chlor- 5-phenyl-2,3-dihydrolH-isoindol (Verbindung der allg.
Formel II) und 7-Chlor-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol (Verbindung der allg. Formel III)

5H-imidazo[2,l-a]isoindol-vom Smp. 197°- 202° 0%

12) 5-Fluor-3-phenyl-phthalimidin unter zum 7-Pluor-5-hydroxy-5-

interm. Bildung von l-Phenyl-3-äthoxy-6-fluor-lH-isoindol (Verbindung der allg..Formel II) und 7-Fluor-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol (Verbindung der allg. Formel III) 0 phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]-isoindol vom Smp. 206-208° C.

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BAD QRKSINAL

- 13 -■ βθ-6216

Beispiel 2; Beschreibung einer Tablettenzusammensetzung

5-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-

dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol 25 mg

Polyvinylpyrrolidon . 6 mg

Lactose 90 mg

Kalziumsulfat 68 mg

Maisstärkepulver ■ 18 mg

Talk 10 mg

Magnesiumstearat 3 mg

Alkohol SD-3o\

Dest. Wasser J- ⁱⁿ notwendigen Mengen

Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu verabreichenden Menge an Wirkstoff ab.

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Claims

1*³⁰⁴⁸⁸ .1*. ' '60-6216

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R, R,, R_?, R,, R^ und R^. gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen und R^ Wasserstoff oder Fluor bedeutet,

mit der Einschränkung, dass nicht mehr als zwei der Substituenten R-., R,., R,- und R^ und nicht mehr als drei der Substituenten R, R,, R^, R,, R,., R,_ und R^ eine andere Be-

X c. 3 4 5 O

deutung als Viasserstoff besitzen, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R-Rg obige Bedeμtung besitzen, mit Aziridiniumtetrafluoroborat umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureädditionssalze überführt.

2. Verfahren.zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, R,> R₀, R_, R₁. und R_ gleich oder

1254 5

verschieden sind und jeweils für Viasserstoff, Chlor oder Fluor stehen und Rg Wasserstoff oder Fluor bedeutet, mit der Einschränkung, dass nicht mehr als zwei der Substituenten R₇-, R., R und Rg und nicht mehr als drei der Substituenten R, R,, Rp, R_, Rj,, R und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R - Rg obige Bedeutung besitzen, mit Aziridiniumtetraf luoroborat umsetzt, die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R-Rg obige Bedeutung besitzen, oxydiert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch I und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung unter Ausschluss von Sauer-

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BAD ORIGINAL

stoff durchführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20° und 10O⁰C durchführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation von Verbindungen der allgemeinen Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel mit Wasserstoffperoxid oder mit Sauerstoff bzw. Luft bei einer Temperatur zwischen 20 und 45°C durchführt.

6. Verfahren nach Patentanspruch 2 und 5* dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel III in einem niederen Alkohol auflöst und durch die erhaltene Lösung Luft oder Sauerstoff leitet.

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II» worin R, R-., R , R , R^ und ii gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen und R^ Wasserstoff oder Fluor bedeutet, mit der Einschränkung, dass nicht mehr als zwei der Substituenten R.,, R^,, R₁- und R^ und nicht mehr als drei der Substi-"tuenten R, R,, R^, R , Ru, Rj. und. Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R-R-- obige Bedeutung besitzen, mit Triäthylöxoniumtetrafiuoroborat umsetzt.

8. Verfahren nach Patentanspruch 7* dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem chlorierten Kohlenwasserstoff bei einer Temperatur zwischen 15° und 40°C durchführt«,

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^;u - 16 - - 60-6216

9. Verfahren nach Patentanspruch 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(p-Chlörphenyl)-3-äthoxy-lH-iso- ' indol mit Aziridiniumtetrafluoroborat umsetzt und das er- , ■ haltene 5-(p-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l~aJ-isoindol gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

10. Verfahren nach Patentanspruch 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Phenyl-3-äthoxy-lH-isoindol mit
mit Aziridiniumtetrafluoroborat umsetzt und das erhaltene 5-Phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol gegebenenfalls ansehliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

11. Verfahren nach Patentanspruch 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(p-Fluorphenyl)~3-äthoxy-lH-isoindol mit Aziridiniumtetrafluoroborat umsetzt und das erhaltene 5- (p-Fluorphenyl )-2,3 -dihydro -5H- imidazo [2,1-a.) isoindol gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt. .

12. Verfahren nach Patentanspruch 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(3,4-Dichlorphenyl)-3~äthoxy-lH-isoindol mit Aziridiniumtetrafluoroborat umsetzt und das
erhaltene 5-(3,4-Dichlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazole, 1-a] isoindol gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

13. Verfahren nach Patentanspruch 1, 3 ,und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(m-Chlorphenyl)-3-äthoxy-XH-isoindol mit Aziridiniumtetrafluoroborat umsetzt und das erhaltene 5-(m-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-ajisoindol gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt. *

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14. Verfahren nach Patentanspruch 1, 5 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Phenyl-^-äthoxy-T-chlor-lH-iso-· indol mit Aziridiniunitetrafluoroborat umsetzt und das erhaltene 6-Chlor-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]-isoindol gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

15. Verfahren nach Patentanspruch 1, 5 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(m-Fluorphenyl)-5-äthoxy-lH-isoindol mit Aziridiniumtetrafluorob'orat umsetzt und das erhaltene 5-(ni-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2_>l-a}isoindol gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

16. Verfahren nach Patentanspruch 1, j5 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(3,5-Dichlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol mit Aziridiniumtetrafluoroborat umsetzt und das erhaltene 5-(3*5-Dichlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo-[2,l-a]isoindol gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

17. Verfahren nach Patentanspruch 1, j5 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Phenyl-5-äthoxy-5>6~dichlor~lH-isoindol mit Aziridiniumtetrafluoroborat umsetzt und das erhaltene 7,8-Dichlor-5~phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]-isoindol gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

18. Verfahren nach Patentanspruch 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(p-Chlorphenyl)~3-äthoxy-5i>6-dichlor-lH-isoindol mit Aziridiniumtetrafluoroborat umsetzt und das erhaltene T,8-Dichlor-5-(p-chlorphenyl)-2,5-dihydro-5H-imidazo[2,l~ajisoindol gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

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19· Verfahren nach Patentanspruch 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Phenyl-J-äthoxy-S-chlor-lH-iso- · indol mit Aziridiniumtetrafluoroborat umsetzt und das.erhaltene 8-Chlor-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]-isoindol gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

20. Verfahren nach Patentanspruch 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Phenyl-^-äthoxy-ö-chlor-lH-isoindol mit Aziridiniumtetrafluoroborat umsetzt und das erhaltene 7-Chlor-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

21. Verfahren nach Patentanspruch 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Phenyl-3-äthoxy-6-fluor~lH-isoindol mit Aziridiniumtetrafluoroborat umsetzt und das erhaltene 7-Pluor-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2_il-a]isoindol gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

22. Verfahren nach Patentansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(p-Chlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol mit Aziridiniumtetrafluoroborat zum 5-(p-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-5H~imidazo[2,l-a]isoindol umsetzt, dieses oxydiert und das so erhaltene 5-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

23. Verfahren nach Patentansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Phenyl-3-äthoxy~lH-isoindol mit Aziridiniumtetrafluoroborat zum 5-Phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol umsetzt, dieses oxydiert und das so erhaltene 5-Hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-» imidazo [2,1-a] -

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isoindol gegebenenfalls,anschliesserid in seine Säureadditionssalze überführt. ·

24. Verfahren nach Patentansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(p-Flubrphenyl)-3-äthoxy-lH-i5oindol ; mit Aziridiniumtetrafluoroborat zum 5-(p-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol umsetzt, dieses oxydiert und das so erhaltene 5-(p-Fluorphehyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

25. Verfahren nach Patentansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(5;4-Dichlorphenyl)-5-äthoxy-lH-isoindol mit Aziridiniumtetrafluoroborat zum 5~(3,4-Mchlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidaz9{2,1-a]isoindol umsetzt, dieses oxydiert und das so erhaltene 5-(3*^*—Dichlorphenyl)-5-hydroxy-2,j5-dihydro-5H-imidazo[2,1-a] isoindol gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

26. Verfahren nach Patentansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(m-Chlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol mit Aziridiniumtetrafluoroborat zum 5-(m-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol umsetzt, dieses oxydiert und das so erhaltene 5-(m-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,>-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

27. Verfahren nach Patentansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Phenyl-3-äthoxy-7-ehlor-lH-isoiridol mit Aziridiniumtetrafluoroborat zum 6-Chlor»5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol umsetzt, dieses oxydiert und das so erhaltene 6-Chlor-5~hydroxy-.5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

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28. Verfahren nach Patentansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(in-Fluorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol mit Aziridiniumtetrafluoroborat zum 5-(m-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol umsetzt, dieses oxydiert und das so erhaltene 5-(ra-Fluorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dlhydro-5H-imidazo[2,l-a3isoindol gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

29e Verfahren nach Patentansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(3>5-Dichlorphenyl)-3-äthöxy-lH-isoindol mit Aziridiniumtetrafluoroborat zum 5-(3>5-Dlchlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a3isoindol umsetzt, dieses oxydiert und das so erhaltene 5-(3i5-Bichlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

30. Verfahren nach Patentansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Phenyl-3-äthoxy~5*6-dichlor-IH-isoindol mit Aziridiniumtetrafluoroborat zum 7#8-Dichlor-5-phenyl-2_i3-dihydro-5H-lraidazo[2,l-a3isoindol umsetzt, dieses oxydiert und das so erhaltene Tie-Dichlor-S-hydroxy-S-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a3isoindol gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

31· Verfahren nach Patentansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(p-Chlorphenyl)-3-äthoxy-5#6-dichlorlH-isoindol mit Aziridiniumtetrafluoroborat zum^,8-Diehlor-5-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a3isoindol umsetzt, dieses oxydiert und das so erhaltene 5-(p-Chlorphenyl)-7»8-dichlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-iniida2o[2,l-a]isoindol gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt»

32. Verfahren nach Patentansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Phenyl-3-äthoxy-5-chlor-lH-isoindol · mit Aziridiniumtetrafluoroborat zum 8-Chlor-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol umsetzt, dieses oxydiert und das so erhaltene 8-Chlor-5-hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-

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imidazo[2,l-a]isoindol gegebenenfalls ansehliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

33· Verfahren nach Patentansprüchen 2 bis 6, dadurch ge~ kennzeichnet, dass man l-Phenyl-3*^>äthoxy-6-chlor-lH-isoindol mit Aziridiniumtetrafluoroborat zum 7-Chlor-5-phenyl-2,3~ dihydrb-5H-imidazo[2,l-a]isoindol umsetzt, dieses oxydiert und das so erhaltene 7-Chlor-5-hydroxy-5-phenyl-2_j>3-dihydro» 5H-imidazo[2,l-a3isoindol gegebenenfalls ansehliessend in seine Säureadditionssalze überführt·

Verfahren nach Patentansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Phenyl-3-äthoxy-6-fluor-lH-isoipöol mit Aziridiniumtetrafluoroborat zum 7-Fluor-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazoC2,l-aJisoindol umsetzte dieses oxydiert und das so- erhaltene 7-Fluor-5-nydroxy~5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol gegebenenfalls ansehliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

35· Verfahren nach Patentanspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(p-Chlorphenyl)-phthalimidin mit Triäthyloxonium-tetrafluoroborat zum l-(p-Chlorphenyl)-3-äthoxylH-isoindol umsetzt.

36. Verfahren nach Patentanspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Phenyl-phthalimidin mit Triäthyloxoniumtetrafluoroborat zum l-Phenyl-3-äthoxy-lH-isoindol umsetzt.

37· Verfahren nach Patentanspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(p-Fluorphenyl)~phtha!imidin mit Triäthyloxonium-tetrafluoroborat zum l-(p-Fluorphenyl)-3-äthoxylH-isoindol umsetzt.

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38, Verfahren nach Patentanspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(3i4-Dichlorphenyl)-phthaliraidin mit Triäthyloxonium-tetrafluoroborat zum l-(3,4-Diehlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol umsetzt.

39· Verfahren nach Patentanspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(m-Chlorphenyl)-phthalimidin mit Triäthyloxonium-tetrafluoroborat zum l-(m-Chlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol umsetzt.

40. Verfahren nach Patentanspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Chlor-3-phenyl-phthalimidin mit Triäthyloxonium-tetrafluoroborat zum l-Phenyl-3-äthoxy-7-chlor-lH-isoindol umsetzt.·

41. Verfahren nach Patentanspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(ni-Fluorphenyl)-phthalimidin mit Triäthyloxonium-tetrafluoroborat zum l-(m-Pluorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol umsetzt.

42. Verfahren nach Patentanspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(3>5-Dichlorphenyl)-phthalimidin mit Triäthyloxonium-tetrafluoroborat zum l-(3,5-Dichlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol umsetzt.

43. Verfahren nach Patentanspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 5,6-Dichlor-3-phenyl-phthalimidin mit Triäthyloxonium-tetraf luoroborat zum l-Phenyl-3-äthoxy-5,6-dichlor-lH-isoindol umsetzt.

44. Verfahren nach Patentanspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 5,6-Dichlor-3-{p-chlorphenyl)-phthalimidii^ mit Triäthyloxonium-tetrafluoroborat zum l-(p-Chlorphenyl)-

umsetzt.

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45· Verfahren nach Patentanspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor~3^phenyl~phthalimidin mit Triäthyloxoniutn-tetrafluoroborat zum l~Phenyl-3-äthoxy-5-chlorlH-isoindol umsetzt.

46. Verfahren nach Patentanspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-3-'Phenyl-phthalimidin mit Triäthyloxonium-tetrafluoroborat zum l-Phenyl-3-äthoxy-6-chlorlll-isoindol umsetzt·

47. Verfahren nach Patentanspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Fluor-3-phenyl-phthalimidin mit Triäthyloxonium-tetrafluoroborat zum l-Phenyl-3-äthoxy-6-fluor-lH-isoindol umsetzt.

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48. Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R, R₁, Rp, R,, Rj, und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen und Rg Wasserstoff oder Fluor bedeutet, mit der Einschränkung, dass nicht mehr als zwei der Substituenten R,, R₂,, R₁- und R^ und nicht mehr als drei der Substituenten R, R₁, R₃,.R,, R^, R₅ und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen.

49. l-(p-Chlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol.

50. l-Phenyl-3-äthoxy-lH-isoindol.

51. l-(p-Fluorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol.

52. l-(3,4-Dichlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol.

53· l-(m-Chlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol.

54. l-Phenyl-^-äthoxy-^-chlor-lH-isoindol.

55. l-(m-Fluorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol.

56. l-(3,5-Dichlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol.

57. l-Phenyl-3-äthoxy-5,6-dichlor-lH-isoindol.

58. l-(p-Chlorphenyl)-3-äthoxy-5,6-dichlor-lH-isoindol.

59. l-Phenyl-3-äthoxy-5-chlor-lH-isoindol. "60·" Ü-Phenyl^-äthoxy-ö-chlor-lH-isoindol.

20" 61 c l-Phenyl-3-äthoxy-6-fluoΓ-lH-isoindol.

37OO/ST/EB/PR für SANDOZ AG.

Der^ Patentanwalt

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