SU414790A3 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,3-ДИГИДРО-5Н-ИМИДАЗО[2,1-о]ИЗОИНДОЛА12 - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к новому способу получени  производных 2,3-дигидро-5Н-имида30 2,1-а изоиндола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности .

Известен способ нолучени  нроизводных 2,3-дигидро-5Н-имидазо 2,1-а изоиндола, заключающийс  в восстановлении 9Ь-февил - 1, 2,3,9Ь-тетрагидро-5Н-имидазо 2,1-а - изоинДОЛ-5-ОНОВ в производные 2,3 - дигидро-5Н-имидазо 2,1-а изоиндола с последующим окислением последних до производных 5-окси-2 ,3-дигидро-5И-имидазо 2,1-а изоиндола. Недостатком этого способа  вл етс  нестабильность исходных соединений, что приводит к образованию значительного количества побочных продуктов, затрудн ющих очистку и снижающих качество целевого продукта.

Предлагаетс  способ получени  соединений общей формулы I

R

где R, RI, R2, Кз, R4 и Rs - одинаковые или различные и обозначают каждый водород, хлор или фтор;

Re - водород или фтор с тем ограничением, что не больще двух из заместителей Ra, Rt, RS и Re и не больше трех из заместителей R, RI, R2, Rs, R4, Rs и Re имеют другое значение, чем водород,

или их кислотно-аддитивных солей, заключающийс  в том, что соединение общей формулы II

Н

Re OC,HS

где R - Re имеют вышеуказанные значени , подвергают реакции обмена с азиридинийтетрафторборатом и полученное при этом соединение общей формулы П1

где R - Re имеют вышеуказанные значени , окисл ют с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его

R

RU о

кислотио-аддитивьшх солей известьыми приемами .

Реакцию обмена соединений общей формулы II с азиридииийтетрафторборатом целесообразно проводить в инертном при реакционных услови х органическом растворителе, например в бензоле, толуоле или ксилоле, при отсутствии кислорода, в атмосфере инертного газа, например азота, при 20-100°С, лучше при температуре кипени  реакционной смеси. Длительность реакции 1-8 час. Полученные соединени  общей формулы П1 можно выделить известными приемами, например экстракцией днэтиловым эфиром, продукт выделить в виде соли, например, обработкой эфирного раствора хлористым водородом и очистить полученную соль перекристаллизацией. Дл  дальнейщей реакции целесообразно использовать соединени  общей формулы III в эфирном растворе. Полученные по выщеуказанному способу соли соединений общей формулы III можно при необходимости нревратить в свободные основани  известными приемами, например обработкой щелочами.

Окисление соединений общей формулы П1 можно проводить с помощью известных окислителей , иапример перекиси водорода или кислорода , или воздуха, в инертном при реакционных услови х органическом растворителе, например диэтиловом эфире. Предпочтительнее выщеуказанный экстракт соединений обшей формулы П1 в диэтиловом эфире обрабатывать воздухом или кислородом в течение 2-10 дней. Можно также соединени  общей формулы III растворить в инертном органическом растворителе, например низщем спирте , в частности метаноле или этаноле, и через полученный раствор пропустить воздух или кислород. При этом уже после 4 час можно обнаружить образование соединений общей формулы I. Температура окислени  должна быть 20-45°С, предпочтительнее 20-25°С.

Исходные соединени  общей формулы II можно получить реакцией обмена соединени  общей формулы IV

где R-Re имеют выщеуказанные значени , с триэтилоксонийтетрафторборатом , которую обычно провод т в инертном органическом растворителе, например хлорированном углеводороде, в частности метиленхлориде, при температуре между 15 и 40С в течение 2-16 ча.с. Полученные соединени  общей формулы II можно затем выделить известными приемами, например экстракцией диэтиловым эфиром и испарением экстракта , и очистить перекристаллизацией. Соединени  общей формулы IV или известны, или могут быть получены но известным способа.м из известных исходных соединений.

Полученные по предлагаемому способу соединени  общих формул I и III представл ют собой при комнатной температуре масл пистые , аморфные или кристаллизующиес  основные соединени , которые можно перевести в их кислотно-аддитивные соли реакцией обмена с надлежащими органическими или неорганическими кислотами, например  нтарной, бензойной, уксусной, малеиновой, г-толуолсульфоновой , бензолсульфоновой или сол ной, бромистоводородной, серной и фосфорной.

По предлагаемому способу используют стабильные и более доступные, чем в известном способе, исходные продукты, благодар  чему целевой продукт получают в более чистом виде.

Пример. 5 - («-хлорфенил) - 5 - окси - 2, 3 - дигидро - 5Н-имидазо 2,1-а изоиндол.

а). 21 г кристаллического триэтилоксонийтетрафторбората , полученного из 23 г бортрифтордиэфирата и 11 г эпихлоргидрина, раствор ют в 100 мл абсолютного метнленхлорида, после чего прибавл ют 21 г З-(п-хлорфенил)-фталимидина и образовавщуюс  реакционную смесь неремещивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор внос т в 50 мл насыщенного водного раствора карбоната натри , затем экстрагируют 500 мл диэтилового эфира и эфирный экстракт сущат. Растворитель испар ют и сырой продукт перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-гексап (1:1). Полученный 1-(п-хлорфенил )-3-этокси-1Н-изои1{дол плавитс  при 102 103° С,

Аналогично .южио получить 1-(3,4-дихлорфенил )-3-этокси-1Н-изоиндол (т. пл.82-84°С) и 1-фенил-3-этокси-1Н-изоиндол (т. пл. 93-

94°С).

б). 1 г 1-(п-хлорфенил)-3-этокси-1Н-изонндола и 2 г смоченного метиленхлоридом (содержащим 0,66 г сухой соли) азирпдниинтетрафторбората кип т т с обратным холодильником в 25 мл абсолютного толуола в течение 2 час в атмосфере азота. Полученн ю смесь выливают в 25 мл 2 н. водного раствора карбоната натри  и экстрагируют диэтилэфнром . Часть эфирного раствора обрабатываЕОт воздухом в течение 6 суток при комнатной темнературе. Полученный сырой продукт нерекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан (1:1) и получают 5-(п-хлорфенил)-5-окси-2,3-днгидро-5К-имилазо 2,1-а изоиндол, т. пл. 198-199°С. Остальную часть эфирного раствора обрабатывают хлористым водородом и при этом получают 5-(п-хлорфенил)-2,3-дигидро-5Н-имидазо - 2,1-о изоиндол-гидрохлоРИД , т. пл. 280°С (с разл.). Аналогично описанному в вышеуказанном примере, замен   3-(«-хлорфенил)-фталимидип эквивалентным количеством соответствующего фталимида, получают: 5 - окси - 5 - фенил - 2,3 - дигидро - 5Н - имидазо 2,1-а изоиндол, т. пл. 197-199°С, из 3-фенилфталимидина при промежуточном образовании 1-фенил-3-этокси-1Н-изоиндола и 5-фенил-2,3-дигидро-5Н-имидазо 2,1-а изоиндол а; 5 - окси - 5 - фенил - 2,3 - дигидро - 5Н - имидазо 2,1-а изоиндол, т. пл. 198-199°С, из 3-(д-фторфенил)-фталимидина при промежуточном образовании 1-(п-фторфенил)-3-этокси-1Н-изоиндола и 5-(л-фторфенил)-2,3-дигидро-5Н-имидазо 2,1-а изоиндола; 5 - (3,4 - дихлорфенил) - 5 - оксн - 2,3 - дигидро-5Н-имидазо- 2 ,1-а изоиндол, т. пл. 200-20ГС, из 3-(3,4-дихлорфенил)-фталимидина через 1-(3,4-дихлорфенил)-3-этокси-1Н-изоиндол и 5-(3,4-дихлорфенил)-2,3-дигидро-5Н-имидазо 2,1 -а изоиндол; 5- (лг-хлорфенил) - 5 - окси - 2,3 - дигидро-5Н-имидазо 2 ,}-а изоиндол, т. пл. 208-210°С, из 3-(лг-хлорфенил)-фталимидина при промежуточном образовании 1-(,и-хлорфенил)-3-этокси-1Н-изоиндола и 5-(ж-хлорфенил)-2,3-дигидро-5Н-имидазо 2,1-а изоиндола; 6- хлор - 5 - окси - 5 - фенил - 2,3 - дигидро -5Н-имидазо 2,1-а изоиндол, т. пл. 224-226°С, из 4-хлор-З-фенилфталимидина при промежуточном образовании 1-фенил-3-этокси-7-хлор-1Н-изоиндола и 6-хлор-5-фенил-2,3-дигидро-5Н-имидазо 2,1-а изоиндола; 5 - (ж-фторфенил) - 5 - окси - 2,3 - дигидро -5Н-имидазо 2,1- изоиндол, т. пл. 200-203°С, из 3-(лг-фторфепил)-фталимидина через -(м-фторфенил )-3-этокси-1Н-изоиндол и 5-(уИ-фторфенил ) - 2,3 - дигидро - 5Н - имидазо 2, 1-а изоиндол; 5 - (3,5 - дихлорфенил) - 5 - окси - 2,3 - дигидро-5Н-имидазо 2,1-а изоиндол, т. пл. .207-209°С, из 3-(3,5-дихлорфенил)-фталимидина при промежуточном образовании 1-(3,5-дихлорфенил )-3-этокси-1Н-изоиндола и 5- (3,5 - дихлорфенил) - 2,3 - дигидро - 5Н - имидазо 2 ,1 -а изоиндола; /,8 - днхлор - 5 - окси - 5 - фенил - 2,3 - дигидро-5Н-имидазо 2,1-а изоиндол, т. пл. 195-198°С, из 5,6-дихлор-З-фенилфталимидина через 1-фенил-3-этокси-5,6-дихлор-1Н-изоиндол и 7,8-дихлор-5-фенил-2,3-дигидро-5Нимидазо 2 .1 -а изоиндол; 5 - (/г-хлорфенил) - 7,8 - дихлор - 5 - окси - 2,3 - дигидро - 5Н - имидазо 2,1-а изоиндол, т. пл. 185-190°С, из 5,6-дихлор-3-(п-хлорфенил )-фталимидина при промежуточном образовании 1-(л-хлорфенил)-3-этокси-5,6-дихлор-1Н-изоиндола и 7,8-дихлор-5-(и-фторфенил)-2 ,3-дигидро-5Н-имидазо 2,1-а изоиндола; 8 - хлор - 5 - окси - 5 - фенил - 2,3 - дигидро -5Н-имидазо 2 ,1-а изоиндол, т. пл. 210-215°С, из 6-хлор-З-фепилфталимидина через 1-фенил3-этокси-5-хлор-1Н-изоиидол и 8-хлор-5-фенил-2 ,3-дигидро-5Н-имидазо 2,1 -а изоиндол; 7 - хлор - 5 - окси - 5 - фенил - 2,3 - дигидро-5Н-имидазо 2,1-а изоиндол, т. пл. 197- 202°С, из 5-хлор-З-фенилфталимидина при промежуточном образовании 1-фенил-З-этокси-6-хлор-1Н-изоиндола и 7-хлор-5-фенил-2,3-дигидро-5Н-имидазо 2,1-а изоиндола; 7 - фтор - 5 - окси - 5 - фенил - 2,3 - дигидро-5Н-имидазо 2 ,1-а изоиндол, т. пл. 206-208°С, из 5-фтор-З-фенилфталимидина через 1-фенил3-этокси-6-фтор-1Н-изоиндол и 7-фтор-5-фенил-2 ,3-дигидро-5Н-имидазо 2,1 -а изоиндол; Пред мет изобретен и   1. Способ получени  производных 2,3-дигидро-5Н-имидазо 2 ,1-а изоиндола общей формхлы I где R, RI, Rs, Rs, R4 и Rs - одинаковые или различные и обозначают каждый водород, хлор или фтор; Ra - водород или фтор С тем ограничением, что не больше двух из заместителей Rs, R4, Rs и Re и не больше трех из заместителей R, Ri, R2, Rs, R4, R5 и Rs имеют другое значение, чем водород, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы П

Н

Re ОС,Н5

где R и Re имеют вышеуказанные значени , подвергают реакции обмена с азиридинийтетрафторборатом и полученное при этом соединение общей формулы III

R«

где R-Re имеют вышеуказанные значени .

окисл ют с последующим выделением целевого цродукта в свободном виде или в виде его кислотно-аддитивных солей известными приемами .

2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что реакцию обмена с азиридинийтетрафторборатом провод т без доступа кислорода.

3.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что реакцию обмена провод т в инертном органическом растворителе при 20-ЮОС.

4.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что окисление провод т в инертном органическом растворителе посредством перекиси водорода или кислорода, или воздуха при 20-100°С.