PL80120B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 19.06.1968 Stany Zjednoczone Ameryki Zgloszenie ogloszono: 15.03.1973 Opis patentowy opublikowano: 25.02.1976 80120 MjCP CQ7d 49/34 C07d, 57/03 fet. Cl.2 C07D 487/04 CZYTELNIA Urred* Paf*ntow«go rei** Twórcy wynalazku: William J. Houlihan, Marcel K. Eberle Uprawniany z patentu: Sandoz AG., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania 5-hydroksy-5-fenylo-2,3-dwuwodoro- -5H-imidazo [2,1-a] izoindoli Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 5-hydroksy-5-fenylo-2,3-dwuwodoro-5H-imida- zo [2,1-a] izoindoli o wzorze ogólnym 1, w którym R, Ri, R2, R3, R4 i R5 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja atom wodoru, chloru lub fluoru, a R6 oznacza atom wodoru lub fluoru, z tym ograni¬ czeniem, ze najwyzej dwa sposród podstawników R3, R4, R5 i R6 oraz najwyzej trzy sposród podstaw¬ ników R, Ri, R2, R3, R4, R5 i R6 maja inne znacze¬ nie anizeli wodór, oraz soli addycyjnych tych zwiaz¬ ków z kwasami.Znany jest z niemieckiego opisu DOS nr 1 770 Q3tf sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 przy zastosowaniu jako zwiazków wyjsciowych 6-fenylo-l,2,3,9b-czterowodoro - 5H - imidazo [2,1-a] izoindolonów-5, które sa jednak nietrwale tak, ze w czasie reakcji nastepuje szereg przegrupowan, skutkiem których tworza sie liczne produkty u- boczne. Pociaga to za soba koniecznosc prowadze¬ nia uciazliwej przeróbki celem wyodrebnienia pro¬ duktu glównego, a ponadto produkt ten uzyskuje sie z niewielka wydajnoscia.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie w ten sposób, ze l-fenylo-3-etoksy- lH-izoindole o wzorze ogólnym 2, w którym R—R6 posiadaja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z czterofluoroboranem azyrydyniowym, a otrzymane 5-fenylo-2,3-dwuwodoro-5H-imidazo [2,1-a] izoindole o wzorze ogólnym 3, w którym R—R6 maja wyzej podane znaczenie, utlenia sie 10 15 20 25 i otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie na¬ stepnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasa¬ mi.W sposobie wedlug wynalazku nie powstaja pro¬ dukty uboczne, przeróbka i wyodrebnianie pro¬ duktu koncowego nie nastrecza zadnych trudnosci, przy czym zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie z wysoka wydajnoscia.Reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 2 z cztero¬ fluoroboranem azyrydyniowym prowadzi sie ko¬ rzystnie w rozpuszczalniku organicznym obojetnym w warunkach reakcji, na przyklad w benzenie, toluenie albo ksylenie, w obojetnej atmosferze ga¬ zowej bez dostepu tlenu, na przyklad w atmosfe¬ rze azotu. Podczas reakcji temperatura powinna wynosic 2)0—100°C, dogodne jest jednak prowadze¬ nie reakcji w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Czas trwania reakcji powinien wyno¬ sic 1—8 godzin. Otrzymane w ten sposób zwiazki o wzorze ogólnym 3 mozna ewentualnie wyodreb¬ niac i oczyszczac w znany sposób.Zwiazki o wzorze ogólnym 3 do nastepnej re¬ akcji korzystnie stosuje sie w postaci roztworu eterowego. Sole zwiazków o wzorze ogólnym 3 otrzymane powyzszym sposobem mozna ewentu¬ alnie przeprowadzac w wolne zasady i odwrotnie.Zwiazki o wzorze 3 moga równiez wystepowac w postaci przedstawionej wzorem 3a, w którym R—R6 maja znaczenie wyzej podane. Dla uprosz- 80 12080126 3 czenia zwiazki o wzorze 3 i 3a ujete sa razem ja¬ ko wzór3. .--..-¦ Utlenianite zwiazków o wzorze ogólnym 3 moz¬ na prowadzic za pomoca znanych utleniaczy, na przyklad nadtlenku wodoru albo tlenu wzglednie 5 powietrza. W tym celu doprowadza sie do zet¬ kniecia z powietrzem albo tlenem na okres 2—10 dni zwiazki o wzorze ogólnym 3 w stanie wyod¬ rebnionym albo korzystnie w postaci rozpuszczo¬ nej w Obojetnym rozpuszczalniku organicznym, 10 na przyklad w eterze etylowym, przy czym ko¬ rzystnie stosuje sile wyzej wspomniany ekstrakt zwiazku o wzorze ogólnym 3 w eterze etylowym.Moznsr tez postepowac tak, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym'JJ rozpuszcza sie w obojetnym roz- 15 puszczalniku organicznym, na przyklad w nizszym alkoholu,, takim jak metanol lub etanol, i przez otrzVi%ftny .JDqztwói£ przepuszcza sile powietrze albo tleifc Pó uplywie okolo 4 godzin mozna stwierdzic Obecnosc zwiazków o wzorze ogólnym 1. Tempe- 2o ratura podczas utleniania powinna wynosic ko¬ rzystnie 20—45°C, zwlaszcza jednak 20—25°C (tem¬ peratura pokojowa).Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna wyodrebniac i oczyszczac w znany sposób i ewentualnie na- 25 stepnie przeprowadzac w sole addycyjne z kwa¬ sami.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 stosowane jako substancje wyjsciowe sa nowymi zwiazkami!. Mo¬ zna je otrzymac droga reakcji zwiazków o wzo- 30 rze ogólnym 4, w którym R^R8 maja wyzej po¬ dane znaczenie, z czterofluoroboranem trójetylo- oksoniowym. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, na przy¬ klad w chlorowanym weglowodorze, na przyklad 35 w chlorku metylenu, w temperaturze 15—40°C, w ci^gu 2—16 godzin. Zwiazki o wzorze ogólnym 2 mozna wyodrebniac i oczyszczac w znany sposób.Zwiazki o wzorze ogólnym 4 stosowane jako substancje wyjsciowe sa znane lub mozna je 40 otrzymac w znany sposób.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa w temperaturze pokojowej oleistymi, bezpostaciowymi albo krysta¬ lizujacymi substancjami zasadowymi, które mozna przeprowadzac w sole addycyjne z kwasami przez 45 reakcje z organicznymi albo nieorganicznymi kwa¬ sami, takimi jak kwas bursztynowy, benzoesowy, octowy, maleinowy, p-toluenosulfonowy, benzeno- sulfonowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, siar¬ kowy lub fosforowy. 50 Zwiazki o wzorze ogólnym 1 moga, ze wzgledu na ich budowe, wystepowac w odmianach tauto- merycznych i/lub mezomerycznych. Postacie me- zomeryczne zwiazków o wzorze ogólnym 1 przed¬ stawi- wzór ogólny la, w którym R—R6 maja 55 wyzej podane znaczenie. Postacie tautomeryczne zwiazków o wzorze ogólnym la przedstawia wzór ogólny lc, w którym R—R6 maja wyzej podane znaczenie, a postacie tautomeryczne zwiazków o wzorze ogólnym 1 przedstawia wzór ogólny Ib, 60 w którym R—R6 maja wyzej podane znaczenie.Postacie mezomeryczne zwiazków o wzorze ogól¬ nym Ib odpowiadaja wzorowi ogólnemu lc. Dla uproszczenia wszystkie te zwiazki) o wzorach ogól¬ nych 1, la, \lb i lc objeto wzorem ogólnym 1. 65 Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki ó wzorze ogólnym 1 i icti sole addycyjne *z kwasami wyrózniaja sie korzystnymi wlasciwo¬ sciami farmaceutycznymi, zwlaszcza dzialaja ha¬ mujaco na laknienie i pobudzajaco na osrodkowy uklad nerwowy. Zgodnte z tym zwiazki o wzorze li ich sole addycyjne z kwasami mozna stoso¬ wac jako srodki hamujace laknienie i jako srod¬ ki psychicznie wzmacniajace. Dzienna^ -dawka zwiazków o wzorze ogólnym 1 powinna wynosic 1—75 mg. Moze byc ona ewentualnie podawana 2—4 razy dziennie w kilku malych dawkach po 0,25—37,5 mg albo w postaci o opóznionym dzia¬ laniu. ; .-*"¦' :" . Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac jako leki same, badz w postaci leku odpowiedniej do poda¬ wania doustnego, na przyklad w postaci tabletek, ekstraktów, zawiesin lufo roztworów, na przyklad w postaci tabletek o nastepujacym skladzie: l—2P/o srodka wiazacego, na przyklad tragakantu, 3—10% skrobi, 2—10% talku, 0,25—l°/o stearynianu ma¬ gnezowego, odpowiednia ilosc substancji czynnej i uzupelniajaca do 100% ilosc substancji wypel¬ niajacej, na przyklad laktozy.Ponizszy przyklad blizej objasnia wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad. 5- -dwuwodoro-5H-imidazo i[2^1a-] izoindol a) l-(p-chlorofenylo)-3-etoksy-lH-izoindol. 21 g krystalicznego czterofluoroboranu trójety- looksoniowego otrzymanego z 23 g zwiazku kom¬ pleksowego trójfluorku boru z eterem i Id g epi- chlorohydryny rozpuszcza sie w 100 ml absolutne¬ go chlorku metylenu. Nastepnie dodaje sie 21 g 3-i(p-chlorofenylo)-ftalimidyny i miesza otrzymana mieszanine w ciagu nocy w temperaturze pokojo¬ wej, po czym wprowadza do 50 ml nasyconego wodnego roztworu weglanu sodowego, ekstrahuje 500 ml eteru etylowego osusza ekstrakt eterowy i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymany surowy produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu 1:1, otrzymujac l-(p-chlorofenylo)-3-etoksy-lH-izoindol o tempera¬ turze topnienia 102—il€3°C.Analogicznie do sposobu opisanego w powyz¬ szym przykladzie mozna otrzymac nastepujace zwiazki: 1-(3,4-dwuchlpjofenylo)-3-etoksy-lH-izoin- doi o temperaturze topnienia 82—84°C oraz 1-feny- lo-3-etoksy-lH-izoindol o temperaturze topnienia 93—MCC. b) 5H(p-chlorofenylo)-5-hydroksy-2^-dwuwodoro- -5-H-imidazo- i[2,l-a] izoindol. 1 g l^Cp-chlorofenyloM-etoksy-lH-izoindolu 3 2 g czterofluoroboranu azyrydyniowego zwilzonego chlorkiem metylenu, zawierajacym w przyblizeniu 0,66 g suchej soli, ogrzewa sile do wrzenia w 25 ml absolutnego toluenu w ciagu 2 godzin w atmo¬ sferze azotu pod chlodnica zwrotna. Otrzymana mieszanine wprowadza sile do 25 ml 2n wodnego roztworu weglanu sodowego i ekstrahuje eterem etylowym. Czesc roztworu eterowego doprowadza sie do zetkniecia z powietrzem w ciagu 6 dni w temperaturze pokojowej. Otrzymany surowy pro¬ dukt przekrystalizowuje sie z mieszaniny acetonu80120 z heksanem (1:1), otrzymujac 5-(p-chlorofenylo)- -5-hydroksy-2,3-dwuwodoro-5H-imidazo [2,1-a] izo¬ indol o temperaturze topnienia 198—199°C. Druga czesc roztworu eterowego traktuje sie gazowym chlorowodorem, otrzymujac chlorowodorek 5-(p- -chlorofenylo) - 2,3 - dwuwodoro-5H-imidazo [2,1-a] izoindolu o temperaturze* topnienia 280°G (z roz¬ kladem).Postepujac analogiczni lecz zastepujac stosowa¬ na tam 3-*(p-chlorofenylo)ftalimidyne równowazna iloscia - 3-fenyloftalimidyny, otrzymuje sie 5-hy- droksy-5-fenylo-2,3-dwuwodoro-5H-imidazo [2,1-a] izoindol o temperaturze topnienia 197—199°C, przy czym jako zwiazki posrednie otrzymuje sie 1-fe- nylo-3-etoksy-lH-izoindol i 5-fenylo-2,3-dwuwodo- ro-5H-imidazo [2,1-a] izoindol, albo zastepujac równowazna iloscia 3- otrzymuje sie 5-(pnfluorofenylo)-5-hydroksy-2,3- -dwuwodoro-5H-imidazo {2,1-a] izoindol o tempe¬ raturze topnienia 198—199°C, przy czym zwiazka¬ mi posrednimi sa l-(p-fluorofenylo)-3-etoksy-lH- -izoindol i 5-(p-fluorofenylo) - 2,3-dwuwodoro-5H- -imidazo [2,1-a] izoindol, albo zastepujac równowazna iloscia S-^^-dwuchlorofenykOftalimidyny, otrzy¬ muje sie 5-<3,4-dwuchlorofenylo)-5-hydroksy-2,3- -dwuwodoro-5H-imidazo {2,1-a] izoindol o tempe¬ raturze topnienia 200—201°C, przy czym zwiazka¬ mi posrednimi sa l-{3,4-dwuchlorofenylo)-3-etok- sy-lH-izoihdol i 5-(3,4-dwuchlorofenylo)-2,3-dwu- wodoro-5H-imidazo [2,1-a] izoindol albo zastepu¬ jac równowazna iloscia 3-(m-chlorofenylo)ftalimi- dyny, otrzymuje sie. 5-»(m-chlorofenylo)-5-hydrok- sy-2,3-dwuwodoro-5H-imidazo [2,1-a] izoindol o temperaturze topnienia 208—210°C, przy czym zwiazkami posrednimi sa l-(m-chlorofenylo)-3- -etoksy-lH-izoindol i 5-(m-chlorofenylo)-2,3-dwu- wodoro-5H-imidazo [2,1-a] izoindol, albo zastepu¬ jac równowazna iloscia 4-chloro-3-fenyloftalimidy- ny, otrzymuje sie 6-chloro-5-hydroksy-5-fenylo- -2,3-dwuwodoro-5H-imidazo [2,1-a] izoindol o tem¬ peraturze topnienia 224—2260C, przy czym zwiaz¬ kami posrednimi sa l-fenylo-3-etoksy-7-chloro- -lH-izoindol i 6-chloro-5-fenylo-2,3-dwuwodoro- -5H-imidazo [2,1-a] izoindol albo zastepujac rów¬ nowazna iloscia 3-,(m-fluorofenylo)ftalimidyny, o- trzymuje sie 5- -dwuwodoro-5H-imidazo i[2,l-a] izoindol o tempe¬ raturze topnienia 200—203°C, przy czym zwiazka¬ mi posrednimi sa l-"(m-fluorofenylo)-3-etoksy-lH- -izoindol i 5-{m-fluorofenylo)-2,3-dwuwodoro-5H- -imidazo [2,1-a] izoindol, albo zastepujac równo¬ wazna iloscia 3-(3,5-dwuchlorofenylo)ftalimidyny, otrzymuje sie 5-(3,'5-dwuchlorofenylo)-5-hydroksy- -2,3-dwuwodoro-5H-imMazo [2,1-a] izoindol o tem¬ peraturze topnienia 207—209°C, przy czym zwiaz¬ kami posrednimi sa l-"(3,5-dwuchlorofenylo)-3- etoksy-lH-izoindol i 5-{3,5-dwuchloTOfenylo)-2,3- -dwuwodoro-5H-imidazo i[2,l-a] izoindol, albo za¬ stepujac równowazna iloscia 5,6-dwuchloro-3-fe- nyloftalimidyny, otrzymuje sie 7,8-dwuchloro-5- 2,3-dwuwodoro-5H-imidazo [2,1- iperaturze topnienia 195—198°C, ami posrednimi sa l-fenylo-3- oro-lH-izoindol i 7,8-dwuchlo- przy czym zwia: L~ ro-5-fenylo-2,3-dwuwodoro-5H-iimidazo [2,1-a] izo¬ indol albo zastepujac równowazna iloscia 5,6-dwu- chloro-3-(p-chlorofenylo)ftalimitiyny, otrzymuje sie 5 - (p-chlorofenylo) - 7,8-dwuchloro-5-hydroksy-2,5- 5 dwuwodoro-5H-imidazo [2,1-a] izoindol o tempera¬ turze topnienia 185—190°G, przy czym zwiazkami posrednimi sa l-(p-chlorofenylo(-3-etoksy-5,6-dwu- chloro-lH-ikoindol i 7,8-dwuchlóro-5- lo)-2,3-dwuwo4oro-5H-imidazo [2l-a}-iteoindol albo 10 zastepujac równowazna iloscia 6-chloro-3-fenylo- ftalimidyny, otrzymuje sie 8-chloro-5-hydroksy-5- -fenylo-2,3-dwuwodoro-5H-imidazo [2,1-a] izoindol o temperaturze 210—215°C, przy czym zwiazkami posrednimi sa l-fenylo-3-etoksy-5-chloro-lH-izo- 15 indol i 8-chloro-5-fenylo-2,3-dwuwodoro-5H-imi- dazo [2,1-a] izoindol, albo zastepujac równowazna iloscia 5-chloro-3-fenyloftalimidyny, otrzymuje sie 7-chloro- 5-hydroksy- 5^fenylo- 2,5-dwuwodoro-5H- -imidazo {2,1-a] izoindol o temperaturze topnienia 20 197—202°C, przy czym zwiazkami posrednimi sa l-fenylo-3-etoksy-6-chloro-lH-izoihdol i 7-chloro- -5-fenylo-2,3-dwuwodóro-5H-imidazo [2,1-a] izoin¬ dol, albo zastepujac równowazna iloscia 5-fluoro- -3-fenyloftalimidyny, otrzymuje sie 7-fluoro-5-hy- 25 droksy-5-fenylo-2,3-dwuwodoro-5H-imidazo [2,1-a] izoindol o temperaturze topnienia 206—208°C, przy czym zwiazkami posrednimi sa l-fenylo-3-etoksy- -6-fluoro-lH-izoindol i 7 - fluoro - 5 - fenylo - 2,3- -dwuwodoro-5H-imidazo {2,l-a]-izoindol. 30 PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 5-hydroksy-5-fenylo-2,3- -dwuwodoro-5H-imidazo {2,1-a] izoindoli o wzorze 35 ogólnym 1, w którym R, Rr, Ra, R3, R4 i R5 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja atom wodoru, chloru lub fluoru, a R6 oznacza atom wodoru lub fluoru, z tym ograniczeniem, ze najwyzej dwa sposród podstawników R3, R4, R5 i R6 oraz naj- 40 wyzej trzy sposród podstawników R, Rlf R2, R3, R4, R5 i R6 maja inne znaczenie niz atom wodoru, znamienny tym, ze l-fenylo-3-etoksy-lH-izoihdole o wzorze ogólnym 2, w którym R—R6 posiadaja wyzej podane znaczenie, podaje sie reakcji z czte- 45 rofluoroboranem azyrydyniowym, otrzymane 5-fe- nylo-2,3-dwuwodoro-5H-imidazo [2,1-a] . izoindole o wzorze ogólnym 3, w którym R—R6 maja wy¬ zej podane znaczenie, utlenia sie i otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przepro- 50 wadza w sole addycyjne z kwasami.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pierwszy etap reakcji prowadzi sie bez dostepu tlenu w obojetnym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze 20—100°C. 55

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku organicznym za pomoca nadtlenku wodoru albo tlenu wzglednie powietrza, w temperaturze 20--l5oa 60

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 3 rozpuszcza sie w niz¬ szym alkoholu i przepuszcza przez otrzymany roz¬ twór powietrze lub tlen.80120 WZdR 1b R6 0C2H5 WZdR 2 H WZdR 3a WZÓR 3 WZdR 4 PZG w Pab., zam. 1597-75, naklad 105+20 egz. Cena 10 zl PL PL PL