DE2008612A1

DE2008612A1 - Benzodiazepin-Derivate

Info

Publication number: DE2008612A1
Application number: DE19702008612
Authority: DE
Inventors: Joseph Dr.; Szente Andre Dr.; Basel Hellerbach (Schweiz); Walser, Armin, Dr., West Caldwell, N.J. (V.St.A.)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1969-03-13
Filing date: 1970-02-24
Publication date: 1970-10-01
Also published as: US3671518A; IL33961A0; ES377398A1; NL7003610A; CA947760A; BE747109A; SE368207B; GB1272363A; FR2034891A1; OA03443A; IL33961A

Description

J, Vi ALTg

RAN 4008/149

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Benzodiazepin-Derlvate

Die Erfindung betrifft neue Benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel

c—coo—χ—ν:

worin X Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen* R

ρ
Halogen oder Nitro, R Wasserstoff oder Halogen,

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tr: it

"3 k

Ir Wasserstoff oder Hydroxy/ R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl oder Dialkylaminoalkyl, R⁵ Alkyl, R Wasserstoff oder Alkyl oder R^ und R zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring mit maximal einem weiteren Sauerstoff- oder Stickstoffatom, das mit Alkyl substituiert sein kann bedeuten und wobei im Falle R^ Wasserstoff bedeutet, das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, sowie Salze dieser Verbindungen.

In einer bevorzugten AusfUhrungsform ist R Chlor oder

2 "5

Nitro und R Wasserstoff, Chlor oder Fluor. Weiters ist R^

4 bevorzugt Wasserstoff, R Wasserstoff, Methyl oder Methoxymethyl und X Aethylen, Propylen oder Aethylen, das an dem dem Stickstoffatom benachbarten C-Atom zwei Methylgruppen trägt. In

5 einer weiteren bevorzugten AusfUhrungsform bedeuten R und R Je Methyl, Aethyl oder zusammen Morpholino. Ganz besonders bevorzugt sind 3-Diäthylaminopropyl 7-Chlor-2,5-dihydro-2-oxo-5-(2-chlorophenyl)-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat, 3-Diäthylaminopropyl T-Chloi^^-dihydro-l-methyl^-oxo^-phenyl-lH-l,^- benzodiazepin-3-carboxylat,

2-(Dimethylamino)-2-methylpropyl 7-Chlor-2,}-dihydro-2-oxo-S-Phenyl-lH-l.^-benzodiazepin-^-carboxylat, 3-(Diäthylamino)propyl 2,}-Dihydro-7-nitro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat.

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benzodiazepin-3-carboxylat,

3-Morpholinopropyl 7-Nitro-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-l methyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat, 3-Morpholinopropyl 7-Nitro-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-l methoxymethyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat, 3-Morpholinopropyl 7-Nitro-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-

IH-I,^-benzodiazepin-^-carboxylat.

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "Alkyl" λ (allein oder in Kombination wie "Alkoxy") bezieht sich auf geradkettige und verzweigte niedere Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl« Aethyl und dgl. Der Ausdruck "Alkylen" bezieht sich in ähnlicher Weise auf geradkettige und verzweigte niedere Alkylengruppen wie z.B. Aethylen, Methyläthylen, Propylen, Butylen und dgl. Der heterocyclische Ring, der an diese Alkylengruppe substituiert sein kann, ist von 5- oder 6-gliederigen Heterocyclen, die ein oder zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoffatom und ein Sauer- ι stoffatom enthalten, abgeleitet, wie z.B. Pyrrolidino, Piperazino. Piperidino, Morpholino. Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle 4 Halogene, d.h. Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

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1 2 "5 4

worin R , R , R^ und R obige Bedeutung haben und

R Alkyl oder Alkoxycarbonyl bedeutet und wobei im Falle R Wasserstoff bedeutet« das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, nit «iner Verbindung der allgemeinen Formel

HO X Ni

III

5 6 worin X, R und R obige Bedeutung haben«

umsetzt« oder dass man

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

12 4
worin X, R , R und R obige Bedeutung haben. Hai ein

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Halogenatom, Y eine Schutzgruppe und R' Alkyl bedeuten,

cyclisiert und anschliessend die Schutzgruppe abspaltet, oder dass man
c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

C—COO—X—N

worin X, R , R , R , R und R obige Bedeutung haben und wobei im Falle Yr Wasserstoff ist, das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, in 1-Stellung eine Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Hydroxyalkyl-, oder Dialkylaminoalkylgruppe einführt, oder dass man

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH- COO— X— N'

VI

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worin X, R¹, R , R , R⁵ und R obige Bedeutung haben, desoxydiert, oder dass man β) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH-COO—X—N'

worin X, R , R , R* und R obige Bedeutung haben und R* Halogen bedeutet,

an der 4,5-Bindung dehydriert bzw. oxydiert, oder dass man

f) eine Verbindung der allgemeinen Formel

VII

VIII

worin X, R , R , R , R und R obige Bedeutung haben, mit einer Säure oder thermisch in das Benzodlazepin überführt

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oder dass man

g) eine Verbindung der allgemeinen Formel

N CO—CH- COO—Χ—Ν'

I
NH₂

IX

worin X, R¹ , R , R , R und R obige Bedeutung

haben,
cyclisiert
und dass man

^) erwUnschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.

8 Die Umesterung einer Verbindung der Formel II worin R

Alkyl bedeutet mit einer Verbindung der Formel III erfolgt zweckmässigerweise mit einem Ueberschuss eines Alkohols der Formel III, wobei dieser Alkohol auch als Lösungsmittel dienen kann. Man kann Jedoch auch in einem Inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen« z.B. Benzol, Toluol und dgl. arbeiten. Temperatur und Druck sind nicht kritisch und man arbeitet bevorzugt bei Temperaturen zwischen 0° und RUckflusstemperatur der Reaktionsmischung und aus ZweckmässigkeitsgrUnden bei Normaldruck. Ausserdem kann man in Gegenwart

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eines Katalysators wie Natrium, Natriummethylat und dgl. arbeiten.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel II, worin R Alkoxy· carbonyl bedeutet, mit einem Alkohol der Formel III erfolgt zweckmässlgerwelse in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen z.B. Benzol, Toluol, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid, Chloroform und dgl. Ausser- * dem ist es zweckmässig bei Temperaturen von -10° bis Raumtemperatur zu arbeiten.

Die Cyclisation eines Oxime der Formel IV kann z.B. mit einer organischen Base wie Pyridln, Triäthylamin und dgl. und in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Toluol und dgl. erreicht werden. Geeignete Temperaturen sind z.B. von 0⁰C bis 80°C.

^ Die Schutzgruppe Y ist vorzugsweise eine Carbobenzoxy gruppe, eine Tritylgruppe oder eine ähnliche Gruppe, die leicht wieder abspaltbar ist. Die Abspaltung einer Carbobenzoxygruppe erfolgt in bekannter Weise, z.B. mit einer Halogenwasserstoffsäure in Eisessig und dgl. Man arbeitet dabei zweckmässigerwelse in einem organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Toluol, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Tetrachlorkohlenstoff, Eisessig und dgl. und bei Temperaturen zwischen -20⁰C und Raumtemperatur. Eine Tritylgruppe

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kann z.B. mittels Essigsäure oder einer Halogenessigsäure wie Trifluoressigsäure unter milden Bedingungen, z.B. bei Raumtemperatur oder darunter, abgespalten werden.

Zur Einführung einer Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Hydroxyalkyl-, oder Dlalkylaminoalkylgruppe setzt man zweckmässigerweise eine Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel

X-R¹¹

worin X Halogen, eine Alkylsulfonyl- oder eine Aryl- ' sulfonylgruppe und R Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, oder Dialkylaminoalky1 bedeuten, um.

Die Reaktion erfolgt üblicherweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Dimethylformamid, Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol und dgl. und bei Temperaturen zwischen -4O°C bis RUckflusstemperatur der Reaktionsmischung. Zweckmässigerweise wandelt man eine Verbindung der Formel V zuerst in das 1-Alkalimetallderivat durch Behandeln mit einem Alkaliamid, z.B. Lithiumamid, einem Alkalihydrid, z.B. Natriumhydrid, oder einem Alkalialkoholat um.

Geeignete Alkylierungsmittel sind ausserdem Dialkylsulfate wie Dimethylsulfat, Diazoalkane wie Diazomethan und dgl. Weiters kann man z.B. zur Einführung einer Hydroxyathylgruppe Aethylenoxyd verwenden.

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Die Desoxydation einer Verbindung der Formel VI kann durch Hydrierung in Anwesenheit eines Hydrierkatalysators wie Raneynickel, zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Dirnethpxyäthan, Essigester und dgl. und bei Raumtemperatur durchgeführt werden» obwohl Temperaturen oberhalb und unterhalb Raumtemperatur auch angewendet werden können. Ausserdem kann die Reaktion unter

Druck durchgeführt werden.

Weiters kann durch Behandlung mit einem Phosphortrihalogenid wie Phosphortrichlorid das Sauerstoffatom in 4-Stellung entfernt werden. Man arbeitet zweckmässigerweise in einem Organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen» z.B. Benzol, Toluol» chlorierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Tetrachlorkohlenstoff und dgl. und bei Raumtemperatur, obwohl Temperaturen oberhalb und unterhalb Raumtemperatur ebenfalls angewendet werden können.

Die Oxydation einer Verbindung der Formel VII kann z.B. mit Sauerstoff, Mangandioxyd, Brom, Chlor, Azodicarbonsäureestern, z.B. dem Diäthylestrr und dgl. erfolgen. Man arbeitet zweckmässigerweise auch hier in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Toluol und dgl., halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Tetrachlorkohlenstoff, Aethern wie Dioxan, Tetrahydrofuran und dgl. und vorteilhafterweise bei einer Temperatur zwischen -4o°C und Raumtemperatur.

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Die Säurebehandlung einer Verbindung der Formel VIII wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Toluol und dgl., chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dgl. durchgeführt. Bei dieser Reaktion sind Temperatur und Druck keine kritischen Faktoren und man arbeitet zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rlickflusstemperatur des Reaktionsgemisches, obwohl Temperaturen unterhalb Raumtemperatur ebenfalls angewendet werden können. Geeignete Säuren sind organische und anorganische Säuren, z.B. Alkancarbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und dgl.,aromatische Säuren wie Benzoesäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure und dgl.

Verbindungen der Formel VIII können auch durch Erhitzen in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels in Verbindungen der Formel I übergeführt werden. In Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels erhitzt man ca. auf Temperaturen zwischen 4o° und RUckflusstemperatur des Reaktionsgemisches, während Verbindungen der Formel VIII ohne Lösungsmittel zweckmässigerweise auf Temperaturen zwischen 100°-200°C erhitzt werden. Als Lösungsmittel können dabei die vorstehend für die Säurebehandlung angegebenen Lösungsmittel verwendet werden.

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Verbindungen der Formel VIII können auch in Form eines f

Säureadditionssalzes eingesetzt werden.

Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel IX erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen z.B. Benzol, Toluol und dgl. und unter sehr milden Bedingungen,- z.B. in Benzol/Eisessig. Temperatur und Druck sind keine kritischen Faktoren und man arbeitet

^ Üblicherweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und RUck flusstemperatur der Reaktionsmischung.

Verbindungen der Formel II worin R Alkyl bedeutet, sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie zur Herstellung bekannter Verbindungen leicht erhalten werden. Verbindungen

der Formel II, worin R Alkoxycarbonyl bedeutet, können aus ent-

sprechenden Verbindungen der Formel II, worin R Alkyl bedeutet, durch Verseifung z.B. mit einem Alkallmetallhydroxyd und an- ^ schllessende Reaktion des erhaltenen Alkallmetallsalzes der Benzodiazepin-3-carbonsäure mit einem Chloramelsensäureester erhalten werden. Die Umsetzung mit dem Chloramelsensäureester erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Toluol, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid, Chloroform und dgl. und bei Temperaturen zwischen -10° und Raumtemperatur.

Oxime der Formel IV können hergestellt werden, Indem 009840/2308

man ein ß-Oxim der allgemeinen Formel

12 4
worin R , R und R obige Bedeutung haben,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Ζ—CO—CH-COO—X—N<^ ₇ XI

Hal

worin Z Halogen und HaIXY und R¹ die obige Bedeutung haben,

umsetzt. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines Säureakzeptors und in einem inerten orgaischen Lösungsmittel wie chlorierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Methylenchlorid, Aethem wie Dioxan und dgl. und bei Temperaturen zwischen O⁰C und Raumtemperatur durchgeführt. Man kann jedoch auch 2-pha*tg, z.B. in Methylenchlorid/Bicarbonat-Lösung arbeiten.

Verbindungen der Formeln V und VI können in der für Variante a) angegebenen Welse hergestellt werden.

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Verbindungen der Formel VII können hergestellt werden, indem man ein entsprechendes 4,5-Dihydroderivat einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III umestert. Die Reaktion kann in der fUr Reaktion a) angegebenen Weise erfolgen. Verbindungen der Formel VII können auch aus entsprechenden 4-Oxyden der Formel VI z.B. durch katalytische Reduktion erhalten werden.

Verbindungen der Formel VIII können hergestellt werden, indem man ein 2-Aminobenzophenon der allgemeinen Formel

XII

12 4
worin R , R und R obige Bedeutung haben,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

2—co —CH—COOR-.10

XIII

L·

Q IQ

worin R Alkyl, R eine Schutzgruppe und Z Halogen bedeutet,

umsetzt, erwUnschtenfalls in eine in 1-Stellung uneubstituierte Verbindung eine Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Hydroxyalkyl-, oder Dialkyl·

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aminoalkylgruppe einführt, eine erhaltene.Verbindung der allgemeinen Formel

Μ—CO— CH-OOOR-L¹⁰

XIV

1 2 4 Q IO worin R , R , R , R und R obige Bedeutung haben,

mit einer Halogenwasserstoffsäure wie BromwasserstoffsKure und Eisessig behandelt und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

I COOR-

XV

12 4 9
worin R , R , R und R obige Bedeutung haben,

mit einer Verbindung der Formel III umestert.

Man kann Jedoch auch eine Verbindung der Formel XIV mit einer

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Base behandeln, eine erhaltene Verbindung der Formel

COOR- NHR

10

XVI

1 ρ 4 9 10 worin R , R , R , R und R obige Bedeutung haben,

mit einer Halogenwasserstoffsäure behandeln und eine erhaltene Verbindung der Formel XV mit einer Verbindung der Formel III umestem.

Verbindungen der Formel IX können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel XII, worin R Halogen bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z-CO- CH^-COOR'

XVIi

worin Jr und Z obige Bedeutung haben, umsetzt, eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

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N-CO-CH₂—COOR-

XVIII

1 2 k Q

worin R' Halogen bedeutet und R , R^T und R

obige Bedeutung haben,

nitriert oder nitrosiert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

N-CO-CH-COOR' I NO₂

oder

XIXa

XIXb

12 4 9 worin R¹ , R , R und R obige Bedeutung haben,

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mit einer Verbindung der Formel III umestert, und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

-CO-CH-COO-X-tf

oder

XXa

XXb

worin R¹ , R , R , R⁵, R und X obige Bedeutung

haben» reduziert.

Die Reaktion eines Benzophenons der Formel XII mit einem Malonsäureesterhalbhalogenid der Formel XVII erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen z.B. Benzol, Toluol, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid, Aethern wie Dioxan und dgl. und bei Temperaturen zwischen -4o°C und RUckflusstemperatur der Reaktionsmischung. Weiters kann man in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors arbeiten. Oeeignete Säureakzeptoren sind z.B. Bicarbonate wie Natriumbicarbonat, Carbonate wie Natriumcarbonat, Trläthylamin und dgl.

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Die Nitrierung bzw. Nitrosierung einer Verbindung der PorraelXVIII erfolgt zweckmässigerweise mit Salpetersäure bzw. einem Nitrit in saurer Lösung,z.B. Natriumnitrit in Eiseesig und bei Raumtemperatur, obwohl Temperaturen oberhalb und unterhalb Raumtemperatur auch angewandt werden können. Als Lösungsmittel verwendet man üblicherweise Eisessig oder Eisessig im Gemisch mit Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchiorid und dgl. Die Umesterung einer Verbindung der Formel XV und XIXa bzw. XIX b mit einer Verbindung der Formel III kann in der für Variante a) angegebenen Weise erfolgen.

Die Reduktion von Verbindungen der Formel XXa bzw. XXb kann z.B. mit Zink in Eisessig oder Ammoniumchlorid erfolgen. Man arbeitet auch hier zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen z.B. Benzol, Toluol, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid, Aethem wie Dioxan, Alkoholen wie Methanol, Aethanol und dgl. und bei Temperaturen zwischen 0⁰C und RUckflusstemperatur der Reaktionsmischung. Es ist anzunehmen, dass diese Reaktion Über ein intermediär gebildetes Hydroxylamin-Zwlschenprodukt verläuft.

Es wird besonders darauf hingewiesen, dass die Ausgangsmaterialien der Formeln II, IV, V, VI, VII, VIII, IX und X nicht notwendigerweise in isoliertem Zustande eingesetzt werden müssen, sondern auch ohne Isolierung aus dem Reaktions-

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gemisch, in dem sie hergestellt wurden, weiter umgesetzt werden können. Dies gilt besonders für die Cyclisation von Verbindungen der Formel IV und IX, sowie für die Umsetzung einer Verbindung

der Pormel II worin R Alkoxyoarbogibedeute^ mit einer Verbindung der Pormel III.

Verbindungen der allgemeinen Pormel I bilden Säureadditionssalze mit organischen und anorganischen Säuren wie ^i; Chlorwasserstoff säure. Bromwasserstoff säure, Salpetersäure, W Schwefelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure und dgl. Weiters können Verbindungen der Formel I in quaternäre Salze mit Üblichen Quaternisierungsmitteln, z.B. Alkylhalogeniden, wie z.B. Methyljodid, Aethylbromid usw. Übergeführt werden.

Benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel I, »owie deren Salze können als Antlkonvulslva, Muskelrelaxantien, Anxlolytlca, Tranquillizer und Sedativa Verwendung finden. Die

antikonvulsive Aktivität wird demonstriert, wenn Mäuse, welchen Verbindungen der Formel I oder deren Salze verabreicht wurden, den Pentamethylentetrazoltest in Anlehnung an die Methode nach Orloff (Proc. Soc. Exptl. Biöl. Med. J[O, 254-257) unterworfen werden. Zum Beispiel zeigt nach oraler Verabreichung an Mäuse das 3-Diäthjrlaminopropyl 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-(2-chlorphenyj)-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat hydrochlorid (LD₅₀ p.o, 1500 mg/kg) eine APR_{2 Q} von 0,7 mg/kg, das 2-(Morpholino)äthyl-

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2,3-dihydro-7-chlor-5-phenyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat eine APR₂-. von 2,0 mg/kg (LD,.- 1875 mg/kg p.ο.) und das 3-(Morpholine»)propyl 7-nitro-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodi_azepin-3-carboxylat eine APR_{0 Λ} von 0,4 mg/kg (LDc₀ 2100 mg/kg p.o.) (unter APR_{2 Q} versteht man diejenige Dosis in mg/kg eines Antikonvulsivums, welche den doppelten Pentetrazblverbrauch gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe bewirkt). Im Gegensatz dazu zeigt Phenobarbital, ein gebräuchliches Antikonvulsivum und Sedativum, eine APRp _Q von 30 mg/kg. Die muskelrelaxierende Wirksamkeit kann im Test am Rotierstab demonstriert werden. Zum Beispiel zeigt nach oraler Verabreichung an Mäuse das ^-Diäthylaminopropyl^-öhlor^^-dihydro^-oxo-5-(2-chlorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat-hydrochlorid eine HD₁₅₀ von 30 mg/kg das 2-(Morpholino)äthyl-2,3-dihydro-7-chlor-S-phenyl-^-oxo-lH-l^-benzodiazepln-O-carboxylat eine HDc₀ ^von 7*0 mg/kg und das 3-(Morpholino)propyl 7-nitro-5-(ochlorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat eine HD^q von 0,7 mg/kg.Diese Verbindungen können daher ( als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi arab., PoIyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees,

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Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen« Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz« oder Emulgiermittel« Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Dosierung erfolgt nach individuellen Erfordernissen, jedoch ist eine Dosierung von 0,05 mg/kg bis 1 mg/kg/Tag bevorzugt.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

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Beispiel 1

10 g Aethyl 5-(o-chlorphenyl)-7-ChIOr^,3-dihydro-2-oxolH-l,4-benzodiazepln-3-carboxylat, 100 ml 3-Diäthylamino-lpropanol und 500 mg Natrium (klein geschnitten) werden 4-5 Stunden bei 30-70° in einem Stickstoffstrom gerührt, mit 1 ml Essigsäure versetzt und 3-Diäthylamino-l-propanol am Rotationsverdampfer (Hochvakuum, 0,1-0,5 mmHg) abdestilliert. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und dreimal mit Wasser extrahiert. λ Die Benzolphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, mit ätherischer Salzsäure auf pH 4-5 gestellt und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und zweimal mit Benzol extrahiert. Die Wasserphase wird alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird getrocknet, mit ätherischer Salzsäure auf pH = 3-5 gestellt und aus Methylenchlorid-Essigester kristallisiert, wobei man 3-(Diäthylamino)-propyl 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzo- { dlazepin-3-carboxylat hydrochlorid vom Smp. 193-198° (Zers.) erhält.

In analoger Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden:

2-(Dimethylamine)-äthyl 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat hydrochlorid vom Smp.

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206-208° (Zers.) aus Methylenchlorld/Aceton.

Das entsprechende Dihydrochlorid vom Smp. 190-200° erhält man, wenn die Methylenchloridphase mit ätherischer Salzsäure auf pH 1-2 gebracht wird, das Methylenchlorid abgedampft und der Rückstand aus Aceton kristallisiert wird.

Die freie Base vom Smp. 62° (Zers.) erhält man durch Alkalischstellen und Kristallisation aus Petroläther/Methylen-P Chlorid.

2-Morpholinoäthyl 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyllH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat hydrochlorid vom Smp. 174-178° (Zers.) aus Aceton.

Die freie Base schmilzt bei 100-109° (Zers.) aus Cyclohexan.

3-(Diäthylamino)propyl 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l^-benzodiazepin-^-carboxylat hydrochlorid vom Smp. 204-206° (Zers.) aus Methylenchlorid/Aceton.

* Die freie Base schmilzt bei 149-150° (Zers.) aus Cyclo-

hexan.

2-(l-Piperazinyl)äthyl 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat dihydrochlorid vom Smp. 216-217° (Zers.) aus Aceton/Wasser.

2-Piperidinoäthyl 7-Chlor-2,;3-dihydro-2-oxo-5-phenyllH-l,4-benzodiazepin-5-carboxylat dihydrochlorid vom Smp. 172-173° (Zers.) aus Methylenchlorid/Aceton.

Die freie Base schmilzt bei 152-155° (Zers.) aus Methylen-

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a?

chlorid/Aceton.

3-(Diäthylamino)propyl 7-Chlor-2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-oarboxylat hydrochlorid vom Smp. 2Q4-206° (Zers.) aus Methylenchlorid/Aceton.

3-(Diäthylamino)propyl 7-Chlor-2,3-dihydro-3-hydroxy-lmethyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat hydrochlorid vom Snip. 195-196° (Zers.) aus Methylenchlorid/Essigester.

2- (Dimethylatnino) -2-methylpropyl 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat hydrochlorid vom Smp. I76-I78⁰ aus Methylenchlorid/Essigester.

3- (Diäthylamino) propy.1 7-Chlor-2,3-dihydro-l- (methoxymethyl)-S-oxo-S-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat hydrochlorid vom Smp. IO3-IO5⁰ (Zers.) aus Methylenchlorid/Aceton.

2-[(4-Methyl)-1-piperazinyl]äthyl 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat dihydrochlorid vom Smp. 204-206° (Zers.) aus Methylenchlorid/Essigester/Methanol.

3-(Dtäthylamino)propy1 2,3-Dihydro-7-nitro-2-oxo-5-

phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat hydrochlorid vom *

Smp. I65⁰ (Zers.) aus Methylenchlorid/Aceton.

3-Morpholinopropyl 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyllH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat hydrochlorid vom Smp. 170-I72⁰ (Zers.) aus Methylenchlorid/Aceton.

6-Morpholinohexyl 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyllH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat vom Smp. 147-150° aus Essigeeter/Petroläther. Das Monohydrochlorid kristallisiert aus

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Methylenchlorid/Essigester/Methanol, Srap. 210-212° (Zers.)·

4-Morpholinobutyl 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyllH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat vom Smp. 120-130° (Zers.) aus Essigester. Das Monohydrochlorld kristallisiert aus Methylen· chlorid/Essigester/Methanol, Smp. I60-I65⁰ (Zers.).

2-Diäthylamino-1-inethyläthyl 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-S-phenyl-lH-l^-benzodiazepin-^-carboxylat hydrochlorid vom • Smp. 225° (Zers.) aus Methylenchlorid/Aceton.

P 3-Morpholinopropyl 7-Chlor-2,3-dihydro-l-(methoxymethyl)-

2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat hydrochlorid vom Smp. 190° (Zers.) aus Aceton/Aether.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Aethyl 7-Chlor-l,3-dihydro-1-(methoxymethyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-3-carboxylat kann wie folgt hergestellt werden:

0,8 g Natriumhydridsuspension (50# in Mineralöl) werden in eimauf -10° gekühlte Lösung von 3*42 g Aethyl 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4 -benzodiazepin^-on^-carboxylat in 30 ml Dimethylformamid eingetragen. Nachdem während 30 Minuten bei -10° gerührt wurde, wird auf -40° abgekühlt und 1,3 ml Chlordimethyläther zugefügt. Man lässt die Temperatur innerhalb 30 Minuten auf -10° ansteigen und giesst das Reaktionsgemisch auf 100 ml Wasser und 10 ml 2 η Essigsäure. Das ausgeflockte Produkt wird abgetrennt und in Methylenchlorid aufgenommen.

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Die getrocknete Methylenchloridlösung wird eingedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid/Aether kristallisiert. Nach Umkristalllsation aus Methylenchlorid/Aether erhält man Aethyl 7-Chlor-l,3-dihydro-l-(methoxymethyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-3-carboxylat vom Schmelzpunkt I6l-l64°.

Beispiel 2

1 g Aethyl 5-(o-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-7-nitro-2-oxo-IH-I,4-benzodiazepln-3-carboxylat, 10 ml 3-Morpholino-l-propanol und 100 mg Natrium (klein geschnitten) werden im Stickstoff strom bei Raumtemperatur gerührt. Nach etwa einer Stunde werden noch einmal 50 mg Natrium (geschnitten) dazugegeben und das Reaktionsgemisch weiter gerührt. Nach 2-3 Stunden wird die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid verdünnt, das Natrium abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Die Methylenchloridphase w'rd mit Essigsäure auf pH 6-7 eingestellt und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung (10^-ig) extrahiert. a Nach 2-3 Extraktionen wird die MethylenChloridphase getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Benzol gelöst und dreimal mit 70 ml Wasser extrahiert. Die Benzolphase wird dann mit ätherischer Salzsäure auf pH 2-3 eingestellt. Das ausgefallene Produkt wird in 40 ml Wasser gelöst und mit der Benzolphase geschüttelt. Die Separation der Wasser- und Benzolphase wird durch Zugabe von 5-10 ml gesättigter Natriumchloridlösung erleichtert. Nach der Separation wird die Wasser-

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phase noch zweimal mit Benzol extrahiert, mit einer wässrigen Natriumblcarbonatlösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet, im Vakuum eingedampft und aus Benzol kristallisiert, wobei man 3-Morpholinopropyl 2,3-Dihydro-T-nitro-S-Co-chlorphenylJ^-oxo-lH-l^-benzodiazepin-3-carboxylat vom Smp. 203-204° (Zers.) erhält.

Die Benzolphase gibt nach Trocknung und Vakuumdestilla- L· tion ein OeI.*

1,9 g freie Base wird in Methylenchlorid gelöst und mit Aceton/Salzsäure auf pH 2-3 eingestellt. Nach Filtration erhält man das Monohydrochlorid vom Smp. 188-190° (Zers.).

Beispiel 3

7 g Methyl 7-Oilor-2_f:5-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4- ^ benzodiazepin-3-carboxylat-4-oxyd werden mit 80 ml 2-Dimethylaminoäthanol im Stickstoffstrom bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Das 2-Dimethylaminoäthanol wird im Hochvakuum abgedampft, der Rückstand zweimal in Methylenchlorid gelöst und abgedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das Methylenchlorid wird abgedampft und der Rückstand aus Aoeton/Aethylacetat kristallisiert, wobei man 2-(Dimethylamine)äthyl .7-ChIOr^,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat-4-oxyd hydrochlorid vom Smp. 155° (Zers.) erhält.

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IS

Beispiel 4

8,5 g Aethyl 7-Chlor-2,j5-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat werden in 450 ml Toluol gelöst und mit 18 g Piperidino-2-propanol versetzt. 20 ml Toluol werden abdestilliert, das Gemisch auf 10° abgekühlt und mit 500 mg Natrium versetzt. Nachdem alles Natrium reagiert hat, werden 50 ml Toluol über eine Vigreux-Kolonne abdestilliert und die Reaktionsmischung noch 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Kühlung wird das Gemisch mit 500 ml Methylenchlorid versetzt und dreimal mit Wasser extrahiert. Die Methylenchlorid/ Toluol-Phase wird nach Trocknung eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther behandelt und im Hochvakuum getrocknet. Das Pestprodukt wird in Aceton gelöst und mit Aceton/Salzsäure auf pH 5-7 gestellt, mit Essigester versetzt und bei 4° kristallisiert. Man erhält l-Methyl^-plperidinoäthyW-chlor^^-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat hydrochlorid vom Smp. 190° (Zers.). ä

Beispiel 5

3 g 3-(Diäthylamino)propyl 7-Chlor-2,j5-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l^-benzodiazepin-O-carboxylat (Smp. 149-150° [Zers.]) werden in 30 ml absolutem Benzol unter geringer Erwärmung gelöst. Gleichzeitig wird eine Lösung von 1,4 g Methylbromid in 30 ml Benzol bereitet. Die beiden Lösungen werden gemischt

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und bei Raumtemperatur gerührt. Nach ca. 1-2 Stunden fällt [3- \I(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)carbonyl]oxyjpropylJdläthylammonium-bromid aus. Nach 4 Stunden wird das quaternäre Salz abgesaugt, mit Benzol und Aether gewaschen und aus Methylenchlorid/Essigester umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 170-174° (Zers.).

In analoger Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden:

4-[3_l2(7-Chlor-2,3-dihydro-l-(methoxymethyl)-2-OXO-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-5-yl)carbonyl]oxy5propyl]-4-methyl morpholiniura-bromid vom Smp. 168° (Zers.) aus Benzol/Aether.

[2-U(7-Chlor-2,^-dihydro^-oxo-S-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)carbonylJ oxyjÄthyl]triäthylammonium-bromid vom Smp. 194-196° (Zers.) aus Methylenchlorid/Essigester.

i 3-[(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)carbonyl]oxy]propylj triäthylammonium-bromid vom Smp. 155-l6o° aus Benzol.

4-[3- {[ (y-Nitro^^-dihydro^-oxo-S-(o-chlorphenyI)-IH 1,4-benzodiazepin-3-yl)carbonyl]oxy Jpropy1J-4-methylmorpholinium-bromid Smp. 140-150° (Zers.) aus Benzol/Aceton.

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Beispiel 6

Eine Lösung von 7,5 g 2-Amlno-5-chlor-benzophenon-ßoxim (Smp. 129-132°) in 50 ml Methylenchlorid wird mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung überschichtet. Unter starkem Rühren wird bei 0-5° eine Lösung von 22 g rohem 2-(2-[N-(benzyloxy)carbonyl-N-methylamino]äthoxyj carbonyl-2-brom-acetylchlorid in 25 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach der Zugabe wird 30 Minuten ohne Kühlung weitergerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, zuletzt unter Zusatz von absolutem Benzol. Der Rückstand wird in 50 ml absolutem Benzol gelöst und mit 5 ml Triäthylamin versetzt. Nach Stehen bei Raumtemperatur über Nacht wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen 1 η Essigsäure und Methylenchlorid verteilt. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser und Bicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rohproduktes an 300 g Kieselgel mit Benzol/Aethylacetat erlaubt die Isolierung von 2-(N-(Benzyloxy)carbonyl-N-methylamino]äthyl 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat-4-oxyd, das aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert bei I6l-l62° schmilzt.

20 nl einer 30£-igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig werden zu einer Lösung von 4,5 g 2-[N-(benzyloxy)~ carbonyl-N-methylaminoJäthyl 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-

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lH-lj^-benzodiazepiri-J-carboxylat- 4-oxyd gegeben. Nach 2 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung bei 30-40° im Vakuum eingeengt. Kristallisation des Rückstandes aus Alkohol/Aceton liefert 2-(Methylamino)äthyl 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyllH-l,4-benzodiazepin-j5-carboxylat-4-oxyd hydrobromid, das bei 195-200° unter Zersetzung schmilzt.

Das 2-\2-[N-(benzyloxy)carbonyl-N-methylaminoJäthoxy\- Jk carbonyl-2-brom-acetylchlorid kann wie folgt hergestellt werden:

l8l g N-(Ben~yloxy)carbonyl-methylaminoäthanol werden bei 0° zu einer Lösung von 55*6 g Malonylchlorid zugetropft. Nach 15 Minuten werden bei 0° 6j5 g Pyridin zugetropft. Nac;i der Zugabe wird während 2 Stunden ohne Kühlung weitergerührt. Die Lösung wird zweimal mit 200 ml 2 η Salzsäure, zweimal mit 200 ml Bicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum, zuletzt nach Zusatz von Benzol, eingedampft. ^ Man erhält Di-£2-ll.'-(benzyloxy)carbonyl-N-methylaminojäthyl^- malonat als gelbes OeI, das direkt weiterverarbeitet wird.

160 g rohes Di-^2-lN-(benzyloxy)carbonyl-N-methylaminojäthyl^malonat werden zu einem Gemisch von 16,3 g Kaliumhydroxid, 15 ml Wasser und 400 ml tert.Butanol gegeben. Dieses wird darauf während 1Ö Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Salz wird abgesaugt und in Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wird mit Aether ausgewaschen, mit 2 η Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die ^c-

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trockneten Extrakte liefern nach dem Eindampfen Malonsäuremono-[2-N-(benzyloxy)carbonyl-N-methylamino]äthylester als gelbes OeI.

25 g dieses Malonsäurehalbesters werden in 150 ml Chloroform in Gegenwart von 15 g N-Brom-succinimid während 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in Aether suspendiert, das Succinimid durch Filtration abgetrennt und das Piltrat im Vakuum eingedampft. * Der erhaltene Brommalonsäuremono-[2-N-(benzyloxy)carbonyl-N-methylamino] äthylest er wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst und mit 14 g Oxalyichlorid versetzt. Nach Stehen bei Raumtemperatur während 2 Tagen wird im Vakuum, zuletzt nach Zusatz von absolutem Benzol, eingedampft. Der zurückbleibende rohe Brommalonsäurechlorld-2-[N-(benzyloxy)carbonyl-N-methylamino J äthylester wird direkt für die Acylierung eingesetzt.

Beispiel 7 (

428 mg (1 mmol) 3-(Diäthylamino)propyl 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,^-benzodiazepln-^-carboxylat w£rde/7 in 300 ml abs. Benzol gelöst, 50 mg Natriumhydrid (in OeI, 50#-ig) zugegeben und ca. 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 126 mg Dimethylsulfat in 10 ml abs. Benzol zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen, mit Benzol extrahiert, getrocknet und eingedampft,

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wobei man 3-(Diäthylamino)propyl 7-Chlor-2,3-dihydro-l-methyl· 2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-;5-carboxylat erhält. MS: Molekül-Ion Μ®: 441} JR: -C-ester: I768 cm"¹

-C-amid: I69O cm"

Beispiel 8

856 mg 3-(Diäthylamino)propyl 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-S-phenyl-lH-l^-benzodiazepin-^-carboxylat werden in 30 ml abs. Benzol gelöst, 100 mg Natriumhydrid zugegeben (in OeI, 50#-ig) und 3-4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 272 mg Diäthylaminoäthylchlorid in 10 ml abs. Benzol zugegeben und nochmals 2-3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen, mit Benzol extrahiert, getrocknet und eingedampft, wobei man 3-(Diäthylamino)-propyl 7-Chlor-l-[(diäthylamino)-äthyl]-2,;5-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-;5-carboxylat erhält.

MS: Molekül-Ion: 526
JR: ester-C- : 1770 cm"

amid—C- : 1687 cm"

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Beispiel 9

Eine Lösung von 23 g 2-Amino-5-chlor-benzophenon in 200 ml Methylenchlorid wird mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung überschichtet. Bei 0-5° werden 19*5 ß 2-Carbäthoxy-acetylchlorid unter kräftigem Rühren zugetropft. Nach beendeter Zugabe lässt man während 10 Minuten weiterrühren. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, mit Bicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der f Rückstand wird aus Aether-Hexan durch Abkühlen auf -10° kristallisiert. Nach dem Absaugen und Trocknen im Vakuum erhält man farbloses Aethyl 2^l-benzoyl-V-chlormalonanilat vom Schmelzpunkt 5^-55°C.

Eine Lösung von 50 g Natriumnitrit wird zu einer Lösung von 34,6 g Aethyl 2'-benzoyl-4'-chlormalonanilat in 250 ml Eisessig zugetropft. Nach 1 1/2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das auskristallisierte Oxim abgesaugt, mit Wasser ge-- "

waschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält Aethyl 2'-benzoyl-V-chlormesoxalanilat 2-oxim vom Schmelzpunkt 98-105°.

In das Piltrat wird unter Rühren Wasser eingetropft, wobei weiteres Oxim auskristallisiert.

Das Rohprodukt besteht nach DUnnschichtchromatogramm aus einem Gemisch der beiden stereoisomeren Oxime. Diese lassen sich durch Chromatographie an Kieselgel mit 20$ Essigester

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in Methylenchlorid trennen. Das zuerst eluierte Isomere schmilzt nach Kristallisation aus Alkohol-Wasser bei 115-117°. Das später eluierte Oxim zeigt nach Kristallisation aus Aether-Hexan einen Schmelzpunkt von 131-132°.

Eine Lösung von I5 g Aethyl 2'-benzoyl-4'-chlor-mesoxalanilat 2-oxim in I50 ml absolutem Benzol und 60 ml Dimethylaminoäthanol wird mit 0,6 g einer 50#igen Natriumhydriduspension in Mineralöl versetzt und während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Benzol wird im Vakuum abgedampft und durch frisches ersetzt. Nach weiteren 24 stunden Stehen bei Raumtemperatur wird im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum zur Trockene eingedampft, zuletzt unter Zusatz von Xylol. Der Rückstand wird zwischen 2 η Salzsäure und Aether verteilt. Die Aetherphase wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Extrakte werden mit Aether gewaschen und nach Zugabe von Eis mit lOjiiger Sodalösung alkalisch gestellt.

Das ausgeflockte Material wird abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 2-Dimethylaminoäthyl 2 '-benzoyl-4'-chlormesoxalanilat 2-oxim in Form eines gelben Pulvers, das direkt weiterverarbeitet wird.

Zu einer Lösung von 5 g rohem 2-Dimethylaminoäthyl 2'-benzoyl-4'-chlormesoxalanilat 2-oxim in 100 ml Methylenchlorid werden 4,5 g Zinkstaub zugefügt. Unter Rühren werden 10 ml

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Eisessig zugetropft. Nach der Zugabe wird während j50 Minuten gerührt, hierauf filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Benzol und 5 ml Eisessig aufgenommen.

Das Gemisch wird während J50 Minuten unter Destillation von Benzol gekocht. Nach dem Erkalten wird zwischen Wasser und Benzol verteilt, die wässrige Phase mit Benzol gewaschen und nach Zusatz von Eis mit 10#iger Sodalösung alkalisch gestellt. Die ausgeschiedene Base wird mit Methylenchlorid extrahiert.

Die Methylenchloridextrakte werden mit Eiswasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es verbleibt 2-Dimethylaminoäthyl 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H- !,^-benzodiazepin-^-on-^-carboxylat, dessen Hydrochlorid aus Methylenchlorid-Aceton kristallisiert, bei 206-208° unter Zers. schmilzt.

Beispiel 10

5 g Aethyl 7-Chlor-l-[2-(diäthylamino)äthyl]-2,>dihydro 2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-j5-carboxylat werden in 40 ml Diäthylamlnopropanol gelöst, mit 250mg Natrium versetzt und unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Darauf werden 0,5 ml Eisessig zugegeben, und das Diäthylaminopropanol am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und 3 mal mit.Benzol extra-

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hiert. Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Methylenchlorid-HCl auf pH 4 gestellt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Lösung wird mit Benzol extrahiert. Die wässrige Phase wird dann mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und die ausgefallene freie Base mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird über Magjs nesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand Jf wird aus Petroläther kristallisiert, wobei man 3-Diäthylaminopropyl 7-Chlor-l-[2-(diäthylamino)äthylJ-2,3-dihydrq-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-;5-carboxylat erhält, das als Dihydrochlorid isoliert wird und einen Schmelzpunkt von 200-204° aufweist. Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

10 g Aethyl 5-Phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und eine aus 0,6 g Natrium und 13 ml Aethanol frisch her- * gestellte Natriumäthanolatlösung bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 1 1/2 Stunden gerührt, darauf werden 9 g Diäthylaminoäthylchlorid langsam zugetropft und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen (4 mal), über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach Kristallisation aus Aether/ Petroläther erhält man Aethyl 7-chlor-l-[2-(diäthylamino)äthylJ-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepln-3-carboxylat

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life,.

vom Schmelzpunkt 75-85 ° (Zers.), das nach Umkristallisation aus Aethanol bei 92-95° (Zers.) schmilzt.

In analoger Weise kann 3-Morpholinopropyl 7-Chlor-5-(ofluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat, Smp. 170° (Zers.) aus Aether hergestellt werden.

Beispiel 11

In analoger Weise wie in Beispiel 10 erhält man Aethyl 7-Chlor-2,3-dihydro-l-(2-hydroxyäthyl)-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat, das nach Reinigung über eine Kieselgelsäule (Laufmittel 2056 Aethylacetat in Methylenchlorid) und Umkristallisation aus Aethanol, bei 168-170° schmilzt. Diese Verbindung kann in analoger Weise wie in Beispiel 10 beschrieben in das J5-(Di äthy lamino)pr opyl 7-Chlor-2,3-dihydro-l-(2-hydroxyäthyl)-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat übergeführt werden, das aus Aether/Petroläther kristallisiert, bei i 118-120° schmilzt.

Beispiel 12

2*5 g 3-Morpholinopropyl 5-(o-Chlorphenyl)-2,j5-dihydro-7-nitro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-j5-carboxylat werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und auf -20° abgekühlt. Dann werden 0,25 g Natriumhydrid 50$ , das mit Petroläther gewaschen wurde,

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zugegeben und 5 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird darauf auf -4O° gekühlt, 0,7 g Dimethylsulfat zugetropft und über Nacht im Eisschrank stehen gelassen. Dann werden 0,5 ml Eisessig zugegeben und im Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und aus Methylenchlorid/Aethylacetat umkristallisiert und liefert 3-Morphollnopropyl 5-(o-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-l-methyl-7-nitro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat vom Schmelzpunkt 160-I62⁰. Das Monohydrochlorid kristallisiert aus Aether und schmilzt bei 172-I75⁰ (Zers.).

In analoger Welse erhält man 3-Morphollnopropyl 5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-l-(methoxymethyl)-7-nitro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat, das aus Aether/Aethylacetat kristallisiert, bei 12β-130° schmilzt. Das Monohydrochlorid kristallisiert aus Aether/Methylenchlorid und schmilzt bei 153° (Zers.).

Beispiel 13

Eine Mischung von 2,5 g 3-(Diäthylamino)propyl 2,3-Dihydro^-chlor^-oxo^-phenyl-lH-l^-benzodiazepin^-carboxylat-4-oxyd hydrochlorid, 20 ml Methylenchlorid und 0,7 g Phosphortrichlorid in 10 ml Methylenchlorid wird über Nacht gerührt. Nach ca. 24 Stunden wird die Reaktionsmischung mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt, mit Benzol extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit HCl-gesättigtem

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Methylenchlorid auf pH 2-j3 gestellt und eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Benzol und Wasser verteilt und die wässrige Lösung 2 mal mit Benzol extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Natriumcarbonat basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das 3-(Diäthylamino)propyl 2,3-Dihydro-7-chlor-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-;5-carboxylat wird als Monohydrochlorid isoliert, das aus Methylenchlorid/ Aethylacetat kristallisiert, bei 190-199° (Zers.) schmilzt.

Beispiel 14

145 g Morpholinopropanol werden mit 14 g Natriummethylat versetzt. Darauf werden 14-20 ml Morpholinopropanol im Vakuum abdestilliert, um Methanol aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen. Anschliessend wird mit J5j5 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 39*6 g Aethyl 5-(o-Chlorphenyl)-7-nitro-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-5-carboxylat versetzt. Die Reaktions- d mischung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann an einem Wasserstrahlpumpenvakuum weitere ]50 Minuten bei 30° gerührt, um den freigewordenen Alkohol zu entfernen. Die Reaktionsmischung wird mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt und mit ti ml Eisessig auf pH 7-b¹ gestellt. Die Methylenchloridphase wird dann mit 200 ml frisch gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Natriumbicarbonatlösung wird mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Methylenchloridlösungen

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werden 5 mal mit je 200 ml Wasser gewaschen. Die Methylenchloridphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus 200 ml Benzol kristallisiert und liefert 3-Morpholinopropyl 7-Nitro-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxolH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat vom Schmelzpunkt 198-202°.

56 g 3-Morpholinopropyl 7-Nitro-5-(o-chlorphenyi-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat werden in 150 ml Dimethylformamid langsam erwärmt, bis alles in Lösung ist, anschliessend filtriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Diese warme Lösung wird auf 0° abgekühlt und mit einer Lösung von HCl in Methylenchlorid bis auf pH 2 vorsichtig und unter gutem Rühren versetzt. Das Lösungsmittel wird bei 45-50° im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus 200 ml Methylenchlorid kristallisiert, wobei man 3-Morpholinopropyl 7-Nitro-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat monohydrochlorid vom Schmelzpunkt 229-252° (Zers.) erhält.

In analoger Weise erhält man durch Reaktion von Aethyl 7-Chlor-5-phenyl-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-^- carboxylat-4-oxyd mit Diäthylaminopropanol 3-(Diäthylamino)propyl 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-;5-carboxylat-4-oxyd hydrochlorid Smp. 103° (Zers.).

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Beispiel 15

5 g Aethyl 5-(o-chlorphenyl)-7-nitro-2,3-dlhydro-2-oxolH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat werden in 20 ml Aethanol gelöst, mit 2,5 6 Kaliumhydroxyd in 10 ml Aethanol versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das ausgefallene Kaliumsalz der 5-(o-Chlorphenyl)-7-nitro-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-carbonsäure wird abgesaugt, 2 mal mit Aethanol und 2 mal mit Methylenchlorid gewaschen. 2 g djsses Salzes werden in 30 ml Chloroform suspendiert, mit 2 ml Morpholinopropanol versetzt und zu der eisgekühlten Reaktionsmischung 1 ml Chlorameisensäuremethylester zugetropft. Nach 5 Minuten wird mit Essigsäure gepuffert, mit Natriumbicarbonat (10$) alkalisch gestellt und die Chloroformphase abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Chloroform gewaschen, die Chloroformphasen vereinigt, getrocknet und filtriert. Anschliessend wird mit Methylenchlorid/HCl auf pH 3-4 gestellt und eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Benzol verteilt, die wässrige Phase mit Natriumbicarbonat alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert und liefert 3-Morpholinopropyl 7-Nitro-5-(o-chlorpheny1)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat vom Schmelzpunkt 203-205°

In analoger Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden:

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3-(Diäthylamino)propyl 7-Chlor-2,^-dihydro^-oxo-S lH-l,4-benzodiazepin-;3-carboxylat hydrochlorid vom Schmelzpunkt 210° (Zers.),

2-(Diäthylamino)-1-methyläthyl 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-S-phenyl-lH-l^-benzodiazepin-^-carboxylat hydrochlorid vom Schmelzpunkt 237° (Zers.),

3-Morpholinopropyl 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyllH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat.

Beispiel 16

1,1 g 3-(Dläthylamino)propyl 2,3,4,5-Tetrahydro-7-chlor-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat werden in 10 ml Chloroform gelöst, mit Eis gekühlt und langsam 0,19 ml Brom in 10 ml Chloroform zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wieder mit Eis gekühlt und mit 25 ml eiskalter 2 η Natronlauge geschüttelt. Die Chloroformlösung wird mit einigen Tropfen Essigsäure gepuffert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das 3-(Diäthylamino)propyl 2,3-Dihydro-7-chlor-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat wird als Hydrochlorid isoliert und zeigt die folgenden spektroskopischen Daten.

MS : 427 Molekularion

JR : ester -CO- : 1750 cm"
amid -CO- : 1712 cm"¹
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te

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

444 mg 5-(Diäthylamino)propy1 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat-4-oxyd hydrochlorid werden in 4 ml Eisessig gelöst, mit 50 mg Platinoxyd versetzt und bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 1 l/2 Stunden

werden 50 ml Wasserstoff absorbiert. Es wird vom Katalysator abfiltriert und das 5-(Diäthylamino)propyl 7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat hydrochlorid über Nacht bei Raumtemperatur aus Eisessig kristall!- f siert. Schmelzpunkt 170-174° (Zers.).

Beispiel 17

388 mg Aethyl 3-Amino-6-chlor-4 (o-fluorphenyI)-I,2,3,4-

tetrahydro-4-hydroxy-2-oxo-3-chinolincarboxylat, 600 mg Morpholinopropanol und Natriummethoxyd, 600 mg Dimethylformamid werden

bei -20 und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit wenig Essigsäure gepuffert, mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridphase 3-4 mal mit Wasser gewaschen. Die Methylenchloridphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit Methylenchlorid, das mit HCl gesättigt wurde ,auf pH 2 gestellt. Die Methylenchloridlösung wird eingedampft, der Rückstand zwischen Benzol und Wasser verteilt, die wässrige Lösung 2 mal mit Benzol

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gewaschen, mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird über eine Kieselgelkolonne chromatographiert (8 g Kieselgel, Laufmittel Aceton), wobei man Morpholinopropyl ^-Amino-o-chlor-^-(o-fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-2-oxo-3-chinollncarboxylat erhält, das die folgenden spektroskopischen Daten aufweist.

^-CH_p NMR : 159 ppm multiplet (2H, CH_p )

2.01 ppm triplet (2H, 0

2,28 - 3*67 ppm A₂ B₂ (Morpholino H)

2.2 - 2,7 ppm (-0H , -i

4,07 ppm triplet (2H, -COOCH₂-)

6,7-7,9 multiplet (rv 6H, Harom)

P JR: -NH, NH₂ - : 3380, 3306 cm"¹ (1579 cm"¹)

Ester -CO- : 1742 cm"¹
Amid -CO- : I7OO cm"¹

75 mg Morpholinopropyl 3-Amino-6-chlor-4-(o-fluorphenyl)· 1*2,3» 4-tetrahydro-4-hydroxy-2-oxo-3-chinolincarboxylat werden in 1 ml Toluol gelöst, mit 1 ml Eisessig versetzt und unter Rühren 3 Stunden auf 40° erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann eingedampft, der Rückstand mit Natriumblcarbonatlösung

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alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und eingedampft. Das 3-Morpholinopropyl 5-(2-fluorphenyl)-2,;5-dihydro-7-chlor-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-5-carboxylat wird aus Aether kristallisiert und schmilzt bei 170-172° (Zers.).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine auf -20° gekühlte Suspension von 17 g 2-Carbäthoxy-N-(benzyloxycarbonyl)glycin in I50 ml Methylenchlorid wird mit 12,5 g Phosphorpentachlorid versetzt und bei -20° gerührt bis alles in Lösung ist (ca. 1/2 Stunde). Darauf werden 12,5 S 5-Chlor-2-amino-2^f-fluor-benzophenon in 100 ml Methylenchlorid zugegeben und 100 ml wässrige Sodalösung (l0#-ig) unter starkem Rühren zugetropft. Das Rühren wird fortgesetzt (insgesamt ca. 2 1/2 Stunden) und die Temperatur langsam auf Raumtemperatur ansteigen gelassen, während der pH ständig auf 7-Ö mit festem Natriumcarbonat gehalten wird. Darauf wird mit etwas Wasser . und Methylenchlorid verdünnt, die Methylenchloridphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol/Aether kristallisiert und aus Aethanol umkristallisiert, wobei man Aethyl 2-[1-(benzoyloxy)formamido]-2'-(o-fluorphenyl)-4'-chlormalonanilat vom Schmelzpunkt IO6-IO7⁰ erhält.

5 g Aethyl-2-[l-(benzoyloxy)formamido]-2'-(o-fluor-

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phenyl)- V-chlormalonanilat werden in 15 ml Essigsäure-HBr (30-33#-ig) suspendiert und bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Lösung 1-2 Stunden gerührt; dann wird auf 30 ml 2 η Natronlauge-Eis-Mischung gegossen, mit Methylenohlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird über Nacht im Eisschrank aus Aethanol kristallisiert, wobei man Aethyl 3-amino-l,2,3,4-tetrahydrq-^-hydroxy-o-chlor^-oxo-^-(o-fluorpheny1)-3-chinolln· carboxylat vom Schmelzpunkt I69-I70⁰ (Zers.) erhält.

Beispiel 18 Man stellt Tabletten der folgenden Zusammensetzung her:

3-Diäthylaminopropyl-7-chlor-2,3-dihydro-2-0x0-5-(2-chlorphenyl)-IH-I,4-benzodiazepin-3-carboxylat

Maisstärke

Milchzucker Gelatine (als 10#-ige Lösung) Talk

Magnesiumstearat Maisstärke

5,0	mg
40,0	mg
75,0	mg
3,0	mg
2,5	mg
2,5	mg
7,0	mg
135,0	mg

Die Aktivsubstanz, der erste Teil der Maisstärke und der Milchzucker werden mit der Gelatine angedickt. Die Paste wird granuliert und das Granulat bei k~}° getrocknet, aur

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geeignete Feinheit zerkleinert und mit dem Talk, Magnesiumstearat und dem zweiten Teil der Maisstärke vermischt und verpresst.

Beispiel 19

10 mg 3-Diäthylaminopropyl 7-Chlor-2j3-dihydro-2-oxo-5-(2-chlorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat und 5 ml Wasser für Injektionszwecke werden in Doppelampullen abgefüllt, wobei eine Ampulle die Wirksubstanz und die andere das zur Lösung erforderliche Wasser enthält. Die Ampullen werden verschlossen und 2 Stunden bei 124°C sterilisiert.

Beispiel 10

Man stellt Suppositorien der folgenden Zusammensetzung her:

3-Diäthylaminopropyl 7-Chlor-2,3-dihydro-2~oxo-5-(2-chlorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat 1,8 g

Propylenglykolmonostearat 81,7 g

Bienenwachs 1,5 g

Petrolatum 8,0 g

Polysorbat 80 2,0 g

Polyoxyäthylenstearat 5*0 g

Die Ingredienzien werden in einem geeigneten, mit Glaseinsatz versehenen Gefäss (rostfreier Stahl kann auch verwendet

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werden) geschmolzen, auf ca. 45° abgekühlt und mit der Aktivsubstanz unter Rühren vermischt. Sodann wird in Suppositorienformen gegossen, die ein Suppositoriengewicht von 1,45 g gewährleisten. Jedes Suppositorium enthält 2€ mg Aktivsubstanz,

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Claims

Patentansprüche

ty Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

(J
der allgemeinen Formel

worin X Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R

2 "5

Halogen oder Nitro, R Wasserstoff oder Halogen, R^

4
Wasserstoff oder Hydroxy, R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy-

5 alkyl, Hydroxyalkyl, oder Dialkylaminoalkyl, R Alkyl und R Wasserstoff oder Alkyl oder ίΡ und R zusammen F einen heterocyclischen Ring mit maximal einem weiteren Sauerstoff- oder Stickstoffatom, das mit Alkyl substituiert sein kann, bedeuten und wobei im Falle Y? Wasserstoff bedeutet, das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann,

sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel f mit 'lein air; verbindenden Stickstoffatom

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II

worin R , R , Ir und R obige Bedeutung haben und R Alkyl oder Alkoxycarbonyl bedeutet, und wobei Im Falle R^ Wasserstoff bedeutet, das Stickstoffatom In 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HO-X-

ΪΙΙ

worin X, R^ und R obige Bedeutung haben, behandelt, oder dass man b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH- COO—X—N,

IV

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1/ if
worin X, R /und R obige Bedeutung haben und Hai ein

Halogenatom, Y eine Schutzgruppe und R Alkyl bedeutet,

cyclisiert und anschliessend die Schutzgruppe abspaltet, oder dass man

c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

c—coo—x—

' ₆

worin X, R , R , R , R und R obige Bedeutung haben und wobei im Falle Hr Wasserstoff ist, das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann,

in 1-Stellung eine Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Hydroxyalkyl-, oder Dialkylaminoalkylgruppe einführt, oder dass man d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

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-sr-

'SH

,ΡΟΗ—COO—X—N

^O

worin X, R , R , R , R⁵ und R obige Bedeutung haben, desoxydiert, oder dass man

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH-COO-X-N^

VII

worin X, R , R , R und R obige Bedeutung haben und R¹ Halogen bedeutet,

an der 4,5-Bindung dehydriert bzw. oxydiert, oder dass man f) eine Verbindung der allgemeinen Formel

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COO— X—N^

12 4 5 6 worin X, R , R , R , R und R obige Bedeutung haben,

mit einer Säure oder thermisch in das Benzodiazepin überführt, oder dass man

g) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R 5

I /^R

N CO—CH-COO—X—N ₆

NH₂

worin X, R¹ _f R , R , R-* und R obige Bedeutung haben, zum Benzodiazepin cyclisiert, und dass man h) erwUnschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Salz UberfUhrt.

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2. Verfahren nach Anspruch 1 a) bis h), dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss a) eine Verbindung der Formel II

worin R Alkyl bedeutet, als Ausgangsmaterlal verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R Chlor oder Nitro bedeutet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekenn-

* zeichne

zeichnet, dass R Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeutet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff bedeutet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch ge-

Jl

kennzeichnet, dass R Wasserstoff, Methyl oder Nethoxymethyl bedeutet.

7* Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass X Aethylen, Propylen oder Aethylen, das an dem dem Stickstoffatom benachbarten C-Atom zwei Methylgruppen trägt, bedeutet.

Θ. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass R und R je Methyl, Aethyl oder zusammen Morpholino bedeuten.

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9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Diäthylaminopropyl 7-Chlor-2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-phenyl-lH-l,^-benzodiazepin-3-carboxylat herstellt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche l-8j dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Diäthylaminopropyl 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-(2-chlorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat herstellt. ä

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1**8, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(Dimethylamine-)-2-methylpropyl 7-Chlor-2,5-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat herstellt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(Diäthylamino)propyl-2,3-Dihydro-7-nitro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat herstellt. |

15· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(Morpholine·)äthyl 5-Phenyl-2,3-dihydro-7-chlor-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat herstellt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(Morpholino)propyl 7-Nitro-5-(o-chlorpheny1)-2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-l,^-benzodiazepin-}-carboxylat herstellt.

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15·. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(Morpholine·)propyl 7-Nitro-5-(ochlorphenyl)-2,3-dihydro-l-methoxymethyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat herstellt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(Morpholino)propyl 7-Nitro-5-(ochlorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat k| herstellt.

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17. Präparate mit sedativen, muskelrelaxierenden, anxiolytischen und antikonvulsiven Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Benzodiazepin-Derivat der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 oder ein Salz dieser Verbindung und ein Trägermaterial enthalten.

18. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit anxiolytischen, sedativen, muskelrelaxierenden und antikonvulsiven Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzodiazepin-Derivat der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 oder ein Salz dieser Verbindung unter Verwendung von in der Pharmazie üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen in eine für die ärztliche Verabreichung geeignete Form, vorzugsweise in Form von Tabletten, Dragdes, Suppositorien etc. bringfc.

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19· Benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel

^/-coo-x-n_Xr6

worin X Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R

2 "5

Halogen oder Nitro, R Wasserstoff oder Halogen, R

4
Wasserstoff oder Hydroxy, R Wasserstoff, Alkyl,

5 Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl oder Dialkylaminoalkyl, R

Alkyl, R Wasserstoff oder Alkyl oder R und R zusammen/einen heterocyclischen Ring mit maximal einem weiteren Sauerstoff- oder Stickstoffatom, das mit Alkyl substituiert sein kann, bedeuten und, wobei im Falle R Wasserstoff bedeutet, das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, und Salze dieser Verbindungen.

20. Benzodiazepin-Derivate gemäss Anspruch 19« worin R Chlor oder Nitro bedeutet.

21. Benzodiazepin-Derivate gemäss Anspruch 19 oder 20,

2
worin R Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeutet.

/ mit dem sie verbindenden Stickstoffatom

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22. Benzodiazepin-Derivate gemäss einem der Ansprüche 19-21,-worin Fr Wasserstoff bedeutet.

23· Benzodiazepin-Derivate gemäss einem der Ansprüche

19-22, worin R Wasserstoff, Methyl oder Methoxymethyl bedeutet.

24. Benzodiazepin-Derivate gemäss einem der Ansprüche 19-23» worin X Aethylen, Propylen oder Aethylen,das an dem dem Stickstoffatom benachbarten C-Atom zwei Methylgruppea trägt, bedeutet.

25· Benzodiazepin-Derivate gemäss einem der Ansprüche 19-24, worin Pr und R je Methyl, Aethy1 oder zusammen Morpholino bedeuten.

26. 3-Diäthylaminopropyl 7-Chlor-2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat. I

27. 3-Diäthylaminopropyl 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-(2-chlorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepln-3-carboxylat.

28. 2-(Dimethylamino)-2-methylpropyl 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat.

29. 3-(Diäthylamino)propyi 2,3-Dihydro-7-nitro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiaaepin-3**Garbox,Ylat.

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ti

30. 2-(Morpholino)äthyl 7-Chlor-5-phenyl-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat.

31. 3-(Morpholino)propy1 7-Nitro-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat.

32. 3-t^MorP^lloll-^no)P^roPyl 7-Nitro-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-l-methoxymethyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat.

33. 3-(Morpholino)propyl 7-Nitro-5-(o-chlorphenyl)-2,3-di· hydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-carboxylat.

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Oxime der allgemeinen Formel

CO—CH-COO—X—N_n

worin X Alkylen mit 2-6 Kohlenstoffatomen, R Halogen

2 4

oder Nitro, R Wasserstoff oder Halogen, R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl oder Dialkyl-

7
aminoalkyl, R Alkyl, Y eine Schutzgruppe und Hal ein Halogenatora bedeuten.

35· Benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel

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worin X Alkylen mit 2-6 Kohlenstoffatomen, R'¹ Halogen,

2 4

R Wasserstoff oder Halogen, R Wasserstoff, Alkyl,

Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl oder Dialkylaminoalkyl, R^ Alkyl, R Wasserstoff oder Alkyl oder R^ und R zusammen/einen heterocyclischen Ring mit maximal einem weiteren Sauerstoff- oder Stickstoffatom, das mit Alkyl substituiert sein kann, bedeuten.

36. Chinolon-Derivate der allgemeinen Formel

X Alkylen mit 2^b Kohlenstoffatomen,

1 2

R Halogen oder Nitro, R Wasserstoff oder

Halogen, R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyalkyl,

P** 5 6

Hydroxyalkyl /Dialkylaminoalkyl, R Alkyl, R Wasserstoff oder Alkyl oder R und R zusammen/einen heterocyclischen Ring mit maximal einem weiteren Sauerstoffoder Stickstoffatom, das mit Alkyl substituiert sein kann, bedeuten, mit dem sie verbindenden Stickstoffatom

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. Benzophenon-Derivate der allgemeinen Formel

_N—CO—CH- COO—X—N

X Alkylen worin/R'¹

2-6 Kohlenstoffatomen,

2

Halogen, R Wasserstoff oder Halogen, R

Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl oder

5 6 Dialkylaminoalkyl, R^ Alkyl, R Wasserstoff oder Alkyl oder r5 und R zusammen/einen heterocyclischen Ring mit maximal einem weiteren Sauerstoff- oder Stickstoffatom, das mit Alkyl substituiert sein kann, bedeuten.

mit dem sie verbindenden Stickstoffatom

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38. Benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel

worin R Halogen oder Nitro, P^ Wasserstoff oder Halogen, R-¹ Wasserstoff oder Hydroxy, R^ Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Dialkylaminoalkyl und R¹ Alkoxycarbonyl bedeutet und wobei im Pall R^ Wasserstoff bedeutet, das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann.

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