DE2103000A1

DE2103000A1 - Benzodiazepm Derivate

Info

Publication number: DE2103000A1
Application number: DE19712103000
Authority: DE
Inventors: Joseph Dr Basel Hellerbach (Schweiz), Walser, Armin, Dr. West Caldwell, NJ (V St A), Bretschneider, Hermann, Prof Dr , Innsbruck (Oster reich), Rudolph, Werner, 8500 Nürnberg
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1970-02-11
Filing date: 1971-01-22
Publication date: 1971-08-19
Also published as: FR2081502A1; IL36056A0; CH559187A5; NL7100115A; ZA71335B; BE762729A; SE368827B; GB1309869A; GB1309868A; CA952905A; FR2081502B1; US3772271A

Description

Dr, Ing. A. van der Werft Dr. Frani Lsderef

PMENTANWAkII

2 2. Jan. 1971

RAN 4008/162

F. HoiFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Benzodiaze pin-Derivate

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzodiazepin-Derivate und zwar in 1-Stellung substituierte l,3-Dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel

NHCOOR₁₁

CH-R-

worin R₁ Halogen oder Nitro, R Wasserstoff oder Halogen,

Bt/2.12.197O 109834/1663

R-- Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl und R^ niederes Alkyl bedeuten,
und ihre Säureadditionssalze.

Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest rait 1 bis 7> vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl und dgl. Der Ausdruck "Aryl" bezeichnet einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest, wobei als Substituenten insbesondere niederes Alkyl oder Halogen in Frage kommen; Beispiele für solche substituierte-Phenylreste sind der o-Tolyl-, der m-Tolyl-, der p-Tolyl-, der o-Chlor-, der m-Pluor-, der p-Bromphenylrest und dgl. Sofern nicht ausdrücklich anders .angegeben, sind unter "Halogen" die vier Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen.

Unter den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, in welchen der Substituent R₁ in 7-Stellung des Benzodiazepingerüstes sitzt. Ebenfalls bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R in der Bedeutung von Halogen sich in 2-Stellung des 5-ständigen Phenylrests befindet. R steht vorzugsweise für Chlor oder Nitro, R₂ bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Fluor oder Chlor, und R-. ist vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Phenyl. Für den als R^ bezeichneten Substituenten kommt insbesondere die Bedeutung

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Aethyl in Betracht. Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel I sind u.a.:

Aethyl[(2,3-dihydro-7-nitro-2-oxo-5-phenyl-lH-l_J4-benzodiazepin-1-yl)methyl]carbamat.

Aethyl[(7-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5»phenyl-lII-l,ⁱt-benzodiazepin-1-y1)methyl]carbamat.

Aethyl{[7-chlor-5-(2~chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-

1,4-benzodiazepin-l-ylJmethyl!carbamat.

Aethyl['x-(7-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-1-yl)benzyl]carbamat.

Aethyl[l-(7-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-1-yl)äthy1]carbamat.

Die Benzodiazepin-Derivate der Formel I und ihre Säureadditionssalze können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

worin R und R₂ die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, 10.9834/1663

in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

S0_o—σ—N-COOR₁

III

i,

worin R-, and R. die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen

und R_ für niederes Alkyl oder Aryl steht, 5

umsetzt oder,

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

H-COOR₁

IV

worin R , R , R und R. die eingangs erwähnte Bedeutung

besitzen,
cyclisiert

und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.

Nach einem ersten Verfahrensaspekt gelangt man somit zu . den Verbindungen der Formel I,indem man eine Verbindung der obigen Formel II in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der

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obigen Formel III umsetzt. Der Substi tuent R₁- in Formel III ist

beispielsweise eine Methyl-, Aethyl-, Phenyl-, p-Bromphenyl- oder p-Tolylgruppe. Man verwendet als Verbindung der Formel II beispielsweise l,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l_i4-'henzodiazepin-2-on , 7-Chlor-l_J3-dihydro-5-phenyl-2H-l_J ⁱf-benzodiazepin-2-on , oder 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und als Verbindung der Formel III beispielsweise Aethyl^ (N-rnethyl-N-p-toluolsulfonyloxyJcarbamat, Aethyl(N-benzyl-N-ptoluolsulfonyloxy)carbamat oder Aethyl(N-äthyl~N-p-toluolsulfonyloxy)carbamat. Die Umsetzung der Verbindungen II und III erfolgt mit Vorteil in einem wasserfreien polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und dgl. Als Base verwendet man insbesondere ein tertiäres aliphatisches Amin, wie z.B. Triäthylamin. Vorzugsweise arbeitet man bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei der Rückflusstempertur des Reaktionsgemisches.

Nach einem zweiten Verfahrensaspekt werden die Verbindungen der Formel I durch Cyclisation einer Verbindung der obigen Formel IV hergestellt. Als Verbindungen der Formel IV eignen sich beispielsweise 2-Amino-N-[(äthoxycarbonylamino)methyl]-2'-benzoyl-4'-chloracetanilid, P-Amino-N-[(äthoxycarbonyl- amino)rnethyl]-2'-benzoyl-4 '-riitroacetanilid, 2-Amino-N-C (äthoxycarbonylamino )methyl]-h'-chlor-2^f-(o-chlorbenzoyl)-acetanilide 2-Amino-N- [</- {äthoxycarbonylamino) benzyl ] -2' -benzoyl-4' -chlor- acetanilid, 2-Amino-N-[l-(äthoxycarbonylamino ) äthyl]-2*-benzoyl- ^.'-chloracetanilid und dgl. Die Cyclisation der als Ausgangs produkte eingesetzten Verbindungen der Formel IV erfolgt sehr

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leicht und kann in irgendeinem gebräuchlichen organischen Lösungsmittel, 2.B. in niederen Alkanolen (wie Methanol, Aethanol, und dgl.), in Aethern (wie Dioxan, Tetrahydrofuran und dgl.), in Amiden (wie Dimethylformamid und dgl.), oder auch in wässrigem Medium durchgeführt werden. Beispielsweise kann man so vorgehen, dass man eine Lösung (insbesondere eine wässrige Lösung) eines geeigneten Säureadditionssalzes (z.B. des Hydrochlorids) der Verbindung der Formel IV neutral bis alkalisch stellt, beispielsweise durch Zugabe von Natriumcarbonatlösung und dgl., worauf spontane Cyclisation zum entsprechenden Benzodiazepin-Derivat der Formel I erfolgt.

Die Benzodiazepin-Derivate der Formel I sind basische Substanzen und können durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze übergeführt werden, insbesondere in pharmazeutisch verwendbare Salze. Beispiele ™ von Säuren, welche pharmazeutisch verwendbare Salze bilden, sind Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der obigen Formel III sind neue Stoffe und können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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HO—N—COOR.

• worin R-. und R^ die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel

R —SO₀—OH VI

worin R₁- die eingangs erwähnte Bedeutung besitzt, acyliert.

AlB reaktionsfähige Derivate der Sulfonsäuren der Formel VI kommen insbesondere die Halogenide, in erster Linie die Chloride (wie p-Toluolsulfonylchlorid) in Betracht. Als Verbindung der Formel V verwendet man beispielsweise N-Methyl-N-carbäthoxyhydroxylamin, N-Benzyl-N-carbäthoxyhydroxylamin, N-Aethyl-N-carbäthoxyhydroxylamin und dgl. Die Reaktionsbedingungen hängen weitgehend von der Natur des als Acylierungsmittel eingesetzten Sulfonsäurederivats ab. So wird man die Acylierung z.B. mit Vorteil in Pyridin durchführen, wenn man als Acylierungsmittel ein Säurehalogenid verwendet.

Die Verbindungen der Formel III können als vielseitig verwendbare Zwischenprodukte in der präpa-rativen organischen Chemie Verwendung finden. Sie eignen sich beispielsweise ganz allgemein zur N-Substitution von primären und sekundären Amiden durch den Rest -CH(R,)-NH-COOR^, worin R-, und R₂, die eingangs

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erwähnte Bedeutung besitzen. Hierbei wird man in der Regel so vorgehen, dass man das zu substituierende Amid in einem wasserfreien polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid u.dgl., in Gegenwart einer Base, z.B. eines tertiären aliphatischen Amins, wie Triäthylamin, mit einer Verbindung der'Formel III zur Reaktion bringt, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch die neuen Verbindungen der Formel III, ihre Herstellung aus Verbindungen der Formeln V und VI und ihre Verwendung zur N-Substltution von primären und sekundären Amiden durch den Rest -CH(R-J-NH-COOR₂,, worin R.- und Rk die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, bzw. ein Verfahren zur N-Substitution von primären und sekundären Amiden durch den Rest -CH(R^.)-NH-COORu, worin R und R^ die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man diese Amide in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.

Die Verbindungen der obigen Formel V sind bekannt bzw. nach bekannten Verfahren zugänglich, beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Hydroxylamine der Formel

R-CH^-NHOH VII

worin R die eingangs erwähnte Bedeutung besitzt, mit einem niederen Alkylester der Chlorameisensäure.

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2103Ö0O

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der obigen Formel IV können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

VIII

worin R, und R_? die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen und X für eine Schutzgruppe steht,

in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der obigen Formel III umsetzt und in dem erhaltenen Produkt die Schutzgruppe entfernt. Man verwendet hierbei als Schutzgruppe beispielsweise den Carbobenzoxyrest und entfernt diesen hiernach hydrogenolytisch, z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators. Falls die Entfernung der Schutzgruppe nicht in saurem Milieu erfolgt, wobei ein Säureadditionssalz der Verbindung IV entsteht, so erhält man direkt ein Benzodiazepin-Derivat der Formel I, da die freien Basen der Formel IV - wie weiter oben erwähnt - spontan cyclisieren.

Die Umsetzung der Verbindungen III und VIII erfolgt mit 109834/1663

- ίο -

21090'eb

Vorteil in einem wasserfreien polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid u.dgl. Als Base verwendet man insbesondere ein tertiäres aliphatisches Amin, wie z.B. Triäthylamin. Vorzugsweise arbeitet man bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.

Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch sedative, antikonvulsive und muskelrelaxierende Eigenschaften aus.

Die ant!konvulsive Aktivität lässt sich nachweisen, indem Mäuse, welchen Verbindungen der Formel I oder deren Salze verabreicht wurden, in Anlehnung an die Methode von Orloff [Proc.Soc.Exptl.Biol.Med. 7£, 25^-257 (19^9)] dem PentamethyIentetrazoltest unterworfen werden. Die Resultate werden als "APR 2,0" angegeben, worunter man diejenige Dosis (in mg/kg p.o.) eines Antikonvulsivums zu verstehen hat, welche den doppelten ™ Pentamethylentetrazolverbrauch gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe bewirkt.

Die muskelrelaxierende Wirksamkeit kann im Test am Rotierstab demonstriert werden.

In diesem Test ermittelt man die Fähigkeit von Mäusen, welche unter dem Einfluss einer muskelrelaxierend und/oder sedativ wirksamen Verbindung stehen, sich auf einen langsam rotierenden Stab zu halten. Der verwendete Stab hat einen Durchmesser von 30 mm und rotiert mit 2 Umdrehungen pro Minute. Für

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2103800

den Versuch wählt man solche Mäuse, welche sich vor der Medikation während mindestens 2 Minuten auf dem rotierenden Stao halten können. Hierauf gibt man diesen Tieren die zu prüfende Substanz in verschiedenen Dosen, bringt sie JO Minuten später auf den rotierenden Stab und ermittelt- die Zeit, während welcher sie sich auf dem rotierenden Stab halten können. Diejenige Dosis, welche eine 50$&Lge Reduktion der auf dem Stab verbrachten Zeit bewirkt, wird als HD₁- bezeichnet.

5o

Die Toxizität wird durch die Angabe der DL₁- illustriert.

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- Iff -

42,

In der nachfolgenden Tabelle sind die Ergebnisse der Prüfung"von folgenden repräsentativen Verbindungen der Formel I zusammengefasst:

I.

II. III.

AethylC(2,3-dihydro-7-nitro-2-oxo-5-phenyl-

IH-I,4-benzodiazepin-l-yl)methyl]carbamate

Aethyl[(7-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-IH-1,4-benzodiazepin-l-yl) methyl] car bainat.

Aethyl^[7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl]methylicarbamat.

Ver bindung	Toxizität (DL .)	mg/kg p.o.	Rotierstab ( HDj-Q )	mg/kg	P	O.	Pentair.ethylen- tetrazol (APR 2,0)	mg/kg	p.o.
I	25OO-5OOO	mg/kg ρ,ο.	5	mg/kg	P	0.	5,5	mg/kg	p.o.
II	I25O-25OO	mg/kg p.α	10	mg/kg	p.	0.		mg/kg	p.o.
III	;>5coo		1

Die Verfahrensprodukte können zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaaeline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B, -.O.s Tabletten, Dragee.';, .Supposi torien, Kapseln; In ha.1 l·: .,"rr Ι'ογμ,

1 0 9 S 'U / 1 6 6 3

z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B..als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotisehen Druckes oder Puffer, Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Dosierung erfolgt nach individuellen Erfordernissen, jedoch ist eine Dosierung von 0,1 mg/kg bis 5 mg/kg pro Tag bevorzugt.

Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

Beispiel 1

Eine Mischung von Ik g l,3-Dihydro-7-nitro—5-phenyl~2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 20 g Aethyl(N-methyl-N-p-toluolsulfonyloxyjcarbamat, 50 ml Triäthylamin und 50 ml Dimethylformamid wird während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf dampft man zunächst im Vakuum und dann unter Hochvakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und lO^iger Natriumcarbonatlosung. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, mit Natriumcarbonatlosung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an 500 g Kieselgel mit 20$ Essigester in Methylenchlorid liefert nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether Aethyl-

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[ (2,3-dihydro-7-nitro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,i|-benzodiazepin-l-yl)-methyl)carbamat, das nach Umkristallipation aus Methanol bei I57-I6O⁰ schmilzt.

Das als Ausgangsprodukt verwendete Aethyl(N~methyl-N-ptoluolsulfonyloxy)carbamat kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 24 g N-Methyl-N-carbäthoxyhydroxylamin in 60 ml Pyridin gibt man unter Eiskühlung und ständigem Rühren tropfenweise eine Lösung von 38 S P-Toluolsulfonylchlorid in 100 ml Pyridin, wobei die Reaktionstemperatur 5 nicht übersteigen soll. Anschliessend rührt man noch während 4-5 Stunden bei Raumtemperatur, entfernt den grössten Teil des Pyridine am Rotationsverdampfer bei einer Temperatur von 50 und nimmt den Rückstand mit 100 ml V/asser und 300 ml Aether auf. Die wässrige Phase wird abgetrennt; die organische Phase wird 4 mal mit je 60 ml Salzsäure gewaschen, bis im Waschwasser bei Versetzen mit Alkali kein Pyridingeruch mehr wahrzunehmen ist. Die organische Phase wird noch mit 80 ml Natriumbicarbonatlösung gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Aethers hinterbleibt Aethyl(N-methyl-N-p-toluolsulfonyloxy)carbamat als leichtbewegliches farbloses OeI, das rasch kristallisiert. Es wird aus Aether/Petroläther umkristallisiert und schmilzt dann bei 46-47 ·

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45

Beispiel 2

Nach dem in Beispiel 1 besehriebenen Verfahren erhält man aus 2,7 S 7-Chlor-l_J3-äihydro-5-phenyl-2H-l_i4-bcnzodiazepin·- 2-on, 4,5"g AethyliN-methyl-N-p-toluolsulfonyloxyJcarbamat, 10 ml Dimethylformamid und 20 ml Triäthylamin nach Chromatographie an 150 g Kieselgel mit 20$ Essigester in Methylenchlorid ■und Kristallisation aus Aether/Hexan Aethylf(7-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl)methyl]carbarnat, das aus Methanol-Wasser umkristallisiert wird und dann bei 126-129° schmilzt.

Beispiel 3

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 6,1 g 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,H-benzodiazepin-2-on und 9 S Aethyl(N-methyl-N-p-toluolsulfonyloxy)carbamat in 20 ml Dimethylformamid und ¹IO ml Triäthylamin und Kristallisation aus Aethanol Aethylf[7-chlor~5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydrO-2-oxo-IH-1,4-benzodiaze pin-1-yl]methyIjcarbamat. Dieses schmilzt nach Umkristallisation aus Aethanol bei -14 9°.

109 H 34/ Η ;■-.:>

Ah

Beispiel k

Eine Mischung von 2 g 7-Chlor~l_i3-dihy^dro-5-phenyl-2H-l,li-benzodiazepin-2-on, k g Aethyl(N-benzyl-N-p-toluols.ulfonyloxy)carbamat, 10 ml Dimethylformamid und 20 ml Triäthylamin wird während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser ' ■ und Benzol. Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbleibende Rohprodukt wird an 150 g Kieselgel mit 10^ Essigester in Methylenchlorid chromatographiert. Die reinen Fraktionen kristallisieren aus Aether/Hexan beim Stehen im Kühlschrank. Nach Umkristallisation aus Aethanol erhält man Aethyl[«!-(7-chlor-2,3-dihydro-2-0x0-5-phenyl-IH-I,4-benzodiazepin-1-yl)-benzyl3carbamat vom Schmelzpunkt 177-179 ·

Das als Ausgangsprodukt verwendete Aethyl(N-benzyl-N-ptoluolsulfonyloxy)carbamat kann wie folgt hergestellt werden:

Man versetzt 31*9 g Benzylhydroxylamin-hydrochlorid mit I30 ml J>n Natronlauge, wobei die freie Base ausfällt. Diese wird in 50 ml Chloroform gelöst und unter Eiskühlung und kräftigem Rühren bei ca. 5 langsam tropfenweise mit 21,6 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach erfolgter Zugabe entfernt man das Eisbad und rührt noch während weiterer 2 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird die Chloroformphase

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i die wässrige Blase wird mdLfc Natrltaaiißfalorid ge- wt& ffiit- Aetiier exferaiiierfe« Me vereinigten, ©rgamisefeien Efoasem werden Stoar KaferiiMiisiuiirat getroetoaet; der ILSsiaanigSDiElfetel- verbleibt M-als sehawaeit orange sefSrtotes 0©1_Λ welelies d^srcto i Sietepiaaakfe ⁰*

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- yar- 2103Ö00

Eindampfen isa Vakuum wird der Rückstarad zwischen Benzol und Wasser verteilt. -Die Benzolphase wird mit. Masser gewaschen, über· Matriramsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Kffiekstamdes aus Methylenehlorid/ftettoer liefert das nicht umgesetzte Jtasgangsmaterial zurück. IMLe Kkstterlauge wird eingedampft. Ite-eh Chromatographie des Miickstowidies an 2^0 g Kieselgel mit 2€$S Essigester in Ifettoylencmlorid erhält isan nacii Kristallisation aus Aethanol reines AetBi®^rl|'l-{7-ehlor-2,3-

vom Scibimelzpimkt 155-157 -

Bas als Attsgangsprodulct verwendete- Aetbyl(H-äthyl-M-ptoluEQ>lstilfeisf^rloixy)earbaniat wird gemSss dien- Angaben in Beispielsm

% aus M-Aethyl-K-carbäthoxynydro^ylansin* und p-Toluolhergestellt wnd ohne ^oramgehende Reinigimg" als KofeippoiiEiifefe weiterverarbeitet.

Beispiel

Eine wässrige Losung von 1 g 2-itoiimo~Jf-[(äthoxycar'b(3i3iyl-

-2" -benzoyl-% * -chloracetaniilid-liydroehlorid wdrci. mit IC^iger Mafcriuntcarbonatlosimg allcailiscto gestellt. Die

Base wird Bit BfetlqrleEMrfeildHrid extrahiert, ©ie wsinäera ober Natriumsulfat gefaroxitaet und eingedampft.. Wan nfmijili dem Rflekstand iß Aettoanol auf Tand kocht die erhaltene IJ5-&WI& wifoperad 10 Minuten unter RSeSrriurss. Das bein Eindarnpfert

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der Lösung als Rückstand verbleibende Rohprodukt kristallisiert aus Methanol/Wasser. Man erhält AethylC(7-chlor-2,3-öihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4~benzodiazepin-l-yl}inethyl]carbamat vom Schmelzpunkt 124-126°.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Amino-N-[(äthoxycarbonylaminqjmethyll^'-benzoyl-ty'-ehloracetanilid-hydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:

8,4 g 2¹-Benzoyl-2-benzyloxycarbonylamino-4^l-chloracetanilid und 9 g AethylCN-methyl-N-p-toluoisulfonyloxyJcarbaraat v/erden in einem- Gemisch von 20 ml Dimethylformamid und 40 ml Triäthylamin während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgeniisch wird eingeengt und dann zwischen V/asser und Aether verteilt. Die Aetherphase wird mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an 200 g Kieselgel mit 20$ Essigester in Methylenchlorid liefert neben unumgesetztem Ausgangsmaterial reines N-[(Aethoxycarbonylamino)methyl]-2'-benzoyl-2-benzyloxycarbonylamino-4 '-chloracetanilid als farbloses Harz.

2,1 g des obigen N-[(Aethoxycarbonylamino)methyl]-2'-benzoyl-2-benzyloxycarbonylamino-4'-chloracetanilids werden in 30 ml Aethanol in Gegenwart von 0,5 g Palladiumkatalysator (5$ auf Kohle) und 5 mMol Chlorwasserstoff während 45 Minuten hydriert. Darauf wird vom Katalysator abfiltriert und bei

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20-30 im Vakuum eingeengt. Beim Versetzen des Rückstandes mit Aether fällt 2-Amino-N-[(äthoxycarbonylamino )rnethyl]-2'-benzoylh'-chloracetanilid-hydrochlorid als Harz aus. Das Lösungsmittel wird abdekantiert und das Harz mit Aether verrührt. Das beim Absaugen zurückbleibende amorphe Pulver wird mit Aether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält ein fast farbloses Produkt, dessen wässrige Lösung ein pH von ca. Λ-5 aufweist.

Beispiel 7

im

Nach dem/Beispiel 6 beschriebenen Verfahren können auch

folgende Verbindungen hergestellt werden:

Aethyl[(2,3-dihydro-7-nitro-2-oxo-5-phenyl-lH~l,4-benzodiazepin-1-yl)methyl]carbamat, Schmelzpunkt I57-I60 nach Kristallisation aus Methanol (aus 2-Amino-N-[(äthoxycarbonylamino)methyl]-2¹-benzoyl-4'-nitroacetanilid-hydrochlorid);

Aethyli[7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl]methyl?carbamat, Schmelzpunkt 1^7-1^9 nach Kristallisation aus Aethanol (aus 2-Amino-N-[ (äthoxycarbonylamino)methyl]-4'-dTlor-2^T-(o-cblorbenzoyl)ace tanilid-hydrochlorid) j

Ae thyl-[₍<-(7-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-IH-1,4-benzodiazepin-1-yl)benzyl]carbamat, Schmelzpunkt 177-179 nach Kristallisation aus Aethanol (aus 2-Amino-N-K-(äthoxycarbonylamino) benzyl] -2' -benzoy 1-4 '-chloracetanilid-hydrochlorid);

Aethyl [ l-(7-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phonyl-lH-l,'lbenzodiazepin-l-yl)äthyl]carbamat, Schmelzpunkt 155-157° nach

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Kristallisation aus Aethanol (aus 2-Amino-N-[l-(äthoxycarbony1-amino)äthyl]-2^l-benzoyl-i|-^!-chloracetanilid-hydrochlorid);

Beispiel 8
Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung her:

pro Tablette	mg
10	mg
53	mg
150	mg
6

Aethy1[ (2,5-dihydro-7-nitro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-lyl)methyl]carbamat

Maisstärke

Milchzucker Gelatine (lO^ige Lösung)

Der Wirkstoff, die Maisstärke und der Milchzucker werden' mit einer lO^igen Gelatine-Lösung angedickt. Man zerkleinert die Paste und trocknet das Granulat in einer geeigneten Pfanne bei 43 . Das getrocknete Granulat wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und in einem Mischer mit folgenden Ingredienzien vermengt:

Talk 6 mg

Magnesiumstearat 6 mg

Maisstärke . 9 mg

Hierauf wird das Gemisch zu Tabletten von ^50 mg gepresst.

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Beispiel 9

Man stellt Suppositorien mit den folgenden Bestandteilen her:

pro l,3qSuppositorien

Aethyl[(2,3-dihydro-7-nitro-2-oxo-5-phenyl-lH-lj^-benzodiazepin-lyl)methyl]carbaniat 0,025 g

Cacaobutter (Schmelzpunkt 36-37 ) 1,230 g

Carnaubawaehs 0,0^5 g

Cacaobutter und, Carnaubawaehs werden geschmolzen, gut vermischt und auf ^5 abgekühlt. Hierauf setzt man den gut zerkleinerten Wirkstoff zu und rührt bis zur vollständigen und gleichmässigen Verteilung. Die Mischung wird in Suppositorienformen gegossen, welche ein Suppositoriengewicht von 1,3 S gewährleisten. Nach dem Abkühlen werden die Suppositorien aus den Formen genommen und einzeln in Wachspapier oder Metallfolie eingewickelt.

Beispiel 10

Eine parenterale Gebrauchsform wird mit den folgenden Bestandteilen hergestellt:

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pro ml

Aethyl[(2,3-dihydro-7-nitro-2-oxo-5-pheny 1-111-1,4- benzodiazepin-1-yl)methyl3carbamat 5 mg

Dimethylacetamid 10 $

Propylenglykol 50 %

Benzylalkohol 1,5 f°

Aethanol ' 10 $

Wasser für In j ekti ons zwecke q.s ad 1 ml

Man löst den Wirkstoff in Dimethylacetamid, gibt Benzylalkohol, Propylenglykol, Aethanol und V/asser zu, filtriert durch ein Kerzenfilter und füllt das Piltrat in Ampullen geeigneter Grosse. Hierauf werden die Ampullen '«'»erschlossen und sterilisiert.

Beispiel 11

Nach den in Beispielen 8 bis 10 beschriebenen Verfahren stellt man Tabletten bzw. Suppositorien bzw. eine parenterale Gebrauchsform her, verwendet aber als 'Wirkstoff Aethylf (7-chlor-2,3-dinydro-2-oxo-5-phenyl-IH-I, ^}1-benzodiaze pin-1-yl) methyl ]-carbamat oder Aethyl[[7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-l~yl3methyl! carbamat.

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Claims

Patentansprüche

//. Verfahren zur Herstellung von Henzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel

worin R Halogen oder Nitro, R Wasserstoff oder Halogen, R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl und R, niederes Alkyl bedeuten,

und ihren Säureadditionssalzen,dadurch gekennzeichnet dass man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

worin R und R obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen

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Formel

^—SO₀—Ο—Ν—COOR₁ 5 2 j

III

worin R und R^ obige Bedeutung besitzen und R für

niederes Alkyl oder Aryl steht, umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

NH-COOR

H-R-

CO-CH —NH

IV

worin R-, R_?, R, und R^ obige Bedeutung besitzen, cyclisiert

und ervmnschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III in Anspruch 1, worin R_ Methyl, Aethyl, Phenyl, p-Bromphenyl oder p-Tolyl bedeutet, verwendet.

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BAD OBIGlNAU

3· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III in Anspruch 1 in einem wasserfreien aprotischen polaren Lösungsmittel erfolgt.

h. Verfahren nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Dimethylformamid verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis H, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein tertiäres aliphatisches Amin verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet,

dass man als tertiäres aliphatisches Amin Triäthylamin verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisation der Verbindung der Formel IV in Anspruch in einem organischen Lösungsmittel oder in wässrigem Medium erfolgt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzoichnet, dass man als Lösungsmittel ein niederes Alkanol, einen Aether oder ein Amid verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Methanol, Aethanol, Dioxan, Tetra-

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hydrofuran oder Dimethylformamid verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Lösung eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel IV in Anspruch 1 neutral bis alkalisch stellt,
worauf spontane Cyclisation zum entsprechenden Benzodiazepin-Derivat der Formel I in Anspruch 1 erfolgt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt eine Benzodiazepin der Formel II in Anspruch 1, worin R in 7-Stellung sitzt,
bzw. ein 2-Aminbacetanilid der Formel IV in Anspruch 1, worin R in k'-Stellung sitzt, verwendet.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II bzw. IV in Anspruch 1, worin R Chlor oder Nitro bedeutet, verwendet.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II bzw. IV in Anspruch 1, worin Rp, wenn es von Wasserstoff verschieden ist, in ortho-Stellung sitzt, verwendet.

. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis I3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II bzw. IV in Anspruch 1, worin R Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeutet, verwendet. ₁₀9₈34/16.6 3

15· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3A, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III bzw. IV in Anspruch'1, worin R Wasserstoff, Methyl oder Phenyl bedeutet, verwendet.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III bzw. IV in .Anspruch 1, worin Rj, Aethyl bedeutet, verwendet.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis l6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel.. III in Anspruch 1, worin R₁- p-Tolyl bedeutet, verwendet.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-N-[(äthoxycarbonylamino)methyl]· 2'-benzoyl-V-nitroacetanilid bzw. l,3-Dihydro-7~nitro-5-phenyl-2H-l,ty-benzodiazepin-2-on und ein Aethyl(N-methyl-N-R -sulfonyl-

oxy)carbamat einsetzt.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-N-[(äthoxycarbonylamino)methyl]-2'-benzoyl-4'-chloracetanilid bzw. 7~Chlor-l,3~dihydro-5-phenyl-2H~l,4-benzodiazepin-2-on und ein Aethyl(N-methyl-N-Rp.-sulfonyloxyjcarbamat einsetzt.

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20. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man 2~Amino-N-[(äthoxyearbonylamino)methyl ty'-chlor~2^I-(o-chlorbenzoyl)acetanilid bzw. 7-Chlor-r5~ (2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,^Jl~benzodiazepin-2-on und ein Aethyl(N-methyl-N-n_s-sulfonyloxy)carbamat einsetzt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis Yf₉ dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-N~['/-( äthoxyearbonylamino) benzyl]-2'-benzoyl-4'-chloracetanilid bzw. 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,^-benzodiazepin-2-on und ein Aethyl(N-benzyl-N~ R--sulfonyloxy)carbamat einsetzt.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-N-[l-( äthoxyearbonylamino Jiithyl}-2^f-benzoyl-V-chloracetanilid bzw. 7-Chlor-l,3-dlhydro-5-ph8nyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und ein Aethyl(N-äthyl-N-R^-sulfonyloxy)carbamat einsetzt.

23. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit sedativen, ant'ikonvulsiven und muskelrelaxierenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzodiazepin-Derivat der in "Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, «icht-fcoxisahen, inerten, an eioh in solchen Präparaten üblichen ffcefcen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt. j

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BAD ORfOlNAL

24 . Pharmazeutisches Präparat mit sedativen, antikonvulfilven und muskelrelaxlerenden Eigenschaften enthaltend ein Benzodiazepin-Derivat der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureädditionscalz daynn, sowie geeignetes pharmazeutisches Trägermaterial.

25. Benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel

NHCOOR,.

I *

CH-R₃

worin R- Halogen oder Nitro, R Wasserstoff oder Halogen, R^ Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl und R. niederes Alkyl bedeuten, ^;

und ihre Säureadditionssalze.

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21OSMO

26. Benzodiazepin-Derivate nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß R. in Formel I von Anspruch 25 in 7-Stellung sitzt. .

27. Benzodiazepin-Derivate nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, daß R. in Formel I von Anspruch 25 Chlor oder Nitro bedeutet.

28. Benzodiazepin-Derivate nach einem der Ansprüche 25 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß R, in Formel I von Anspruch 25, wenn es von Wasserstoff verschieden ist, in ortho-Steilung sitzt.

29. Benzodiazepin-Derivate nach einem der Ansprüche 25 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß R, in Formel I von Anspruch Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeutet.

30. Benzodiazepin-Derivate nach einem der Ansprüche 25 ladurch gekennzeichnet, daß R_ in Wasserstoff, Methyl oder Phenyl bedeutet.

bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß R_ in Formel I von Anspruch

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.31. Benzodiazepin-Derivate nach einem der Ansprüche 2 S bis 30* dadurch gekennzeichnet, dass R₂, in Formel I von Anspruch 25 Aethyl bedeutete

32. Aethylί ^,^- ben2odiazepin-l-yl)methyl]carbamat.

33. Aethyl[(7-ehlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl.-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl)methyl]earbamat.

34. Aethylf[7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,^-dihydro-2-oxo-IH-I,4-benzodiazepin-l-yl]methyl^carbamat.

35.

benzodiazepin-l-yl)benzylJ carbamat.

. 36. Aethylil-(7-chlor-2,^-dihydro-g-oxö-S-phenyl-IH 1,4-benzodiazepin-l-yl)äthyl] carb*amat.