DE1961727A1

DE1961727A1 - Diazepin-Derivate

Info

Publication number: DE1961727A1
Application number: DE19691961727
Authority: DE
Inventors: Binder Dr Dieter; Hromatka Dr Otto
Original assignee: Invag AG
Current assignee: Invag AG
Priority date: 1968-12-10
Filing date: 1969-12-09
Publication date: 1970-09-03
Also published as: CA960682A; JPS4839959B1; CH535786A; JPS4839960B1; FR2025821A1; CH529782A; GB1256548A; NL6918485A; IE34205B1; SE368826B; IL33473A; BE742833A; IL33473A0; CH536320A; IE34205L; FR2025821B1; US3669959A

Description

7 ^etuttgart 1, den 8. Dez. 1969

PATENTANWÄLTE £ange Lrußi 51 DR.-ING. WOLFF, H. BAPxTELS,

DR. BRANDES, DR.-ING. HELD Reg. Nr. 122 276

7 STUTTGART-N₁ LANGE STRASSE 51 SjStfxfcxxjexStSxS*

Invag Aktiengesellschaft, Bleicherweg 21, Zürich, Schweiz

Diazepin-Derivate

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Diazepin-Derivate. Im speziellen bezieht sich die Erfindung auf Thienodiazepinderivato der allgemeinen Formel

=N

CH-R₄.

t°)n

worin eines der Symbole X und Y eine direkte Bindung und das andere -S-, η O oder 1, eines der Symbole R, und R₃ Wasserstoff, niederos Alkyl, Aryl oder Trifluormethyl und das andere Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Trifluormethyl, Halogen, Nitro, niederes Alkoxy oder -NR₅R₆, wobei R₅ und R₆ je für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acyl stehen, R_Q Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Cycloalkylalkyl und R₄ Wassez'stoff, niederes Alkyl, oder, falls η O ist, niederes Alkanoyloxy oder Hydroxy bedeuten, wobei die anfällig vorhandenen Symbole R₅ und R_g niederes Alkyl odor Acyl oder eines davon Wasserstoff und das andere Acyl bedeuten, falls η 1 ist oder falls R₄ niederes Alkanoyloxy odor Hydroxy bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.

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BAD ORIGINAL

Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Methyl-, Aethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe. In ähnlicher Weise bezieht sich der Ausdruck "niederes Alkoxy" auf geradkettige oder verzweigte Alkyloxygruppen mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxy-, Aethoxy- oder Propoxygruppe. Der Ausdruck "Aryl" umfasst monocyclische aromatische Kohlenwasserstoffreste wie Phenyl, Tolyl u. dgl. Der Ausdruck "Acyl" bezeichnet den durch Entfernung der Hydroxygruppe von einer organischen Säure abgeleiteten Rest, beispielsweise eine A ikanoyj.gr up pe mit höchstens 7, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen, v/ie z.3. die Acetyl- oder Propionylgruppe. Der Ausdruck "niederes Alkanoyloxy" bezieht sich auf eine

über ein Sauerstoffatom gebundene niedere Alkanoylgruppe, beispielsweise auf die Acetoxygruppe. Sofern nicht ausdrücklich anders angegeben, sind unter "Halogen" die vier Halogene Fluor, Chlor, . Brom und Jod zu verstehen. Der Ausdruck "niederes Cycloalkyialkyl" bezeichnet eine niedere Alkylgruppe, welche durch eine 3-6 Kohlenstoffatome umfassende Cycloalkylgruppe substituiert ist, z.B. den Cyclopropylmethylrest.

Unter den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, worin R, Wasserstoff bedeutet. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff, R_ Wasserstoff, Methyl, Nitro oder Halogen (insbesondere Chlor), X -S- und Y eine direkte Bindung bedeuten, oder worin R, Wasserstoff, R₉ Wasserstoff oder Nitro, X eine direkte Bindung und Y -S- bedeuten. Für das Symbol R₄ ist die Bedeutung Wasserstoff bevorzugt, und R„ steht vorzugsweise für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropylmethyl. Aus dem vorstehenden ist es klar, dass diejenigen Verbindungen der Formel 1 ganz besonders bevorzugt sind, in welchen alle Substituenten die oben erwähnten bevorzugten Bedeutungen besitzen; typische Vertreter dieser ganz besonders bevorzugten Verbindungsklasse sind beispielsweise

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BAD ORSGINAL

1,3-Dihydro-5- phenyl-2H-thieno -.2,3-eJ -1,4-diazepin -2-on; 7-Chlor-l,3~dihydro-5-phenyl-2H-thienor2,3-ej-l ,4-diazepin-2-on; 1, 3-Bihydro~7-nitro-5-phenyl-2H-thieno^2 ,3-ej -1,4-diazepin-2-cin ; 1,3 Dihydro-l-methyl-7-nitro-5-phenyl-2H-thienoj_2,3-eJ -1,4-diazepin-

.- . 2-on;

l,3-Dihydro-l-methyl-5-phe"nyl-2H-thieno|2,3-e3-l,4~diazepin-2-on; 7-Chlor-l ,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-thienoJ.2,3-eJ -1,4-diazepin-

r τ ²"^on;

1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thieno j2,3-ej-l ,4-diazepin-2-on-4-oxid; 1 ,*3-Dihydro-5-phenyl-2H-thieno]3,2-eJ-l,4-diazepin-2-on; 1 ,S-Dihydro-S-nitro-S-phenyl^H-thienofß^-ej-l ,4-diazepin-2-on; 1,3-Dihydro-l-iaethyl-5-phenyl-2H-thieno[3,2-e_i -1,4-diazepin-2-on; 1,S-Dihydro-l-methyl-S-nitro-S-phenyl^H-thieno^S,2-eJ-l,4-diazepin

^ 2-on;

1,3 Dihydro-5-phenyl-2H-thienoi_3,2-ej-l,4-diazepin-2-on-4-oxid. l,3-Dihydro-7-methyl-5-phenyl-2H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on; l-Cyclopropylmethyl-l^-dihydro-S-phenyl^H-thienojjS^-eJ-l^- diazepin-2-on.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze können erfindungsgeraäss hergestellt werden, indem man

a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin η 0 ist, R₄ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und X, Y, R-, R₂ und R₃ die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel

- CO -CH -NH₂

II

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worin X, Y, R, , R₀ und R₃ die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen und R. für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, cyclisiert oder

b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin eines der Symbole R₁ und R₀ Wasserstoff, nieideres Alkyl, Aryl oder Trifluormethyl und das andere Halogen oder Nitro bedeutet und X, Y, R„, R. und η die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, eine entsprechende,, im Thiophenring unsubstituierte oder durch niederes Alkyl, Aryl oder Trifluormethyl monosubstituierte Verbindung der Formel I halogeniert bzw. nitriert oder

c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin eines der Symbole R₁ und R₀ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Trifluormethyl und das andere Amino bedeutet und X, Y, R₃, R₄ und η die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, eine entsprechende Nitroverbindung der Formel I oder ein 4-Oxid davon reduziert oder

d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin η 0 ist, eines der Symbole R₁ und R₀ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Trifluormethyl und das andere -NR₅Rg bedeutet, wobei R * und R_ß die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, jedoch höchstens eines davon für Wasserstoff stehen soll, und X, Y, R„ und R₄ die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, eine entsprechende Aminoverbindung der Formel I, worin R₅ und/oder Rg Wasserstoff bedeutet, alkyliert und/ oder acyliert oder

e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin eines der Symbole R, und R₀ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Trifluormethyl und das andere Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet, η 0 ■ist und X, Y, R₃ und R₄ die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, eine entsprechende Aminoverbindung der Formel I in ein Diazoniumsalz überführt und dieses in die entsprechende Halogen- oder Alkoxyverbiodung überführt oder

f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R₀ für ' · niederes Alkyl oder Cycloalkylalkyl steht und X, Y, R₁, R₃, R. und η die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, eine entsprechende in

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l-Stellung unsubstituierte Verbindung der Formel I N-,-alkyliert bzw. Nj-eycloalkylalkyliert oder

g) zur Hex'stellung einer Verbindung der Formel I ,worin η 1 ist und X, Y, R, , R₂, Ro und R. die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin η O ist, oxydiert oder

h) zur Herstellung einer V erbindung der Formel I, worin η Ο ist, R. für niederes Alkanoyloxy steht und X, Y, R-, , R„ und R₃ die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin η 1 ist und R₄ für Wasserstoff steht, mit einem Anhydrid oder Halogenid einer aliphatischen Carbonsäure umsetzt oder

i) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin η Ο ist, R₄ für Hydroxy steht und X, Y, R₁, R„ vnid R₃ die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R₄ für niederes Alkanoyloxy steht, hydrolysiert oder

k) zur Herstellung von Säureadditionssalzen vor· Verbindungen der Formel I, worin X, Y, R, , R„, R₃ und R₄ die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen und η O ist und/oder die allfällis vorhandenen Reste R₅ und R_g je Wasserstoff oder niederes Alkyl sind, eine entsprechende Base mit einer Säure behandelt.

Nach einem ersten Verfahrensaspekt gelangt man somit zu Verbindungen der Formel I, worin η O ist, R₄ Wasserstoff oder niedex'es Alkyl bedeutet und die übrigen Symbole die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, indem man eine Verbindung der obigen Formel II cyclisiert. Diese Cyclisation kann beispielsweise so durchgeführt werden, dass man die Verbindung der Formel II, wie z.B. 2-Aminoacetylamino-3-benzoylthiophen, 2-Aminoacetylamino-3-benzoyl-5-chlorthiophen, 3~Aminoacetylamino-2-benzoylthiophen u.dgl., in einem unter den Roaktionsbodingungen inerten organischen Lösungsmittel löst und die erhaltene Lösung solange zum Rückfluss erhitzt, bis dio Cyclisation erfolgt ist.

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BAD OHiGiWAL

Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab, welche ihrerseits durch das verwendete Lösungsmittel bestimmt wird; als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise niedere Alkenole, wie Methanol, Aethanol u.dgl.; Aether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Aethylenglykoldimethyläther u.dgl.; Amide, wie z.B. Dimethylformamid oder Diäthylformamid usw. In manchen Fällen, insbesondere bei Verwendung nicht-alkoholischer Lösungsmittel, kann es sich als vorteilhaft erweisen, dem Reaktionsgemisch Ameisensäure zuzusetzen.

Nach einem zweiten Verfahrensaspekt gelangt man zu Verbindungen der Formel I, worin eines der Symbole R, und R_ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Trifluormethyl und das andere Halogen oder Nitro bedeutet und die übrigen Symbole die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, indem man eine entsprechende, im Thiophenring unsubstituierte oder durch niederes Alkyl, Aryl oder Trifluormethyl monosubstituierte Verbindung der Formel I halogeniert bzw. nitriert. Falls die als Ausgangsprodukt verwendete Vorbindung der Formol 1 im Thiophenring unsubstituiert ist, so erfolgt die Halogenierung bzw. die Nitrierung in der Regel in der Weise,dass das dem Symbol X benachbarte Kohlenstoffatom substituiert wird, d.h. man erhält als Produkt eine Verbindung der Formel I, worin R₁ für Wasserstoff steht und R₀ Halogen bzw. Nitro bedeutet.

Ein typisches Beispiel für eine Halogenierung im Rahmen dieses Verfahrensaspektes ist die Ueberführung von 1, S-Dihydro-S-phenyl^H-thienor^.S-ej-l ,4-diazepin-2-on in 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-thieno[2,3-ej-l,4-diazepin-2-on. Die Halogenierung wird nach den für Halögeηierungeη in der Thiophenreihe üblichen Methoden durchgeführt, beispielsweise mittels elementarem Chlor,Brom oder Jod, mittels Sulfurylchlorid usw. Die Reaktionsbedingungen richten sich in erster Linie nach der Natur des verwendeten Halogenierungsmittels; so kann die Reaktion bei einer Chlorierung mittels elementarem Chlor beispielsweise in Chloroform/Pyridin bei Raum- oder leicht erhöhter Temperatur und bei einer Chlorierung mittels Sulfurylchlorid beispielsweise in Chloroform bei Rückflusstemperatur erfolgen.

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Typische Beispiele für Nitrierungen im Rahmen dieses Verfahrens aspekte sind die Ueberführung von 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thieno {2,3-e] -l,4-diazepin-2-on in 1 ,S-Dihydro-T-nitro-S-phenyl-^H-thieno-l2,3-e3-l^-diazepin^-on, die Ueberfiihrung von 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thieno [3,2-eJ-1,4-diazepin-2-on in 1,3-Dihydro« 8-nitro-5-phenyl-2H-thieno ]^3,2-e3-l ,4-diazepin-2-on und die Ueberführung von l,3-Dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-thienoJ2,3-e-] 1,4-. diazepin-2-on in 1,3-Dihydro-l-methyl-7-nitro-5-phenyl-2H-thieno ^8,3-eJ-I ,4-diazepin-2-on. Setzt man als Äusgangsprodukt ein Thieno j_2,3-eJ-1,4-diazepin-Derivat ein (d.h. X -S-; Y = direkte Bindung), so erhält man ausschliesslich die gewünschte Mononitroverbindung ; verwendet man dagegen als Ausgangsprodukt ein Thieno jj3,2-ej-l ,4-diazepin-Derivat (d.h. X = direkte ßindung; Y = -S-), so erhält man meistens ein Nebenprodukt mit einer zweiten Nitrogruppe, welches nach bekannten Methoden von der gewünschten Mononitroverbindung abgetrennt werden kann, beispielsweise durch Kristallisation. Die Nitrierung erfolgt in der gewohnten Weise mittels Salpetersäure oder eines Alkalinitrats und Schwefelsäure und wird z.B. so durchgeführt, dass man das Ausgangsprodukt in konz. Schwefelsäure löst und diese Lösung langsam mit einem Gemisch von konz. Salpetersäure (D. *= 1,42) und konz. Schwefelsäure versetzt Tiefe Temperaturen, z.B. im Bereich von -10 bis +10°, sind für die Durchführung der Nitrierung in der Regel vorteilhaft.

Nach einem weiteren Verfahrensaspekt erhält man Verbindungen der Formel I, worin eines der Symbole R, und R₂ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Trifluormethyl und das andere Amino bedeutet und die übrigen Symbole die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, indem man eine entsprechende Nitro verbindung oder ein 4-Oxid davon reduziert. Dabei wird nicht nur die Nitrogruppe, sondern auch eine allfällige 4-Oxidfunktion reduziert.

Ϊ
Zu Verbindungen der Formel I, worin η 0 ist, eines der Symbole R und R₂ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Trifluormethyl und

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das andere -NR₅R₆ bedeutet, wobei R und Rg die eingang erwähnte. Bedeutung besitzen mit der Einschränkung, dass höchstens eines davon für Wasserstoff stehen soll, und die übrigen Symbole die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, kann man nach einem weiteren Verfahrensaspekt gelangen, indem man eine entsprechende Aminoverbindung der Formel I, worin R,. und/oder R„ Wasserstoff bedeutet, alkyliert und/oder acyliert. Hierbei verwendet man als Alkylierungsmittel beispielsweise Alkylhalogenide ( wie Methyljodid, Aethyljodid oder Propyljodid), Dialkylsulfate (wie Dimethylsulfat) u.dgl. und als Acylierungsmittel beispielsweise Halogenide oder Anhydride aliphatischer Carbonsäuren (wie Acetylchlorid, Propionylchlorid oder Essigsäureanhydrid) u.dgl.

Nach einem weiteren Verfahrensaspekt gelangt man zu Verbindungen der Formel I, worin eines der Symbole R, und R„ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Trifluormethyl und das andere Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet, η 0 ist und dieübrigen Symbole die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, indem man aus einer entsprechenden Aminoverbindung ein Diazoniumsalz herstellt und dieses nach bekannten Methoden (z.B. mittels Cuprochlorid, Cuprobromid, Kaliumjodid usw.) in die entsprechende Halogen- bzw. Alkoxyverbindung überführt.

Verbindungen der Formel I, worin R„ für niederes Alkyl oder Cycloalkylalkyl steht und die übrigen Symbole die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, kann man aus den entsprechenden in 1-Stellung unsubstituierten Verbindungen erhalten, indem man diese Ν,-alkyliert bzw. N,-cycloalkylalkyliert. Diese Alkylierung wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man das in l-Stellung unsubstituierte Ausgangsprodukt zunächst in ein Alkalisalz überführt, z.B. mittels Alkalimetallalkoxiden, wie Natriummethylat, und dieses hierauf in einem geeigneten polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, mit einem der weiter oben erwähnten Alkylierungsmittel oder mit einem Cycloalkylalkylhalogenid behandelt.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel 1, worin η 1 ist und dl® übrigen Symbole ^d|fn|*#§W^ S^w|hntG Bedeutung besitzen, kann '

BAD ORIGINAL

durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin η 0 ist, erfolgen. Hierbei verwendet man als Oxidationsmittel beispielsweise eine Persäure, wie Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure u. dgl.; die Reaktionsbedingungen hängen selbstverständlich von dem verwendeten Oxidationsmittel ab.

Nach einem weiteren Verfahrensaspekt erhält man Verbindungen der Formel I, worin η 0 ist, R₄ für niederes Alkanoyloxy steht und die übrigen Symbole die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin η 1 ist und R₄ Wasserstoff bedeutet, mit einem Anhydrid oder Halogenid einer aliphatischen Carbonsäure umsetzt. Dabei wird einerseits das Sauerstoffatom in 4-Stellung entfernt und andererseits das unsubstituierte Kohlenstoffatom in 3-Stellung des Ausgangsprodukts durch eine Alkanoyloxygruppe substituiert. Als Säurechloride bzw.

Säureanhydride verwendet man beispielsweise Acetylchlorid, Propionylchlorid, Essigsäureanhydrid u. dgl. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Pyridin o.dgl. durchgeführt; verwendet man ein Säureanhydrid, so kann dieses auch direkt als Reaktionamedium dienen.

Zu Verbindungen der Formel I, worin η 0 ist, R₄ für Hydroxy steht und die übrigen Symbole die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, gelangt man durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R₄ für niederes Alkanoyloxy steht. Diese Hydrolyse wird nach allgemein üblichen Methoden durchgeführt, beispielsweise unter sauren Bedingungen.

Schliesslich können Verbindungen der Formel I, worin η 0 ist und/ oder die allfällig vorhandenen Reste R₅ und R₆ je Wasserstoff oder niederes Alkyl sind} durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze übergeführt werden, ins besondere in pharmazeutisch verwendbare Salze. Beispiele von Säuren, welch« pharmazeutisch verwendbare Salze bilden, sind Chlorwassor-

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stoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Methansulfönsäure usw.

Die Herstellung der als Ausgangsprodukte verwendeten Ve-rbindungen der Formel II kann entsprechend dem im folgenden Reaktionsschema angegebenen Beispiel erfolgen, welches den Fall, dass in Formel II R₁, R₂ und R₃ je Wasserstoff bedeuten, illustriert:

NH-CO-CH-Hai

NM-L

CX

C=O

NH-CO-CH-NH₂

(2)

(3)

Die Verbindung der Formel (1), worin X -S- und Y eine direkte Bindung bedeuten, ist bekannt; diejenige, worin X eine direkte Bindung und Y -S- bedeuten, erhält man aus 2-Methyl-4H-thieno-L3,2-dJoxazin-4-on durch Umsetzung mit einem Phenylraagnesiumhalogenid und anschliessende Hydrolyse des entstandenen 3-Acetylamino-2-benzoylthiophens.

Die Verbindung der Formel (1) wird nun mit einem a-Halogencarbonsäurehalogenid HaI-CO-CH(R₄)-Hai umgesetzt, beispielsweise mit Chloracetylchlorid. Die entstandene Verbindung der Formel (2) kann direkt mit Ammoniak in die entsprechende Verbindung der Formel ,(3) übergeführt werden; falls Hai in Formel (2) nicht Jod bedeutet, so kann man zunächst auch mittels Natriumjodid die entsprechende Jodverbindung herstellen (Finkelstein-Reaktion) und diese durch Umsetzung mit Ammoniak in die entsprechende Verbindung der Formel (3) Überführen. ·

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BAD ORiGSWAL

Falls eine Verbindung der Formel II gewünscht wird, in welcher R₁ und/oder R₂ und/oder R₃ von Wasserstoff verschieden ist, so kann man - je nach der Natur der gewünschten Substituenten - von entsprechend substituierten Derivaten der Verbindungen (1) ausgehen und/oder auf einer der folgenden Stufen nach allgemein bekannten Methoden Substituenten einführen und/oder in andere Substituenten umwandeln. Sb kann man beispielsweise zu 2-Aminoacetylamino-3-benzoyl-5-chlorthiophen gelangen, indem man 2-Amino-3-benzoyltliiophen mit Chloracetylchlorid acyliert, das erhaltene 3-Benzoyl-2-chloracetylaminothiophen mittels Sulfurylchlorid zu 3-Benzöyl-S-ohlor-^-chloracetylarainothiophen chloriert, dieses durch Behandlung mit Natriumjodid in S-Benzoyl-o-chlor^-jodacetylaminothiophen überführt und letzteres mit Ammoniak reagieren lässt.

Die Verbindungen der Formel I können als Muskelrelaxantien und Sedative (Tranquilizer) verwendet werden. So zeigt beispielsweise die Verbindung 7-Chlor-l,3-dihydro-l-methyl 5-phenyl-2H-thieno j_2,3-ej.-l ,4-diazepin-2-on im Versuch am rotierenden Stab (Maus) eine ED₅₀ von 50 mg/kg p.o., beimjAethanol-Potenzierungs-Versuch (Maus) eine ED₅₀ von 40 rag/kg p.o. und beim Barbiturat-Potenzierungs-Versuch (Ratte) eine ED₅₀ von 42 mg/kg ρ,ο., bei der Prüfung auf akute Toxizität (Maus) dagegen eine LD,_₀ zwischen 1250 und 2500 mg/kg p.o. In ähnlicher Weise zeigt die Verbindung 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-thienor2,3-ej -1,4-benzodiazepin-2-on beim Aethanol-rPotenzierungs-Versuch eine ED₅₀ von 40 mg/kg p.o., beim Barbiturat-Potenzierungs-Versuch eine ED₅₀ von 21 mg/kg p.o. und bei der Toxizitätsprüfung eine LD₅₀ zwischen 2500 und 5000 mg/kg p.o. Die oben genannten Versuche wurden nach allgemein bekannten Standardmethoden durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I sowie ihre Säureadditionssalze können nach allgemein bekannten Verfahren zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, beispielsweise zu Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen usw. Aussei"

gebräuchlichen, pharmakologisch indifferenten Tragermaterialien,

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wie z.B. Milchzucker, Stärke, Talk, !.»agnesiumstearat, Wasser, pflanzlichen Oelen, Polyalkylenglykolen u.dgl. können diese Präparate auch Konservierungs-, Stabilisierung.¹=-, Motz- oder Eraulgierraittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer oder noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Notwendigenfalls können die erwähnten Zubereitungen sterilisiert oder anderen in der pharmazeutischen Industrie gebräuchlichen Operationen unterzogen werden.

Eine geeignete pharmazeutische Dosierungseinheit kann etwa 1 bis 500 mg einer Verbindung gemass vorliegender Erfindung enthalten. Geeignete Tagesdosen zur oralen Verabreichung an Säugetiere liegen im Bereich von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 300 mg/kg; für parenterale Verabreichung an Säugetiere beträgt eine geeignete Tagesdosis etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 rag/kg. Diese Dosen sind jedoch lediglich im Sinne von Beispielen aufzufassen; die spezifische Dosierung muss in jedem Falle den individuellen Bedürfnissen angepasst werden.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1:

Man kocht 26,7 g 2-Aminoacetylamino-3-benzoylthiophen in 800 ml abs. Aethanol 15 Stunden am Rückfluss, versetzt dann mit Aktivkohle, kocht weitere 10 Min., filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Man digeriert den kristallinen Rückstand mit wenig kaltem Aethanol, filtriert und wäscht den Filterrückstand 2 mal mit wenigkaltem Aethanol. Aus dem Filti'at kann noch eine weitere Portion gewonnen werden. Die farblosen Kristalle von 1,3-Dihydro-5~phonyl-2H-thieno |_2,3-e^ -1,4-diazepin-2-on schmelzen nach Uiiikristallisiüren aus Aethylacetat bei 203 .

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt worden: Man lout 31,14 g 2-Amino-3-bcnzoylthiophen in 250 ::il abs. Dioxan, · vorletzt mit 32,0 g geglühtem Kaliumcarbonat und lässt unter Rühren

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BAD ORIGINAL

42,0 ml Chloracetylehlorid zufliessen. Dia Lösung orwurmt sich, wird noch 2 Std. gerührt und dann in 3 Liter gesättigte Sodalosung gegossen. Nach 3 Stunden werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene farblose S-Benzoyl-^-chloracetylaminothiophen schmilzt nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 150,5 - 151°. Das Produkt kann aber ohne vorangehende Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden.

Man kocht 42,5 g S-Benzoyl-^-chloracetylaminothiophen in 400 ml Aceton mit 25,8 g Natriumjodid 45 Min. am Rückfluss, dampi't dann im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Mathylenchlorid/Wasser auf. Man erhält rohes S-Benzoyl^-jodacetylaniinothiophen, welches ohne vorangehende Reinigung weiterverarbeitet werdaη kann. Die farblosen Kristalle schmelzen nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 142 - 144°.

54,4 g 3-Benzoyl~2~jodacetylaminothiophen v/erden mit 600 ml Mothylenchlorid und 530 ml flüssigem Ammoniak 4 St. unter Rühren am Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum auf 300 ml ein, vorsetzt mit der 3-fachen Menge Aether und extz*ahiert mehrmals mit 0,5n Salzsäure. Die vereinigten wässrigen salzsauron Phasen worden zur Reinigung ausgeathert und mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Zwischen pH 1-3 fällt zunächst das ölige 2-Ai;iinoacetyla:nino-3-benzoylthiophen-hydrochlorid aus, das bei weiterer Zugabt; von Natriumhydrogencarbonat in die kristalline freie Base übergeht. Die ausgefallenen gelben feinen Nadeln schmelzen nach Umkristallisieren aus Methanol box 145 - 147°.

Das Rohprodukt kann ohne vorangehende Reinigung woiterverarbuitot worden.

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Beispiel 2:

4,7 g 2-Aminoacetylaniino-3-benzoyl-5-chlorthio^hen werden in 250 ml absolutem Aethanol und 0,3 ral wasserfreier A;,:eisans:iuro während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann gibt man Aktivkohle zu, kocht wahrend weiterer 15 Minuten, filtriert und dampft das Aethanol

im Vakuum ab. Das als Rückstand verbleibende 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-thieno '2,3-eJ-l ,4-diazepin-2-on v/ird aus Aethanol uiakristallisiert und schmilzt dann bei 250 - 252

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden: 7ü g 3-Benzoyl-2-chloracetylaninothiophan werden in 500 ml abs. Chloroform gelöst und unter Rühren tropfenweise wie 25 snl Sulfurylchlorid versetzt. Nach Zugabe von ungefähr dür Hälfte; des SuIfury 1-chlorids setzt eine Gasentwicklung ein, und das Gemisch erwnrr.it sich etwas. Das i'estliche Sulfurylchlorid wird so rasch zugeici'opft, dass das Gemisch nur leicht schäumt. Dann wird noch uine S tun da gerührt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Dor Rückstand wird mit Wasser verrieben, filtriert, gewaschen und aus Aethanoi uuikristallisiert. Man erhält 3-Benzoyl-5-chlor~2-chloracetylaminothiophen vom Smp. 127 - 129 .

63 g 3~Bonzoyl-5--chlor-2-chloi'acetylaininothiophon worden in 5oo ml !•einem Aceton mit 34 g Natriumjodid während einer Stunde au Rückfluss gekocht. Danach destilliert man das Aceton ab, kocht den Rückstand mehrmals Mit Methlenchlorid aus und destilliert das iMirchylonchlorid ab. Das aid Rückstand verbleibende 3-3ütu;oyl-5-chlor~2-jodacetylaminothioplien wird aus Aothan-ol umkristallisiert und schmilzt dann bei 114 - 116 .

69 g 3~Bün:aoyl-5"-chlür--2--jodacetylai;iinothiophün worden in 760 ml Mothyiünchlorid gelöst. Die Lösung wird auf «.!ine Toiiipuratur u.itorhalb von —10 abgokühlt; und mit G70 ml f LüHii i;;oiu Ammoniak vor-Büüi'.t. Das Gomi .-ich wird vior Stuiukm bo i ~:»f>,;"> λιλ liuou üuhü ·;ο-kocht, dann im Vakuum boi einer Temperatur unterhalb von 0*" auf

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^e*D OtUQINAL

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wOO ml eingeengt und mit einem Liter Aether vorsetze. Die ätherische Lösung wird mit einem Liter 0,5 η Salzsäure ausgeschüttelt, wobei sich ein fester Niederschlag bildet, welcher abi'iltriert v/ird. Die wässrige Phase des Filtrats wird abgetrennt, mit Aother ausgeschüttelt und durch Eingiessen in Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das ausfallende Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Phase wird getrocknet und dann eingedampft, wobei rohes 2-Arainoacetylamino-3-benzoyl-5-chlorthiophen als Rückstand verbleibt. Dieses Rohprodukt kann ohne vorangehende Reinigung weiterverarbeitet werden. Durch Umkristallisieren aus Methylen-Chlorid erhält man ein reines Produkt von Smp. 148,5 - 149,5 .

Beispiel 3:

5,0 g S-Aminoacetylamino^-benzoylthiophen werden in 150 ml abs. Aethanol 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Hierauf engt man das Gemisch im Vakuum auf ein kleines Volumen ein und lisst auskristallisieren. Durch Filtration erhält man 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thieno f3,2-ej-l ,4-diazepin-2-on in Form von Nadeln von Schmelzpunkt 205 - 206°.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 49,5 g 2-Methyl-4H-thienoj_3,2-d] - oxazin-4-on in 610 ml abs. Benzol und 305 ml abs. Aether wird innerhalb von 3 Stunden bei 5-7° eine aus 47,1 g Brombenzol und 7,3 g Magnesiumspänen in 50 ml abs. Aether hergestellte Lösung von Phenylmagnosiumbroiiiid zugetropft . Nach beendigtem Zutropfen wird 1 Stunde bei 5° und 15 weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann kühlt man auf 0° ab und lässt 305 ml 2n Salzsäure so langsam zutropfen, dass die Temperatur nicht über +3° steigt· Man rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur, filtriert und trennt die Phasen; die organische Phasu w^.rd uiührmals mit 2n Nati-onlaugo ausge&chiit celt und oin_t';odampft. Den kristallinen Rückstand kocht man wit 550 ι·ι1 Cyclohcxan auf, filtriert hu iss, dampft das; I'iltrat ein und kocht

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den Rückstand mit 600 ml Aethanol und 600 ml halbkonz. Salzsaure • während 4 Stunden am Rückfluss. Dann gibt man Aktivkohle zu, filtriert, dampft im Vakuum ein und nimmt den Rückstand mit Aether auf. Die ätherische Lösung wird mehrmals mit 2n Salzsaure ausgeschüttelt und hierauf eingedampft, wobei 3-Amino-2-benzoylthiqphen als Rückstand verbleibt. Die gelben Kristalle schmelzen nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 103 .

13,2 g 3-Amino-2-benzoylthiophen löst man in 120 ml abs. Dioxan, versetzt mit 13,0 g Kaliumcarbonat und lässt dann unter Rühren 18 ml Chloracetylchlorid zutropfen. Die Lösung erwärmt sich leicht, wird noch 3 Stunden gerührt und dann in überschüssige wässrige Kaliumcarbonatlösung gegossen; dabei fällt ein kristallines Prpdukt aus, das abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert wird. Man erhält 2-Benzoyl-3-chloracetyl-aminothiophen in Form farbloser Kristalle, die bei 132 - 134 schmelzen.

11,0 g 2-Benzoyl-S-chloracetylaminothiophen und 6,2 g Natriumjodid werden in 90 ml Aceton 50 Minuten am Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit Methylenchlorid/Wasser auf, trennt die Phasen und dampft die organische Phase ein. Der kristalline Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert, und man erhält 2-Bonzoyl-3-jodacetylaminothiophen als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 105 - 107 .

12,8 g 2-Benzoyl-3-jodacetylaminothiophen werden in 144 ml Methylenchlorid und 126 ml flüssigem Ammoniak 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann engt man im Vakuum auf 50 ml ein; die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen und eingedampft, wobei S-Aminoacetylamino^-benzoylthiophen zurückbleibt; durch Umfallen aus Methylenchlorid/Potroläther erhält man gelbliche Nadeln vom Schmalzpunkt 124 - 127°.

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ORIGINAL

Beispiel 4:

Man löst 7,3 g 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thieno[2 ,3-eJ-1,4-diazepin-2-on in 65 ml wasserfreiem Chloroform und 11 ml Pyridin, leitet bei 30 - 35 2,26 g gasförmiges Chlor ein und lasst 2 Std. stehen. Dann schüttelt man mehrmals mit 2n Salzsäure aus, neutralisiert die vereinigten wässrigen salzsauren Phasen mit Natriumhydrogencarbonat und filtriert die feinen farblosen Kristalle ab. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Aethanol schmilzt das 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-thieno[2,3-eJ-l,4-diazepin-2-on bei 250 - 252° unter Zersetzung.

Beispiel 5:

90 g 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thieno]2,3-ej-l,4-diazepin-2-on werden in 3 1 abs. Chloroform gelöst und innerhalb einer Stunde tropfenweise mit 36,1 ml Sulfurylchlorid versetzt. Dann erhitzt man 15 Minuten zum Sieden, gibt weitere 4 ml Sulfurylchlorid zu, kocht wiederum 15 Minuten und wiederholt diese Operation noch einmal. Nach dem Abkühlen wird mit Hydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, wobei sofort rohes 7-Chlor-l ,3-dihydro-5-_t.)henyl-2H-thieno[2 ,3-ej -1,4-diazepin-2-on ausfällt. Man filtriert das Produkt ab, trennt das Filtrat im Scheidetrichter und dampft die organische Phaau nach Trocknen ein. Der Rückstand wird mit 400 ml llethylenchlorid ausgekocht, und die zurückbleibenden Kristalle werden abfiltriert; man erhält auf diese Weise eine weitere Portion des obigen Rohprodukts.

Die erhaltene Verbindung wird aus Aethanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 258 - 259 unter Zersetzung.

tJoispiol 6:

5,25 g l,3-Dihydro-5-phenyl~2H-thieno[2,3-e3 -1,4-diazepin-2-on werden unter Rühren bei 0° in 25 ml konz. Schwefelsiuro eingetragen. Die Mischung wird auf -10 abgekühlt und boi diosor Tem peratur innerhalb von 25 Min. tropfonwoiso und untor Rühren mit

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BAD ORIGINAL

einer Mischung von 1,45 ml Salpetersäui-e (D=I, 42) und 2,3 ml konz. Schwefelsäure versetzt. Nach v/eiteren 25 Min. Rühren bei 0 bis -5 wird die dunkelgrüne Reaktionslösung in 400 ral Eiswasser gegossen, wobei ein schwerlösliches Sulfat ausfällt. Es wird mit Soda neutralisiert, wobei das Sulfat in die frei kristalline ßase übergeht. Das kristalline 1,S-Dihydro-T-nitro-S-phenyl-^H-thieno [2,3-eJ-I,4-diazepin-2-on wird abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält blassgelbe Plättchen, welche ab 200 braun werden und bei 266 - 268° unter Zersetzung schmelzen. „.

Beispiel 7:

2,42 g l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thieno|~3,2-eJ-l ,4-dia ze ρ in-2-on werden bei 0 unter Rühren langsam in 13 ml konz. Schwefelsäure eingetragen. Dann kühlt man auf -10 ab, lässt innerhalb von 15 Minuten eine Mischung von 0,65 ml Salpetersäure (D = 1,42) und 1,03 ml konz. Schwefelsäure zutropfen, gieest das Gemisch nach weiteren 40 Minuten Rühren bei -5 bis 0 in 300 ml Eiswasser und neutralisiert mit Natriumbicarbonat. Die ausfallenden Kristalle werden abfiltriert, mit V/asser gewaschen und unter Zusatz von Aktivkohle aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält 1,3-Dihydro-8-nitro-5-phenyl-2H-thieno}p ,2-eJ -1,4-diazepin-2-on, welches ab 180 braun wird und bei 215 unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 8:

41,9 g 1,3-Dihydro-l-mothyl-5-phenyl-2H-thienoj_2,3-qll ,4-dinzepin-2-on werden unter Rühren bei 0 in 220 ml konz. Sehwafolsäure gelöst. Man lässt Nitriersäure (hergestellt aus 10,7 ml Salpetersäure (D = 1,42) und 17,5 ml konz. Schwefelsaure) innerhalb von 30 Minuten bei -IO zutropfen, rührt noch 10 Minuten bei -10 und dann eino Stunde bei 0 - -5°, giesst hierauf in 10 1 Eiswassor, neutralisiert mit Natriumhydrogencarbonatlösung und schüttelt das aus fallende kristalline Produkt mehrmals mit Mothylenchlorid aus. Die getrockneto organische Phase wird oingodampft und ergibt 1,3-Dihydro-l-mothyl-7-nitro-5-phenyl-2H-thienoJ_2 ,3 -e] -1,4-diazopin-

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Bad

2-on, welches aus Aethanol oder Dioxan umkristallisiert werden kann und dann bei 195 - 197 schmilzt.

Das Ausgangsprodukt kann nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Beispiel 9:

Man löst 3,0 g 1,3-Dihydro-5-phenyl-2K-thieno[2,3-oj-l,4-diazepin-2-on in 13 ml in methanolischer Natriummethylatlösung, dampft in Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand mit 20 ml abs. Dimethylformamid auf (wobei das Natriumsalz von 1,3 -Dihydro-5-phenyl-2H-thieno[2,3-e]i--l,4 diazepin-2-on ausfällt) und gibt 1,8 g Methyljodid zu, wobei unter leichtem Erwärmen eine klare Lösung entsteht. Nach 2-stündigem Stehen wird'im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mehrmals mit O,5n Natronlauge ausgeschüttelt, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert bei Versetzen mit etwas Aether. Man erhält 1,3-Dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-thieno[2,3-el-l,4-diazepin-2-on in Form farbloser Kristalle welche nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 136 - 137,5 schmelzen.

Beispiel 10:

Man löst 3,0 g 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-thienoJ2,3-eJ~ 1,4-diazepin-2-on in 11 ml In methanolischer Nätriumraethylatlösung, dampft die Lösung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 15 ml abs. Dimethylformamid auf, versetzt mit 0,7 ml Methyljodid und lasst über Nacht stehen. Dann wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und das ausfallende feste Produkt mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird nun mehrmals mit 0,5n Natronlauge ausgeschüttelt, gewaschen und eingedampft, wobei 1,3-Dihydro-1-methyl-7-nitro-5-phenyl-2H-thieno[j2 ,3-eJ -1,4-diazopin-2-on als Rückstand verbleibt. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Aothanol odor Aothylacotat erhalt man gelbliche Kristalle vom Smp.

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195 - 1ÖG,5°.

Beispiel 11:

1,5 g 7-Chlor-l _}3-dihydro-5~phenyl-2H-thieno[2,3-e2 -1,4-diazepin-2-on werden in 5,7 ml In methanolischer Natriummethylatlösung gelöst. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit 6 ml abs. Dimethylformamid auf und versetzt mit 0,37 ml Methyoljodid. Nach 2-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird im Vakuum eingeengt und mit Methylenchlorid/Wasser aufgenommen, gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei rohes 7-Chlor-l ,3-dihydro~l-niethyl-5~uhenyl-2H-thieno [2 ,3-e I -1,4-diazepin-2-on zurückbleibt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aethanol erhält man farblose Kristalle vom Smp. 120 - 122°.

Beisp.iel 12:

1,21 g 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thienoΓ3,2-οΊ-1,4-diazepin-2-on werden in 5,5 ml In methanolischer Natriummethylatlösung gelöst. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 14 ml Dimethylformamid auf und versetzt mit 0,61 ml Methyljodid. Nach 2 Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur wird im Vakuum eingeengt und mit Wasser/ Methylenchlorid aufgenommen; die organische Phase wird abgetrennt, mehrmals mit 0,5n Natronlauge ausgeschüttelt und eingedampft. Der kristalline Rückstand von 1,3-Dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-thieno j3,2-eJ-l,4-diazepin-2-on wird aus Aethanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 159,5 - 161 .

Beispiel 13:

0,38 g 1,3-Dihydro-8-nitro-5-phenyl-2H-thieno[3,2-eJ -1,4-diazcpin-2-on werden in 1,40 ml In methanolischer Natriummethylatlösung gelöst. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit 6ml Dimethylformamid auf und versetzt mit 0,15 ml Methyljodid. Nach 5 Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur wird im Vakuum eingeengt und mit Methylenchlorid /Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird mehrmals mit 0,5n Natronlauge und dann mehrmals mit 2n Salzsäure ausgeschüttelt; die vereinigten wässrigen salzsauron Phasen werden mit ·

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Natriuiubicarbonat neutralisiert. Die ausfallenden Kristalle werfen abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Zusatz von Aktivkohle aus Aethanol umkristallisiert. Das erhaltene 1,3-Dihydrol-methyl-8-nitro-5-phenyl-2H-thieno_[3,2-eJ-l ,4-diazepin~2-on zeigt einen Schmelzpunkt von 184,5 - 186,5°.

Beispiel 14:

0,5 g l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thieno [2,3-e]-l,4-diazepin-2-on werden in 15 ml Chloroform gelöst und mit 23,0 ml einer Lösung von 0,0041 Mol Perbenzoesäure in Chloroform versetzt. Nach Stehen über Nacht wird mit gesättigter NatriumhydrogencarbonatlÖsung mehrmals ausgeschüttelt. Dann wird auf ein kleines Volumen eingedampft, wobei farblose Kristalle von 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thienoJ2,3-e_]-l,4-diazepin-2-on-4-oxid ausfallen. Nach Umkristallisieren aus Aethanol erhält man Kristalle, welche ab 247° braun werden und bei 260 - 263 unter starker Zersetzung schmelzen.

Beispiel 15:

0,5 g l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thieno [3,2-eJ-l,4-diazepin-2-on werden in 7 ml Chloroform gelöst, auf 35 erwärmt und mit 0,3 g technischer m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach 5 Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur wird mit 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung IG Minuten geschüttelt; die ausgefallenen Kristalle worden abfiltriert, mit Wasser und Chloroform gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält 1 ,S-Dihydro-ö-phenyl^H-thiono Jj3,2-eJ-l ,4-diazepin-2-on-4-oxid in Form von Nadeln, die bei 260 leicht braun werden und bei 266 - 270 unter Zersetzung schmelzen.

Beispiel 16:

6,2 g 2-Aminoacetylamino-3-benzoyl-5~methylthiophen werden in 180 ml abs. Aethanol 15 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft dio Lösung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Aether und 2n Salzsäure auf und neutralisiert die salzsäure Phase mit Natriuinhydrogoncarbonat-Lösung. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Das erhaltene 1,3-Dihydro~7 -mothyl --5-phenyl~2H-thieno

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[2,3-ej-l,4-diazepin-2-on kann aus Aethanol oder Benzol umkristallisiert werden und zeigt dann einen Schmelzpunkt von 213 215°.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden: 6,7 g f^J-Cyanacetophenon werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren mit 1,5 g Schwefel und 6,4 ml Triethylamin versetzt. Dann werden 3,4 ml Propionaldehyd so langsam zugetropft, dass die Temperatur nicht über 50 steigt. Man rührt noch 1 Std., giesst dann auf 100 ml Wasser und nimmt das ausgeschiedene Ool in iuethylonchlorid auf. Die Lösung wird mit 2n Salzsäure, 2n Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit wenig Aether ausgekocht, kalt abfiltriert und mehrmals mit wenig Aether gewaschen. Das erhaltene sehr reine 2-Amino-3-benzoyl-5-methylthiophen wird ohne Umkristallisieren in dio nächste Stufe eingesetzt. Die leuchtend gelban Kristalle schmelzen nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 123 - 126°.

Man löst 5,5 g 2-Amino-3-benzoyl-5-methylthiophen in 50 ml abs. Dioxan, versetzt mit 6 g geglühtem Kaliumcarbonat und lasst unter Rühren 8 ml Chloracetylchlorid zufliessen. Die Lösung erwrtrmt sich, wird noch 2 Stunden gerührt und dann in 600 ml Kaliumcarbonatlösung gegossen. Man lasst 3 Stunden stehen, worauf dio ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit Wassor gewaschen und getrocknet werden. D as farblose S-Benzoyl^-chloracetylamino-S-methylthiophen schmilzt nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 132 - 134 . Ka kann aber als Rohprodukt in die nächste Stufe eingesetzt werden.

Man kocht 7,45 g S-Bonzoyl-^-chloracetylamino-S-methylthiophun in 100 ml Aceton mit4,6 g Natriumjodid 45 Min. am Rückfluss, dammit dann im Vakuum ein und nimmt den Rückstand mic Motliylonchlorid-Wassor auf. Dio organische Phase wird abgetrennt, >;ot rock not und oingodampft. Das als Rückstand vorblüibondo farbloyo 3-üon:',oyl-2-jodacotylamlno-5-motliylthiophun schmilzt nach UinkristnI"Lisit«ron

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aus Aethanol bei 122 - 124 . Das Produkt kann ohne vorangehende Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden.

Man löst 9,7 g S-Benzoyl-yi-jodacetylainino-S-methylthiophen in 100 ml flüssigem Ammoniak und lässt das Ammoniak bei Atmosphärendruck über Nacht abdampfen. Der kristalline Rückstand wird in Uethylenchlorid-Wasser aufgenommen; die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Die farblosen Kristalle von 2-Aminoacetylamino-3-benzoyl-5-methylthiophen schmelzen nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid bei 114,5 - 115,5 .

Beispiel 17:

Man löst 1,21 g 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thieno \ß ,2-eJ -1,4-diazepin-2-on in 5,1 ml In methanolischer Natriummethylatlösung, dampft die Mischung zur Trockene ein und suspendiert den kristallinen Rückstand in 7ml abs. Dimethylformamid. Hierauf gibt man 0,58 ml I3rommethylcyclopropan zu, erhitzt 1 Stunde im Wasserbad·, dampft im Vakuum em und schüttelt den Rückstand mit verdünnter Natronlauge und etwas Aether. Die ausfallenden Kristalle werden abfiltriert und mit verdünnter Natronlauge, dann mit Wasser und schliesslich mit wenig Aether gut gewaschen. Das erhaltene l-Cyclopropylmothyl-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-thieno J3,2-eJ -1,4-diazepin-2-on kann aus Cyclohexan oder Aethanol umkristallisiert werden; Smp. 142 - 145

Beispiel 18: Herstellung von Suppositorien pro Supp. 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-thieno !2,3-el -

1,4-diazepin-2-on ο,ΟΐΟ g

Cacaobutter (Smp. 36 - 37°) 1,245 g

Ca r η a u ba -Wa ch s 0,0_45_g

Für ein Suppositorium von 1,3 g

Cacaobuttor und Carnauba-Wachs worden in einem Glas- oder Stahlgefüijs geschmolzen, gründlich vermengt und auf 45 abgekühlt.

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pro Kapsel	mg
Io	mg
165	mg
3o	mg
5

Hierauf gibt man fein pulverisiertes 7-Chlor-l,3~dihydro-5-phenyl-2H-thieno J2,3-e}-l ,4-diazepin-2-on zu und rührt, bis es vollständig dispergiert ist. Man giesst die Mischung in Suppositorienformen geeigneter Grosse, lässt abkühlen, nimmt dann die Suppositorien aus den Formen und verpackt sie einzeln in Wachspapier oder Metallfolien.

Beispiel 19: Herstellung von Kapseln
7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-thieno[2,3-eJ-l,4-diazepin-2-on
fc Milchzucker

Maisstärke Talk

Kapselinhalt total 210 mg

7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-thienof2,3-ej[-l,4-diazepin-2-on, Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungsmaschine vermengt. Man bringt das Gemisch wieder in den Mischer zurück, gibt den Talk zu und vermengt gründlich. Das Gemisch wird maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 20: Herstellung einer Iηjektionslösung pro ml

7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-thienof2,3-el -

1,4-diazepin-2-on Propylenglycol Benzylalkohol (Benzaldehyd-frei) Aethanol (95 %ig) Natriumbenzoat Benzoesäure

Wasser fUr Injektion q.s.ad.

5	,0	mg	ml
0	,4	ml	mg
0	,015 ml	mg ml
0	,10
48	,8
1 1	,2 ,0

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Zur Herstellung von 10 000 ml Injektionslösung löst man 50 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-thiena|J2,3-ej--l,4--diazepin-2--on in 150 ml Benzylalkohol und gibt 4000 ml Propylenglycol und 1000 ml Aethanol zu. Dann löst man 12 g Benzoesäure in dem obigen Gemisch und gibt eme Lösung von 488 g Natriumbenzoat in 3000 ml Wasser (fur Injektion)' zu. Die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von Wasser (für Injektion) auf ein Volumen von 10 000 ml gebracht, filtriert und in Ampullen geeigneter Grosse abgefüllt; man füllt das Restvolumen der Ampullen mit Stickstoff, schmilzt dxe Ampullen zu und sterilisiert sie während 30 Minuten im Autoklaven bei 0,7 Atm.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Thienodiazepinderivaten der aligemeinen Formel .

worin eines der Symbole X und Y eine direkte Bindung und das anders "-S-, η 0 oder 1, eines der Symbole R, und R„ Wasserstoff, niederes

Aryl oder Trifluormethyl und das andere Wasserstoff_r niederes Alkyl, Aryl, Trifluormethyl, Halogen, Nitro, niederes Alkoxy oder - NR₅Rg, wobei R₅ und R_ß je für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acyl stehen, R₃ Wasserstoff oder niederes Alkyl oder niederes Cycloalkylalkyl und R. Wasserstoff, niederes Alkyl_s -Hler falls η 0 ist, niederes Alkanoyloxy oder Hydroxy bedeuten, , :i die allfällig vsrhandenen Symbole R₅ und R_g niederes Alkyl oder Acyl oder eines davon Wasserstoff und das andere Acyl bedeuten, falls η 1 ist oder falls R₄ niederes Alkanoyloxy oder Hydroxy bedeutet, und ihrer-Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) zur Herstellung von Verbindungen der Formol I» worin η 0 ist, R₄ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und X, Y, R,, R_n und R₀ obige Bedeutung besitzen, eine Vorbindung dor allgemeinen Formel

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,3 ,4

,N-CO-CH-NH₂ X-

II

worin X, Y, R,, R„ und R„ die obige Bedeutung besitzen und R'₄ für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, cyclisiert oder

b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin eines der Symbole R, und R„ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Trifluormethyl und das andere Halogen oder Nitro bedeutet und X, Y, R„, R^ und η die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, eine entsprechende, im Thiophenring unsubstituierte oder durch niederes Alkyl, Aryl oder Trifluormethyl monosubstituierte Verbindung der Formel I halogeniert bzw. nitriert oder

c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin eines der Symbole R, und R« Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Trifluormethyl und das andere Amino bedeutet und X, Y, R₃, R₄ und η die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, eine entsprechende Nitroverbindung der Formel I oder ein 4-Oxid davon reduziert oder

d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin η =

0 ist, eines der Symbole R, und R₂ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Trifluormethyl und das andere -NR₅Rg bedeutet, wobei R₅ und Rg die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, jedoch höchstens eines davon für Wasserstoff stehen soll, und X, Y, R₃ und R₄ die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, eine entsprechende Aminoverbindung der Formel I, worin R₅ und/oder R_Q Wasserstoff bedeutet, alkyliert und/oder acyliert oder

•3) zur Herstellung einer Verbindung der Formol I, worin eines - Symbole R, und R« Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder

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Trifluormethyl und das andere Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet, η ·= D ist und X, Y, R„ und R₄ die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, eine entsprechende Aminoverbindung der Formel I in ein Diazoniumsalz überführt und dieses in die entsprechende · Halogen- oder Alkoxyverbindung überführt oder

f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R₃ für niederes Alkyl oder Cycloalkylalkyl steht und X, Yj R₁, R₀, R„ und η die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, eine entsprechende in 1-Stellung unsubstituierte Verbindung der Formel I Ν-,-alkyliert bzw. N,-cycloalkylalkyliert oder

g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin N = 1 ist und X, Y, R₁, R₂, R₃ und R₄ die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin η =■ 0 ist, oxydiert oder

h) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin η = 0 ist, R₄ für niederes Alkanoyloxy steht und X, Y, R₁, R₃ und R₃ die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, eine entsprechende Verbindung der. Formel I, worin η « 1 ist und R₄ für Wasserstoff steht, mit einem Anhydrid oder Halogenid einer aliphatischen Carbonsäure umsetzt oder

i) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin η ·» 0 ist, R. für Hydroxy steht und X, Y, R, , R₀ und R„ die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R₄ für niederes Alkanoyloxy steht, hydrolysiert oder

k) . zur Herstellung von Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel I₁ worin X, Y, R₁ , R₀, R„ und R„ die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und η * 0 ist und/oder die allfällig vorhandenen Rüste R₅ und Rg Je Wasserstoff oder niederes Alkyl sind, eine entsprechende Base mit einer Säure behandelt.

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

man eine Verbindung der allgemeinen Formel

NH-CO-CH-NH₂

worin R₇ Wasserstoff, niederes Alkyl oder Trifluormethyl, R_g Wasserstoff, niederes Alkyl, Chlor, Brom oder Nitro und R_Q Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,

durch Erhitzen mit Alkoholen cyclisie . und erwünschtenfalls ein in 7-Stellung unsubstituiertes Cyclisttionsprodukt λ -Stellung chloriert, bromiert oder nitriert w: 3/oder eine 7-I\.'i-r-^erbindune zur 7-Aminoverbindung reduziert, wiese erwünschten; '; -.,-Ov₁O-(niö'ier)-alkyliert und/oder mc n-acyliert bzw. di-(r ^ r)-alkyliert bzw. über das Diazoniumsalz in eine in 7-Stellung dv>- cn iederes Alkoxy substituierte Ver>Endung überführt und/oder eine in 1-i.reilurs unsubstituiert« Verbindung in ein Alkalisalz überführt uud dieses mit einem niederen Alkylhalogenid umsetzt und/oder eine tu'h&ltene VerbioJung, in welcher eine allfällige Aminogimppe in 7-StelX-artg tertiär oder acyliari ist, durch Behandlung mit einer r'-?χ3Äur:i in ,'r,.* e.'tsprecbPide 4-Oxi.d überführt.

Ve-t;'..;■; - ι n;ah ÄnspriK* i_t caclurch gekennzeichnet, dass man

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.NH-CO-CH-NH₂

worin eines von R₁₀ und R₁₁ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Trifluormethyl und das andere Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Trifluormethyl, Nitro, Chlor, Brom oder niederes Alkoxy bedeutet und R₁₂ für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, durch Erhitzen in einem niederen Alkohol cyclisiert und erwünschtenfalls ein im Thiophenring unsubstituiertes oder durch niederes Alkyl, Aryl oder Trifluormethyl monosubstituiertes Cyclisations rodukt chlTiert, bromiert oder nitriert und/oder aina Nitroverbindting zur entsprechenden Arain averbin dung redu ziert, diese erwünschtenfalls mono-(nieder)-alleyliert und/oder monoacyl ie rt bzw. di-(nieder)-alkyliert bzw. über aas Diazoniumsalis in die entsprechende Chlor-, Brom- oder (nieder-Alkoxyverbinduti τ überfuhrt und/oder eine χα 1-Stellung unsubstituierte Verbindung in ein Alkalisalz überführt und dieses mit einem niederen &ik;.?.?. ~ halogenid umsetzt und/oder eine erhaltene Verbindung, in welc^; . eine allfällige /minogruppe tertiär oder aeyliert ist, durch Behandlung mit einer Persäure in das entsprechende 4-Oxid überführt.

4. Verfahren nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, dass R₁ Wasserstoff bedeutet.

5, Verfahren nach Anspruch 1 oder 4_f dadurch gekonnzeichnet» dass R„ Wasserstoff, Methyl, Nitro oder Halogen, X -S- und Y ©ino direkte Bindung bedeuten.

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6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R₀ Chlor bedeutet.

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekeunzeichnet, dass R„ Wasserstoff odor Nitro, X eine direkte Bindung und Y -S- bedeuten.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,4,5,6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass R₄ und R'. Wasserstoff bedeuten.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,4,5,6,7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass R₃ Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropylmethyl bedeutet.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt der Formel II 2-Aminoacetylamino-3-benzoylthiophen verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt der Formel II 2-Aminoacetylamino-3-benzoyl-5-chlorthiophen verwendet.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt der Formel II 3-Aminoacetylamino-2-benzoylthiphen verwendet.

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thieno J2,3-ej -l,4-diazepin-2-on chloriert.

14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man !,S-Dihydro-S-phenyl^H-thieno^.S-eJ-1,4-diazepin-2-on nitriert.

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15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,3~Dihydro-5 -phenyl-2H-thieno[3 ,2-ej -1,4-diazepin-2-on nitriert.

16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,3 -Dihydro-1-methy1-5-phenyl-2H-thienoI 2,3-e[-1,4-diazepin-2-on nitriert.

17. Verfahren nach Anspruch 1, dadunh gekennzeichnet, dass man

1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thieno j_2,3-eJ-l ,4-diazepin-2-on methyliert.

IS. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

man 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-thieno J2,3-eJ -1,4-diazepin-2-on methyliert.

19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-thieno{2,3-eJ-1,4-diazepin-2-on methyliert.

20. Verfahren nach Anspi*uch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thieno j_3,2-e^}-l ,4-diazepin-2-on methyliert.

21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,3-Dihydro-8-nitro-5-phenyl-2H-thieno|_3,2-eJ-l ,4-dia ze pinion methyliert.

22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thienoj2,3-eJ -1,4-diazepin-2-on zum entsprechenden 4-Oxid oxidiert.

23. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 ,S-Dihydro-o-phenyl^II-thieno [3,2-eJ-1,4-diazopin-2-on zum entsprechenden 4-Oxid oxidiert.

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24. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekonnzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt der Formel II 2-Aminoacetylamino-3-benzoyl-5-methylthiophen verwendet.

25. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thieno[3,2-eJ -1,4-diazepin-2-on cyclopropylmethyliert.

26. Verfahren zur Herstellung von Thienodiezepin-Derivaten wie es hiervor, insbesondere in den Beispielen 1 bis 17, beschrieben ist.

27. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit muskelrelaxierenden und sedativen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Thienodiazepinderivat der in Anspruch 1 definierten Formel I oder ein Säureadditionssalz davon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nichttoxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

28. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend ein Thienodiazepinderivat der in Anspruch 1 definierten Formel I oder ein Säureadditionssalz davon und einen Träger.

29. Thienodiazepin-Derivat der allgemeinen Formel

,0

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worin eines dor Symbole X und Y eine direkte Bindung und das andere -S-, η 0 oder I₁ eines der Symbole R-, und R₂ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Trifluormethyl und das andere Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Trifluormethyl, Halogen, Nitro, niederes Alkoxy oder -NR-R,., wobei R_r und R„ je für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acyl stehen, R~ Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Cycloalkyl und R^ Wasserstoff, niederes Alkyl, oder, falls η = 0 ist, niederes Alkanoyloxy oder Hydroxy bedeuten, wobei die allfällig .vorhandenen Symbole R- und R~ niederes Alkyl oder Acyl oder eines davon Wasserstoff und das andere Acyl bedeuten, falls η = 1 ist oder falls R niederes Alkanoyloxy oder Hydroxy bedeutet, und ihre Säureadditionssalze, sofern sie nach dem in Anspruch 1 beanspruchten Verfahren hergestellt sind.

30. Verbindung gemäss Anspruch 29 der allgemeinen Formel

worin R_1n Wasserstoff, niederes Alkyl odor Trifluormothyl, R, ,

Xo J. ·ί

Wasserstoff, niederes Alkyl, Chlor, Brom, Nitro, -NR₁₁-R., , (worin R_ir7 Wasserstoff oder niederes Alkyl und R, _o Wasserstoff, niederes

X / JLo

Alkyl oder Acyl sind) oder niederes Alkoxy, R₁- Wasserstoff oder niederes Alkyl und R,~ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten und η für O oder - falls R,_ und R₁₀ beide niederes Alkyl sind oder

X / Io

eines davon Acyl ist - für 1 stehen kann, sofern sio nach dem in Anspruch 2 beanspruchten Vorfahren hergestellt sind.

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31. Verbindungen gemäss Anspruch 29 dor allgemeinen

Formel

worin eines von R,_g und R₂ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Trifluormethyl und das andere Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Trifluormethyl, Nitro, Chlor, Brom, niederes Alkoxy oder -NR R (worin R₂₃ Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acyl und R₃₄ Wasserstoff oder niederes Alkyl sind) bedeutet, R₂₁ Wasserstoff oder niederes Alkyl und R«₂ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten und η für 0 oder - falls R₃₃ und R₂₄ beide niederes Alkyl sind oder eines davon Acyl ist - für 1 stehen kann, sofei'n sie nach dem in Anspruch 3 beanspruchten Verfahren hergestellt sind.

32. Verbindungen gemäss Anspruch 29, worin R-, Wasserstoff bedeutet, sofern sie nach dem in Anspruch 4 beanspruchten Verfahren hergestellt sind.

33. Verbindungen gemäss Anspruch 29 oder 32, worin R_ Wasserstoff, Methyl, Nitro oder Halogen, X -S- und Y eine direkte Bindung bedeuten, sofern sie nach dem in Anspruch δ beanspruchten Verfahren hergestellt sind.

34. Verbindungen gemäss Anspruch 33, worin R₂ Chlor bodeutot, sofern sie nach dem in Anspruch 6 beanspruchten Vorfahren hergestellt sind.

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35. Verbindungen gemäss Anspruch 29 oder 32, worin R^ Wasserstoff oder Nitro, X eine direkte Bindung und Y -S- bedeuten, sofern sie nach dem in Anspruch 7 beanspruchten Verfahren hergestellt sind.

36. Verbindungen genuiss einem der Ansprüche 29, 32,33, 34 oder 35, worin R. Wasserstoff bedeutet, sofern sie nach dem in Anspruch 8 beanspruchten Verfahren hergestellt sind.

37. Verbindungen gemass einem der Ansprüche 29, 32, 33, 34, 35 oder 36, worin R- Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropylmethyl bedeutet, sofern sie nach dem in Anspruch 9 beanspruchten Verfahren hergestellt sind.

38. l,3-Dihydro-5-phenyl-2H~thieno-^2,3-ej-l,4-diazepin-2-on, sofern es nach dem in Anspruch 10 beanspruchten Verfahren hergestellt ist.

39. 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-thieno-£2,3-e j-

1,4-diazepin-2-on, sofern es nach dem in Anspruch 11 beanspruchten Verfahren hergestellt ist.

40. 7~Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-thieno-[2,3-e]-

1,4-diazepin-2-on, sofern es nach dem in Anspruch 13 beanspruchten Verfahren hergestellt ist.

41. 1,3-Dihydro-5-phenyl -2H-thieno-JJ3,2 -eJ-1,4-diazepin-2-on, sofern es nach dem in Anspruch 12 beanspruchten Verfahren hergestellt ist.

42 . 1 ,S-Dihydro-^-nitro-S-phenyl^H-thieno-J^ ,3-e.j-

1,4-diazepin-2-on, soforn es nach dem in Anspruch 14 beanspruchten Verfahren hergestellt ist.

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43. l,3-Dihydro~8-nitro-5-phenyl~2H-thieno-[3,2-e] l,4-diazepin-2-on, sofern es nach dem in Anspruch 15 beanspruchten Verfahren hergestellt ist.

44. !,S-Dihydro-l-methyl^-nitro-ö-phenyl^H-thieno-L2,3-eJ-1,4-diazepin-"2-on, sofern es nach dem in Anspruch 16 beanspruchten Verfahren hergestellt ist.

45. 1,3-Dihydro-l-methyl-7-nitro-5-phenyl-2H-thieno-f2,3-ej 1 ^-diazepin^-on, sofern es nach dem in Anspruch 18 beanspruchten Verfahren hergestellt ist.

46. l,3-Dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on, sofern es nach dem in Anspruch 17 beanspruchten Verfahren hergestellt ist.

47. 7-Chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-thieno-[2,3-e] 1 ,4-diazepin-2-on, sofern es nach dem in Anspruch 19 beanspruchten Verfahren hergestellt ist.

48. 1,3-Dihydro-l -methyl -5-phenyl-2H-thieno- J3,2-e]-l,4-diazepin-2-on, sofern es nach dem in Anspruch 20 beanspruchten Verfahren hergestellt ist.

49. 1,3-Dihydro-l-methyl-8-nitro-5-phenyl-2H-thieno-[_3,2-eJ l,4-diazepin-2-on, sofern es nach dem in Anspruch 21 beanspruchten Verfahren hergestellt ist.

50. !,S

2-on-4-oxid, sofern es nach dem in Anspruch 22 beanspruchten Vor fahren hergestellt ist.

51. l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thieno- |s ,2-o] 1,4-diazopin

2-on-4-oxid, sofern sie nach dem in Anspruch 23 beanspruchten Verfahren hergestellt ist.

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52. l,3-Dihydro~7-methyl-5-phenyl-2H-thienoJ2 ,3-e]-1,4-diazepin-2-on, sofern es nach dem in Anspruch 24 beanspruchten Verfahren hergestellt ist.

53. 1-Cyclopropylmethyl-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-thieno

Ji,2-e J-l,4-diazepin-2-on, sofern es nach dein in Anspruch 25 beanspruchten Verfahren hergestellt ist.

Thienodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel

worin eines der Symbole X und Y eine direkte Bindung und das andere -S-, η 0 oder 1, eines der Symbole Ii₁ und R₀ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Trifluormethyl und das andere Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Trifluormothyl, Halogen, Nitro, niederes Alkoxy odor -NR-R₄., wobei R₁. und R„ je für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acyl stehen, IL Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Cycloalkyl und R. Wasserstoff, niodcros Alkyl, oder, falls η *=■ O ist, niederes Alkanoyloxy odoi* Hydroxy bedeuten, wobei die allfällig vorhandenen Symbole R₅ und R_Q niederes Alkyl oder Acyl oder eines davon Wasserstoff und das andere Acyl bedeuten, falls η - 1 ist oder falls R₄ niederes Alkanoyloxy oder Hydroxy bedeutet, und ihre Säureadditionssalzo.

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BAD

55. Verbindung gemäss Anspruch 54 der allgemeinen Formel

worin R₁₃ Wasserstoff, niederes Alkyl oder Trifluormethyl, R,.
Wasserstoff, niederes Alkyl, Chlor, Brom, Nitro. -NR,„R,_o (worin R,„ Wasserstoff oder niederes Alkyl und R₁ „ Wasserstoff, niederes

Alkyl oder Acyl sind) oder niederes Alkoxy, R₁,- Wasserstoff oder

Jl O

niederes Alkyl und R₁₆ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten und η für O oder - falls R und R₁₀ beide niederes Alkyl sind oder

17 ¹⁸

eines davon Acyl ist - für 1 stehen kann.

56. Verbindungen gemäss Anspruch 54 der allgemeinen

Formel

OtI 9 <m./7206

worin eines von R_ig und R₂₀ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Trifluormethyl und das andere Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Trifluormethyl, Nitro, Chlor, Brom, niederes Alkoxy oder -NR_„R ' (worin R₂₃ Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acyl und R₂₄ Wasserstoff oder niederes Alkyl sind) bedeutet, R₃, Wasserstoff oder niederes Alkyl und R₂₂ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten und η für 0 oder - falls R_O<J und R₀. beide niederes Alkyl sind oder eines davon Acyl ist - für 1 stehen kann.

57. Verbindung geraäss Anspruch 54, worin R₁ Wasserstoff bedeutet .

58. Verbindungen gemiiss Anspruch 54 oder 57, worin R₂ Wasserstoff, Methyl, Nitro oder Halogen, X -S-.und Y eine direkte Bindung bedeuten.

59. Verbindungen gemäss Anspruch 58, worin R_ Chlor bedeutet.

60. Verbindungen gemäss Anspruch 54 oder 57, worin R₂ Wasserstoff oder Nitro, X eine direkte Bindung und Y -S- bedeuten.

61. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 54, 57, 58, 59 oder 60, worin R₄ Wasserstoff bedeutet.

62. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 54, 57, 58, 59 60 oder 61, worin R₃ Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropylmethyl bedeutet.

63. !,S
2-on.

64. 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-thieno[2,3-ej-l,4 diazepin-2-on.

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ι η r« ί «-j o . I

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65. l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thieno-[3,2J -1,4-diazepin-2-on.

66. l,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-thieno-[2,3-o)-l,4-dia ζθ ρ in -2 -on.

67. l,3-Dihydro-8-nitro-5-phenyl-2H-thieno-[3,2-eJ-l,4-diazepin-2-on,

68. l,3-Dihydro-l-methyl-7-nitro-5-phenyl-2H-thieno-|2,3-ej~ 1,4-diazepin-2-on.

69. l,3-Dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-thieno-[2,3-eJ- 1,4-diazepin-2-on. *

70. 7-Chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-thieno -^,3-eJ-1 ^-

71. l,3-Dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-thieno-[3,2-e3-l,4-diazepin-2-on.

72. l,3-Dihydro-l-methyl-8-nitro-5-phenyl-2H-thxeno-[3,2-eJ-l,4-diazepin-2-on.

73. 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thieno-{2,3-ej-1,4-diazepin-2-on-4-oxid.

74. l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thieno-{3,2-eJ-l,4-diazepin-2-on-4-oxid.

75. 1,3-Dihydro-7-methyl-5-phenyl-2H-thieno [2,3-eJ-1,4-diazepin-2-on.

76. l-Cyclopropylmethyl-liS-dihydro-S-phenyl^H-thieno (3,2 -e] -1,4-dia ζβ ρ in -2 -on.

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