DE2221623A1 - Diazepin-Derivate - Google Patents

Description

Ur. mo. a. vnn der Werft - 3, Mai 1972

RAN 4008/190

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Diazepin-Derivate

Die vorliegende Erfindimg "betrifft Diazepin-Derivate und zwar Thienodiazepinderivate der allgemeinen Formel

worin R, Halogen oder Nitro, R₂ Wasserstoff oder einen Rest der Formel -CH₂-X, worin X Wässerstoff, eine Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalky!gruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxymethyl- oder Methoxygruppe oder eine insgesamt höchstens 5 Kohlenstoffatome umfassende Dialkylaminomethylgruppe 1st und R_ o-Halophenyl, o-Trifluor-

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methylphenyl oder ο,ο'-Dihalophenyl oder falls R₁ Halogen ist, auch o-Nitrophenyl bedeuten, und ihre Salze.

Der Ausdruck "Alkyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste, und der Ausdruck "Alkenyl" bezieht sich in analoger Weise auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste, welche eine olefinische Doppelbindung enthalten. Sofern nicht ausdrücklich anders angegeben, sind unter "Halogen" die vier Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen.

Wenn der Substituent R, in der Bedeutung Halogen vorliegt, so handelt es sich hierbei vorzugsweise um die Halogene Chlor, Brom und Jod, wobei Chlor besonders bevorzugt ist. Für R, in der Bedeutung o-Halophenyl sind dagegen als Halogene Fluor und Chlor bevorzugt. Falls R., in der Bedeutung ο, ο ' -Dihalophenyl vorliegt, so handelt es sich vorzugsweise um zwei gleiche Halogenatome und zwar insbesondere um zwei Fluoratome. Bevorzugte Bedeutungen für Rp sind Wasserstoff, Methyl, Allyl, Cyclopropylmethyl, Hydroxyäthyl, Methoxymethyl und 2-Diäthylaminoäthyl, wobei Wasserstoff und Methyl ganz besonders bevorzugt sind.

Eine besonders bevorzugte Verbindung ist das 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-on. Weitere bevorzugte Verbindungen sind:

5-(o-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-7-jod-2H-thieno[2,3-e][1,4]-diazepin-2-on;

7-Chlor-5-(o-fluorpheny1)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e J-[1,4]-diazepin-2-on;

7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyI)-I,3-dihydro-2H-Ihieno-

[2,3-e)[1,4]-diazepin-2-on;

7-Chlor-l,3-dihydro-l-methyl-^t5-(o-nitrophenylJ-?H-chier₁o-

[2,3-e J[1,4 I -diazepin-2-on;

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5-(o-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-3 od-l-me thy Ι^Η-ΐΜβηο- ^^-βΚΐ,^-αχαζβρΙη^-οη;

5-(o-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-l-methyl-7-nitro-2H-thieno-[2,3-e]L1,4]-diazepin-2-on;

7-Chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5-(o-trifluormethylphenyl)-2H-thieno[2,3-e][1,4]-diazepin-2-on.

Die Thienodiazepinderivate der Formel I und ihre Säureadditionssalze können erfindungsgemass dadurch hergestellt werden, dass man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

χ^ΟΕ2 . II -CN

R₃

worin R und R_ die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen,

in 7-Stellung entsprechend substituiert oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₁ /^s\ .N-CO-CH₂-NH₂

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worin R-, R„ und R_ die eingangs erwähnte Bedeutung

besitzen,
cyclisiert oder

c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Rp für einen Rest der obigen Formel -CHp-X steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel

I-A

worin R und R, die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen,

in 1-Stellung entsprechend substituiert und d) erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.

Nach einem ersten Verfahrensaspekt der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der obigen Formel I somit dadurch hergestellt werden, dass man eine entsprechende, in 7-3tellung jedoch unsubstituierte Verbindung, d.h. eine Verbindung der obigen Formel II, in 7-Stellung entsprechend substituiert, d.h. halogeniert bzw. nitriert.

Die Halogenierung der Verbindung der Formel II wird nach einer der für Halogeriierungen in der Thiophenreihe üblichen Methoden durchgeführt, beispielsweise mittels elementarem Chlor, Brom oder Jod, mittels Sulfurylchlorid usw., wobei sich die Reaktionsbedingungen in erster Linie nach der Natur des verwendeten Halogenierungsrnittels richten. Die

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Reaktion kann bei einer Chlorierung mittels elementarem Chlor beispielsweise in Chloroform/Pyridin bei Raum- oder erhöhter Temperatur erfolgen. Bei einer Bromierung mittels elementarem Brom erfolgt die Reaktion beispielsweise in Chloroform bei erhöhter Temperatur, .z.B. bei Siedetemperatur am Rückfluss. Eine Jodierung mit elementarem Jod kann beispielsweise in Chloroform und in Gegenwart von Quecksilberoxid bei Raumtemperatur durchgeführt werden. "Eine Chlorierung mittels Sulfurylchlorid kann z.B. in Chloroform oder Eisessig bei Raum- oder erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Rückflusstemperatur, bewerkstelligt werden.

Die Nitrierung einer Verbindung der Formel II erfolgt in der gewohnten Weise, z.B. mittels Salpetersäure oder eines Alkalinitrats in Gegenwart von Schwefelsäure, wobei man so vorgehen kann, dass man das Ausgangsprodukt, d.h. die Verbindung der Formel II, in konzentrierter Schwefelsäure löst und die so erhaltene Lösung langsam mit einem Gemisch von konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Tiefe Temperaturen, z.B. Temperaturen im Bereich von etwa -10° bis etwa +10° sind für die Durchfuhrung der Nitrierung der Verbindungen der Formel II in der Regel vorteilhaft.

Nach einem zweiten Verfahrensaspekt können Verbindungen der Formel I dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel III cyclisiert. Diese Cyclisation kann durch Erhitzen der Verbindungen der Formel III in einem organischen Medium erfolgen, wobei aber zur Erzielung befriedigender Ausbeuten in Gegenwart von Säure gearbeitet werden mus.s. So kann man die Cyclisation beispielsweise so durchführen, dass man die Verbindung der Formel III während mehrerer Stunden in einer Lösung von niederen aliphatischen Carbonsäuren, wie Ameisensäure oder Essigsäure in einem niederen Alkanol, xfie Aethanol oder n-Propanol, oder während relativ kurzer Zeit (ca. 5 Mi-

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nuten bis 1/2 Stunde) in einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, Isobuttersäure oder Pivalinsäure, unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.

Die Verbindungen der Formel III müssen und können jedoch nicht in allen Fällen in isolierter Form eingesetzt werden, da sie häufig unter der zu ihrer Herstellung verwendeten Reaktionsbedingungen spontan cyclisieren.

Nach einem weiteren Verfahrensaspekt gelangt man zu Verbindungen der obigen Formel I, welche in 1-Stellung durch einen Rest der Formel -CHp-X substituiert sind, indem man eine entsprechende, jedoch in 1-Stellung unsubstituierte Verbindung, d.h. eine Verbindung der obigen Formel I-A, in 1-Stellung entsprechend substituiert. Die Einführung des Substituenten -CHp-X in die Verbindungen der Formel I-A kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, beispielsweise so, dass man das in 1-Stellung unsubstituierte Ausgangsprodukt der Formel I-A zunächst in ein entsprechendes Alkalimetallsalz überführt, z.B. mittels nis-iGT*Ti ilkalimetallalkoxiden, wie Natriummethylat, Alkalimetalihydroxiden, wie Natriumhydroxid, Alkalimetallhydriden wie Natriumhydrid, Alkalimetallamiden wie Natriumamid und dgl., und hierauf das erhaltene Alkalimetallsalz - ohne dass dieses isoliert zu werden braucht - mit einem geeigneten Alkylierungsmittel umsetzt, z.B. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
— OxIp A XV

worin X die eingangs erwähnte Bedeutung besitzt und Y für eine geeignete Abgangsgruppe steht.

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Geeignete Abgangsgruppen sind beispielsweise Chlor, Brom, Jod, Alkylsulfonyloxygruppen, wie Methansulfonyloxy, Arylsulfonyloxygruppen, wie Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, Brotribenzolsulfonyloxy und dgl. Ein Rest der Formel X-CHp-SO^- ist als Abgangsgruppe ebenfalls geeignet, insbesondere wenn X fUr Wasserstoff oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassendes Alkyl steht. Als Alkylierungsmittel verwendet man fUr diesen Verfahrensaspekt beispielsweise Methyljodid, Dimethylsulfat, Allylbromid, Cyclopropylmethylbromid, 2-Bromäthanol, Chlordimethyläther, Diäthylaminoäthylchlorid und dgl.

Die Einführung des Substituenten -CH₂-X erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen oberhalb oder unterhalb der Raumtemperatur, vorzugsweise zwischen etwa 0° und 30°. Man kann beispielsweise so vorgehen, dass man die Verbindung der Formel I-A in der berechneten Menge einer alkoholischen Alkalimetallalkoxidlösung aufnimmt, z.B. in me^hanolischer Natriummethoxidlösung, hierauf das Lösungsmittel abdampft, das zurückbleibende Alkalimetallsalz der Verbindung der Formel I-A in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel aufnimmt, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und hierauf das dem einzuführenden Substituenten entsprechende Alkylierungsmittel zugibt. Die Herstellung des Alkalimetallsalzes der Verbindung ' der Formel I-A und dessen Umsetzung mit dem Alkylierungsmittel können aber - wie erwähnt - auch ohne Isolierung des zunächst hergestellten Salzes erfolgen. Hierbei kann man beispielsweise so vorgehen, dass man die Verbindung der Formel I-A in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Alkalimetallalkoxid oder einem Alkalimetallhydrid behandelt und hierauf das Alkylierungemittel zugibt; als Lösungsmittel eignen sich, für diese AusfUhrungsform beispielsweise Dimethyl-

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formamid, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dgl., wobei Dimethylformamid das bevorzugte Lösungsmittel ist.

Verbindungen der Formel I können durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze übergeführt werden, wobei insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze von Bedeutung sind. Beispiele von Säuren, welche pharmazeutisch verwendbare Salze bilden sind Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Methan-, Benzol- und p-Toluolsulfonsäure usw. Verbindungen der Formel I, worin Rp Wasserstoff bedeutet, können überdies in Alkalimetallsalze übergeführt werden, beispielsweise in Natriumsalze.

Die Herstellung der Ausgangsprodukte der Formel II und III ist in dem nachfolgenden Reaktionsschema zusammen gefasst, in welchem R^, R, und X die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen.

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CVl

CVl

M	ι	O
I	O	Il
cvj	O	I' t O pi
8-	A	7
	\
	J-

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Ein Nitril der Formel V (welches z.B. aus dem entsprechenden Anilinderivat durch Sandmeyer-Reaktion zugänglich ist) wird durch Behandlung mit Acetonitril und Natrium (z.B. in kochendem Benzol) in eine Verbindung der Formel VI übergeführt, welche bei der Hydrolyse (z. B. mittels konzentrierter Salzsäure) ein Phenacylcyanid der Formel VII liefert. Man kann das Nitril der Formel V auch durch eine Grignardreaktion (z.B. mit Methylmagnesiumbromid) und anschliessende Hydrolyse in ein Methylketon der Formel VIII überführen, dieses in der Methylgruppe bromieren (z.B. mittels Brom in Chloroform in Gegenwart einer Spur Aluminiumchlorid) und die erhaltene Verbindung der Formel IX in das Phenacylcyanid der Formel VII überführen, z.B. durch Erwärmen in einer wässrig-alkoholischen Kaliumcyanidlösung. Schliesslich kann ein Phenacylbromid der Formel IX auch aus einem Säurechlorid der Formel X (z.B. mittels Diazomethan und Bromwasserstoff) hergestellt und dann - wie oben erwähnt - in ein Phenacylcyanid der Formel VII übergeführt werden.

Die Herstellung des Aminoketone der Formel XI erfolgt durch Umsetzung des Phenacylcyanids der Formel VII mit oc-Mereaptoaeetaldehyd, welcher in fester Form dimer als 2,5-Dihydroxy-l,4-dithian vorliegt. Diese Reaktion erfolgt in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z.B. eines niederen Alkanols, wie Aethanol, von Dimethylformamid oder eines cyclischen Aethers, wie Dioxan) und einer Base (z.B. eines Amins, wie Triäthylamin, Piperidin usw.) bei erhöhten Temperaturen (z.B. bei 50-60°).

Verbindungen der Formel XII lassen sich dadurch herstellen, dass man ein Aminoketon der Formel XI nach an sich bekannten Methoden chloracetyliert, beispielsweise mittels Chloracetylchlorid in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Dioxan, und einer Base, wie Kaliumcarbonat.

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Verbindungen der Formel XIII erhält man, indem man eine Verbindung der Formel XII in 4-Stellung des Thiophenrings entsprechend substituiert, d.h. halogeniert bzw. nitriert, wobei man in Analogie zu den weiter oben beschriebenen Methoden vorgehen kann.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formeln XIV und XV wird in einer entsprechenden Chloracetylverbindung, d.h. einer Verbindung der Formel XII bzw. XIII das Chloratom in der Seitenkette gegen ein Jodatom ausgetauscht, beispielsweise durch Erhitzen mit Natriumjodid in Aceton (Finkeistein-Reaktion).

Verbindungen der Formeln III-A und XVI können dadurch hergestellt werden, dass man In einer entsprechenden Jodacetylverbindung, d.h. einer Verbindung der Formel XV bzw. XIV das Jodatom in der Seitenkette durch eine Aminogruppe ersetzt, was beispielsweise in flüssigem Ammoniak oder in einem Gemisch eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, und flüssigem oder konzentriertem wässrigem Ammoniak erfolgen kann und je nach den Reaktionsbedingungen mehrere Stunden bis einige Tage dauert.

Verbindungen der Formel H-A können durch Cyclisation der Aminoverbindungen der Formel XVI erhalten und durch entsprechende Substitution am 1-ständigen Stickstoffatom in Verbindungen der Formel H-B übergeführt werden, wobei man · in Analogie zu den weiter oben beschriebenen Methoden vorgehen kann.

Verbindungen der Formel H-B könen aus den Aminoketonen der Formel XI auch wie folgt hergestellt werden: Man acetyliert, führt in die erhaltene Verbindung der Formel XVII den Substltuenten -CHpX ein, beispielsweise in Analogie zu den weiter

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oben beschriebenen Methoden zur Substitution von Verbindungen der Formel I-A, und entfernt in der erhaltenen Verbindung der Formel XVIII die Acetylgruppe, z.B. durch saure Hydrolyse. In die erhaltene Verbindung wird nun ein Carbobenzoxyglycinrest eingeführt, z.B* mittels Oarbobenzoxyglycinchlorid in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, und von der erhaltenen Verbindung der Formel XIX wird hierauf die Carbobenzoxygruppe abgespalten, z.B. durch Behandlung mit Bromwasserstoff in Eisessig, wobei eine Verbindung der Formel XX entsteht, welche jedoch meist nicht gefasst werden kann, sondern spontan zur entsprechenden Verbindung der Formel H-B cyclisiert.

Falls das Symbol X in der Bedeutung Hydroxymethyl vorliegt, kann es notwendig sein, die Hydroxygruppe durch eine Schutzgruppe vorübergehend zu schützen und auf einer geeigneten Synthesestufe die Schutzgruppe wieder abzuspalten.

Zu Verbindungen der Formel IH-B kann man gelangen, indem man auf einer geeigneten Stufe der soeben beschriebenen Synthese eine Halogenierung bzw. Nitrierung vornimmt.

Die Verbindungen der Formel II, HI, XI bis XVI und XX werden ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze können als Muskelrelaxantien und Sedativa (Tranquilizer) verwendet werden. So zeigt beispielsweise die Verbindung 7-0hlor-5-(o-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno|.2,3-e1Llf4]diazepin-2-on im Versuch am Rotierstab (Maus) eine HD_Kn von 20 mg/kg p.o., beim Antipentetrazoltest (Maus) eine APR_{Q n} von 14 mg/kg p.o. und bei der Prüfung auf akute Toxizität (Maus) eine LD™ von mehr als 5000 mg/kg p.o. In ähnlicher Weise zeigt die Verbindung 7-Ghlor-l,3-dlhydro-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno[2,3-e][l,4]-

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diazepin-2-on im Versuch am Rotierstab (Maus) eine HD,-,, von 5,7 mg/kg p.o., beim Antipentetrazoltest (Maus) eine APR_{2 Q} von 3,3 mg/kg p.o. und bei der Prüfung auf akute Toxizitat (Maus) eine LD₁-Q von mehr als 5000 mg/kg p.o. Die oben genannten Versuche wurden nach allgemein bekannten Standardmethoden durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren r.äureaddl ti on.^r;:;al ze können nach allgemein bekannten Verfahren zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, beispielsweise zu Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen usw. Ausser gebräuchlichen, pharmakologisch indifferenten Trägermaterialien, wie z.B. Milchzucker, Stärke, Talk, Magnesiumstearat, Wasser, pflanzlichen Oelen, Polyalkylenglykolen und dgl. können diese Präparate auch Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer oder noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Notwendigenfalls können die erwähnten Zubereitungen sterilisiert oder anderen in der pharmazeutischen Industrie gebräuchlichen Operationen unterzogen werden.

Eine geeignete pharmazeutische Dosierungseinheit kann etwa 1 bis 500 mg einer Verbindung gemäss vorliegender Erfindung enthalten. Geeignete Tagesdosen zur oralen Verabreichung an Säugetiere liegen im Bereich von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 300 mg/kg; für parenterale Verabreichung an Säugetiere beträgt eine geeignete Tagesdosis etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg. Diese Dosen sind jedoch lediglich im Sinne von Beispielen aufzufassen; die spezifische Dosierung muss in jedem Falle den individuellen Bedürfnissen angepasst werden.

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Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Man löst 5 g (0,0l8l Mol) 5-(o-Chlorphenyi)-l,3-dihydro-2H-thienol2,3-e][l,4]diazepin-2-on unter Rühren in 20 ml Eisessig und lässt 3 ml Sulfurylchlorid zutropfen. Dann wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit der berechneten Menge Natriunibikarbonat neutralisiert, worauf das ausfallende Produkt abgesaugt und mit Wasser und Methylenchlorid gewaschen wird. Nach Kristallisation aus Aethanol erhält man 7-Chlor-5-(o-ehlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e](l,4]diazepin-2-on in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 237° (unter Zersetzung).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a) In einem 1 Liter-Dreihalskolben mit Rührer und Tropftrichter werden 112 g (0,62 Mol) o-ChlorphenacyIcyanid und 47,3 g (0,62 Mol) 2,5-Dihydroxy-l,4-dithian in 600 ml absolutem Aethanol suspendiert und auf 35° erwärmt. Dann gibt man langsam 33 ml Triäthylamin zu, erwärmt auf 55° und hält das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei dieser Temperatur. Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch in 6 1 Wasser und schüttelt mit Methylenchlorid aus. Die organische Phase wird zweimal mit verdünnter Salzsäure, einmal mit Wasser, zweimal mit verdünnter Natronlauge und wiederum zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und zur Kristallisation gebracht. Das gelbliche 2-Amino-3-(o-chlorbenzoyl)thiophen kristallisiert aus Aethanol unter Zusatz von Aktivkohle; Schmelzpunkt 139-l4l°.

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b) In einer Lösung von 100 g (0,42 Mol) 2-Amino-^v-(o-chlorbenzoyl)-thiophen in 500 ml absolutem Dioxan werden 100 g wasserfreies Kaliumkarbonat suspendiert. Unter starkem RUhren werden in einer Portion 120 ml Chloracetylchlorid zugegeben, worauf die Temperatur ansteigt. Man lässt während 2 Stunden rühren, gienst die erkaltete Reaktionsmischung in eine Lösung v.on 150 g Kaliumkarbonat in 4 1 Wasser und rührt während weiterer 2 Stunden . Der ausgeschiedene gelbe Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und bei 50° im Vakuum getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Aethanol erhält man 2-Chloracetylamino-3-(o-chlorbenzoyl)thiophen in Form gelblicher Kristalle vom Schmelzpunkt

c) 127,8 g (0,4 Mol) 2-Chloracetylamino-3-(o-chlorbenzoyl) thiophen und 67,5 g Natriumjodid werden 1 Stunde in Aceton unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann im Vakuum eingedampft, worauf der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt wird. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, Über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und zur Kristallisation gebracht. Man erhält gelblich gefärbtes 5-(o-Chlorbenzyol)-2-jodacetylaminothiophen welches nach Kristallisieren aus Aethanol bei 89-92° schmilzt.

d) Man löst 25 g (0,061 Mol) ."5-(o-Chlorbenzoyl)-2-jodacetylaminothiophen in 300 ml Methylenchlorid, kühlt auf -50° und gibt 265 ml, flüssiges Ammoniak zu. Man rührt während 5 Stunden bei -27°C unter Rückfluss und saugt dann · das Ammoniak mittels einer Wasserstrahlpumpe ab, worauf die verbleibende organische Lösung mit Wasser ausgeschüttelt, Über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt, mit Aether versetzt und ni'-.-hrrrial:; mit O,¹ normaler Salzsäure ausgeschüttelt wird. Die salzsaure Phase wird mit Natriumbikarbonat neutralisiert und mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt; die Methylenchloridphase wird getrocknet, eingedampft und zur Kristallisation gebracht. Man erhält hellgelbes 2-Amino-

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acetylamino-jj-(o-chlorbenzoyl)thiophen vom Schmelzpunkt I58-I6O⁰.

e) Man löst I06 g (O,j56 MoI) 2-Aminoacetylamino-3-(ochlorbenzoyl)thiophen· in 2,5 1 absolutem Aethanol, gibt 6,5 ml Ameisensäure zu und erhitzt das Gemisch 20 Stunden unter RUckfluss. Nach Zusatz von Aktivkohle wird noch weitere 10 Minuten gekocht, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wird mit Methylenchlorid gekocht, wobei die Nebenprodukte in Lösung gehen und 5-(o-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno[2,^-el[l,41diazepin-2-on als chromatographisch reines, weisses Produkt ungelöst zurückbleibt. Die Mutterlauge wird eingeengt und zur Kristallisation gebracht, wobei eine weitere Portion des Produkts isoliert wird. Schmelzpunkt 222,5-224,5° (nach Umkristallisieren aus Aethanol).

Beispiel 2

Man löst 0,07?5 g (0,0025 Mol) 'j-(o-Chlorphenyl) -1, V dihydro-l-methyl-2H-thieno[2,'5-e] [l,4]diazepin-2-on in 20 ml absolutem Chloroform und lässt 0,5 ml Sulfurylchlorid in 75 ml absolutem Chloroform zutropfen. Das Gemisch wird zunächst eine halbe Stunde in der Kälte gertihrt, anschliessend 10 Minuten unter RUckfluss erhitzt und daraufhin mit Natriumbicarbonat geschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das anfallende OeI kann mit Hilfe von Aether zur Kristallisation gebracht werden. Nach Umkristallisieren aus Cyclohexari erhält man 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-l,>dihydro-l-methyl-2H-thieno[2,3-e1[1,41 diazepines on in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 8^-85°·

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:

Man löst 5 g (0,018 Mol) 5-(o-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thienol2,j5-e] [l,4]diazepin-2-on in 18,8 ml 1 η methanolischer

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Natriummelhylat-Lösung, dampt im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 29, 3 ml absolutem Dimethylformamid auf und versetzt mit 2,64 g Methyljodid wobei unter leichter Erwärmung eine klare Lösung entsteht. Nach zweistündigem Stehen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid mehrmals ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mehrmals mit 0,5 η Natronlauge ausgeschüttelt, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Versetzen mit etwasAether wird der Rückstand zum Kristallisieren gebracht. Durch Umkristallisieren aus Cyclohexan/Aethanol erhält man 5-(o-Chlorphenyl)-l,>dihydro-l-methyl-2H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-on in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 112-114°.

Beispiel 3

Man löst 1 g 5-(o-Chlorphenyl)-l,5-dihydro-2H-thieno-(2,3-e](l,4]diazepin-2-on in 30 ml heissem abs. Chloroform, lässt unter Rühren und unter Sieden am Rückfluss 0,66 g Brom, gelöst in 30 ml Chloroform, zutropfen und kocht nach beendeter Zugabe noch 15 Minuten unter Rückfluss. Danach wird das Gemisch mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Natriumthiosulfat neutral geschüttelt, worauf die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft wird. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert, wobei man 7-Brom-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e1-[l,4]diazepin-2-on vom Schmelzpunkt 248° (Zersetzung) erhält.

Beispiel 4

0,5 g 5-(o-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno[2,3-el-[l,4]diazepln-2-on werden in 15 ml absolutem Chloroform gelöst. Unter Rühren werden nun bei Raumtemperatur wechselweise -in kleinen Portionen insgesamt 0,33 g gelbes Quecksilberoxid und 0,49 g Jod zugegeben, worauf man noch 10 Minuten rührt,

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dann vom Quecksilberoxid absaugt und mit heissem Chloroform nachwäscht. Die Chloroformphase wird mit einer Lösung von Natriumbicarbonat und Natriumthiosulfat neutral geschüttelt, getrocknetund eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Dioxan umkristallisiert, wobei man 5-(o-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-7-jod-2H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-on vom Schmelzpunkt 214-216° erhält.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 36 ml Sulfurylchlorid in 120 ml Eisessig werden bei Raumtemperatur unter Rühren 11,9 g 5-(o-Fluor phenyl) -1,3-dihydro-2H-thieno [ 2,3-e 1(1,4] diazepin-2-on-, gelöst in 120 ml Eisessig zugetropft. Man rührt noch eine halbe Stunde, destilliert danach den Eisessig im Vakuum bei 25° ab und neutralisiert den Rückstand mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Das erhaltene braune Pulver wird mit Methylenchiorid ausgekocht und aus Aethanol umkristallisiert, wobei man 7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno{ 2,3-e][1,4]diazepin-2-on vom Schmelzpunkt 256-259° erhält.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a) 10,9 g Natrium werden in I80 ml siedendem absolutem Xylol mittels eines Hershbergrührers fein verteilt. Nach dem Abkühlen ersetzt man das Xylol durch 300 ml absolutes Benzol, erhitzt zum Sieden und tropft eine Mischung von 27,6 g o-Fluorbenzönitril, 20,5 g Acetonitril und 120 ml absolutem Benzol so rasch zu, dass die Lösung ohne weiteres Erhitzen am Sieden bleibt. Danach wird 4 Stunden am Rückfluss gekocht und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der hellbraune Niederschlag wird abfiltriert, mit absolutem Benzol gewaschen und in 300 ml Aether eingerührt. Hierzu gibt man solange

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langsam Wasser zu, bis sich der Niederschlag löst und sich eine wässrige Phase bildet. Die ätherische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand wird durch Destillation bei 0,3 mm Hg und 135° o-Fluorbenzoacetodinitril isoliert.

b) 22,6 g o-Fluorbenzoacetodinitril werden unter Schütteln und Kühlen in 70 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Der nach einigen Minuten gebildete weisse Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Als Rückstand verbleibt o-Fluorphenacylcyanid vom Schmelzpunkt 5^°· Durch Verdünnen des salzsauren Filtrates und Ausschütteln mit Methylenchlorü wird eine weitere Portion o-Fluorphenacylcyanid erhalten.

c) Man löst 20,9 g o-Fluorphenacylcyanid in 53 ml absolutem Aethanol und rührt in diese Lösung 9>7 g 2,5-Dihydroxy-l,4-dithian ein. Unter fortgesetztem Rühren werden 5,3 ml Triäthylamin so rasch zugetropft, dass die Temperatur nicht über 50° steigt. Dann wird während weiteren 15 Stunden bei 50° gerührt. Die Lösung wird abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit Aktivkohle gerührt, filtriert und in der vierfachen Menge In Salzsäure und Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit In Salzsäure, dann mit Wasser, zweimal mit In Natronlauge und wieder mit Wasser (enthaltend wenig Essigsäure) neutral gewaschen.-Die organische Lösung wird eingedampft, worauf der Rückstand mit möglichst wenig Methylenchlorid digeriert wird. Man erhält 2-Amino-3-(o-fluorbenzoyl)thiophen in Form von hellgelben Kristallen, welche nach Umkristallisieren aus Benzol bei 144-146° schmelzen.

d) Man löst 16,7 g 2-Amino-3-(o-fluorbenzoyl)thiophen in 85 ml absolutem Dioxan, rührt 15 g wasserfreies Kaliumcarbonat

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ein und gibt in einer Portion 26 ml Chloracetylchlorid zu. Die Mischung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach in eine Lösung von 30 g Kaliumcarbonat in 850 ml Wasser gegossen. Das ausgeschiedene OeI wird zur Kristallisation gebracht; der Niederschlag wird abfiltriert, in Methylenchlorid gelöst und mit Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2-Chloracetylamino-3-(o-fluorbenzoyl)thiophen, welches für die weitere Umsetzung als Rohprodukt verwendet werden kann. Die farblosen Kristalle schmelzen nach Umkristallisieren aus Aethanol bei .94-96°.

e) 22,1 g 2~Chloracetylamino-3-(o-fluorbenzoyl)thiophen werden in 220 ml Aceton mit 13,3 g Natriumiodid während einer¹ Stunde am Rückfluss gekocht. Man dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser, enthaltend etwas Natriumthiosulfat, trennt die organische Phase ab und dampft sie ein. Das erhaltene 3-(o-Fluorbenzoyl)-2-jodacetylaminothiophen kann als Rohprodukt in die nächste Stufe eingesetzt werden; der Schmelzpunkt beträgt nach Umkristallisieren aus Aethanol 149-151°·

f) Man löst 28,2 g 3-(o-Fluorbenzoyl)-2-jodacetylaminothiophen in 280 ml Methylenchlorid, überschichtet die Lösung mit 280 ml konzentriertem, wässrigem Ammoniak und rührt während zweieinhalb Tagen so langsam, dass sich die beiden Schichten nicht durchmischen. Danach wird die organische Phase neutral gewaschen und mit 0,2 η Salzsäure extrahiert. Man neutralisiert die salzsaure Lösung mit Natriumhydrogencarbonat und extrahiert das in Freiheit gesetzte 2-Aminoacetylamino-3-(o-fluorbenzoyl)thiophen mit Methylenchlorid. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid'schmelzen die farblosen Kristalle bei 128-129°.

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κ) 14,3 & 2-Aminoacetylamino-;5-(o-fluorbenzoyl)-thiophen werden in 286 ml Eisessig während 15 Minuten am Rückfluss gekocht. Man destilliert den Eisessig im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in 0,2n Salzsäure und Benzol auf. Die salzsaure Phase wird mehrmals mit Benzol gewaschen, und mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, worauf der entstandene Niederschlag mit Methylenchlorid ausgeschüttelt wird. Man erhält i)-(o-Fluorphenyl>l,>dihydro-2H-thieno(2,3-e] [1,41-diazepin-2-on vom Schmelzpunkt 196-199° (nach Umkristallisieren aus Aethanol).

Beispiel 6

Eine Lösung von 1,72 g 5-(2,6-Difluorphenyl)-l,^v,-dihydro-2H-thieno[2,>e][l,4]diazepin-2-on in 15 ml Eisessig wird bei 20° zu einer Lösung von 4,5 ml Sulfurylchlorid in 15 ml Eisessig zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Die eingeengte Lösung wird mit Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft. Der kristalline; Rindampfrückstand besteht aun rohem 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-l,⁷>-dihydro-2H-thieno-[2,3-e][l,4]diazepin~2-on. Das Produkt kann aus Aethanol umkristallisiert werden, wobei man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 245-247° erhält.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:

a) Man löst 46 g 2¹,6'-Difluoracetophenon in 110 ml absolutem Chloroform, gibt eine Spatelspitze wasserfreies Aluminiumchlorid zu, erwärmt auf 40° und lässt innerhalb einer Stunde eine Lösung von 47 g Brom in 250 ml absolutem Chloroform zutropfen. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch .noch 10 Minuten stehen gelassen und dann im Vakuum eingedampft.

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Man löst das zurückbleibende, hellbraune, ölige 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon in 235 ml Aethanol und versetzt unter Rühren mit einer Lösung von 59 g Kaliumcyanid in 18O ml Wasser. Die trübe Mischung wird auf 50° erwärmt und eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Die nun klare Lösung wird mit etwa 1 Liter Wasser versetzt, mit Aktivkohle gerührt und filtriert. Das Filtrat wird, nachdem es noch einmal mit etwas Aktivkohle gerührt und filtriert worden ist, mit cone. Salzsäure angesäuert, wobei 2^!,ö'-Difluorphenacylcyanid mit dem Schmelzpunkt 54-55° ausfällt. Umkristallisieren aus Aether erhöht den-Schmelzpunkt nicht. Durch Ausäthern der wässrig-sauren Phase kann noch eine weitere Portion 2¹,6'-Difluorphenacylcyanid gewonnen werden.

b) Man löst 34 g 2',6'-Difluorphenacylcyanid in 80 ml Dimethylformamid, versetzt mit 14,5 g 2,5-Dihydroxy-l,4-dithian und gibt 9*5 ml Triäthylamin zu, wobei die Temperatur leicht ansteigt und das 2,5-Dihydroxy-l,4-dithian langsam in Lösung geht. Die Reaktlonsmisehung wird 20 Stunden bei 50° gerührt und dann in 1,5 Liter Wasser gegosserii worauf mit Aether ausgeschüttelt wird. Die organische Phase wird mehrmals mit 2n Salzsäure und dann mit 2n Natronlauge ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand besteht aus 2-Amino-3-(2,6-difluorbenzoyl)-thiophen. Dieses Produkt kann ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden. Aus Aethanol umkristallisiert, schmilzt die Substanz bei 130-133°.

c) Man löst 24 g rohes 2-Amino-3-(2,6-difluorbenzoyl)-thiophen in 120 ml absolutem Dioxan,versetzt mit 24 g wasserfreiem Kaliumcarbonat md gibt 29 ml Chloracetylchlorid zu. Die Mischung wird 3 Stunden bei 50° gerührt, dann gekühlt, in 1 Liter 4^-ige Kaliumcarbonatlösung gegossen und 1 Stunde gerührt. Das kristallin ausfallende 2-Chloracetylamino-3-(2,6-dlfluorbenzoyl)thiophen wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen

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und aus Aethanol umkristallisiert; Schmelzpunkt l43-l44°.

d) 27 g 2-Chloracetylamino-3-(2,6-difluorbenzoyl)-thiophen werden in 300 ml absolutem Aceton mit 14 g Natriumjodid 1 Stunde rlickflussgekocht. Dann dampft man im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit Wasser und Methylenchlorid auf und schüttelt mit etwas Natriumthiosulfat, worauf die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft wird. Der aus 3-(2,6-Difluorbenzoyl)-2-jodacetylaminothiophen bestehende Rückstand kann ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden. Nach Umkristallisieren aus Aethanol beträgt der Schmelzpunkt 157-159°.

e) 26 g rohes 3-(2,6-Difluorbenzoyl)-2-jodacetylaminothiophen werden unter Rühren in 500 ml flüssigem Ammoniak eingetragen. Man hält 5 Stunden am Rückfluss, dampft dann im Vakuum zur Trockene ein und nimmt den Rückstand mit Methylenchlorid und Wasser auf. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 0,2n Salzsäure geschüttelt und dann mit soviel Aether versetzt, dass die organische Phase über die wässrige Phase zu liegen kommt, worauf die wässrige Phase abgetrennt wird. Man schüttelt die organische Phase noch mehrmals mit 0,2n Salzsäure, neutralisiert die vereinigten salzsauren wässrigen Phasen mit Natriumbicarbonat und schüttelt das ausfallende 2-Aminoacetylamino-j5-(2,6-difluorbenzoyl)thiophen mit Methylenchlorid aus, worauf die Methylenchloridlösung getrocknet und eingedampft wird. Das Produkt kann ohne weitere Reinigung in.die nächste Stufe eingesetzt werden. Nach Umkristallisieren aus Methanol beträgt der Schmelzpunkt l45-l48°.

f) Eine Lösung von 3,8 g 2-Ar.iinoacet.ylaiT]ino-3-(2,6-difluorbenzoy l)thiophen in 76 ml Isobuttersäure wird 3 Minuten am Rückfluss gekocht, dann gekühlt und in Natriumbicarbonat-Itfsung gegosaeri, worauf die Mischung mit Methylenchlorid ausgeschüttelt wird. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, mit 2N Salzsäure geschüttelt und mit soviel Aether versetzt, dass

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die organische Phase über die wässrige Phase zu liegen kommt, worauf man die salzsaure wässrige Phase abtrennt, die organische Phase noch mehrmals mit 2n Salzsäure ausschüttelt und die vereinigten salzsauren wässrigen Phasen mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Das ausfallende 5-(2,6-Difluorpheny1)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-on wird mit viel Methylenchlorid extrahiert, worauf die Methylenchloridlösung getrocknet und eingeengt wird. Die nun ausfallenden Kristalle werden filtriert und mit Methylenchlorid gewaschen; Schmelzpunkt 235-237°.

Beispiel 7

Man löst 19,5 g l,3-Dihydro-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-on unter Erhitzen in 220 ml lOO&Lgem Eisessig , kühlt ab und lässt die Lösung innerhalb einer Stunde zu einer Lösung von 16 ml Sulfurylchlorid in 170 ml lOO^igem Eisessig zutropfen, wobei die Temperatur zwischen 15 und 20° gehalten wird. Nach einer weiteren Stunde Rühren wird im Vakuum eingedampft, wobei die Heizbadtemperatur 35° nicht überschreiten soll. Der Rückstand wird mit 1,3 1 Methylenchlorid und 500 ml einer mit 3 ml konz. Ammoniak versetzten 5#igen Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen, worauf die Mischung geschüttelt und die organische Phase abgetrennt, noch einmal mit 500 ml einer 3 nil konz. Ammoniak enthaltenden Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet, auf 100 ml eingedampft und im Eiskasten der Kristallisation überlassen wird. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit wenig eiskaltem Methylenchlorid digeriert, abfiltriert und getrocknet. Man erhält so dünnschichtchromatographisch (Kieselgel/Aether) reines 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-on vom Schmelzpunkt 253-254°.

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Daa Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:

a) Man löst 81 g o-Nitroacetophenon in 200 ml abs. Chloroform, gibt eine Spatelspitze wasserfreies Aluminiumchlorid zu und lässt bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 101 g Brom in 200 ml abs. Chloroform zutropfen, wobei nach kurzer Zeit Entfärbung und Bromwasserstoffentwicklung eintreten. Nach 1/2 Stunde ist die Zugabe beendet, worauf noch 15 Minuten auf 50° erwärmt und dann im Wasserstrahlpumpenvakuum zur Trockene eingedampft wird. Das zunächst ölige o-Nitrophenacylbromid wird im selben Gefäss mit 380 ml 96^igem Aethanol versetzt, wobei es auskristallisiert. Man erwärmt auf 40-50°, wobei Lösung eintritt, und gibt eine Lösung von 102 g Kaliumcyanid in 365 ml Wasser so zu, dass die Temperatur 60° nicht überschreitet. Nach weiteren 1 1/2 Stunden Rühren bei 50° (wobei manchmal ein Niederschlag ausfällt, der im weiteren Verlauf wieder in Lösung geht) verdünnt man mit 2 1 Wasser ,rührt 50 g Aktivkohle ein, saugt ab und wiederholt den Vorgang mit noch einmal 50 g Aktivkohle. Das nun gelb bis braungelbe Filtrat wird mit konz. HCl auf pH 2 angesäuert, worauf das ausfallende gelb bis braungelbe kristalline o-Nitrophenacylcyanid abgesaugt und zweimal mit Wasser und zweimal mit wenig eiskaltem Aethanol gewaschen wird. Das so erhaltene Produkt ist nach dem Trocknen für den weiteren Einsatz rein genug. Der Schmelzpunkt liegt bei 101-103°.

b) Man löst 198 g o-Nitrophenacylcyanid in 400 ml abs. Dioxan, suspendiert darin 79,2 g 2,5-Dihydroxy-l,4-dithian und lässt im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren 70 ml Triäthylamin zutropfen, wobei die Temperatur um 20° steigt und das 2,5-Dihydroxy-l,4-dithian langsam in Lösung geht. Sobald die Temperatur wieder zu sinken beginnt, wird eine halbe Stunde am Rückfluss gekocht, worauf die Reaktionsmischung im Wasserstrahlpumpenvakuum eingedampft wird. Man

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löst den öligen Rückstand in 2 1 Methylenchlorid und schüttelt die Lösung zweimal mit je 1 1 2n Salzsäure und dreimal mit je 1 1 2n Natronlauge aus. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird, falls er nicht von selbst kristallisiert, mit ca. 20 ml Methylenchlorid versetzt, mit Impfkristallen angerieben und so zur Kristallisation gebracht. Der Kristallkuchen wird auf -30° abgekühlt, möglichst abgesaugt,einmal mit wenig -30° kaltem Methylenchlorid digeriert und nochmals abgesaugt. Das so erhaltene 2-Amino-3-(o-nitrobenzoyl)thiophen ist für den weiteren Einsatz rein genug. Smp. 114-116°.

c) Man löst 150 g 2-Amino-3-(o-nitrobenzoyl)thiophen in 700 ml abs. Dioxan, versetzt mit 150 g geglühtem Kaliumcarbonat und lässt unter Rühren während 30 Minuten 181 ml Chloracetylchlorid zutropfen, wobei die Temperatur 60° nicht überschreiten soll. Nach beendeter Zugabe wird noch 2 Stunden gerührt und dann unter starkem Rühren langsam in 4 1 lO^ige Kaliumcarbonatlösung eingegossen. Es wird noch 1/2 Stunde gerührt, worauf das in grösseren kristallinen Brocken ausfallende Produkt abgesaugt, in der Reibschale mit Wasser verrieben und gut mit Waseer gewaschen wird. Das erhaltene 2-Ohloracetylamino-3-(o-nitrobenzoyl)thiophen wird getrocknet und zeigt dann einen Schmelzpunkt von 163-165°. Das Produkt kann ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden.

d) 148 g 2-Chloracetylamino-3-(o-nitrobenzyl)thiophen werden mit 71 g Natriumiodid in .1,5 1 Aceton 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 2 1 Methylenchl.orid und 2 1 konz. wässrigem Ammoniak versetzt und die Mischung in einem geschlossenen Gefäss 48 Stunden so gerührt, dass sich die Schichten nicht durchmischen. Nach beendigter Umsetzung werden die Schichten getrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit 200 ml

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Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit konz. Salzsäure unter starkem Rühren auf pH gebracht, mit 145 ml konz. Salzsäure und 300 ml Wasser versetzt, kräftig durchmischt und im Eiskasten über Nacht der Kristallisation überlassen. Dann werden die Kristalle abfiltriert, mit etwas Methylenchlorid und 0,5 η Salzsäure gewaschen, in 1 1 Methylenchlorid suspendiert und mit 1 1 5# Natriumhydrogencarbonatlösung und 10 ml konz. Ammoniak so lange geschüttelt, bis alles in Lösung gegangen ist. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch einmal mit 200 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt; die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand verbleibt reines 2-Aminoacetylamino-3-(o-nitrobenzoyl)thiophen vom Schmelzpunkt 184-185°.

e) 75 g 2-Aminoacetylamino-3-(o-nitrobenzoyl)thiophen werden in 1,5 1 kochende Iaobuttersäure unter kräftigem Rühren möglichst auf einmal eingetragen und 4 Minuten am Rückfluss gekocht. Dann wird möglichst rasch abgekühlt, vom sich absetzenden Niederschlag abdekandiert und die Lösung im Vakuum eingedampft·. Der Eindampfrückstand und der Niederschlag werden, gegebenenfalls unter Erwärmen, in 800 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutral gewaschen, die organische Phase abgetrennt und d,ie wässrige Phase noch einmal mit 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt, worauf die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und dann sofort mit 30 g Aktivkohle 10 Minuten gerührt werden. Anschlieesend wird vom Natriumsulfat und der Aktivkohle abgesaugt, das Piltrat mit 500 ml 2n Salzsäure geschüttelt und die Mischung zum Auskristallisieren des Hydrochloride über Nacht in den Eiskasten gestellt. Das Hydrochlorid wird .abfiltriert , mit etwas Methylenchlorid und 2n Salzsäure gewaschen, in 800 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 800 ml 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und 10 ml konz.

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Ammoniak so lange geschüttelt, bis alles in Lösung gegangen ist. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige mit 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt, worauf die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft werden. Der Rückstand besteht aus rohem 1,3-Dihydro-5-(o-ni tropheny I)-SH-thieno[ 2,3-e] [ 1,4]diazepin-2-on. Nach Digerieren mit eiskaltem Methylenchlorid erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 2557257°.

Beispiel 8

9,14 g 5-(o-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-[l,4]diazepin-2-on werden bei 0° in 45 ml kona. Schwefelsäure eingerührt. Dann kühlt man auf -10° ab und lässt innerhalb von 25 Minuten eine Mischung von 2,2 ml Salpetersäure (16,45 n) und 4,7 ml konz. Schwefelsäure zutropfen. Nach weiteren 25 Minuten Rühren zwischen 0° und -5° wird die Reaktionslösung in Eiswasser gegossen und mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert. Der ausfallende Niederschlag wird abfiltriert, mit Aethanol, Wasser und wieder Aethanol mehrmals gewaschen und aus Dioxan umkristallisiert. Man erhält 5-(o-Ghlorphenyl)-1,3-dihydro-7-nitro-2H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-on in Form von feinen gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 269° (Zers.).

Beispiel 9

0,725 g (0,0025 Mol) 5-(o-Chlorphenyl)-l,3-dihydrol-methyl-2H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-on werden bei 0° in 5 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Man kühlt auf -10° und gibt bei dieser Temperatur langsam eine Mischung von 0,167 ml konzentrierter Salpetersäure (D, = 1,42) und 0,265 ml konzentrierter Schwefelsäure zu. Das Gemisch wird weitere 25 Minuten bei -5° bis 0° gerührt und dann in 70 ml Natriumblcarbonatlösung gegossen. Das ausfallende Produkt.

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wird abgesaugt und neutral gewaschen. Man erhält 5-(o-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-l-methyl-7-nitro-2H-thieno[2,3-e][1,4]-diazepin-2-on in Form einea faet reinen gelben Produktes. Durch Umkristallisieren aus Aethanol und Benzol mit Aktivkohle erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 162-165°.

Beispiel 10

1,5g 7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e][l,4]diazepin-2-on werden in 5>5 ml 1 η methanolischer Natriummethylatlösung unter Schütteln in der Kälte gelöst, worauf das Methanol im Vakuum bei Raumtemperatur abdestilliert und der Rückstand in 5,5 ml Dimethylformamid aufgenommen wird. Hierauf gibt man 0,38 ml Methyljodid zu, schüttelt bis zur vollständigen Lösung, lässt 1 Stunde stehen, destilliert das Dimethylformamid im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid und 2n Natronlauge auf. Die organische Phase wird mit 2n Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man kocht den Rückstand in Cyclohexan mit Aktivkohle, filtriert und dampft ein, wobei man 7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-1,3-dihydro-l-methyl-2H-thieno-[2,3-e][1,4]diazepin-2-on vom Schmelzpunkt 97-98° erhält.

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 4 ml Sulfurylchlorid in 10 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur und unter Rühren eine Lösung von 1,1 g 5-(o-Pluorphenyl)-1,3-dihydro-l-methyl-2H-thieno[2,3-e][ 1,4]■ diazepin-2-on in 10 ml Eisessig zugetropft. Man rührt noch eine halbe Stunde und destilliert danach den Eisessig im Vakuum bei 25° ab. Der Rückstand wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, worauf der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet wird. Zur Reinigung löst man das Produkt in Cyclohexan, kocht mit Aktivkohle, filtriert und dampft ein. Man erhält 7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-

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l-methyl-2H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-on, welches zur weiteren Reinigung aus Cyclohexan umkristallisiert wird und dann bei 97-98° schmilzt.

Das Auagangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:

Man löst 5,2 g 5-(o-Fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e][l,4]diazepin-2-on in 21 ml 1 η methanolischer Natriumraethylatlösung, destilliert das Methanol bei Raumtemperatur ab und trocknet den Rückstand am Vakuum. Hierauf löst man das Produkt in 21 ml Dimethylformamid, setzt 1,5 ml Methyljodid zu und lässt 1 Stunde stehen. Das Dimethylformamid wird im Vakuum abdestilliert, worauf der Rückstand in Methylenchlorid und 2n Natronlauge aufgenommen wird. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 2n Natronlauge und Wasser gewaschen, mit der fünffachen Menge Benzol verdünnt und mit 2n Salzsäure ausgeschüttelt. Die salzsaure Phase wird abgetrennt und mit Natriumbicarbonat neutralisiert, worauf der Niederschlag mit Benzol ausgeschüttelt und die benzolische Lösung durch eine Säule mit Kieselgel filtriert und dann eingedampft wird. Das erhaltene 5-(o-Fluorphenyl)-l,3-dihy&ro-2H-thieno-[2,3-e][l,4]diazepin-2-on wird zur Reinigung aus öyclohexan umkristallisiert und schmilzt dann bei 113-116°.

Beispiel 12

2,4 g 5-(o-Pluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e][l,4]-diazepin-2-on werden in 18 ml konz. Schwefelsäure bei einer Temperatur von -5 bis 0° gelöst, worauf ein Gemisch von 0,63 ml 16,45 η Salpetersäure und 1 ml konz. Schwefelsäure bei -10° unter Rühren zugetropft wird. Man rührt noch weitere 30 Minuten bei einer Temperatur >ron -5 bis 0° und giesst dann das Gemisch auf 200 ml Eiswasser. Das ausgeschiedene Sulfat wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung zersetzt, worauf der Niederschlag abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert

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wird. Man erhält 5-(o-Fluorphenyl)-l,]5-dihydro-7-nitro-2H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-on vom Schmelzpunkt 258-259°.

Beispiel 13

1,1g 5-(o-Fluorphenyl)-l,3-dihydro-l-methyl-2H-thieno-[2,3-e][l,4]diazepin-2-on werden in 8 ml konz. Schwefelsäure bei einer Temperatur von -5° bis 0° gelöst und dann "bei—10° unter Rühren tropfenweise mit einem Gemisch von 0,27 ml 16,45 η Salpetersäure und 0,5 ml konz. Schwefelsäure versetzt. Man rührt noch weitere 30 Minuten bei einer Temperatur von -5° bis 0°, giesst dann das Gemisch auf 100 ml Eiswasser, zersetzt das ausgeschiedene Sulfat mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und filtriert den Niederschlag ab. Man erhält 5-(o-Fluorphenyl)~1,5-dihydro-l-methyl-7-nitro-2H-thieno[2,3-e]-[l,4]diazepin-2-on, welches zur Reinigung aus Benzol umkristallisiert wird und dann bei 175-177° schmilzt.

Beispiel 14

1,64 g 5-(o-Pluorphenyl)-l,3-dihydro-7-nitro-2H-thieno-[2,3-e][l,4]diazepin-2-on werden in 6 ml In methanolischer Natriummethylatlösung unter Schütteln in der Kälte gelöst, worauf das Methanol im Vakuum bei Raumtemperatur abdestilliert und der Rückstand in 10 ml Dimethylformamid aufgenommen wird. Hierauf gibt man 0,4 ml Methyljodid zu, schüttelt bis zur vollständigen Lösung, lässt 1 Stunde stehen, destilliert das Dimemethylformamid im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid und 2n Natronlauge auf. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 2n Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol mit Aktivkohle umkristallisiert, wobei man 5-(o-Fluorphenyl)-l,3-dihydro-1-methy1-7-nitro-2H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-on vom Schmelzpunkt 175-177° erhält.

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Beispiel 15

Man löst 0,322 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-on in 0,9 ml 1,22 η methanolischer Natriummethylatlösung, dampft im Vakuum zur Trockene ein und nimmt den Bückstand mit 1,8 ml alas. Dimethylformamid auf. Hierauf versetzt man mit 0,084 ml Methyljodid, wobei leichte Erwärmung eintritt und eine klare Lösung entsteht. Nach zweistündigem Stehen engt man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, versetzt mit Wasser und schüttelt mit Methylenchlorid mehrmals aus. Die organische Phase wird mehrmals mit 0,5 η Natronlauge ausgeschüttelt, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zur Kristallisation gebracht, wobei man 7-Chlor-l,3-dihydro-l~methyl-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-on erhält. Das Produkt kann aus Methanol umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 145-147°.

Beispiel 16

0,3 g 2-Aminoacetylamino-5~chlor-3-(2,6-difluorbenzoyl)-thiophen werden in 1 ml Pivalinsäure 8 Minuten am Rückfluss gekocht. Dann wird die Reaktionsmischung mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit 2n Salzsäure und dann mit soviel Aether versetzt, dass sie oberhalb der wässrigen Phase zu liegen kommt, und mehrmals mit 2n Salzsäure ausgeschüttelt. Die vereinigten wässrigen salzsauren Phasen werden mit Aether gewaschen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert, worauf man das ausfallende Produkt mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase eindampft. Das erhaltene 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-on kann aus Aethanol umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 245-247°.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden: 209849/1216

a) Man löst 3 g 2-Chloracetylamino~3-(2,o-dlfluorbenzoyl)-thiophen in 20 ml abs. Chloroform und versetzt unter Führen mit 2,2 ml Sulfurylchlorid in 10 ml Chloroform. Nach 1 Stunde wird das Gemisch mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutral gewaschen, worauf die organische Phase getrocknet und eingedampft wird. Der kristalline Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert, und man erhält 5-Chlor-2-chloracetylamino-3-(2,6-difluorbenzoyl)thiophen vom Smp. I62-I63⁰.

b) Man löst 1,5 g 5-Chlor-2-chloracetylamino-3-(2,6-difluorbenzoyl)thiophen in 20 ml Aceton, versetzt mit 0,75 g Natriumjodid und kocht 1 Stunde am Rückfluss. Dann dampft man im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit Methylenchlorid-Wasser auf und gibt etwas Natriumthiosulfat zu, worauf die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft wird. Man erhält 5-Chlor-3-(2,6-difluorbenzoyl)-2-jodacetylaminothiophen. Das Produkt kann aus Aethanol umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 143-145°.

c) 1,4 g 5-Chlor-3-(2,6-difluorbenzoyl)-2-jodacetylaminothiophen werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit 60 ml cone. Ammoniak versetzt und 50 Stunden bei Raumtemperatur so gerührt, dass sich die Schichten nicht durchmischen. Dann wird im Scheidetrichter getrennt, worauf die organische Phase mit Wasser gewaschen, mit 2n Salzsäure und soviel Aether versetzt wird, dass sie über die wässrige Phase zu liegen kommt,und dann mehrmals mit 2n Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wässrigen salzsauren Phasen werden mit Aether gewaschen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Das ausfallende Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert worauf die Methylenchloridphase getrocknet und eingedampft wird. Man erhält 2-Aminoacetylamino-5- ' chlor-^v;-(2,0-difluorbenzoyl) thiophen. Dan Produkt kann aus Aether umkrintallisiert werden und schmilzt dann bei 149-

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Beispiel 17

11,12 g 5-(o-Chlorphenyl)-l,3-dlhydro-7-jod-2H-thieno l2,3-e][l,4]diazepin-2-?on werden in 28,4 ml In methanolischer Natriummethy1atlösung gelöst. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand mit 50 ml abs. Dimethylformamid auf und versetzt mit 1,8 ml Methyljodid. Die Lösung erwärmt sich etwas und wird noch 1 Stunde stehengelassen. Dann dampft . man im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit Methylenchlorid und 2n Natronlauge auf, schüttelt die organische Schicht mehrmals mit 2n Natronlauge aus, gibt dann 2n Salzsäure zu und versetzt mit soviel Aether, dass die organische Phase oberhalb der wässrigen Phase zu liegen kommt. Man schüttelt die organische Phase mehrmals mit 2n Salzsäure aus und. neutralisiert die vereinigten salzsauren wässrigen Phasen mit Natriumbicarbonat. Das ausfallende Produkt wird mit Aether extrahiert, worauf der Aetherextrakt getrocknet und eingedampft wird. Das alsbald kristallisierende OeI wird aus Aether umkristallisiert. Man erhält 5-(o-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-7-jod-l-methyl-2H-thieno [2,5-e] [l,4]diazepin-2~on vom Smp. 117-110°.

Beispiel 18 ■ '

Man löst 1,0 g t>-^(2,6-Dilfuorphenyl)-l,/5-dihydro-2H-thienot^, 5-^l U,4]diazepjri-2-on bei 0° in 7 ml cone. Schwefelsäure, kühlt die Lösung auf -10° ab und lässt unter Rühren eine Mischung von 0,24 ml Salpetersäure (D - 1,42) und 0,40 ml cone. Schwefelsäure zutropfen, wobei die Temperatur auf -10° gehalten wird. Nach weiteren 15 Minuten^ Rühren giesst man in Eiswasser, neutralisiert die Lösung mit Natriumbicarbonat und saugt die ausfallenden Kristalle ab. Das erhaltene 5-(2,6-Difluorphenyl)-l,3-dihydro-7-nitro-2H-thieno-[2,jü-e] (l,4]diazepin-2-on kann aus Dioxan umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 268-269°.

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Beispiel 19

1*0 g 5-(2,6-Difluorphenyl)-l,.3-dihydro-l-methyl-2H-thieno[2,j-o j[1,4]di.azepin-Z-ou werden bei 0 in 7 ml cone. Schwefelsäure gelöst. Die Lösung wird auf -10° abgekühlt und unter RUhren tropfenweise mit einer Mischung von O,2j5 ml Salpetersäure (D = 1,42) und 0,37 ml cone. Schwefelsäure versetzt, wobei die Temperatur auf -10° gehalten wird. Nach weiteren I^ Minuten Rühren giesst man in Eiswasser, neutralisiert die Lösung mit Natriumbicarbonat und filtriert die ausfallenden hellen Kristalle ab. Das erhaltene 5-(2,6-Difluorphenyl)-l,3-dlhydro-l-methyl-7-nitro-2H-thieno[2,^-el [1,4jdiazepin-2-on kann aus Dioxan umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 224-22^°.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:

4 g b-(2,6-Difluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e] [1,4]diazepin-2-on werden in 15>3 ml In methanolischer Natriummethylatlösung gelöst, worauf man die Lösung im Vakuum zur . Trockene eindampft, den Rückstand mit 25 ml abs. Dimethylformamid aufnimmt und .2,6 g Methylenjodid zufügt. Die Lösung erwärmt sich, wird 2 Stunden stehengelassen und dann im Vakuum e i ri/^e dampft. Der· Hiickütand wird mit Methy lerichlori d und Ün Natronlauge aufgenommen, worauf die organische Phase abgetrennt und noch mehrmals mit 2n Natronlauge ausgeschüttelt wird. Hierauf wird die Methylerichloridphase mit 2n Salzsäure und dann mit soviel Aether versetzt, dass sie oberhalb der wässrigen Phase zu liegen kommt, und mehrmals mit 2n Salzsäure extrahiert. Die vereinigten salzsauren wässrigen Phasen werden mit Aether gewaschen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Das ausgefallene OeI wird mit Aether extrahiert, worauf der Aetherextrakt getrocknet, über Kieselgel filtriert und eingedampft wird. Das erhaltene 5-(2,6-Difluorphenyl)-1,3-dihydro-lmethyl"-2H-thieno[^ , 5-e] [ I ,'I Jdi a/,epin-i?-on kann au a Aether· umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 99-100°.

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BAD

Beispiel 20

Man löst 0,9g 5-(2,6-Difluorphenyl)-1,3-dihydro-lmethyl-2H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-on in 25 ml abs. Chloroform und lässt unter Rühren 0,8 ml Sulfurylchlorid, gelöst in 10 ml Chloroform, innerhalb von 10 Minuten zutropfen. Die Reaktionslösung wird mit Natriumhydrogencarbonat-LÖsung ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Aether umkristallisiert, und man erhält 7-ChIOr-S-(2,6-difluorphenyl)-1,3~dihydro-l-methyl-2H-thieno-[2,3-e][l,4]diazepin-2-on vom Schmelzpunkt 95-96°.

Beispiel 21

7,7 g l,3-Dihydro-l-methyl-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno-[2,3-e][l,4]diazepin-2-on werden in 180 ml abs. Chloroform gelöst, worauf bei 20° eine Lösung von 10 g SuIf urylch'lorid in 20 ml abs. Chloroform unter Rühren während 20 Minuten zugetropft wird. Nach Zugabe von zwei Dritteln des Sulfurylchlorid beginnt bereits das Hydrochlorid von 7-Chlor-l,3-dihydro-l-methy1-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno-[2,3-e][l,4jdiazepin-2-on auszufallen. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 2 Stunden bei Raumtemperatur und schüttelt dann die Reaktionsmischung mit Natriumbicarbonatlösung neutral, wobei alles in Lösung geht. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird zur Entfernung eines dem Produkt anhaftenden Farbstoffes in 800 ml Methylenchlorid gelöst und über eine 2 cm dicke Säule, die 10 cm hoch mit Kieselgel gefüllt ist, fliessen gelassen, worauf mit 200 ml Methylenchlorid nachgespült und die Lösung im Vakuum eingedampft wird. Das 7-Chlor-l,3-dihydro-l-methy1-5-(o-nitrophenyl ) -2H- thieno[ 2, 3-e][ 1,4] diazepin-2-on kann aus Aether umkristallisiert werden und zeigt dann einen Schmelzpunkt von 145-147°. "

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Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:

a) Man löst 10 g 2-Amino-3-(o-nitrobenzoyl)thiophen

in 50 ml abs. Dioxan, versetzt mit 6 g geglühtem Kaliumcarbonat und lässt unter Rühren 20 ml Acetylchlorid zufHessen. Nach zweistündigem Rühren wird in 750 ml lO^ige Kaliuracarbonatlösung gegossen und das ausfallende Produkt mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, worauf die Lösung getrocknet und eingedampft wird. 2-Acetylamino-3-(o-nitrobenzoyl)thiophen verbleibt als kristalliner Rückstand. Das Produkt kann aus Benzol umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 152-153°.

b) 11,4 g 2-Acetylamino-3-(o-nitrobenzoyl)thiophen werden in 50 ml abs. Dioxan gelöst, worauf unter Rühren 5 ml einer 20$igen NaH-Suspension in Mineralöl zugegeben werden. Nach beendigter Wasserstoffentwicklung werden 5 ml Dimethylsulfat zugegeben und 5 Minuten am Rückfluss gekocht. Hierauf wird in Wasser gegossen und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, mit Aktivkohle gerührt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird mehrmals mit Petroläther gewaschen und mit Aether zur Kristallisation gebracht. Nach Waschen mit Aether und Benzol wird das 2-(N-Acetyl-N-methylamino)-3-(onitrobenzoyl)thiophen aus Benzol umkristallisiert, wobei man ein Produkt vom Schmelzpunkt 134-135° erhält.

c) 2 g 2-(N-Acety1-N-methylamino)-3-(o-nitrobenzoyl)-thiophen werden in 10 ml konz. H₂SO. 10 Minuten am kochenden Wasserbad erhitzt. Dann wird auf 250 g Eis gegossen und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, mit Aktivkohle gerührt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das ölig zurückbleibende 2-Methylamino-3-(o-nitrobenzoyl)thiophen kann mit Aether zur Kristallisation gebracht werden. Der Schmelzpunkt beträgt nach

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Umkristallisieren aus Benzol 123-124°.

d) Man löst 0,80 g 2-Methylamino-3-(o-nitrobenzoyl)thiophen in 20 ml abs. Dioxan, gibt 1,0 g geglühtes Kaliumcarbonat zu und versetzt unter Rühren mit 1,2 g Carbobenzoxyglycinchlorid. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird in 100 ml 5$ige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird 30 Minuten in 5 ml 30#iger Bromwasserstoffsäure in Eisessig bei Raumtemperatur gerührt, in 300 ml 5%ige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mehrmals"mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden mit 0,5 η Salzsäure geschüttelt, worauf man soviel Aether zugibt, dass die organische Phase aufschwimmt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase noch mehrmals mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Die vereinigten salzsauren Phasen werden mit Aether ausgeschüttelt und mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das ausfallende Produkt wird mit Methylenchlorid mehrmals ausgeschüttelt; die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2 ml abs. Aethanol 10 Minuten am Rückfluss gekocht, die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Aether und 0,5 η Salzsäure aufgenommen und die organische Phase noch mehrmals mit 0,5 η Salzsäure ausgeschüttelt. Die vereinigten salzsauren Phasen werden mit Aktivkohle gerührt, filtriert und mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das ausfallende Produkt wird ausgeäthert; die Aetherlösung wird getrocknet, mit Aktivkohle gerührt, filtriert und eingedampft. Der kristalline Rückstand besteht aus l,3-Dihydro-l-methyl-5-(o-nitrophenyl)-2H-thienol_2,3-eJ[l,4]diazepin-2-on. Nach Umkristallisieren aus Aether beträgt der Schmelzpunkt 151°.

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Beispiel 22

Zu einer Lösung von 4,2 ml Sulfurylchlorid in 100 ml Eisessig werden 8 g l,3-Dihydro-5-(o-trifluormethylphenyl)-2H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-on, gelöst in 100 ml Eisessig, bei Raumtemperatur unter Rühren zugetropft. Es wird nooh 4 Stunden gerührt und danach der Eisessig im Vakuum bei 25° abdestiliiert. Der Rückstand wird in 150 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(o-trifluormethylphenyl)-2H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-on vom Schmelzpunkt 278-281°.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:

a) 50 g Natrium werden in 750 ml siedendem abs. Xylol mittels eines Hershbergrührers fein verteilt. Nach Abkühlen wird das Xylol durch 1250 ml abs. Benzol ersetzt, worauf man zum Sieden erhitzt und eine Mischung von 171 g o-Trifluormethylbenzonitril, 90 g Acetonitril und 500 ml abs. Benzol so rasch zutropft, dass die Lösung ohne weiteres Erhitzen am Sieden bleibt. Danach wird 4 Stunden am Rückfluss gekocht und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der schwarze Niederschlag wird abfiltriert, mit abs. Benzol gewaschen und in 125O ml Aether eingerührt. Dann wird so lange langsam Wasser zugegeben, bis sich der Niederschlag löst und sich eine wässrige Phase bildet. Die ätherische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird bei 0,01 mm Hg und 13O⁰ destilliert und das Destillat aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält o-Trifluormethylbenzoacetodinitril vom Schmelzpunkt 71-73°.

b) 70 g o-Trifluormethylbenzoacetodinitril werden unter Schütteln und Kühlen in 350 ml konz. Salzsäure gelöst. Nach

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1/2 Stunde bildet sich ein weisser Niederschlag, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. Durch Verdünnen des salzsauren Filtrates wird noch weiteres Produkt erhalten. Die vereinigten Niederschläge werden getrocknet. Das Produkt ist rein genug für die weitere Verwendung. Nach Umkristallisieren aus Aethanol schmelzen die farblosen Kristalle von o-Trifluormethylphenacylcyanid bei 71-73°.

c) 61,5 g o-Trifluormethylphenacylcyanid werden in 120 ml Dioxan mit 20,4 g 2,5-Dlhydroxy-l,4-dithian und 6 ml Triäthylamin 30 Minuten am Rückfluss gekocht. Das Dioxan wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit mögliehst wenig Methylenchlorid digeriert. Der sehr reine Rückstand besteht aus 2-Amino-3-(o-trifluormethylbenzoyl)thiophen. Der Schmelzpunkt beträgt nach Umkristallisieren aus Benzol 129-131°.

d) Man löst 61 g 2-Amino-3-(o-trifluormethylbenzoyl)-thiophen in 350 ml abs. Dioxan, rührt 68 g wasserfreies Kaliumcarbonat ein und gibt in einer Portion 68. ml Chloracetylchlorid zu. Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und darnach in eine Lösung von 126 g Kaliumcarbonat in 3»5 1 Wasser gegossen. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das rohe 2-Chloracetylamino-3-(otrifluormethylbenzoyl)thiophen ist rein genug für die weitere Umsetzung; nach Umkristallisieren aus Aethanol beträgt der Schmelzpunkt 130-132°.

^e^77,5 g 2-Onloracetylamino-3-(o-trifluormethylbenzoyl)-thiophen werden in 800 ml Aceton mit 40 g Natriumiodid 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser, dem etwas Natriumthiosulfat zugesetzt wurde, ver-

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teilt und die organische Phase abgetrennt und eingedampft. Das als Rohprodukt erhaltene 2-Jodacetylamino-3-(o-trifluormethylbenzoyl) thiophen kann in die nächste Stufe eingesetzt werden. Der Schmelzpunkt beträgt nach Umkristallisieren aus Methanol 102-105°.

f) 95 g 2-Jodacetylamino-3-(o-trifluormethylbenzoyl)-thiophen werden in 950 ml Methylenchlorid gelöst, worauf man die Lösung mit 2 1/2 Liter konz. wässrigem Ammoniak überschichtet und 2 Tage so langsam rührt, dass sich die beiden Schichten nicht durchmischen. Darnach wird die organische Phase neutral gewaschen und das entstandene 2-Aminoacetylamino-3-(o-trifluormethylbenzoyl)thiophen mit 0,2 η Salzsäure extrahiert, wobei sich teilweise ein öliges Hydrochlorid abscheidet. Das ölige Hydrochlorid und die salzsaure Lösung werden mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und das in Freiheit gesetzte 2-Aminoacetylamino-3-(o-trifluormethylbenzoyl)-thiophen mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid schmelzen die farblosen Kristalle bei 178-181°.

g) 61 g 2-Aminoacetylamino-3-(o-trifluormethylbenzoyl)-thiophen werden in 600 ml siedende Plvalinsäure eingetragen und 30 Minuten am Rückfluss gekocht. Dann wird die Pivalinsäure im "Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und durch Schütteln mit einer Natriumbicarbonatlösung neutralisiert.. Das Natriumsalz der Pivalinsäure wird abfiltriert und die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbleibende 1,3-Dihydro-5-(o-trifluormethylphenyl)-2H-thieno-[2,3-e][l,4]diazepin-2-on ist rein genug für die weitere Verarbeitung. Zur Reinigung wird es aus Aethanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 205-207°.

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Beispiel 23

9,7 g l,3-Dihydro-l-methyl-5-(o-trifluoraethylphenyl)-2H-thieno[2,3-e"JLl,4]diazepin-2-on, gelöst in 100 ml Bisessig, werden unter Rühren bei Raumtemperatur zu Äiner Lösung von 8 ml Sulfurylchlorid in 100 ml Eisessig zugetropft. Hierauf wird noch 4 Stunden gerührt und danach der Eisessig im Vakuum bei 25° abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und mit Natriumbicarbonatlb'-sung neutralisiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Oyclohexan mit Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 7-Chlor-1,3-dihydro-l-methyl-5-(o-trifluormethylpheny1)-2H-thieno-L2,3-e][l,4]diazepin-2-on vom Schmelzpunkt 100-102°.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:

15,5 g 1,3-Dihydro-5-(o-trifluormethylphenyl)-2H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-on werden in 55 ml In methanolischer Natriummethylatlösung unter Schütteln in der Kälte gelöst. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 55 ml Dimethylformamid aufgenommen, 3,8 ml Methyljodid zugegeben und bis zur vollständigen Lösung geschüttelt. Nach 1 Stunde wird das Dimethylformamid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Methylenchlorid und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird nochmals mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Die farblosen Kristalle von 1,3-Dihydro-1-raethy1-5-(o-trifluormethylphenyl)-2H-thienoL2,3-e][l,4]diazepin-2-on schmelzen nach Umkristallisieren aus Methanol bei 110-113°.

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Beispiel 24

0,96 g 7-Ghlor-l,3-dihydro-5~(o-nitrophenyl)-2H-thieno-[2,3-e][l,4]diazepin-2-on werden in 3 ml In methanolischer Natriummethylatlösung gelöst, im Vakuum zur Trockene eingedampft, scharf trocken gesaugt und der Rückstand in 4 ml Dimethylformamid aufgenommen. Es werden 0,36 ml Allylbromid zugegeben und der Kolben verschlossen und 5 Minuten gelinde am Wasserbad erwärmt. Hierauf wird das Dimethylformamid im Vakuum abgedampft, das verbleibende OeI mit Aether und 2 η Salzsäure ausgeschüttelt und die vereinigten wässrigen salzsauren Phasen mit Aether gewaschen und mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Das ausfallende OeI wird mehrmals mit 2 η Natronlauge ausgeschüttelt, getrocknet und zur Entfernung eines gelben Farbstoffes über eine Säule (Durchm. 2 cm), die 10 cm hoch mit Kieselgel (0,2 - 0,5 mm) gefüllt ist, fHessen gelassen. Das Eluat wird eingedampft und mit Methanol zur Kristallisation gebracht. Das l-Allyl-7-chlor-l,3-dihydro-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-on wird aus Methanol und Cyclohexan umkristallisiert und zeigt dann einen Schmelzpunkt von 93-95°.

Beispiel 25

1,0 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno-[2,3-e][l,4]diazepin-2-on werden in 3»2 ml 1 η methanolischer Natriummethylatlösung in der Kälte gelöst und das Methanol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 10 ml Dimethylformamid gelöst, 0,43 g Cyclopropylmethylbromid zugegeben und 30 Minuten auf dem kochenden Wasserbad erhitzt. Danach wird das Dimethylformamid im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Aether aufgenommen und die Lösung mit 1 η Natronlauge ausgeschüttelt. Der Aether wird abdestilliert, der Rückstand in 1 η Salzsäure gelöst und die Lösung mit Benzol gewaschen und filtriert. Die salzsaure Phase wird mit

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Natriumbicarbonat neutralisiert und das ölige Produkt in Methylenchlorid aufgenommen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt ein OeI, welches über eine Chromatographiersäule von 30 cm länge und 2 cm Durchmesser mit dem Adsorbens Kieselgel von 0,2-0,5 mm Durchmesser und dem Laufmittelgemisch Benzol + Aether 1:1 chromatographiert wird. Nach dem Eindampfen der Eluate erhält man ein^hellgelbes OeI, welches durch Anreiben mit Methanol zur Kristallisation gebracht werden kann. Das erhaltene 7-Chlor^l-cyclopropylmethy1-1,3-dihydro-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-on kann aus Methanol umkristallisiert werden und zeigt dann einen Schmelzpunkt von 91-93°.

Beispiel 26 "

0,97 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno-[2,3-e][l,4]diazepin-2-on werden in 3»15 ml 1 η methanolischer Natriummethylatlösung in der Kälte gelöst und das Methanol im Vakuum' abdestilliert. Der Rückstand wird in 6 ml Dimethylformamid aufgenommen und mit 0,41 g 2-Bromäthanol versetzt, worauf man 1 Stunde auf dem kochenden Wasserbad erhitzt. Danach wird das Dimethylformamid im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit 1 η Natronlauge ausgeschüttelt. Das Methylenchlorid wird abdestilliert, der Rückstand in 1 η Salzsäure gelöst und die Lösung mit Benzol gewaschen und filtriert. Die salzsaure Phase wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und das ölige Produkt in Methylenchlorid aufgenommen. Nach Abdestillieren des'Lösungsmittels verbleibt ein OeI, welches durch Anreiben mit Methanol zur Kristallisation gebracht werden kann. Das erhaltene 7-Chlor-l,3-dihydro-l-(2-hydroxyäthyl)-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-on kann aus Aether umkristallisiert werden und zeigt dann einen Schmelzpunkt von 143-145°.

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Beispiel 27

1,01 g 7-0hlor-l,3-dihydro-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno-[2,3-e][l,4]diazepin-2-on werden mit 3,15 ml einer 1 η Natriumme thy lat lösung versetzt und die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft, worauf der Rückstand scharf trockengesaugt und in 5 ml Dimethylformamid aufgenommen wird. Bs werden 0,33 g 85$iger Chlordimethyläther zugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Entfernung des Lösungsmittels nimmt man das zurückbleibende OeI in Methylenchlorid auf und schüttelt die Lösung mit 1 η Natronlauge aus. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Durch Zusatz von wenig Methylenchlorid lässt sich das Produkt zur Kristallisation bringen. Das erhaltene 7-Chlor-l,3-dihydro-l-methoxymethyl-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-on kann aus Aethanol umkristallisiert werden und zeigt dann einen Schmelzpunkt von 147-1490.

Beispiel 28

0,96g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno-[2,3-e][l,4]diazepin-2-on werden in 3 ml 1 η methanolischer Natriummethylatlösung gelöst und die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft, worauf der Rückstand scharf trocken gesaugt und in 4 ml Dimethylformamid aufgenommen wird. Es werden 0,5 g ß-Chloräthyldiäthylamin (frisch destilliert) zugegeben und der Kolben verschlossen und 15 Minuten am Wasserbad erhitzt.Hierauf wird das Dimethylformamid im Vakuum abgedampft, das verbleibende OeI mit Aether und 2 η HGl aufgenommen, die organische Phase noch mehrmals mit 2 η HGl ausgeschüttelt und die vereinigten wässrigen salzsauren Phasen mit Aether gewaschen und mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Das ausfallende OeI wird mehrmals ausgeäthert, worauf die vereinigten Aetherlösungen mehrmals mit 2 η Natronlauge ausgeschüttelt, getrocknet und

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eingedampft werden. Der Rückstand wird mit Methanol zur Kristallisation gebracht. Das erhaltene 7-0hlor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-1,3-dihydro-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno[2,3-e][1,4]-dlazepin-2-on kann aus Methanol umkristallisiert werden und zeigt dann einen Schmelzpunkt von 110-112°.

Beispiel 29

' 1 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno-[2,3-e][1,4]dlazepin-2-on werden mit 3»11 nil 1 η methanolischer Natriummethylatlösung versetzt und das Methanol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 8 ml Dimethylformamid aufgenommen, mit 0,339 g.Aethylbromid versetzt und 30 Minuten auf dem Wasserbad auf 80° erwärmt. Dann wird das Dimethylformamid im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Aether gelöst. Die ätherische Phase wird mehrmals mit 0,5 n^-Natronlauge ausgeschüttelt und dann sorgfältig mit 1 η Salzsäure extrahiert. Die wässrigen salzsauren Phasen werden mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Aether mehrmals ausgeschüttelt» Die ätherische Lösung wird über Matriiamsulfet g©ti°oöka©t *ιώ& eingedampft, wobei l-Aethyl-7-chlor-»l,3-äihyixo-5»(o~nitro·- phenyl)-2H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin-2~on als·Rückstand verbleibt» Smp. 167-I68⁰. Die Substanz kann aus Methanol umkristallisiert werden.

.Beispiel 30

1,01g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno-[2,3-e][l,4]diazepin-2-on wird mit 3»15 ml 1 η Natriummethylat-15sung versetzt und im Vakuum zur Trockene eingedampft« Der scharf abgesaugte Rückstand wird in 5 ml Dimethylformamid aufgenommen, mit 0,54 g Isopropyljodid versetzt, zunächst 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und schliesslich 1/2 Stunde am Wasserbad erhitzt, lach der Entfernung des Lösungsmittels nimmt man das verbleibende OeI in Aether auf, schüttelt die Lösung mehrmals mit 2 η Salzsäure aus und wäscht

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die vereinigten salzsauren Phasen mit Aether, neutralisiert sie mit Bicarbonat und äthert sie mehrmals aus. Diese vereinigten Aetherlö'sungen werden mehrmals mit 0,5 η Natronlauge ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Mittels Zusatz von wenig Methanol lässt sich das Produkt zur Kristallisation bringen. Das erhaltene 7-Chlor-l,3 dihydro-l-isopropyl-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno[2,3-e][l,4]-diazepin-2-on kann aus Methanol umkristallisiert werden und zeigt dann einen Schmelzpunkt von 126-128°.

Beispiel A

Herstellung von Suppositorien

7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-on

Cacaobutter (Smp. 36-37°)

Carnauba-Wachs

Pur ein Suppositorium von 1,3 g

Cacaobutter und Carnauba-Wachs werden in einem Glasoder Stahlgefäss geschmolzen, gründlich vermengt und auf 45° abgekühlt. Hierauf gibt man fein pulverisiertes 7-Chlor-5-(ochlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-on zu und rührt, bis es vollständig dispergiert ist. Man giesst die Mischung in Suppositorienformen geeigneter Grosse, lässt abkühlen, nimmt dann die Suppositorien aus den Formen und verpackt sie einzeln in Wachspapier oder Metallfolien.

pro	Supp.
0	,010 g
1	,245 g
0	,045 κ

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pro Kapsel	mg
10	mg
165	mg
30
5

Beispiel B

Herstellung von Kapseln

7-Chlor-5-(o-chlorpheny1)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-on

Milchzucker Maisstärke Talk

Kapselinhalt total 210 mg

7-Chlor-5-(o-chlorpheny1)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e][1,4] ■ diazepin-2-on, Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungsmaschine vermengt. Man bringt das Gemisch wieder in den Mischer zurück, gibt den Talk zu und vermengt gründlich. Das Gemisch wird maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 0

Herstellung einer Injektionslösung pro ml

7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-

2H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-on 5,0 mg

Propylenglycol 0,4 ml

Benzylalkohol (Benzaldehyd-frei) 0,015 ml

Aethanol (95#ig) 0,10" ml

Natriumbenzoat 48,8 mg

Benzoesäure , 1,2 mg

Wasser für Injektion q.s.ad 1,0 ml

Zur Herstellung von 10 000 ml Injektionslösung löst man g 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e][l,4]-diazepin-2-on in 150 ml Benzylalkohol und gibt 4000 ml Propylenglycol und 1000 ml Aethanol zu. Dann löst man 12 g Benzoesäure in dem obigen Gemisch und gibt eine Lösung von g Natriumbenzoat in 300ml Wasser (für Injektion) zu. Die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von Wasser (für Injektion)

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auf ein Volumen von 10 000 ml gebracht, filtriert und in Ampullen geeigneter Grosse abgefüllt; man füllt das Restvolumen der Ampullen mit Stickstoff, schmilzt die Ampullen zu und sterilisiert sie während 50 Minuten im Autoklaven bei 0,7 Atm.

Beispiel D

Nach den in Beispielen A-C beschriebenen Methoden stellt man Suppositorien bzw. Kapseln bzw. eine Injektionslösung her und verwendet als Wirkstoff 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-on.

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Claims (44)

1. Patentansprüche

   worin R-, Halogen oder Nitro, Rp Wasserstoff oder einen Rest der Formel -CH₂-X, worin X Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxymethyl- oder Methoxygruppe oder eine insgesamt höchstens 5 Kohlenstoffatom^ umfassende Lialkylaminomethylgruppe ist ,und R, o-Halophenyl, o-Trifluormethylphenyl oder ο,ο'-Dihalophenyl oder, falls R, Halogen ist, auch o-Nitrophenyl bedeuten,

   und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man

   a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   II

   worin Rp und R, obige Bedeutung besitzen, in 7-Stellung entsprechend substituiert oder

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   b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   S N—CO-—CH^-NH

   III

   worin R,, Rp und R^ obige Bedeutung besitzen, cyclisiert oder

   c) zur Herstellung eine:, ?ert liming der Formel I, worin R_? für einen Rest der obigen Formel -CHp-X steht-, eine Verbindung der allgemeinen Formel

   / ? T-A

   / ^{Z τ Α}

   worin R-, und R„ obige Bedeutung besitzen, in 1-Stellung entsprechend substituiert und

   d) erwünsentenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das3 man als Ausgangsprodukt -ine Verbindung der Formel II oder I A oder eine Verbindung der Formel III, worin Rp Wasserstoff bedeutet, einsetzt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II nach einer der für

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   Halogenierungen in der Thiophenreihe üblichen Methoden halogeniert.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3_S dadurch gekennzeichnet_s dass man die Halogenierung mittels elementarem ChIOr₉ elementarem Brom, elementarem Jod in Gegenwart von Quecksilberoxid oder mittels Sulfurylchlorid durchführtο
5. 5.Verfahren nach Anspruch 1 oder 2₉ dadurch gekenn«= zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II nitrierte
6. 6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet_s dass man die Nitrierung, in Schwefelsäure mittels Salpetersäure oder Alkalinitraten durchführt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I-A in ein Alkalimetallsalz überführt und dieses mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   Y: rrer γ "ΠΓ

   worin X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Y für eine geeignete Abgangegruppe steht,
   umsetzt.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Abgangsgruppe Chlor, Brom, Jod, eine Alkylsulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder ein Rest der Formel X-CH₂-SO₄- ist.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel IV Methyljodid_P Dimethylsulfat, Allylbromid, Cyclopropylmethylbromid, 2-Brom-

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   äthanol, Ghlordimethylather oder Diäthylaminoäthylchlorid verwendet.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel III zur Cyclisation in einem organischen Medium in Gegenwart einer Säure erhitzt.
11. lic Verfahren nach Anspruch IG, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisation in einer Lösung von Ameisensäure in einem niederen, llkanol oder in einer niederen aliphatischen C-rbonsäure erfolgt.
12. 12 β '/erfahren nach einem der Ansprüche 1-4 und 7-11, dadurch gekennzeichnet _r, class R, für Kitro, Chlor. Brom oder Jod steht.
13. 13» '/erfahren naofe. Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,

    dass fi-, Ghlor bedeutet.
14. 14« Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass R- für o-Fluorphenyl, o-Chlorpheny1, o-Nitrophenyl oder o-Trifluormethylphenyl steht.
15. 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass R- ο,ο '-Mfluorphenyl bedeutet.
16. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6 und 10-15, dadurch gekennzeichnet, dass Rp Wasserstoff ist.
17. 17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ Methyl ist.
18. 18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch -gekennzeichnet, dass B₉ Allyl, Cyclopropylmethyl, Hydroxy-

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    äthyl, Methoxymethyl oder 2-Diäthylaminoäthyl ist.
19. 19. Verfahren nach den Ansprüchen 13, 14 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass IL, Chlor, R„ Wasserstoff und R- o-Nitrophenyl "bedeuten.
20. 20. Verfahren nach den Ansprüchen 12, 14 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ Jod, Rp Wasserstoff und R- o-0hlorphenyl bedeuten.
21. 21. Verfahren nach den Ansprüchen 13, 14 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass R-. Chlor, R₂ Wasserstoff und R~ o~Pluorphenyl bedeuten.
22. 22. Verfahren nach den Ansprüchen 13, 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass R-. Chlor, Rp Wasserstoff und R, ο,ο¹-Difluorphenyl bedeuten.
23. 23. Verfahren nach den Ansprüchen 12, 14 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ Hitrop R_? Mel.hjl und R„ o-Chlorphenyl bedeuten.
24. 24. Verfahren nach den Ansprüchen 13_p 14 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass R-. Chlor, Rp Methyl und R„ o-Nitrophenyl bedeuten.
25. 25. Verfahren nach den Ansprüchen 12, 13 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass R^ Jod, Rp Methyl und R, o-Chlorphenyl bedeuten.
26. 26. Verfahren nach den Ansprüchen 13, 14 und 17, dadurch gekennzeichnet, dar.s R-, Chlor, Rp Methyl und R. o-Trifluormethylphenyl bedeuten <>

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27. 27. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit muskeIrelaxierenden und sedativen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Thienodiazepinderivat der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

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28. 28, Pharmazeutisches Präparat, enthaltend ein Thienodiazepinderivat der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon und einen Träger.

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29. 29. Thienodiazepinderivate der allgemeinen -Formel

    R₉
    •<² ,0

    U—_
    R₃

    worin R₁ Halogen oder Nitro, Rp Wasserstoff oder einen Rest der Formel -CHp-X, worin X Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxymethyl- oder Methoxygruppe oder eine insgesamt höchstens 5 Kohlenstoffatome umfassende Dialkylaminomethy1-gruppe ist, und R, o-Halophenyl, o-Trifluormethylphenyl oder ο,ο'-Dihalopheny1 oder, falls R₁ für Halogen steht, auch o-Nitrophenyl bedeuten, und ihre Salze.
30. 30. Verbindungen gemäss Anspruch' 29, worin R₁ für Nitro, Chlor, Brom oder Jod steht.
31. 31. Verbindungen gemäss Anspruch 30, worin R₁ Chlor bedeutet.
32. 32. Verbindungen gemäss einem der Anspruch 29-31, worin R, o-Fluorphenyl, o-Chlorphenyl, o-Irifluormethyl oder o-Nitrophenyl bedeutet.
33. 33 . Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 29-31, worin R_x o,o'-Difluorphenyl bedeutet.

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34. 34. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 29-33 , worin IU Wasserstoff ist. . ·
35. 35. Verbindungen", gemass einem der Ansprüche ²9-33 worin R₂ Methyl ist.
36. 36. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 29-33 , worin Rp Allyl, Cyclopropylmethyl, Hydroxyäthyl, Methoxymethyl oder 2-Diäthylaminoäthyl ist.
37. 37. 7-Ohlor-l,3-dihydro-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno-[2,3-eJ[l,4]diazepin-2-on.
38. 38.5-(o-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-öod-2H-thieno-[2,3-e][1,4]diazepin-2-on.
39. 39. 7-Chlor-5-(p-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e][l,4]diazepin-2-on.
40. 40. 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e][l,4]diazepin-2-on.
41. 41. 5-(o-Ghlorphenyl)-1,3-dihydro-l-methyl~7-nitro-2H-thieno[2,3-e][l,4jdiazepin-2-on.
42. 42..7-Chlor-l,3-dihydro-l-methy1-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-on.
43. 43. 5-(o-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-7-30d-l-methyl-2H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-on.
44. 44 . 7-Chlor-l,3-dihydro-l-niethyl-5-(o-trifluormethylphenyl)-2H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-on.

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